Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych oksadeztiacefalosporyn o ogólnym wzo¬ rze 1,, w którym R oznacza grupe o (wzorze 2, w którym R1, R2 i R3 sa jednakowe albo rózne i oznaczaja alticmy wodoru albo nizsze irodniki alki¬ lowe, albo R1 i R2 nazem oznaczaja nizszy rodnik alkilenowy, lub R oznacza grupe o wzorze 3, w którym X oznacza grupe iminowa albo 'altom tlenu lub siarki, a R4, R5 i R6 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru lub nizsze rodniki alki¬ lowe, albo R4 i R5 razem oznaczaja nizszy rodnik aiikilenowy lub ^alkenylenowy, rodnik o-fenylenowy albo grupe azowa i wówczas R8 moze oznaczac grupe mezylowa, lub tez R4, R5 i R6 razem ozna¬ czaja grupe o wzorze —(R7)N—N= , w którym R7 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, albo R oznacza grupe o wzorze 4, w którym R8 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy i R9 oznacza rodnik aralkilowy, aralkenylowy lub arylowy, albo tez R oznacza podstawiony rodnik fenylowy lub grupe heterocykliczna o 5 albo 6 czlonach, zawierajaca 1 albo 2 heteroatomy, takie jak atomy azotu i siarki i która moze zawierac jeden lub wieksza liczbe podstawników i/albo miec pierscien skondensowany, Ar we wzorze 1 oznacza rodnik arylowy, Y oznacza atom wodoru lub rod¬ nik metoksylowy, Het oznacza grupe heteroaro- matyczna o 5 lub 6 czlonach, zawierajaca 1—4 he¬ teroatomów, takich jak atomy azotu, tlenu i siar- Z ki, a Z oznacza grupe hydroksylowa lub grupe za¬ bezpieczajaca grupe karboksylowa.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz^ ku maja bardzo cenne wlasciwosci przeciwbakte^ ryjne.Pewne oksadeztiacefalosporyny sa znane, aML maja one podstawnik w pozycji 7 inny niz pod¬ stawnik w tej pozycji w zwiazkach o wzorze 1 i nie przejawiaja takiej aktywnosci w stosunku do uodpornionych szczepów bakterii, jaka wyka¬ zuja zwiazki o wzorze 1.Stosowane w opisie i zastrzezeniach okreslenie „nizszy rodnik alkilowy" oznacza proste lub roz¬ galezione rodniki alifatyczne o -1—5 atomach we¬ gla, np. rodnik metylowy, etylowy, propylowy, izopropylowy i butylowy. Okreslenie „nizszy rod¬ nik alkilenowy" oznacza proste lub rozgalezione rodniki alkilenowe o 1—5 atomach wegla, np. rod¬ nik metylenowy, etylenowy, propylenowy i trój- metylenowy. Okreslenie „nizszy rodnik alkenyle- nowy" oznacza proste lub rozgalezione rodniki al- kenylenowe o 1—5 atomach wegla, np. rodnik wi- nylenowy, propenylenowy i pentenylenowy.Okreslenie „rodnik arylowy" oznacza rodniki o aromatycznych pierscieniach pojedynczych lub skondensowanych, np. rodnik fenylowy, furylowy, tienylowy, pirolilowy, imidazolilowy, pirydylowy, naftylowy, chinolilowy i benzimidazolilowy. Aro¬ matyczny pierscien moze byc podstawiony nizszym rodnikiem alkilowym, nizszym rodnikiem alkoksy- 104 618164 SlS iowym, grupa hydroksylowa, organiczna lub nie¬ organiczna grupa acyloksylowa, np. grupa acety- loksylowa lub karbamoiloksylowa, chlorowcem itp.Okreslenie „rodnik aralkilowy" oznacza opisane wyzej rodniki alkilowe o 1—5 atomach wegla, pod¬ stawione wyzej opisanym rodnikiem arylowym.Rodnik alkilowy moze zawierac jeden lub wieksza liczbe podstawników, takich jak grupa aminowa, karboksylowa itp. Okreslenie „rodnik aralkenylo- wy" oznacza nizszy rodnik alkenylowy o 1—5 ato¬ mach wegla podstawiony opisanym wyzej rodni¬ kiem arylowym, np. rodnik cynamylowy, 2-furylo- wmylowy i 3-tienyioallilowy.Podstawnik R stanowiacy grupe o wzorze 2 ko¬ rzystnie oznacza grupa —NHCOCONH2, —NHCOCON(CH|2, —NCH8COCONH2, —NHCOCON(C2H$)2, grupe 