HU177382B

HU177382B - Process for producing 7-substituted aminoacetamido-oxadethia-cepheme-carboxylic acid derivatives

Info

Publication number: HU177382B
Application number: HU77SI1589A
Authority: HU
Inventors: Masayuki Narisada; Terjui Tsuji; Mitsuru Yoshioka; Hiromu Matsumura; Hiromu Hamashima; Yoshio Hamashima; Sadao Hayashi; Wataru Nagata
Original assignee: Shionogi & Co
Priority date: 1976-09-01
Filing date: 1977-08-24
Publication date: 1981-09-28
Also published as: NZ185018A; DK388377A; CH636879A5; CA1079278A; JPS5331690A; AR221609A1; YU40172B; AT353964B; SU799665A3; JPS612672B2; NL190267C; PH17509A; CS203166B2; PT66974A; IL52841A0; MX4451E; AU2823377A; PL104617B1; SU831079A3; NL7709611A

Description

Feltalálók:

Naiisada Masayuki vegyész, Ibaraki, Tsuji Teruji vegyész, Takatsuki, Yoshioka Mitsuru vegyész, Toyonaka, Matsumura Hiromu vegyész. Ashiya, Hamashima Yoshio vegyész, Kyoto, Hayashi Sadao vegyész, Ashiya, Nagata Wataru vegyész, Nishinomiya, Japán

Szabadalmas:

Shionogi and Company, Ltd., Osaka, Japán

Eljárás 7-helyettesített aminoacetamido-oxadetia-cefem-karbonsav-származékok előállítására

Találmányunk új oxadetia-cefalosporinok, közelebbről 7-helyettesített aminoacetamido-oxadetia-cefalosporinok, észtereik és gyógyászatilag alkalmas sóik előállítására vonatkozik. A találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületek kiváló anti- 5 bakteriális hatással rendelkeznek és a gyógyászatban alkalmazhatók.

Bizonyos oxadetia-cefalosporinokat a vizsgálat nélkül nyilvánosságra hozott 133 593/1974. sz. japán 10 szabadalmi bejelentésben írtak le. A találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületek azonban a 7-helyzetű szubsztituens és rezisztens baktérium-törzsekkel szemben kifejtett hatásuk tekintetében különböznek az ismert oxadetia-cefalosporinoktól. 15

Találmányunk tárgya eljárás (I) általános képletű

7-helyettesített aminoacetamido-oxadetia-cefalosporinok és gyógyászatilag alkalmas sóik előállítására (mely képletben 20

R jelentése valamely (A) általános képletű csoport, ahol

R³ jelentése kis szénatomszámú alkil-csoport, vagy valamely (B) általános képletű csoport, ahol

X jelentése oxigén- vagy kénatom,

R és R^s jelentése külön-külön kis szénatomszámú alkilcsoport vagy R* és R^s együtt etilén-csoportot képeznek,

R⁶ jelentése hidrogénatom vagy mezil-csoport, vagy valamely (C) általános képletű csoport, ahol

R⁸ jelentése kis szénatomszámú alkil-csoport és

R⁹ jelentése fenil-(kis szénatomszámú)-alkenil-csoport, vagy diacetoxifenil-csoport,

4-oxo-tia-piran-3-il-csoport, vagy

8-etil-3-metoxi-5-oxo-5,8-dihidro-pirid o[ 2,3-c]piridazin-6-il-csoport,

Ár jelentése adott esetben hidroxil-, karbamoiloxivagy acetoxicsoporttal helyettesített fenil-csoport,

Y jelentése hidrogénatom vagy metoxi-csoport,

Hét jelentése l-metil-lH-tetrazol-5-il-, 2-metil-l,3,4-tiadiazol-5-il- vagy l,3,4-tiadiazol-5-il-csoport,

Z jelentése hidroxil-csoport vagy valamely észterképző vagy anhidrid-képző karboxil védő-csoport, előnyösen trifluoracetil- vagy difenilmetoxi-cső port).

A leírásban használt általános kifejezések értelmezése a következő:

A „kis szénatomszámú alkil-csoport” kifejezésen egyenes- vagy elágazó-láncú, 1-5 szénatomos alkil-csoportok értendők (pl. metil-, etil-, propil-, izopropil- vagy butil-csoport stb.). A fenil-(kis szénatomszámúj-alkenil-csoport pl. cinnamil-csoport le177382 hét. A „kis szénatomszámú alkenil-csoport” 2—5 szénatomos lehet.

Az (I) általános képletű vegyiiletekben levő szubsztituensek jelentése előnyösen a következő:

Amennyiben R valamely (A) általános képletű csoportot képvisel, jelentése előnyösen 4-metil-2,3-dioxo-piperazinil-, 4-etil-2,3-dioxo-piperazinil-csoport, különösen előnyösen 4-etil-2,3-dioxo-piperazinil-csoport.

Amennyiben R valamely (B) általános képletű csoportot képvisel, jelentése előnyösen CH₃NHCON(CH₃)-, CH₃NHCSN(CH₃)-, vagy a (D) vagy (E) képletű csoport, különösen előnyösen a CH₃NHCON(CH₃)-, CH₃NHCSN(CH₃)- vagy az (E) képletű csoport.

Amennyiben R valamely (C) általános képletű csoportot képvisel, jelentése előnyösen C₆H_SCH=CH-CON(CH₃)- képletű csoport.

Hét előnyösen l-metil-lH-tetrazol-5-ií-csoportot képvisel.

Találmányunk az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas sóinak előállítására is kiterjed — ezek az (I) általános képletű vegyületek a 4-helyzetben sóvá alakított vagy észterezett karboxil-csoportot tartalmaznak.

A sók szerves vagy szervetlen bázisokkal képezett sók lehetnek (pl. nátrium-, kálium-, magnézium-, kalcium-, trietilamin-, diciklohexilamin-, morfolin-, N-metil-morfolin-sók stb.).

A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy

a) valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben Hét, Y és Z jelentése a fent megadott) vagy a 7-amino-csoporton képezett származékát valamely (III) általános képletű acilezöszerrel (mely képletben R és Ar jelentése a fent megadott) vagy a karboxil-csoporton képezett reakcióképes származékával, előnyösen savhalogenidjével, savanhidridjével vagy aktív észterével acilezünk, vagy

b) valamely (IV) általános képletű vegyületet (mely képletben Ar, Y, Z és Hét jelentése a fent megadott) vagy a 7-glicilamino-csoport a-amino-csoportján képezett származékát valamely (V) általános képletű acilezőszerrel (mely képletben R jelentése a fent megadott) vagy a karboxil-csoporton képezett reakcióképes származékával, előnyösen savhalogenidjével, savanhidridjével vagy aktív észterével acilezzük, vagy ^c) gy -COZ csoport helyén 4-karboxil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület karboxil-csoportjára észterképző vagy anhidrid -képző védő-csoportot viszünk be, vagy

d) egy Z helyén észterképző vagy anhidrid-képző védő-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületből a védő-csoportot eltávolítjuk, vagy

e) egy Y helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyület 7-helyzetébe metoxi-csoportot viszünk be, majd kívánt esetben valamely, az a—e) eljárás-változatok bármelyike szerint előállított (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas sójává alakítunk.

a) A 7-helyzetű amino-csoport acilezése

Az eljárás során valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben Hét, Y és Z jelentése a fent megadott) valamely (III) általános képletű acilezőszerrel acilezünk (mely képletben R és Ar jelentése a fent megadott és W jelentése reakcióképes funkcionális csoport). A 7-helyzetű amino-csoportot a reakció előtt izociano-, izocianát-, 1 -halogénalkilidénamino-, 1-alkoxi-alkilidénamino-, szililamino-csoport vagy enamin stb. alakjában aktiválhatjuk. A (III) általános képletű vegyület pl. szabad karbonsav, savhalogenid, savanhidrid, aktív észter, aktív amid, ketén vagy a kívánt savmaradékot tartalmazó más származék lehet.

