CS203166B2 - Method of preparing amino-acetamido-oxadethiacephalosporins substituted in position 7 - Google Patents

Method of preparing amino-acetamido-oxadethiacephalosporins substituted in position 7 Download PDF

Info

Publication number
CS203166B2
CS203166B2 CS775642A CS564277A CS203166B2 CS 203166 B2 CS203166 B2 CS 203166B2 CS 775642 A CS775642 A CS 775642A CS 564277 A CS564277 A CS 564277A CS 203166 B2 CS203166 B2 CS 203166B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
group
formula
substituted
phenyl
alkyl
Prior art date
Application number
CS775642A
Other languages
English (en)
Inventor
Mosayuki Narisada
Teruji Tsuji
Mitsuru Yoshioka
Hiromu Matsumura
Yoshio Hamashima
Wataru Nagata
Sadao Hayashi
Original Assignee
Shionogi & Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shionogi & Co filed Critical Shionogi & Co
Priority to CS782436A priority Critical patent/CS203167B2/cs
Priority to CS782437A priority patent/CS203168B2/cs
Priority to CS782438A priority patent/CS203169B2/cs
Publication of CS203166B2 publication Critical patent/CS203166B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D505/00—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Description

Jsou popsány oxadethiacefalosporiny, konkrétně aminoacetamidoOxadethiacefalosporiny, substituované v poloze 7, estery těchto sloučenin, a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin. Vynález se týká způsobu přípravy těchto látek.
Uvedené oxadethiacefalosporiny, estery těchto sloučenin a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin jsou novými a účinnými léčivy, které projevují vynikající antibakteriální aktivitu.
Z dosavadního stavu techniky jsou určité oxadethiacefalosporiny již známy. Japonská zveřejněná patentová přihláška č. 133 593/1974 se týká oxadethiacefalo-sporinů, ovšem zde uvedené sloučeniny jsou rozdílné od oxadethiacefalosporinů podle uvedeného vynálezu pokud se týče substituentu v poloze 7, a pokud se týče účinnosti vůči odolným druhům bakterií.
Uvedený vynález se týká sloučenin obecného- vzorce I,
Ϊ RCONHCHCONH-jI Ar «I coz
ve kterém znamená R skupinu
O 0
-n\n^ ve které
R3 představuej atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, skupinu
XR5
II / —NCN ·,
I \
R4R6 ve které znamená
X atom kyslíku nebo síry, a
R4, R5 a R6 jsou nezávisle -atom vodíku nebo. alkylová skupina obsahující celkově 1 až 5 atomů uhlíku, skupinu
X
II
-NCN-R1 V/ ve které znamená
X atom kyslíku nebo síry, a
R7 je atom vodíku nebo mesyl, skupinu —NCO—R9, ve které znamená
R8 atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující celkově 1 až 5 atomů uhlíku, a
R9 je fenyl (Ci—Csjalkenylová skupina fenylovou skupinu substituovanou jednou nebo dvěma hydroxyskupinami nebo acetoxyskupinami, oxo-thiopyranylovou skupinu, nebo 8-(Ci—es)alkyl-3-(Ci—Ca)-alkoxy-5-oxo-5,8-dihydropyrido [ 2,3-c ] pyridazinylovou skupinu,
Ar je fenylová skupina, případně substituovaná jednou nebo, dvěma skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, karbamoyloxyskupinu a acetoxy skupinu,
Y je atom vodíku nebo methoxysukpina,
Het znamená l-(Ci—C5)alkyltetrazol-5-yl skupinu, l,3,4-thiadiazol-5-yl skupinu nebo 2-(Ci—C5)alkyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl skupinu, a
Z je hydroxyskupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, fenyl (Ci—Cs )alkoxyskupina, difenyl (Ci—Cs) -alkoxyskupina, natriumoxyskupina nebo kaliumoxyskupina.
Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle uvedeného vynálezu probíhá tak, že se sloučenina obecného vzorce II
Y A coz ve kterém symboly Het, Y a Z byly již definovány shora, zpracovává acylačním činidlem obecného vzorce III
RCONHCHCOW (III),
Ar ve kterém
R a Ar byly definovány již shora, a
W je reaktivní funkční skupina, čímž dojde к acylaci aminoskupiny v poloze 7.