4-metylo-2,3-dwuketo- piperazynylowa lub 4-etylo-2,3-dwuketopiperazy- nylowa, a zwlaszcza grupe o wzorze —NHCOCON(CHs)2 lub grupe 4-etylo-2,3-dwuketo- piperazynylowa, a najkorzystniej grupe 4-etylo- -2,3-dwuketopiperazynylowa.Podstawnik R stanowiacy grupe o wzorze 3 oznacza korzystnie np. grupe —NHC(NH)NH2, —NHC(NH)NHCH8, —NHCONH2, —NCHjCONHCH8, —NHCSNHCH3, —NCH8CSNH2, —NCH3CSNHCH3 lub grupe o wzorze 5, 6, 7, 8, 9, 10 lub 11, przy czym najko¬ rzystniej R oznacza grupe —NCH3CONHCH3, —NCH3CSNHCH3, grupe o wzorze 5, 7 albo 10.Podstawnik R stanowiacy grupe o wzorze 4 oznacza korzystnie grupe o wzorze --NCH8COCH(NH2)Ph, —NCH8COCH(COOH)Ph lub —NCH8COCH=CHPh, w których to wzorach Ph oznacza rodnik fenylowy, albo R oznacza gru¬ pe o wzorze 12 lub 13, przy czym najkorzystniej R oznacza grupe N-metylo-N-cynamoiloaminowa.Podstawnik R jako podstawiony rodnik fenylo¬ wy zawiera w rodniku fenylowym korzystnie ta¬ kie podstawniki jak nizszy rodnik alkilowy lub alkoksylowy albo grupa hydroksylowa lub acylo¬ ksylowa, przy czym najkorzystniej R oznacza rod¬ nik fieriylowy podstawiony 1—3 grupami hydroksy¬ lowymi lub acetyloksylowymi.Podstawnik R jako rodnik heterocykliczny o 5 lub 6 czlonach, zawierajacy 1 lub 2 heteroatomy, takie jak siarka i azot oraz majacy jeden lub wieksza liczbe podstawników i/albo skondensowa¬ ny pierscien, oznacza korzystnie np. grupy o wzo¬ rach 14^-24..Podstawnik Ar oznacza opisane wyzej rodniki arylowe, korzystnie rodnik fenylowy, ewentualnie podstawiony, np. rodnik p-hydroksyfenylowy, p- -karbomoilofenylowy lub p-acetoksyfenylowy.Podstawnik Het oznacza heteroaromatyczna gru¬ pe o 5 lub 6 czlonach, zawierajaca 1—4 hetero¬ atomów, takich jak atomy azotu, tlenu i siarki, i ewentualnie podstawiona nizszym rodnikiem al¬ kilowym. Korzystnie Het oznacza rodnik furylo- wy, tienylowy lub rodnik o wzorze 25—33, a naj¬ korzystniej rodnik l-metylo-lH-tetrazolilowy-5.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie rów¬ niez farmakologicznie dopuszczalne sole i estry, to jest zwiazki o wzorze 1, w którym grupa karbo¬ ksylowa w pozycji 4 jest zabezpieczona, a miano¬ wicie —COZ oznacza zabezpieczona grupe karbo¬ ksylowa. Moga to byc sole organiczne lub nieor¬ ganiczne, np. sole sodowe, potasowe, magnezowe lub wapniowe, sole z trójetyloamina, dwucyklo- heksyloamina, morfolina i N-metylomorfolina.Estry obejmuja np. estry IH-rzed. butylowe, acy- loksymetylowe, ftalidylowe, dwufenylometylowe, tritylowe, benzylowe, p-nitrobenzylowe, p-metoksy- benzylowe, 2,2,2-trój chloroetylowe,^ 2-chlorowcoety- lowe i fenacylowe oraz inne estry- alifatyczne lub aromatyczne, np. fenylowe lub indanylowe, któ¬ rych grupy estrowe daja sie latwo odszczepiac.Zwiazki o wzorze 1, w którym wszystkie sym¬ bole maja wyzej podane znaczenie, zgodnie z wy- nalazkiem wytwarza sie przez acylowanie zwiazku 0 wzorze 34, w którym Ar, Y, Z i Het maja wyzej podane znaczenie, przy grupie a-aminowej w gru¬ pie 7-glicyloaminowej zwiazkiem o wzorze RCOW, w którym R ma wyzej podane znaczenie, a W 29 oznacza zdolna do reakcji grupe funkcyjna.Grupe a-aminowa zwiazków o wzorze 34 mozna przed acylowaniem aktywowac przez przeprowa¬ dzanie jej w grupe izocyjanowa, izocyjanianowa 1 -chlorowcoalkilidenoaminowa, 1-alkoksyalkilide- ja noaminowa, sililoaminowa, enaminowa lub podob¬ na. Zwiazek o wzorze RCOW stosuje sie np. w postaci wolnego kwasu, halogenku lub bezwodnika kwasowego, zdolnego do reakcji estru lub amidu, ketenu itp., zawierajacego zadana grupe