Az acilezést bázis (pl. trietilamin, piridin vagy nátriumhidrogénkarbonát), molekulaszita, karbodiimid (pl. diciklohexil-karbodiimid), epoxid (pl. propiiénoxid vagy butilénoxid) vagy enzim jelenlétében végezhetjük el. Az eljárást a savkloridos, savanhidrides, karbodiimides vagy aktív észteres módszerrel hajthatjuk végre.

b) A 7-glicilamino-csoport α-amino-csoportjának acilezése

Az eljárás során egy (IV) általános képletű vegyületet (mely képletben Ar, Y, Z és Hét jelentése a fent megadott) valamely (V) általános képletű acilezőszerrel acilezünk (mely képletben R és W jelentése a fent megadott).

Az acilezés a 7-glicilamino-csoport a-amino-csoportján játszódik le.

Az α-amino-csoportot az acilezés előtt az a) eljárásváltozatnál ismertetett módon akvitálhatjuk.

c) A 4-helyzetű karboxil-csoport megvédése

Az eljárás során a 4-helyzetben szabad karboxil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekben a karboxil-csoportot megvédjük. Az eljárás során a 4-helyzetben szabad karboxil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket önmagukban ismert módszerekkel észterezzük vagy sóvá alakítjuk. Az (I) általános képletű szabad karbonsavat valamely alkoholban (pl. metanol, etanol vagy propanol), ketonban (pl. aceton vagy metil-etil-keton), éterben (pl. éter, tetrahidrofurán vagy dioxán), észterben (pl. etilacetát) stb. oldjuk. A szabad sav oldatához valamely kis szénatomszámú alkanoát só (pl. nátriumacetát, káliumpropionát, kálium-2-etil-hexanoát vagy nátriumlaktát stb.) megfelelő oldószerrel (pl. fent említett oldószerrel) képezett oldatát adjuk. A kívánt sót etilacetát hozzáadásával kicsaphatjuk (csapadék vagy kristályok alakjában).

d) A 4-helyzetű karboxil-csoportban levő védő-csoport eltávolítása

A 4-helyzetű karboxil-csoporton levő védő-csoport eltávolítását hidrolízissel, redukcióval, szolvolízissel, fotokémiai reakcióval vagy más megfelelő önmagában ismert módszerrel végezhetjük el.

e) 7-a-helyzetű metoxi-csoport bevitele

Y helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekbe 7a-helyzetű metoxi-csoportot viszünk be önmagában ismert módon, pl. lítiummetiláttal és tercier butilhipohalogenittel metanolban való reagáltatással.

Az (I) általános képletű oxadetia-cefalosporinok igen hatásos antibakteriális szerek, melyek más cefalosporinokkal és penicillinekkel szemben rezisztens törzsek és Gram-negatív törzsek ellen is hatékonyak.

Az (1) általános képletű vegyületek néhány jellegzetes képviselőjének antibakteriális hatását az

I. táblázatban levő adatokkal igazoljuk.

I. táblázat

Staphylococcus
aureus C-14	1,6	3,1	1,6
Escherichia coli
NIHJ JC-2	0,2	0,01	0,1
Escherichia coli 73	0,4	12,5	25
Klebsiella pneumoniae	0,01	0,01	0,05
Klebsiella sp. 363	0,1	12,5	100
Proteus mirabilis PR—4	0,4	0,4-	1,6
Proteus vulgáris CN-329	0,2	0,2	0,8
Enterobacter
cloacae 233	0,8	0,1	0,8
Serratia marcescens 13880	0,8	0,05	0,8
Pseudomonas aeruginosa
25619	3,1	0,8	0,8
Pseudomonas aeruginosa
Denken	12,5	6,3	6,3
Pseudomonas aeruginosa 24	25	3,1	6,3

Az alábbi teszt-vegyületeket alkalmazzuk (nátriumsó alakjában):

A = 7a-metoxi-7/3-[D-a-fenil-N-(4-etil-2,3-dioxo-1 -piperazinilkarbonil)glicilamino ] -3 -(1 -metil-1H -tetrazol-5 -il-tiometil)-l-oxadetia-3-cefém-4-karbonsav,

B = 7-[D-a-(p-hidroxifenil)-N-(4-etil-2,3-dioxo-1 -piperazinilkarbonil)glicilamino ]-3 -(1 -metil-1 H-te t razol-5 -il-tiometil)-l-oxadetia-3-cefém-4-karbonsav,

C = 7-[D-«-(p-hidroxifenil)-N-(4-etil-2,3· -dioxo-1 -piperazinilkarbonil)-glicilamino]-3-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5 -il•tiometil)-3-cefém-4-karbonsav (kontroll vegyület).

Az összehasonlító vizsgálatok szerint az (I) általános képletű vegyületek különösen Gram-negatív törzsekkel szemben hatásosabbak, mint a megfelelő tío-vegyületek. A többi (1) általános képletű vegyület az A- és B-vegyülethez hasonló antibakteriális hatást mutat.

Az (I) általános képletű vegyületek, és gyógyászatilag alkalmas sóik a humán- és állatgyógyászatban baktériumok által előidézett fertőzések kezelésére alkalmazhatók. Találmányunk ennek megfelelő valamely (I) általános képletű vegyületet, észterét vagy gyógyászatilag alkalmas sóját és iners, szilárd vagy folyékony hordozóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására is vonatkozik.

Szilárd hordozóanyagként pl. laktózt, szaccharózt, keményítőt, dextrint, nátriumhidrogénkarbonátot, talkumot, kaolint, bentonitot, kalciumkarbonátot, paraffint stb. alkalmazhatunk. Gélszerű vagy folyékony hordozóanyagként pl. zselatint, vizet, etanolt,- izopropanolt, kloroformot, glicerint stb. használhatunk. Aeroszol készítmények freont (védjegy) tartalmazhatnak.

A gyógyászati készítményeket orális vagy parenterális adagolásra alkalmas formában pl. tabletta, kapszula, drazsé, granula, porkeverék, injiciálható oldat, kenőcs, aeroszol, kúp alakjában formulázhatjuk.