Aminoskupína v poloze 7 může být před uvedenou reakcí aktivována na formu izokyanové skupiny, izokyanátové skupiny, 1-halogenalkylidenaminoskupiny, 1-alkoxyalkylidenaminoskupiny, silylaminoskupiny, enaminové skupiny a podobně. Sloučenina obecného vzorce III může být ve formě například volné kyseliny, halogenidu kyseliny, anhydridu kyseliny, aktivního esteru, aktivního amidu, ketenu a podobně, obsahujcí požadovaný acylový zbytek. Výše uvedená acylace může být provedena v přítomnosti bazické sloučeniny (například triethylaminu, pyridinu nebo hydrogenuhličitanu sodného), molekulárního síta, karbodiimidu (například dicyklohexylkarbodiimidu), epoxidu (například propylenoxidu nebo butylenoxidu) a enzymu, v případě kdy je to nezbytné. V případě provádění toho postupuj je možno použít metodu s chloridem kyseliny, metodu s anhydridem kyseliny, metodu s karbodiimidem a metodu s aktivním esterem.
Uvedené oxadethiacefalosporiny podle uvedeného vynálezu je možno použít jako vysoce účinná aktivní antibakteriální činidla vůči gramnegativním druhům a vůči druhům, které jsou odolné к jiným cefalosporinům a penicilinům.
Antibakteriální aktivita několika vybraných typických sloučenin obecného vzorce I, které jsou rozpuštěny ve vodném roztoku hydrogenuhličitanu sodného, je uvedena v tabulce I, která následuje.
Tabulka I
Testované bakterie Minimální inhibiční koncentrace [/jg/ml]
Sloučenina
A В c
Staphylocockus aureus C—14 1,6 3,1 1,6
Escherlchia coli NIHJ JC—2 0,2 0,01 0,1
Escherichia coli 73 0,4 12,5 25
Klebsiella pneumoniae 0,01 0,01 0,05
Klebsiella sp. 363 0,1 12,5 100
Próteus mirabilis PR—4 0,4 0,4 1,6
Próteus vulgaris CN—329 0,2 0,2 0,8
Enterobacter cloacae 233 0,8 0,1 0,8
Serratia marcescens 13 880 0,8 0,05 0,8
Pseudomonas aeruginosa
Denken 12,5 6,3 6,3
Pseudomonas aeruginosa 24 25 3,1 6,3
Poznámka: Testované sloučeniny (sodné soli):
A = · kyselina 7a-methoxy-7./i-[D-'a-fenyl-N- (4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazmylkarbonylJ glycylamino ] -3- (1-methyl-l-H-tetrazol-5-yl-thiomethyl)l-oxydethia-3-cefem-4-karboxylová,
B — kyselina 7-[D-a-(p-hydroxyfenyl)-N- (4-tthyl-2,3-dioxo*l-piperazinylkarbonyl) glycylamino] -3- (l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl ] -l-oxadethia-3-cefcm-4-karboxylová,
C — kyselina 7-[D-a-(p-hydroxyfenyl)-N- (4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinylkarbonyl) glycylaminoi]-3- (l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthíomethyl) -3-cef em-4-karboxylová, (kontrolní vzorková sloučenina).
Z uvedených výsledků vyplývá, že uvedené · sloučeniny podle uvedeného vynálezu obecného vzorce I, projevují silnější antibakteriální aktivitu, zvláště vůči gramnegativním druhům' bakterií, než odpovídající thiosloučeniny. Ostatní sloučeniny podle uvedeného vynálezu projevují podobnou antibakteriální aktivitu jako je aktivita uvedených testovaných sloučenin.
Sloučeniny obecného vzorce I, podle uvedeného vynálezu včetně některých esterů a farmaceuticky přijatelných solí těchto: sloučenin, jsou účinné při prevenci nebo ošetřování různých nemocí lidí a zvířat, které jsou způsobeny bakteriemi. Sloučeniny obecného vzorce I · mohou být podány jako takové nebo ve formě směsí. Kromě toho je třeba poznamenat, že sloučeniny podle uvedeného vynálezu mohou být podávány v kombinaci s farmaceuticky přijatelnými nosiči, ředidly, pomocnými látkami a jinými vhodnými léčivy, v případech kdy je to· nezbytné.
Uvedená nosičová látka se stanoví podle chemických vlastností sloučeniny obecného vzorce I, která se má v daném případě použít, a podle cíle, kterého je třeba dosáhnout a podle způsobu podávání. Jako příklad pevných nosičových látek pro· vnější a vnitřní podávání je možno uvést laktózu, sacharózu, škrob, dextrin, hydrogenuhličitan sodný, prášek z lékořice, talek, kaolin, behtonit, uhličitan vápenatý, parafin a podobně. Jako gelovitý nebo kapalný nosičový prostředek je možno příkladně uvést želatinu, vodu, ethanol, isopropanol, chloroform, glycerol a podobně. Dále je možno v souvislosti s uvedeným vynálezem použít freon (obchodní označení), společně se sloučeninou obecného vzorce I, ve formě aerosolu.
Jako praktické příklady vhodných forem farmaceutických přípravků se sloučeninami obecného vzorce I je možno uvést tablety, kapsle, pilulky, granule, prášky a podobně pro orální podávání a ve formě roztoku pro injekce, masti, aerosoly, čípky a podobně pro parenterální podávání.