acylowa. st Proces acylowanda mozna prowadzic iw obecnosci zasady, np. trójetyloaminy, pirydyny lub wodoro¬ weglanu sodowego, albo w obecnosci sita moleku¬ larnego, karbodwuimidu, np. dwucykloheksylokar- bodwuimidu, zwiazku epoksydowego, np. tlenku u propylenu lub tlenku butylenu, albo w obecnosci enzymu. Korzystnie stosuje sie zwiazek o wzorze RCOW w postaci chlorku, bezwodnika, dwuimidu lub zdolnego do reakcji estru.Wprowadzenie grupy zabezpieczajacej grupe kar- 4# boksylowa w pozycji 4 i wytwarzanie estrów lub soli zwiazków o wzorze 1 dokonuje sie znanymi sposobami Zwiazek o wzorze 1 w postaci wolnego kwasu rozpuszcza sie w alkoholu, np. w metanolu, etanolu albo propanolu, albo w ketonie, takim jak 45 np. aceton lub keton metylowoetylowy, albo w eterze, takim jak eter etylowy, czterowodorofuran lub dioksan, albo w estrze, np. takim jak octan etylu i do roztworu dodaje sie roztwór odpowied¬ niej soli nizszego kwasu alkanokarboksylowego, 50 np. octanu sodowego, propionianu potasowego, soli potasowej kwasu 2-etylopentanokarboksylowego-l lub mleczanu sodowego, w jednym z okreslonych wyzej rozpuszczalników. Zadana sól wytraca sie lub krystalizuje z mieszaniny po dodaniu octanu 55 etylu, _j Grupe zabezpieczajaca grupe karboksylowa w pozycji 4 usuwa sie droga hydrolizy, redukcji, sol- wolizy lub na drodze reakcji fotochemicznej, albo innymi znanymi sposobami 60 Oksadezjtiiacefalosparyny wytwarzane sposobem wedlug wynalazku dzialaja silnie przeciwbakteryj- nie na Gram—ujemne bakterie i szczepy uodpor¬ nione na dzialanie znanych cefalosporyn i penicy¬ lin. W tablicy 1 podano wyniki prób, w których 68 oznaczano przeciwbakteryjne dzialanie dwóch104 618 6 zwiazków o wzorze 1, to jest zwiazków A i B, stosowanych w postaci soli sodowych rozpuszczo¬ nych w wodnym roztworze wodoroweglanu sodo¬ wego, w porównaniu ze znanym zwiazkiem C o zblizonej budowie, majacym równiez wlasciwosci przeciwbakteryjne.Zwiazek A — kwas 7a-metoksy-7^-[D-a-fenylo- -N-/4-etylo-2,3-dwuketo-l-piperazynylokarbonylo/- -glicyloamino]-3-/l-metylo-lH-tetrazolilo-5-tiome- tylo/-l-oksadeztia-3-cefemokarboksylowy-4.Zwiazek B — kwas 7-/D-«-/p-hydroksyfenylo/- -N-/4-etylo-2,3-dwuketo-l-piperazynylokarbonylo/- -glicyloamino]-3-/l-metylo-lH-tetrazolilo-5-tiome- metylo/-l-oksadeztia-3-cefemokarboksylowy-4.Zwiazek C — kwas 7-fD-a-/p-hydroksyfenylo/- -N-/4-etylo-2,3-dwuketo-l-piperazynylokarbonylo/- -glicyloamino]-3-/l-metylo-lH-tetrazolilo-5-tiome- tylo/-3-cefemokarboksylowy-4 (znany zwiazek).Tablica 1 Najnizsze stezenie inhibitujace (mikrogramy/ml) Bakterie stosowane w próbach Staphylococcus aureus C-14 Escherichia coli NIHJ JC-2 Escharichia coli 73 Klebsiella pneumoniae Klebsiella sp. 363 Proteus mirabilis PR-4 Proteus vulgaris CN-329 Enterbacter cloacae 233 Serratia marcescens | 13880 Pseudomonas aeruginosa 25619 Pseudomonas aeruginosa Denken Pseudomonas | aeruginosa 24 Badany zwiazek A 1,6 0,2 0,4 0,01 0,1 0,4 0,2 0,8 0,8 1 3,1 12,5 .^ B 3,1 0,01 12,5 0,01 12,5 0,4 0,2 0,1 0,05 0,8 6,3 3,1 C 1,6 1 0,1 ' | 0,05. 100 1,6 1 0,8 0,8 0,8 0,8 6,3 6,3 19 40 Wyniki podane w tablicy 1 swiadcza o tym, ze zwiazki o wzorze 1 dzialaja bakteriobójczo, zwlasz¬ cza na bakterie Gram-ujemne, silniej niz podany wyzej tdozwiaizek znany. Inne zwiazki o wzorze 1 przejawiaja wlasciwosci bakteriobójcze podobne do wlasciwosci podanych wyzej zwiazków A i B.