A készítmények . hatóanyagiartalma 0,01-99 súly % lehet. A napi hatóanyag dózis általában kb. 250 mg és 5 g közötti érték, azonban ettől a felhasználás körülményeitől, a beteg állapotától, a fertőző baktérium érzékenységétől, az adagolás módjától és időtartamától függően eltérhetünk.

Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.

1. példa

1. 128 mg D-a-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazinilkarbonilamino)-fenil-ecetsavat 4 ml vízmentes benzolban szuszpendálunk, majd 34 pl oxalilklorid és 3 pl dimetilformamid elegyét adjuk hozzá. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékhoz benzolt adunk és szárazra pároljuk. A kapott termék a D-a-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazinilkarbonilamino)-fenilacetilklorid.

Másik lombikban 101,7 mg 7a-metoxi-7j3-amino-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-l-oxadetia- 3-cefém-4-karbonsav-difenilmetilésztert 3 ml diklórmetánban oldunk és az oldatot 0°C-ra hűtjük. Az elegyhez D-a-(4-etil-2,3-dioxo-l -piperazil-karbonilamino)-fenilacetilklorid és 2 ml diklórmetán oldatát adjuk, majd 5 perc elteltével 16 μΐ piridint adagolunk be. A reakcióelegyet 2,5 órán át 0 °C-on keveijük, etilacetáttal hígítjuk, nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vízzel extraháljuk. Az extraktumot nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk és 2% ecetsavat tartalmazó ecetsav-etilacetát eleggyel eluáljuk. Színtelen hab alakjában 30,2 mg 7a-metoxi-73-[D-a-fenil-N-(4-etil-2,3-dioxo-1 - piperazinilkarbonil)-glicilamino]-3-( 1 -metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)- l-oxadetia-3-cefém-4-karbonsav-difenilmetilésztert kapunk.

IR j/CHCia. _{3410 328}o 1790, _{1710 1684cm}-’. max _WR gCDCh : 1,17 t (7 Hz) 3H, kb. 3,4 4H,

3,50 s 3H, 3,85 s 3H, kb. 3,9 2H, 4,27 s 2H,

4,52 s 2H, 5,07 s 1H, 5,64 d (7 Hz) 1H, 9,88 d (7 Hz) 1H.

2. 25,1 mg, az előző bekezdés szerint előállított vegyület diklórmetános oldatát 0 °C-ra hű tjük. Az oldathoz 0,05 ml anizolt és 0,1 ml trifluorecetsavat adunk, majd 30 percen át 0°C-on keverjük és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot éterrel kezeljük. Színtelen por alakjában 13,8 mg 7a-metoxi-70-[ D-a-fenil-N- (4-etil-2,3-dioxo-piperazinilkarbonil)-glicilaminoj-3- (l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiome· 10 til(-l-oxadetia-3-cefém-4-karbonsavat kapunk. Kitermelés: 69,2%. Op.: 152-156 °C.

IR p^KBr: 1785, 1713, 1680 cm'¹.

max ’ ’

2. példa

1. 59 mg D-a-(p-hidroxi-fenil)-N-(l ,3-dimetilkarbamidokarbonii)-glicint 0,5 ml dimetilformamid és 0,5 ml diklórmetán elegyében oldunk nitrogén-at- 20 moszférában. Ezután -5 °C-on 26 pl N-metil-morfolint és 20 μΐ klórszénsavetilésztert adunk hozzá és az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 30 percen át keveijük. Az elegyhez 100 mg 7-amino-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)- l-oxadetia-3-cefém-4- 25 -karbonsav-difenilmetilészter és 2 ml diklórmetán oldatát adjuk -30°C-on. A reakcióelegyet 1,5 órán át a fenti hőmérsékleten keveijük, majd diklórmetánnal hígítjuk, jéggel hűtött nátriurnhidrogénkarbonát-oldattal kétszer, 1 n sósavval kétszer, majd ₃₀vízzel háromszor mossuk és magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A visszamaradó színtelen olajat kevés 9 : 1 arányú benzol-etilacetát eleggyel kezeljük. Színtelen kristályok alakjában 75 mg (48,4%) 7-[D-a-(p-hidr- ₃$ oxi-fenil)-N-(l ,3-dimetilkarbamidokarbonil)- glicilamino ]-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-l-oxadetia- 3-cefém-4-karbonsav-difenilmetilésztert kapunk. Kitermelés: 48,4%. Op.: 218-220 °C (bomlás).

IR: ³³⁴⁰’ ³²³⁰’ ¹⁸⁰¹’ ¹⁷³²’ 1685, ¹⁶⁶⁰> ⁴⁰

1640 cm '¹.

NMR δ d₆-DMSO: 2,70 d (4 Hz) 3H, 3,13 s 3H, 3,95 s 3H, 4,32 széles s 2H, 4,68 széles s 2H, 5,23 d (4 Hz) 1H, 5,33 d (7 Hz) 1H, 5,73 dd (4, 10 Hz) 1H, 6,7-7,8 m 16H, 9,02 d (10 Hz) 1H, 45 9,37 s 1H, 9,82 d (7 Hz) 1H.

A D-a-(p-hidroxi-fenil)-N-(dimetilkarbamidokarbonil)-glicint oly módon állíthatjuk elő, hogy D-[-]-a-(p-hidroxi-fenil)-glicint trime tilszilildietilaminnal reagáltatunk, majd a kapott D-a-(p-trime- 50 t i 1 sz il i 1 o x ife nil-N-trimetilszilil)-glicin-trimetilésztert dimetilkarbamidokarbonilkloriddal hozzuk reakcióba. Op.: 218-220 °C (bomlás).

(1’). 800 mg 7-amino-3-(l-metil-1 H-tetrazol-5-il· -tiometil)- l-oxadetia-3-cefém-4-karbonsav-difenilme- 55 tilészter és 10 ml acetonitril szuszpenziójához

1,7 ml O,N-bisz-(triTnetilszilil)-acetamidot adunk és teljesen feloldjuk. Az oldatot vákuumban bepároljuk és a fölös mennyiségű acetonitrilt eltávolítjuk.

A kapott termék a 7-(N,N-bisz-trimetilszililamino)- 60

-3-( 1 -metil-1H -tetrazol-5 -il-ti ome til)- 1 -oxadetia-3-cefém-4 -karbonsav-difenilmetilészter.

Másik lombikban 470 mg D-a-(p-hidroxi-fenil)-N-(l ,3-dimetilkarbamidokarbonil)-glicint 5 ml tetrahidrofuránban argon-atmoszférában oldunk, majd 65 jéghűtés közben 412 mg diciklohexilkarbodiimid és ml tetrahidrofurán oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 1 óra 45 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd a kiváló csapadékot leszűrjük. A fentiek 5 szerint előállított 7-(N J^-bisz-trimetilszililamino)-3-( 1 -metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)- l-oxadetia-3-cefém-4-karbonsav-difenilmetilészter 25 ml diklórmetánnal képezett oldatát jéghűtés közben a szűrlethez adjuk és szobahőmérsékleten 3,5 órán át keverjük. A reakcióelegyet vízzel háromszor mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot 10% vizet tartalmazó szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. Az etilacetátos eluátumokat összegyűjtjük és szárazra pároljuk. Színtelen kristályok alakjában 850 mg 7-[D-a-(p-hidroxi-fenil)-N-(l,3-dimetilkarbamidokarbonil)-glicilamino]- 3-(l-metil-lH-tetrazol-5- i 1 -1 i o m e t i 1)-1 -oxadetia-3-cefém-4-karbonsa v-difenilmetilésztert kapunk. Kitermelés: 68,5%.

2. A jelen példa (1) vagy (1’) bekezdése szerint előállított terméket az 1(2) példában ismertetett módon kezeljük. A kapott 7-[D-a-(p-hidroxi-fenil)-Ν·( 1,3-dimetilkarbamidokarbonil)-glicilamino]3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefém-4-karbonsav 160—180 °C-on olvad.

IRi'KBj: 3400, 2940, 1784, 1682, 1632 cm’¹. [a]”: -71,8 ± 2,1 (c = 0,522 1 %-os NaHCO₃-ban.

3. példa

116 mg D-N-(3,4-diacetoxi-benzoil)-fenilglicin és 100 mg 7-amino-3-( 1 -metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-1 -oxadetia- 3-cefém-4-karbonsav-difenilmetilészter 4 ml diklórmetannal képezett oldatához 77 mg l-etoxikarbonil-2-etoxi-3,4-dihidro-kinolint adunk és a reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd etilacetáttal és vízzel extraháljuk, az etilacetátos réteget egymás után híg sósavval, nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, vízzel és nátriumklorid-oldattal mossuk. Az elegyet szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot 10% vizet tartalmazó szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, a 9 : 1 arányú benzol-etilacetát eleggyel eluált frakciókat összegyűjtjük és szárazra pároljuk. 107 mg 7-[D-N^a-(3,4-diacetoxi -benzoil)-fenilglicilamino]•3 -(1 -metil-lH-tetrazol- 5 -il-tiometil)-1 -oxadetia-3-cefém-4-karbonsav-difenilmetilésztert kapunk. Kitermelés: 61,8%.

NMR δ ^CDC°: 2,23 s 6H, 3,73 s 3H, 4,23 széles s 2H, 4,38 széles s 2H, 4,90 d (4 Hz) 1H, 5,65 dd (4, 9 Hz) 1H, 5~97 d (7 Hz) 1H, 6,97 s 1H, 7,0-7,9 m.

2. Az 1. bekezdés szerint előállított terméket az 1(2) példában ismertetett módon kezeljük. A kapott termék a 7-[D-Na-(3,4-diacetoxi-benzoil)-fenil-glicilamino]-3-(l -metil- lH-tetrazol-5-il-tiometil)-1 -oxadetia-3-cefém-4-karbonsav.

^IRpmax^C‘^{3: 1780}’ ¹⁷⁰⁰> 1660 cm-¹

Rf = 0,78 (etilacetát : ecetsav : víz = = 3:1:1),

0,58 (kloroform : metanol =1:1),

0,24 (kloroform : metanol = 3:1).

Példa (II’) képi. (Hl*) képi.

száma vegyület vegyület (Γ) képletű vegyület (IA) képletű vegyület


	\o γ S E CJ σ\ rs rΓ m o 1 Tf φ
u	m —
o		o
o		0
o
		00
1	U X	—-í
	ca w	l
00	* E &	00 r-

d	&
o		d o

	□N
o	00
	v)


			rs
	rt		r-
00	o>7		r-
r-	m e

	CJ		o
o	Ó Ch		o
o			n
	Ό —i	O	CO
	1—1	o

		rs 1
L.		d*	a
a		O
*		rs	λ
£		d o	Qi

rr —
	Ch
	m		co
			00
	r·		<*í I
m	m
O 00		1 E	1 r\0
		CJ	cn
o	r-	O
rs	O\	r*	X
cn	\0	—4	cn
m		·“*
	_r		ζ/5
		c	rrs
m	r-	CO
C*)			cn

4,25 széles s 2H, 4,62 széles 1683, 1614, 1355, s 2H, 5,10 d (4 Hz) 1H 1168ατΓ*

5,57 5,90 m 2H, 6,67-7,80 m 15H,

8,15 (10Hz) 1H, 8,83 d (8 Hz) 1H.

Ί· ΰχ

X» UE

Sk αύ

Példa (IP) _képL (ΙΙΓ) képi.

száma vegyület vegyület 0’) képletű vegyület (IA) képletű vegyület £

ee

Q

G> o

QO

1/Ί

d. o

tA «-» o

CQ« χε cc

n Cl
tA	tA *O
QO	<Λ
		sO

	ΜΊ	<n

X

	GO	co
	00	x©_	T3
	Γγ	xf	O
σχ χ©	co	X	un
un	X CO	(N fA	X~

II. táblázat folytatása

N		O	*“1	c			(N		o
X				Q	N	E			r-4
	00		<G	00	X		E	s
	X	CN	W“« un	r~	o	CT	00	X «—<
	Ό	co	CO	v~4	-w	Tt 1	x© 1	r^ ri	co
o		00	CD	ri		r-	CO	1	C4
1/Ί	bÖ un	Ob b©	CO co	□b un	un^	G Tfr	co un	o. ri	O ©b

	fO	u	m
un /—> co	Οχ	Q o	5_X
u *	X«	cc	z·»
g o	uE	üE
	λ	&
CUu-	cg	jS	og
&C4		Z

4.-9. példa

Az 1.-3. példában ismertetett eljárást a következő kiindulási anyagok felhasználásával végezzük el és a következő végtermékeket kapjuk. A reak- 5 ciót az A-reakciósémán mutatjuk be:

10. példa

1. 154 mg D-o-(p-hidroxi-feniI)-N-(l-metoxikarbonil- 3-propenil)-glicin-káliumsót 3,0 ml acetonban szuszpendálunk és 3 mg N-metil-morfolint adunk hozzá. Az elegyhez keverés közben -25 °C és —20 °C közötti hőmérsékleten 59 mg klórszénsav- ¹⁵etilésztert adunk, majd a keverést ugyanezen a hőmérsékleten további 1 órán át folytatjuk. Ezután 2 perc alatt 200 mg 7-amino-3-(l-metil-lH-tetrazol-5 -il-tiometil)· l-oxadetia-3-cefém-4-karbonsav-difenilmetilészter és 2,0 ml diklórmetán oldatát adjuk ²⁹hozzá, majd a reakcióelegyet 2 óra alatt fokozatosan 10 °C-ra hagyjuk felmelegedni. A reakcióelegyhez 10 ml 1:1 arányú benzol-etilacetát elegyet és 10 ml vizet adunk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot 10% vizet tártál- ²⁵mazó szilikagél oszlopon kromatografáljuk. Az 1:1 arányú benzol-etilacetát eleggyel eluált frakciókat egyesítjük és bepároljuk. 210 mg 7-[D-a-(p-hidroxi-fenil)-N-(l-metoxikarbonil-2-propenil)- glicilamino]-3-(l-metil-lH-tetrczol-5-il)-tiometil/-l-oxadetia- 3-ce- ³⁰fém-4-karbonsav-difenilmetilésztert kapunk. Kitermelés 69%.