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku i ich farmakologicznie dopuszczalne estry i 90 99 60 sole moga byc stosowane do zapobiegania zaka¬ zeniom i .zwalczania zakazen bakteryjnych w me¬ dycynie ludzkiej i weterynaryjnej. Zwiazki te mo¬ ga byc stosowane wraz ze znanymi nosnikami, rozcienczalnikami, przy czym preparaty takie mo¬ ga zawierac wiecej niz jeden zwiazek o wzorze 1 i ewentualnie inne, znane srodki o wlasciwosciach farmakologicznych.Nosnik dobiera sie w zaleznosci od rodzaju zwiazku o wzorze 1 i sposobu podawania prepa¬ ratu. Do podawania wewnetrznego lub zewnetrz¬ nego jako nosniki stosuje sie np. laktoze, sajchairoze, skrobie, dekstryne, wodoroweglan sodowy, sprosz¬ kowany korzen lukrecji, talk, kaolin, bentonit, we¬ glan wapniowy, parafine i inne. Jako nosniki ze¬ lowe lub ciekle stosuje sie np. zelatyne, wode, eta¬ nol, izopropanol, chloroform, gliceryne itp. W p paratach aerozolowych mozna stosowac nj?. freon.Preparaty te stosuje sie w postaci tabletek, kapsu¬ lek, pigulek, granulatu, proszku, roztworów do wstrzykiwania, imasci, aerozoli, czopków itp. Prepa¬ raty takie zawieraja 0;01—99% wagowych zwiazku o wzorze 1. Dzienna dawka zwiazków o wzorze 1 dla ludzi i zwierzat wynosi od 250 mg do 5 g i zalezy od stanu pacjenta, rodzaju bakterii i spo¬ sobu podawania.Przyklad I. (a) Do chlodzonego lodem i ener¬ gicznie mieszanego roztworu 75 mg trójfluoroocta- nu kwasu 7-/DHa-p-hydroksyfenyloglicylaminóA*3- -/l-metylo-lH-tetrazolilo-5-tiómetylo/-l-oksadeztia- -3-cefemokarboksylówego-4 w 2,0 ml czterowodó- rofuranu dodaje sie w ciagu 5 minut roztwór 100 mg chlorku 4-etylo-2,3-dwuketo-l-piperazynylokar- bonylu w 0,5 ml czterowodorofuranu i 2 ml 5% wodnego roztworu wodoroweglanu sodowego^r-po czym miesza sie w ciagu 30 minut w temperatu¬ rze 0°C. Nastepnie odparowuje sie w atmpsferze azotu czterowodorofuran, do pozostalosci dodaje wody, -plucze mieszanine octanem etylu i zobojetnia rozcienczonym kwasem solnym, powodujac wy¬ dzielenie sie Oleistego fxrtduikltu.Warstwe wodna odparowuje sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc ekstrahuje metanolem, z wyciagu odparowuje metanol i po¬ zostalosc miesza z oddzielonym uprzednio oleistym produktem i chromatografuje na zelu krzemion¬ kowym zawierajacym 10% wody. Frakcje wyeluo- wane octanem etylu z kwasem octowym (5:1) od¬ parowuje sie, otrzymujac 11 g czystego kwasu 7- -[D-a-/p-hydroksyfenylo/-N-/4-etylo-2,3-dwuketo-l- -piperazynylokarbonylo/-glicyloamino]-3-/l-metylo- -lH-tetrazolilo-5-tiometylo/-l-oksadeztia-3-cefemo- karboksylowego-4 w postaci higroskopijnego pro¬ szku.Analiza produktu — wzór C25H26NgOgS.2H20.Obliczono: 46,17% C, 4,66% H, 17,23% N, 4,92% S.Znaleziono: 46,30% C, 4,55% H, 17,36% N, 4,80% S.IR v ™£g : 3350, 1790, 1715, 1675 cm-1.NMR<5CDC13 - CDjGD(l:l): l,15t(7Hz)3H, 3,50—4,70m 10H, 3,97s3H, 5,02d(4Hz) 1H, 5,45slH, 5,53d(4Hz) 1H, 6,93d(9Hz)2H, 7,32d (9Hz)2H.104 fU8 (b) Do zawiesiny 130 mg trójfluorooetanu kwasu 7,/D-^rp^ydroksyfejayloHglicyloamino/-3-/l-metylo- TlH-tórazolilo-5-tipmetyloy-l-oksadeztia-3-cefemo- lcajbG£syJowegQ-4 w 2 ml acetonitrylu dodaje sie, chlodzac lodem, 0,50t ml tlenku propylenu i 0,25 ml ^is/tcó|me^ylosililo/-acetamidu, po czym miesza sie w ciagu- 1Q minut i dodaje 46 mg chlorku 4-etylo- -2^3-diwuke1x)-lipd!perazynyl)6karb0Tiylu. Nastepnie rnjesza sie w ciagu 1 godziny w temperaturze 0°C i do.4atlcpwo W ciagu 30 minut w temperaturze pokojowej, pq czym dodaje 5°/o wodnego roztworu wodoroweglanu sodowego i octanu etylu. Wodna warstwe, plucze sie octanem etylu, zakwasza roz¬ cienczonym kwasem solnym do wartosci pH 2 i odsacza osad.Przesacz chromatografuje