NMR 6^cdc,3; 1,90 s 3H, 3,64 s 3H, 3,75 s 3H, 4,24 széles s 2H, 4,60 széles s 2H, 4,95 d (4 Hz) ₃₅

IH, 5,05 d (7 Hz) 1H, 5,60 dd (4, 9 Hz), 1H, 6,75 A₂B₂ (9 Hz) 2H, 6,80 s 1H, 6,90 s 1H, 9,10 d (7 Hz), 1H, 7,2-7,6 m 13H.

2. Az 1. bekezdés szerint előállított terméket az 1(2) példában ismertetett eljárással analóg módon ₄₀kezeljük. A kapott termék a 7-[D-a-(p-hidroxi-fen i 1) -gl i cilamino)-3-(l -metil-1 H-tetrazol-5 -il-tiome t il )l-oxadetia-3-cefém-4-karbonsav-trifluoracetát.

IR ρ^_χ ^Γ: 3400-2400, 1790, 1695 (váll), 1678 cm-¹. ⁴⁵

II. példa

1. 140 mg D-o-(p-hidroxi-fenil)-N-(t-butoxikarbonil)-glicint és 78 mg N-hidroxi-triazolt 1 ml tetra- ⁵⁰hidrofuránban oldunk. Az oldatot jéghú'tés közben keverjük és 124 mg diciklohexilkarbodiimidet adunk hozzá. Az elegyet 1 órán át ezen a hőmérsékleten, majd további 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kiváló csapadékot leszűrjük, ⁵⁵az aktív észter oldatát kapjuk.

Másik lombikban 0,3 ml O,N-bisz-(trimetilszilil)-acetamidot 240 mg 7-amino-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-l-oxadetia- 3-cefém4-karbonsav-difenilmetilészter és 2 ml acetonitril szuszpenziójához ⁶⁰adunk és az elegyet 20 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet vákuumban szárazra pároljuk (50 °C-on/5 Hgmm). A maradékot keverés és jéghűt és közben 1,5 ml tetrahidrofuránban oldjuk. A fentiek szerint elkészített aktív észter olda- 65 tót hozzáadjuk, az elegyet 10 percen át 0°C-on, majd 2 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet etilacetátba öntjük, vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot kloroformból átkristályosítjuk. 235 mg 7-(D-a-(p-hidroxi-fenil)-N-(t-butoxikarbonil)-glicilamino]- 3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-t i o me t il) -1 -oxadetia-3-cefém-4-karbonsav- difenilmetilésztert kapunk. Op.; 173-175 °C (bomlás).

IR ^rma^jx^{1: 3330}> ¹⁷⁹⁰> ¹⁷²²> 1682 cm^-1

NMR 8^c°3OD_; 1,43 _s 9H, 3,87 s 3H, 4,02 s 2H, 4,60 s 2H, 5,07d (4 Hz) 1H, 5,20 s 1H, 5,68 d (4 Hz) 1H, 6,80 d (9 Hz) 2H, 6,88 s 1H,

7,2—7,7 m 13H.

2. 200 mg előbbi terméket jéghűtés közben 0,30 ml anizol és 0,5 ml trifluoracetát elegyéhez adunk, a reakcióelegyet 1 órán át jéghűtés közben keverjük. Benzol hozzáadása után az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot éterrel mossuk. 140 mg 7-[D-a-(p-hidroxi-fenil)-glicilamino]-3-(l -metil-lH- tetrazol-5-il-tiometil)-l-oxadetia-3-cefém-4-karbonsav-trifluoracetátot kapunk. Kitermelés: 89%.

1. 75 mg 7-[D-a-p-hidroxifenilglicilamino)-3(1 -metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil)-l -oxadetia-3-cefém-4-karbonsav-trifluoracetát és 2,0 ml tetrahidrofurán oldatát jéghűtés közben erőteljesen keverjük, majd 100 mg 4-etil-2,3-dioxo-l-piperazinilkarbonilklorid és 0,5 ml tetrahidrofurán oldatát és 2,0 ml 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatot adunk 5 perc alatt egyidejűleg hozzá, majd az elegyet 30 percen át 0 °C-on keverjük. A tetrahidrofuránt nitrogén-atmoszférában ledesztilláljuk és az elegyhez vizet adunk. Az elegyet etilacetáttal mossuk és híg sósavval semlegesítjük, olaj válik el. A vizes réteget vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot metanollal extraháljuk és az extraktumból az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot és a korábbiakban elválasztott olajat 10% vizet tartalmazó szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. Az 5 : 1 arányú etilacetát-ecetsav eleggyel eluált frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk, Por alakjában 11 mg tiszta higroszkópos 7 -[D-a-(p-hidroxi-fenil)-N -(4-etil-2,3-dí- oxo-1 - piperazinilkarbonil)-glicilamino]-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)- 1 -oxadetia-3-cefém4-karbonsavat kapunk.

Elemi analízis €₂₅Η₂₆Ν₈Ο₉ S · 2H₂O képletre:

számított: C =46,17%,

N = 17,23%, talált: C =46,30%,

N =17,36%,

H =4,66%,

S =4,92%,

H =4,55%,

S =4,80%.

^IR mai·’ ³³⁵⁰> ¹⁷⁹⁰> 1715, 1675 cm-’.

NMR Ő^CDC|3-^CD3OD(1 ; 1); _115t (7 Hz,'. 3H,

3,50-4,70 m 10H, 3,97 s 3H, 5,02 d (4 Hz) 1H,

5,45 s 1H, 5,53 d (4 Hz) 1H, 6,93 d (9 Hz) 2H,

7,32 d (9 Hz) 2H.

(13 0,50 ml propilénoxidot és 0,25 ml bisz-(trimetilszilil)-acetamidot 130 mg 7-(D-a-p-hidroxifenilglicilamino)-3-(l-metil.lH-tetrazol-5-il-tiometil)-

-oxadetia-3-cefém-4-karbonsav-trifluoracetát és ml acetonitril szuszpenziójához adunk jéghűtés közben és az elegyet 10 percen ái keveijük, majd 46 mg 4-etil-2,3-dioxo-l-piperazinilkarbonilkloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 1 órán át 0 °C-on, majd további 30 percen keresztül szobahőmérsékleten keveijük. Ezután 5%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldatot és etilacetátot adunk hozzá. A vizes réteget etilacetáttal mossuk, híg sósavval pH = 2 értékre savanyítjuk és a kiváló csapadékot feszüljük. A szűrletet 10% vizet tartalmazó szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. A 10 :1 arányú aceton-ecetsav eleggyel eluált frakciókat összegyűjtjük és 'bepároljuk. Por alakjában 95 mg 7-[D-a-(p-hidro xi -f e n i 1) -N -(4-etil-2,3-dioxo-l -piperazinilkarbonil)glicilamino]-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-l-oxadetia-3-cefém-4-karbonsavat kapunk. Kitermelés: 68%.

13. példa

1. 0,30 ml triklóracetilizocianátot 60 mg 7-[D-a-(p-hidroxi-fenil)-N-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazinilkarbonil)- glicilamino)-3-(l -metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil)-l -oxadetia- 3-cefém-4-karbonsav-difenilmetilészter és 2 ml diklórmetán oldatához adunk jéghűtés közben és a reakcióelegyet 2 órán át keveijük, majd jegesvízbe öntjük és klorofoimmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot kloroformban oldjuk, majd 10% vizet tartalmazó szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. A 30 : 1 arányú kloroform-metanol eleggyel eluált frakciókat összegyűjtjük. Por alakjában 50 mg 7-[Dc-(p-karbamoiloxifenil)-N-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazinilkarbonil)- glicilamino )-3-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5 -il-tiometil)-1 -oxadetia- 3-cefém-4-karbonsav-difenilmetilésztert kapunk. Kitermelés: 80%.

IR ^35OO> 3400, 3270, ¹⁷⁸⁰> ¹⁷⁴⁰>

1705, 1680 cm^-1.

NMR ö^cdc13^:CD₃od (5:i). 1,20 t (7 Hz) 3H,

3,3-4,7 m 10H, 3,86 s 3H, 5,08 d (4 Hz) 1H, 5,65 dd (4, 7 Hz) 1H, 5,68 széles s 1H, 5,95 s 1H, 7,20 d (8 Hz) 2H.

2. Az 1. bekezdés szerint előállított terméket az 1(2) példában ismertetett módon kezeljük. Por alakjában 33 mg 7-[D-a-(p-karbamoiloxi-fenil)-N-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazinilkarbonil)- glicilamino)-3-(l -metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-l -oxadetia- 3-cefém-4-karbonsavat kapunk. Kitermelés: 83%.

^{IR p}maí·· 3270, 1775, 1720 (váll), 1700, 1655 cm^-1.

adunk jéghűtés közben. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, majd vízbe öntjük, 1 órán át szobahőmérsékleten keveijük és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot éterrel mossuk és a kapott port 10% vizet tartalmazó szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. A 30 : 1 arányú kloroform-metanol eleggyel eluált frakciókat egyesítjük és bepároljuk. Por alakjában 60 mg 7-[D-a-(p-acetoxi-fenil)-N-(4-etil-2,3-dioxo-1 -piperazinil-karbonil)- glici 1 a min ο ] -3-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil)-l -oxadetia- 3-cefém-4-karbonsav-difenilmetilésztert kapunk. Kitermelés: 82%.

IR yCHci₃; 3270 (széles), 1790, 1755 (váll), max

1712, 1685 cm^-1.

NMR 6^CDC13; l^Ot (7 Hz) 3H, 2,26 s 3H, 32-4,6m 10H, 3,84 s 3H, 5,00 d (4 Hz) 1H, 5,70 d (7 Hz) 1H, 5,75 dd (4, 7 Hz) 1H, 6,88 s 1H, 7,08 d (9 Hz) 2H, 10,01 d (7 Hz) 1H.

2. Az 1. bekezdés szerint előállított terméket az 1(2) példa szerint kezeljük. Por alakjában 43 mg 7-[D-a-(p-acetoxi-fenil)-N-(4-etil-2,3-dioxo-l -piperazinilkarbonil)- glicílamino)-3-(l -metil-lH-tetiazol-5-il-tiometil)- l-oxadetia-3-cefém-4-karbonsavat kapunk. Kitermelés: 90%, Op.: 165-170 °C (bomlás). IR p^Br- 3270 (széles), 1785, 1750 (váll), 1710, 1675 cm’¹.

15. példa

1. 420 mg 7-[D-a-(p-hidroxi-fenil)-N-(t-butoxikarbonil)- glicilamino]-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tio- .

metil)- 3-cefém-4-karbonsav-difenilmetilészter és 30 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatához keverés közben —78 °C-on 85 ml tercier butoxi-kloridot, majd 1 perc múlva 1,20 ml metanolos 2 millimól lítiummetilát oldatot adunk. A reakcióelegyet 40 10 percen át ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd 10 ml ecetsavat adunk keverés közben 10 perc alatt hozzá. Ezután szobahőmérsékleten 5,0 ml vizet, etilacetátot és vizet adunk hozzá. Az etilacetátos réteget elválasztjuk, híg vizes nátriumkarbonát-ol45 dattal és vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékhoz kloroformot adunk és a kiváló kristályokat leszűrjük. A szürletet 10% vizet tartalmazó szilikagél-oszlopon kromatografáljuk és 2 :1 arányú benzol-etilacetát eleggyel eluáljuk. Por alakjában 220 mg 7a-metoxi-70-[D-a-(p-hidroxi-fenil)-N-(t-butoxikarbonü)- glicilamino)-3-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil)-l-oxadetia- 3-cefém-4-karbonsav-difenilmetilésztert kapunk. Kitermelés: 50%.

IR ,chci_3: 34io (széles), 1790, 1708 cm'¹

NMR 5^c'^jc13: 1,40s 9H, 3,50 s 3H, 3,68 s 3H, 4,18 széles s 2H, 4,46 széles s 2H, 5,00 s 1H, 5,30 ÍH, 5,80 2H, 6,76 (9 Hz) 2H, 6,92 s ÍH.

2. Az 1. bekezdés szerint előállított terméket a 11(2) példában ismertetett eljárással analóg módon kezeljük. A kapott termék a 7a-metoxi-70-[D-a-(p-hidroxi-fenil)-glicilamino]- 3-(l-metil-lH-tetrazol-

5-il-tiometil)-l-oxadetia-3-cefém-4-karbonsav-trifluoracetát.

14. példa

1. 0,10 ml ecetsavanhidridet és 0,05 ml piridint mg 7-{D-a-(p-hidroxi-fenil)-N-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazinilkarbonil)- glicilamino)-3-( 1-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-l -oxadetia- 3-cefém-4-karbonsav-difenflmetilészter és 1 ml diklórmetán oldatához

16. példa

1. A 15. példa szerint előállított 160 mg 7a-metoxi-70-[D-a-(p-hidroxi-fenil)-glicilamino]3 -(1 - m e til-1 H-tetrazol-5 -il-tiometil)-1 -oxadetia-3-cefém-4-karbonsav-trifluoracetát és 2 ml acetonitri] szuszpenziójához 0,05 ml propilénoxidot és 0,30 ml O,N-bisz-(trimetilszilil)-acetamidot adunk jéghűtés közben. Az elegyet 20 percen át keverjük, majd ⁷0 mg 4-etil-2,3-dioxo-l-piperazinilkarbonilkloridot adunk hozzá. Híg vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldat és etilacetát hozzáadása után az elegyet 1 órán át 0°C-on, majd 1 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A híg nátriumhidrogénkarbonátos réteget elválasztjuk, etilacetáttal mossuk és híg sósavval semlegesítjük. A kiváló csapadékot szüljük és a szűrletet 10% vizet tartalmazó szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. A 4 : 1 arányú aceton-ecetsav eleggyel eluált frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk. Por alakjában 90 mg 7a-metoxi-70-[D-a-(p-hidroxi-fenil)-N-(4-etil-2,3-dioxO'l- piperazinilkai· b ο n i 1) -gl i cilamino ]-3-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil)- l-oxadetia-3-cefém-4-karbonsavat kapunk. Kitermelés: 52%. Op.: 182—186 °C (bomlás).