sie na zelu krzemion¬ kowym zawierajacym 10°/q wody, laczy frakcje wy- eluowane acetonem z kwasem octowym (10:1) i ojdpar-owuje, otrzymujac 95 mg (68°/o wydajnosci tfpretycz^ej) kwasu 7-[D-a-/p-hydroksyfenylo/-N- -/4^tylorfc,3-dwuketo-l-piperazynylokarbonylo/-gli- Gylo4Eainyl-3-/l-metylo-lH-tetrazolilo-5-tiometylo/- -l-o£sa4eztia-3-cefemokarboksylowego-4 w postaci proszku.Przyklad II. Do roztworu 25,1 mg estru dwu¬ fenylometylowego kwasu 7a-metoksy-7^-[D-a-feny- lo-N-y^-etylo^^^wuketo-l-piperazynylokarbony- lo/^Ucyloaminol-3-A-metylo-lH-tetrazolilo-5-tio- metylo/-l-oksadeztia-3-cefemokarboksylowego-4 w dwucMorometanie, ochlodzonego do temperatury 09€ dodaje sie 0,05 ml anizolu i 0,1 ml kwasu trojfluorooctowego, miesza w ciagu 30 minut w temperaturze 0°C i odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc rozciera sie z eterem, otrzymujac 13,8 mg (69,2f/owydajnosci teoretycznej) kwasu 7a- -metoksy-7^-{P-a-fenylo-N-/4-etylo-2,3-dwuketopi- perazynolokarbonylo/-glicyloamino]-3-/l-metylo-lH- -tetrazoliIo-5-tiometylo/-l-oksadeztia-3-cefemokar- boksylowego-4 w postaci bezbarwnego proszku o temperaturze topnienia 152—156°C.IR* ^£s : 1785, ;7I13, 168fl cm"1-.Przyklad III. (a) Do chlodzonego lodem roz¬ tworu 70 mg estru dwufenylometylowego kwasu 7^I-a-yp-hydroksyfenylo/-N-/4-etylo-2,3-dwuketo- -i-piperazynylokarbonylo/-glicyloamino]-3-/l-mety- lo-lH^tetrazolilo-5-tiometylo/rl-ol^sadeztia-3-cefe- mokarboksylowego-4 w 1 ml dwuchlorometanu do¬ daje sie 0,10 ml bezwodnika octowego i 0,05 ml pirydyny i miesza w ciagu 2 godzin, po czym wlewa do wody, miesza w ciagu 1 godziny w tem¬ peraturze pokojowej i ekstrahuje Chloroformem.Wyciag plucze sie woda, suszy, odparowuje roz¬ puszczalnik, pozostalosc przemywa eterem i otrzy¬ many produkt w postaci proszku chromatografuje na zelu krzemionkowym, zawierajacym 10*/e wody.Eluuje sie chloroformem z metanolem (30:1), o- trzymujac 60 ipig (#3ty wydajnosci teoretycznej) estsu dwufenyloptiel^ylowego kwasu 7-[D-«-/p-ace- to^ii3^fe^ylo/-N-/4-etyliOr2,3-dwubeto-l-piperazynylo- l^af^nyto/-gHcylioamino]-3-/l-metylo-lH-tetrazoli- lsQr^tioi^tylo/-l-oksadeztia-3-cefemokarboksylo-. wego-4 o konsystencji proszku, l? ?0 W *0 <3 65 60 IR v CIiC1^ 3270(br), 1790, 1755(pik), 1712,1685 cm"1, maks.NMR<5CDC1?:l,20t(7Hz)3H, 2,26s3H, 3,2^4,6mlOH, 3,84 s3H, 5,00d(4Hz)lH, 5,70d(7Hz)lH, 5,75dd (4; 7Hz)lH, 6,88slH, 7,08d(9Hz)2H, 10,01 d(7Hz)lH. (b) Ester otrzymany w sposób opisany w ustepie (a) poddaje sie reakcji opisanej w przykladzie II, otrzymujac 43 mg OOtyo wydajnosci teoretycznej) kwasu 7-[D-a-7p-aoetoksyfenylo/-N-/4-etylo-2,3^ -dwuketo-l-piperazynylokarbonylo/-glicyloamino]- -3-A-metylo-lH-tetrazolilo-5-tiometylo/-l-oksadez- tia-3-cetemokarboksylowego-4 w postaci proszku topniejacego w temperaturze 165—170°C.IR v ^^s : 3270(br), 1785, 1750(pik), 1710,1675 cm-1.Przyklad IV. (a) Do roztworu 420 mg estru dwufenylometylowego kwasu 7-[D-a-/p-hydroksy- fenylo/-N-/III-rzed. butyloksykarbonylo/-glicyloami- no]-3-/l-metylo-lH-tetrazolilo-5-tiometylo/-l-oksa- deztia-3-cefemokarboksylowego-4 w 30 ml bezwod¬ nego czterotwodoroifurafli^ ochlodzonego do lempe- ratury —78°C, dodaje sie mieszajac 85 ml chlorku III-rzed, butolcsylowego i po uplywie <1 minuty 1,20 ml metanolowego roztworu zawierajacego 2 mili- mole metanolami litu.Mieszanine utrzymuje sie w temperaturze —78°C w ciagu 10 minut, po czym dodaje 10 ml kwasu octowego i miesza w ciagu 10 minut, a nastepnie dodaje 5,0 ml wody, pozostawia do ogrzania sie do temperatury pokojowej i dodaje octanu etylu oraz wody.Warstwe w odtanie etylu oddziela sie, plucze rozcienczonym wodnym roztworem weglanu sodo¬ wego i woda, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje rozpuszczalnik. Do pozostalosci doda¬ je sie chloroformu, odsacza krystaliczny osad i przesacz chromatografuje na zelu krzemionkowym zawierajacym K^/o wody, eluujac benzenem z octa¬ nem etylu (2:1). Otrzymuje sie 320 mg {50% wy¬ dajnosci teoretycznej) estru dwufenylometylowego kwasu 7a-metoksy-7^-[D-«-/p-hydroksyfenylo/-N- -/III-rzed. butyloksykarbonylo/-glicyloamino]-3-/1- -metylo-lH-tetrazolilo-5-tiometylo/-l-oksadeztia-3- -cefemokarboksylowego-4 w postaci proszku. lRv m^ks3: 34H0 NMR<5CDC13:l,40s9H, 3,50s3H, 3,C8s3H, 4,18brs2H, 4,46brs2H, 5,00slH, 5,301H, 5,802H, 6,76 d(9Pz)2H, 6,9^sllH. (b) Produkt otrzymany w sposób opisany w u- stepie (a) dodaje sie do mieszaniny anizolu i trój¬ fluorooetanu i chlodzac lodem miesza w ciagu 1 godziny, po czym dodaje sie benzenu i odparo¬ wuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc przemywa sie eterem otrzymujac trój- fluorooctan kwasu 7a-metoksy-7^-[D-a-/p-hydroksy- fenylo/-glicyloamino]-3-/l-metylo-lH-tetrazolilo-5- -tiometylo/-l-oksadeztia-3-cefemokarboksylowego-4.Przyklad V. (a) Do zawiesiny 160 mg trój¬ fluorooetanu kwasu 7a-metoksy-7^-{D-a-/p4iydro- ksyfenylo/-gIicyloaminoJ-3-yi-metyio^lH-tetrazoIilo- -5-tiometylo/-1-oksadeztia-3-cefemokarbofcsylowe- go-4 w 2 ml acetonitrylu dodaje sie 0^50 ml tlen¬ ku propylenu i 0,30 ml O^N-bis/trójmetylosililo/- -acetamidu, chiodz:ac mieszanina loctein, Nastepnie104 618 9 10 miesz.a sie w ciagu 20 minut, po czym dodaje 70 mg chlorku 4-etylo-2,3-dwuketo-l-piperazynylo- karbonylu, miesza w temperaturze 0°C w ciagu 1 godziny i w temperaturze pokojowej w ciagu 1 godziny, dodaje rozcienczonego wodnego roztwo¬ ru wodoroweglanu sodowego i octanu etylu. Od¬ dziela isie faze w wodnym roztworze wodorowegla¬ nu sodowego, plucze ja octanem etylu, aobo-jetnia roizcienazonym kiwasem solnym, odsacza osad i przesacz chromatografuje na zelu krzemionkowym zawierajacym 10% wody.Frakcje wyeluowane acetonem z kwasem octo¬ wym i(4:l) odparowuje sie, otrzymujac 90 mg (52°/o wydajnosci teoretycznej) kwasu 7a-metoksy-7^-[D- -a-/p-hydroksyfenylo/-N-/4-etylo-2,3-dwuketo-l-pi- perazynylokarbonylo/-glicyloamino]-3-/l-metylo-lH- -tetrazolilo-5-tiometylo/-l-oksadeztia-3-cefemokar- boksylowego-4 w postaci proszku o temperaturze topnienia 182—186°C.IRV *^g : 3275 H70S, 1670 cm-1.Przyklad VI. (a) 50 mg estru dwufenylome- tyiowego kwasu 7a-metoksy-7^-[D-a-/p-hydroksy- fenylo/-N-/4-etylo-2,3-dwuketo-l-piperazynylokar- bonylo7-glicyloamino]-3-/l-metylo-lH-tetrazolilo-5- -tiometylo/-l-oksadeztia-3-cefemokarboksylowego-4 miesza sie z 2 ml dwuchlorometanu, do otrzy¬ manej zawiesiny, ochlodzonej lodem, dodaje 0,5 ml izocyjanianu trójchloroacetylu i miesza w cia¬ gu 1,5 godziny, po czym dodaje wody i miesza¬ nine ekstrahuje chloroformem. Wyciag plucze sie woda, odparowuje rozpuszczalnik i pozostalosc chromatografuje na zelu krzemionkowym, zawie¬ rajacym 10% wody.Frakcje wyeluowane chloroformem z metanolem (20:1) odparowuje sie, otrzymujac 30 mg estru dwufenylometylowego kwasu 7a-metoksy-7^-[D-«- -/p-karbamoiloksyfenylo/-N-/4-etylo-2,3-dwuketo-l- -piperazynylokarbonylo/-glicyloamino]-3-/l-metylo- -lH-tetrazoIilo-5-tiometylo/-l-oskadeztia-3-cefemo- karboksylowego-4 w postaci proszku.IRv ™ksl3:3500' 3420, 3270, 1785, 1740(pik), 1715, 1690 cm-1.NMR <5CDC13: CD3oD(5:l): l,20t(7Hz)3H, 