IR pKBr- 3275 (széles), 1775, 1708, 1670 cm^-1.

17. példa

1. A 16. példa szerint előállított vegyület difenilmetileszteréből 50 mg-ot 2 ml diklórmetánban szuszpendálunk, majd jéghűtés közben 0,50 ml triklóracetilizocianátot adunk hozzá és 1,5 órán át keverjük. A reakcióelegyhez vizet adunk, majd kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot 10% vizet tartalmazó szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, majd 20 : 1 arányú kloroform-metanol eleggyel eluáljuk és az eluátumot bepároljuk. Por alakjában 30 mg 7a-metoxi-70»[D-a-(p-karbamoiloxifenil)-N- (4-etil-2,3-dioxo-l -piperazinil-karbonil)-glicilamino]- 3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-l-oxadetia-3-cefém- 4-karbonsav-difenilmetilésztert kapunk.

IR ρ™ο._3; 3500, 3420, 3270, 1785, 1740 (váll), 1715, 1690 cm-*.

NMR ö^cdc,3-cd₃od (s:i). ₁₂0t (7 Hz) 3H, 3,40-4,60 m 10H, 3,60 s 3H, 3,75 s 3H, 5,10 s 1H, 5,60 széles s 2H, 5,75 széles s 1H, 6,95 s 1H, 7,12 d (9 Hz) 2H, 9,75 szdes s 1H.

2. Az 1. bekezdés szerint előállított terméket az 1(2) példában ismertetett eljárással analóg módon kezeljük. 22 mg 7a-metoxi-7/J-[D-a-(p-karbamoiloxifenil)-N-(4-etil-2,3- dioxo-1 -piperazinil-karbonil)-glicilamino]-3- (l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-l-oxadetia-3-cefém-4-karbonsavat kapunk.

IR pKBr. 3290 (_széles), 1780, 1730 (váll), 1700, 1670 (váll) cm’¹ gyében oldunk. Az oldathoz 197 mg N-butoxikarbonil-D-a-fenilglicint, majd 192 mg 1-etoxikarbonil-2-etoxi-3,4-dihidrokinolint adunk nitrogén-atmoszférában szobahőmérsékleten és a reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 66 mg N-butoxikarbonil-D-a-fenilglicint és 65 mg 1 -etoxikarbonil-2-etoxi-3,4-dihidrokinolint adunk hozzá és az elegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük. Etilacetát hozzáadása után az elegyet egymás után 2n sósavval, 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk. A szerves fázist elválasztjuk és nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után a maradékot 10% vizet tartalmazó szilikagél-oszlopon kromatografáljuk és 4 :1 arányú benzol-aceton eleggyel eluáljuk. Az eluátumok bepárlása után 309 mg 7-[D-a-fenil-N-(t-butoxikarbonil)-glicilamino]-3- (1-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-l-oxadetia-3-cefém-4-karbonsav-difenilmetilésztert kapunk.

IR vCHCG; 3430, 1800, 1710. 1690 cm’¹

NMR öfDCia: 7_{j00 s} i_H, _{6>83 d} (9 _Hz) 1H, 5,73 dd (4, 9 Hz) 1H, 5,63 d (6 Hz) 1H, 5,26 dd (6 Hz) 1H, 5,05 d (4 Hz) 1H, 4,63 széles s 2H, 4,30 széles s 2H, 3,83 s 3H, 1,40 s 9H.

2. Az 1. bekezdés szerint előállított terméket az 1(2) példában ismertetett eljárással analóg módon kezeljük. Színtelen por alakjában 125 mg 7-[D-a-fenilglicilamino)-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)- 1 -oxadetia-3-cefém-4-karbonsav-trifluoracetátot kapunk. Op.: 146—154 °C (bomlás).

IR 1785, 1680 cm’¹.

NMR 5 d₂o-dci_: 7,52 _s 5H, 5,50d (4Hz) 1H, 5,32 s 1H, 5,20 d (4 Hz) 1H, 4,57 széles s 2H, -4,1 2H, 4,05 s 3H.

19. példa

A 12(1) példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként 7-(D-a-fenilglicilamino)-3-(l -metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)- 1 -oxadetia-3-cefém-4-karbonsav-trifluoracetátot alkalmazunk. Kristályok alakjában 54 mg 7 - [ α -f e η i 1 -N -(4-etil-2,3-dioxo-l -piperazinilkarbonil)-glicilamino]- 3-(l -metil-lH-tetrazol-5-il-tiometíl)-l-oxadetia-3-cefém-4-karbonsavat kapunk. Op.: 169—177 °C. Kitermelés: 66%.

IR pKBr. _1780> i7₀₅, 1670 cm^-1

20. példa mg 7-(D-a-fenilglicilamino)-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il- tiometií)-l -oxadetia-3-cefém-4-karbonsav-trifluoracetátot és 82 mg dimetilkarbamidokarbonilkloridot a 15(1) példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatunk. Színtelen por alakjában 26 mg 7-[D-a-fenil-N-(l ,3-dimetilkarbamidokarbonil)-glicilamino -3-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5 -il-tiometil)· -l-oxadetia-3-cefém-4-karbonsavat kapunk. Kitermelés: 32,5%. Op.: 143-148 °C.

[aJo^2,5: -95,9 + 6,3° (c = 0,217: 1%-os vizes

NAHCO₃-oldatban).

ÍR pKBr_; 3400, 1787, 1682, 1637, 1512 cm^-1

18. példa

1. 248 mg 7-amino-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)- 1 -oxadetia-3-cefém-4-karbonsav-difenilmetilésztert 8 ml tetrahidrofurán és 4 ml aceton ele177382

21. példa

1,2 ml propilénoxidot és 0,5 ml bisz-(trimetilszilil)-acetamidot 300 mg 7-(D-a-p-hidroxifenilglicilamino)-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)- l-oxadetia-3-cefém-4-karbonsav-trifluoracetát és 5 ml acetonitril szuszpenziójához adunk jéghűtés közben és az elegyet 10 percen át 0 °C-on keverjük. Ezután 150 mg

4-metil-2,3-dioxo-l -piperazinilkarbonilkloridot adunk hozzá és a reakcióelegyet 1 órán át a fenti j hőmérsékleten, majd további 1 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet a 12(1’) példában ismertetett módszerrel dolgozzuk fel. 180 mg 7-[D-a-(p-hidroxi-fenil)-N-(4-metil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbonil)- glicilamino]-3-(l-metil- j -lH-tetrazol-5-il-tiometil)-l-oxadetia-3-cefém-4-karbonsavat kapunk. Kitermelés: 56%.