3,40—4,60m 10H, 3,60s3H, 3,85s3H, ,10slH, 5,60brs2H, 5,75 brslH, 6,95slH, 7,12d (9Hz)2H, 9,75brslH. (2) Produkt otrzymany w sposób opisany w u- stepie (1) poddaje sie reakcji opisanej w przy¬ kladzie I, otrzymujac 22 mg kwasu 7a-metoksy-7^- -[D-a-/p-karbamoiloksyfenylo/-N-/4-etylo-2,3-dwu- keto-l-piperazynylokarbonylo-glicyloamino]-3-/l- -metylo-lH-tetrazolilo-5-tiometylo/-l-oksadeztia-3- -cefemokarboksylowego-4.IRv ^j£s : 3290(szerokie), 1780, 1730(pik), 1700, 1670 Przyklad VII. Postepujac w sposób analogi¬ czny do opisanego w przykladzie VI jako produkt wyjsciowy trójfluorooctan kwasu 7- D-a-fenyloglicyloamino-3-/l-metylo-lH-tetrazolilo- -5-tiometylo/-l-oksadeztia-3-cefemokarboksylowe-' go-4, otrzymuje sie 54 mg (66% wydajnosci teore¬ tycznej) krystalicznego kwasu 7-[a-fenylo-N-/4-ety- lo-2,3-dwuketo-l-piperazynylokarbonylo/-glicyloa- miino]-3-/ilnmetylo-1H-ftetrazolilo-5-^tiomeltylo/-1-o- ksadeztia-3-cefemokarboksylowego-4 o temperatu¬ rze topnienia 169—171°C.IR v ™£ : 1780, 1705, 1670 cm-1.Przyklad VIII. 80 mg trójfluorooctan kwasu 7-/D-i«-fenyloglicyloamino/-3-/l-metylo-lH-tetrazo- lilo-5-tiometylo/-l-oksadeztia-3-cefemokarboksylo- ao wego-4 poddaje sie reakcji z 82 mg chlorku dwu- metyloureidokarbonylu w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie III (a), otrzymujac 26 mg (32,5% wydajnosci teoretycznej) kwasu 7-[D-a- -fenylo-N*/l,3-dwumetyloureidokarbonylo/-glicylo- w amino]-3-/l-metyIo-lH-tetrazolilo-5-tiometylo/-l-o- ksadeztia-3-oefemokarboksylowego-4 w postaci bez¬ barwnego proszku o temperaturze topnienia 143— -^148°C, [a] ^25°C = —95,9°±6,3° wodnym roztworze wodoroweglanu sodowego).IR v ™£ : 8400, 1787, 1682, 1637, 1512 cm-1.Przyklad IX 1,2 ml tlenku propylenu i 0,5 ml bis/trójmetylosililo/-aoetamidu dodaje sie do chlodzonej lodem zawiesiny 300 mg trójfluoroocta- nu kwasu 7-/D-«-p-hydroksyfenyloglicyloamino/-3- -/l-metylo-lH-tetrazolilo-5-tiometylo/-l-oksadeztia- -3-cefemokarboksylowego-4 w 5 ml acetonitrylu i miesza w ciagu 10 minut w temperaturze 0°C.Nastepnie dodaje sie 150 mg chlorku 4-metylo- ao -2,3-dwuketo-l-piperazynylokarbonylu i miesza w tej samej temperaturze w ciagu 1 godziny i w temperaturze pokojowej równiez w ciagu 1 go¬ dziny, po czym przerabia mieszanine w sposób opisany w przykladzie I (b). Otrzymuje sie 180 mg (56% wydajnosci teoretycznej) kwasu 7-[D-a-/p- -hydroksyfenylo/-N-/4-metylo-2,3-dwuketo-l-pipe- razynylokarbonyIo/-glicyloamino]-3-/l-metyIo-lH- -tetrazolilo-5-tiometylo/-l-oksadeztia-3-cefemokar- boksylowego-4v 40 IR v maks : 3280, 178(*' il7°0, ll6a0 cm~1- Ester dwufenylometylowy tego kwasu ma naste¬ pujace stale fizyczne: IR v £^£gf: 3290, 1793, (1715, 1692 om"1. 45 NMR<$CDCl3:CD3OD(5:l): 2,97s3H, 3,50—4,60m8H, 3,75s3H, 4,90d(4Hz)lH, ,45d(6Hz)lH, 5,50dd (4Hz; 9Hz)lH, 6,69d(7Hz) 2H, 6,75slH, 9,77d(6Hz) 50 1H.Przyklad X. (a) Do ochlodzonego lodem roz¬ tworu 100 mg estru dwufenylometylowego kwasu 7-[D-«-/p-hydroksyfenylo/-N-/4-metylo-2,3-dwuke- to-l-piperazynylokarbonylo/-glicyloamino]-3-/l-me- 55 tylo-lH-tetrazolilo-5-tiometylo/-l-oksadeztia-3-ce- femokarboksylowego-4 w dwuchloroetanie dodaje sie 0,4 ml izocyjanianu trójchloroacetylu i miesza w ciagu 2 godzin, po czym wlewa do lodowatej wody i ekstrahuje chloroformem.W Wyciag plucze sie woda, suszy, odparowuje roz¬ puszczalnik, pozostalosc rozpuszcza w chlorofor¬ mie i chromatografuje na zelu krzemionkowym zawierajacym 10% wody. Frakcje wyeluowane chloroformem z metanolem (30:1) laczy sie i od- 65 parowuje otrzymujac 85 mg (80% wydajnosci te-11 oretycznej) estru dwufenylometylowego kwasu 7- -[D-a-/p-karbamoiloksyfenylo/-N-/4-metylo-2,3- -dwuketo-l-pipexazynylokarbonylo/-glicyloamino]- -3-/l-metylo-lH-tetrazolilo-5-tiometylo/-l-oksadez- tia-3-cefemokarboksylowego-4 w postaci pianki.IR* ^f£!3: 3B80, 17fc8, 1740, 1715, 1685 cm-1.NMR <*CDci3: CDsOD(5:1): 3,03B3H, 3,40—4,60m8H, 3,80s3H, 4,98d(4Hz),lH, ,50—5,80brs3H, 6,85slH, 7,04d(9Hz)2H, 9,90d<6Hz) 1H. (b) Zwiazek otrzymany sposobem opisanym w ustepie (d) poddaje sie reakcji opisanej w przy¬ kladzie II, otrzymujac 54 mg (79^/t wydajnosci teo¬ retycznej) kwasu 7-[D-«-/p-karbamoiloksyfenylo/- -N-/4-metylo-2,3-dwuketo-l-piperazynylokarbony- lo/-glicyloamino]-3-/l-metylo-lH-tetrazolilo-5-tio- metylo/-l-oksadeztia-3-cefemokarboksylowego-4 w postaci proszku o temperaturze topnienia 173— —176°C.IR v £]j£s : 3295, 1783, (1740, 1710, 1682 .cm-1.Przyklad XI. Do roztworu 2 g kwasu la- -metoksy-7^-[D-a-fenylo-N-/4-etylo-2,3-dwuketo-l- -piperazynylokarbonylo/-Glicyloamino]-3-/l-metylo- -lH-tetrazolilo-5-tiometylo/-l-oksadeztia-3-cefemo- karboksylowego-4 w 40 ml octanu etylu dodaje sie roztwór 0,4 g octanu sodowego w 4,35 ml me¬ tanolu, miesza w ciagu 15 minut, po czym utrzy¬ muje mieszanine w temperaturze 0°C w ciagu 1 godziny i odsacza osad, przemywa go mieszani¬ na metanolu z octanem etylu (1:2), kolejno octa¬ nem etylu i eterem i suszy. Otrzymuje sie 1,9 g (95f/t wydajnosci teoretycznej) soli kwasu stano¬ wiacego produkt wyjsciowy.IR v J^g : 3200-^2700, 11665 cm-1. razem oznaczaja grupe o wzorze —(R7)N—N=, w którym R7 oznacza atom wodo¬ ru lub nizszy rodnik alkilowy, albo R oznacza grupe o wzorze 4, w którym R8 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, a R1 oznacza rodnik aralkilowy, aralkenylowy lub arylowy, albo tez R oznacza podstawiony rodnik fenylowy lub grupe heterocykliczna o 5 albo 6 czlonach, zawie- rajaca 1 lub 2 heteroatomy, takie jak atomy azotu i siarki i która moze zawierac jeden lub wieksza liczbe podstawników i/albo moze miec pierscien skondensowany, Ar we wzorze 1 oznacza rodnik arylowy, Y oznacza atom wodoru lub rodnik me- toksylowy, Het oznacza grupe heteroaromatyczna o 5 lub 6 czlonach, zawierajaca 1—4 heteroato¬ mów, takich jak atomy azotu, tlenu i siarki, a Z oznacza grupe hydroksylowa lub grupe zabezpie¬ czajaca grupe karboksylowa, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 34, w którym Ar, Y, Z i Het maja wyzej podane znaczenie, acyluje sie przy grupie a-aminowej w grupie glicyloami- nowej w pozycji 7 zwiazkiem o ogólnym wzorze RCOW, w którym R ma wyzej podane znaczenie, 85 a W oznacza zdolna do reakcji grupe funkcyjna, przy czym jezeli Z oznacza grupe hydroksylowa, wówczas w zwiazku o wzorze 1 ewentualnie za¬ bezpiecza sie w znany sposób grupe karboksylowa w pozycji 4, albo jezeli Z oznacza grupe, btóra 40 zabezpiecza grupe karboksylowa, wówczas w zwiazku o wzorze 1 ewentualnie usuwa sie te grupe zabezpieczajaca.!:Y 104 618 RCOmCHCONHJ-A COZ -NCOCONx Wiór Z Wzór 1 XR2 li /K I , XR5 Nzór3 -NCO-R9 - R8 ¦ó« -nOj-CH, Nzór4 o Wzór 5 o Wzór 6 o -N Wzór 7 O Wzór 8 -I^N-CHi N=N Wzór 10 CH 9 -o N-N 3 Wzór 11 Wzór 9 -NCHsCOCH=CI Wzór 12 "C o II o ilzór 14 v -Co Wzór 17 H -NCH3CO_!l j er O Wzór 16 (H O OCH H O wz v l iri^cH o I..! H O mór 20 H N AYzdr 2/ O I.. iO H Wzór 23104 61$ lOlH V Wzór 24 CH3 hlzór 26 H nzór 27 A si-N i Ir C2H5 /Vzdr Wzdr 25 J^jCH, ^ Wzt( 30 M—N Wzór ii 2n5 M Wzór 31 ty Nzór 22 H,NCHC0NH n Ar o y^CHiSHet coz /ta^ 34 t)N-3, zam. 579/7d Cena 45 zl PL