IR pKBr. 3₂₈₀₎ 1780, 1700, 1680 cm¹A fenti vegyület difenilmetilészterének jellemző fizikai állandói az alábbiak: 2

IR ^pmax‘^{3: 3290}> ¹⁷⁹³> ¹⁷¹⁵> ^{1692 cm_1}NMR jcdci₃:cd₃od (5:1); 2,97 s 3H,

3.50- 4,60 m 8H, 3,75 s 3H, 4,90 d (4 Hz) 1H, 5,45 d (6Hz) 1H, 5,50 d-d (Hz, 9 Hz) 1H, 6,69 d (7 Hz) 2H, 6,75 s 1H, 9,77 d (6 Hz) 1H. ₂

22. példa

1. 100 mg, a 21. példa szerint előállított ₃

7-[D-a-(p-hidroxi-fenil)-N-(4-metil-2,3-dioxo-l - piperazinilkarbonil)-glicilamino]-3- (1-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-l-oxadetia- 3-cefém-4-karbohsav-difenilmetilésztert a 13(1) példában ismertetett eljárással analóg módon 0,4 ml triklóracetilizocianáttal reagál- 3 tatunk. Hab alakjában 85 mg 7-[D-a-(p-karbamoiloxifenil)-N-(4-metil-2,3-dioxo-l - piperazinilkarbonil)-glicilamino]-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)l-oxadetia-3-cef ém-4-karbonsav-difenilmetilésztert kapunk. Kitermelés: 80%. 41

IR ^hci_3: 3280, 1788, 1740, 1715, 1685 cm-'. NMR ŰCDC1₃:CD₃OD (5:1). 3,03 s3H,

3,40- 4,60 m 8H, 3,80 s 3H, 4,98 d (4 Hz) 1H,

5.50- 5,80 széles s 3H, 6,85 s 1H, 7,04 d (9 Hz)

2H, 9,90 d (6 Hz) 1H. 4!

2. Az 1. bekezdés szerint előállított vegyületet az 1(2) példában leírt eljárás szerint kezelünk. Por alakjában 54 mg 7-[D-a-(p-karbamoiloxifenil)-N-4metil-2,3-dioxo- piperazinilkarbonil)-glicilamino]-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)- l-oxadetia-3-cef- 5C ém-4-karbonsavat kapunk. Kitermelés: 79%. Op.: 173-176 °C (bomlás)

IR μ™': 3295, 1783, 1740, 1710, 1682 cm¹.

23. példa g 7a-metoxi-7p-[D-a-fenil-N-(4-etil-2,3-dioxo-lpiperazinilkarbonil)- glicilanúno]-3-(l -metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)- l-oxadetia-3-cefém-4-karbonsav és 60 ml etilacetát oldatához 0,4 g nátriumacetát és

4,35 ml metanol oldatát adjuk. A reakcióelegyet percen át keveijük, majd 1 órán át 0°C-on tartjuk és szüljük. A kiváló csapadékot szüljük,

1:2 arányú metanol-etilacetát eleggvel. etilacetát- 65 tál, majd éterrel mossuk és szárítjuk. 1,9 g nátriumsót kapunk. Kitermelés: 95%.

IR η™': 3200-2700, 1665 cm’¹.

Claims

Szabadalmi igénypontok:

1. Eljárás (I) általános képletű 7-helyettesített aminoacetamido-oxadetia-cefalosporinok (mely képletben

R jelentése valamely (A) általános képletű csoport, ahol

R^{2 3} jelentése kis szénatomszámú alkil-csoport, vagy valamely (B) általános képletű csoport, ahol

X jelentése oxigén- vagy kénatom,

R^{4 *} és R^s jelentése külön-külön kis szénatomszámú alkilcsoport vagy R⁴ és R^s együtt etilén-csoportot képeznek,

R^{6 *} jelentése hidrogénatom vagy mezil-csoport, vagy valamely (C) általános képletű csoport, ahol R⁸ jelentése kis szénatomszámú alkil-csoport és R⁹ jelentése fenil-(kis szénatomszámú)-alkenil-csoport, vagy diacetoxifenil-csoport,

4-oxo-tia-piran-3-il-csoport, vagy 8-etil-3-metoxi-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-cJpiridazin-6-il-csoport,

Ar jelentése adott esetben hidroxil-, karbamoiloxivagy acetoxi-csoporttal helyettesített fenil-csoport,

Y jelentése hidrogénatom vagy metoxi-csoport, Hét jelentése 1-metil-l H-tetrazol-5-il-, 2-metil-l,3,4-tiadiazol-5-il- vagy l,3,4-tiadiazol-5-il-csoport, Z jelentése hidroxil-csoport vagy valamely észterképző vagy anhidrid-képző karboxil védő-csoport, előnyösen trifluoracetil- vagy difenilmetoxi-csoport) és gyógyászatilag alkalmas sóik előállítására azzal jellemezve, hogy

a) valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben Hét, Y és Z jelentése a fent megadott) vagy a 7-amino-csoporton képezett származékát valamely (111) általános képletű acilezőszerrel (mely képletben R és Ar jelentése a fent megadott) vagy a karboxil-csoporton képezett reakcióképes származékával, előnyösen savhalogenidjével, savanhidridjével vagy aktív észterével acilezünk, vagy

b) valamely (IV) általános képletű vegyületet (mely képletben Ar, Y, Z és Hét jelentése a fent megadott) vagy a 7-glicilamino-csoport a-amino-csoportján képezett származékát valamely (V) általános képletű acilezőszerrel (mely képletben R jelentése a fent megadott) vagy a karboxil-csoporton képezett reakcióképes származékával, előnyösen savhalogenidjével, savanhidridjével vagy aktív észterével acilezzük, vagy

c) egy -COZ csoport helyén 4-karboxil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület karboxil-csoportjára észterképző vagy anhidrid-képző védő-csoportot viszünk be, vagy dj egy Z helyén észterképző vagy anhidrid-képö védő-csoportot tartalmazó (I) általános képletű •vmetből a védő-csoportot eltávolítjuk, vagy c Y helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) ' >s képletű vegyület 7-helyzetébe metoxi-cso- 5 ..szunk be,

->ajd kívánt esetben valamely, az a-e) élj ár ás-változatok bármelyike szerint előállított (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas sójává okítunk. 10
2. Az 1. igénypont bármely változata szerinti eljárás továbbfejlesztése antibakberiális hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet (mely képletben R, Ar, Y, Z és Hét jelentése az 1. igénypontban megadott), vagy észterét vagy gyógyászatilag alkalmas sóját mint hatóanyagot iners, szilárd vagy folyékony gyógyászati hatóanyagokkal összekeverünk és gyógyászati felhasználásra alkalmas formában kikészítünk.
3 lajz 18 képlettel

A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója

824403 - Zrínyi Nyomda, Budapest