Farmaceutické směsi podle uvedeného vynálezu mohou obsahovat sloučeninu obecného vzorce I j’ako účinnou látku v množství pohybujícím se v rozmezí od 0,01 proč, do 99 % hmot. Sloučeniny obecného vzorce I se obyčejně podávají lidem nebo zvířatům· při denních dávkách pohybujících se v rozmezí od asi 250 miligramů do· 5 gramů, přičemž množství uvedené sloučeniny se může· měnit podle cíle, kterého je· třeba dosáhnout, podle stavu pacienta, podle citlivosti infekčních bakterií a způsobu a intervalu podávání.
Dále uvedené příklady praktického· získávání sloučenin· podle uvedeného vynálezu jsou zařazeny pouze z ilustrativních důvodů, přičemž podstatu vynálezu nijak neomezují.
Příklad 1
Podle tohoto příkladu se postupuje tak, že se D-a-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinylkar bony lamino'] fenyloctová kyselina v množství 128 miligramů suspenduje v suchém benzenu v množství 4 mililitry a k této· směsi se potom přidá oxalylchlorid v množství 34 μΐ a dimethylformamid v množství 3 μ1.
Získaná směs se potom míchá po · dobu 2 hodin při teplotě místnosti a potom se odpaří do sucha za sníženého tlaku. K takto získanému zbytku se potom přidá benzen a směs se odpaří do sucha, přičemž vznikne D-α- (4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinylkarbony lamino· ] fenylacetylchlorid.
Odděleně se rozpustí 7a-methoxy-7.í3-amino-3- (l-methyl-1 H-tetrazol-5-ylthiomethyl) -l-oxadethia-3-cefem-4-karboxylát v · množství 101,7 miligramů v dichlormethanu v množství 3 mililitry, a tato· směs se potom ochladí na teplotu 0 °C. Výše uvedený roztok D-α- (4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinylkarbonylaminojfenylchloridu v dichlormethanu v množství 2 mililitry se přidá k takto připravené směsi, a potom se po 5 minutách přidá k této· směsi pyridin v množství 16 μΐ. Takto· připravená směs se potom míchá po dobu 2,5 hodiny při teplotě 0 °C, a potom se zředí s ethylesterem kyseliny octové, načež se provede extrakce pomocí roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vody. Získaný extrakt se usuší za pomoci síranu sodného a potom se odpaří do sucha za sníženého· tlaku. Takto získaný zbytek se podrobí zpracování v chromatografické koloně, která je naplněna silikagelem. Z eluátů 2 % kyseliny octové a ethylesteru kyseliny octové se získá difenylmethyl-7a-methoxy-7jS-[ D-.a-fenyl-N-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinylkarboinyl·) -glycylamino ] -3- (1-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl ) -1-oxadethia-3-cefem-4-karboxylát, v množství 30,2 miligramů, ve formě bezbarvé pěny.
IR vmax (.CHC13): 3410, 3280, 1790, 1710,
1685 cm'1,
NMR δ (CDC13): 1,17 t (7Hz) 3H, ca 3,4 4H,
3,50 š 3H, 3,85 s 3H, ca 3,9 2H, 4,27 s 2H, 4,52 s 2H, 5,07 s 1H, 5,64 d (7Hz) 1H, 9,88 d (7Hz) 1H.
Příklad 2
Podlé tohoto postupu se rozpustí D-a- (p-hydroxyfenyl) -N- [ 1,3-dimethylureidokarbonyl]-glycin v množství 59 gramů ve směsi dimethylformamidu v množství 0,5 mililitru a dichlořmethanu v množství 0,5 mililitru v dusíkové atmosféře. К takto připravené směsi se potom přidá 26 μΐ N-methylmorfolinu a 20 μΐ chloruhličitanu ethylnatého při teplotě —5 °C a takto získaná směs se potom promíchává po dobu 30 minut při stejné uvedené teplotě. К této směsi se potom přidá difenylmethyl-7-amin!O-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-l-oxadethia-3-cefem-4-karboxylát v množství 100 miligramů v dichlořmethanu v množství 2 mililitry při teplotě —30 °C, a výsledná směs se potom míchá po dobu 1,5 hlodiny při téže uvedené teplotě. Tato směs se potom zředí vhodným množstvím diChlormethanu, promyje se dvakrát roztokem hydrogenuhličitanu sodného ochlazeného ledem, dvakrát roztokem IN kyseliny chlorovodíkové a třikrát vodou a nakonec se tento roztok usuší síranem hořečnatým. Použité rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku,' přičemž vznikne bezbarvá olejovitá hmota. Tato olejovitá hmota se potom zpracuje malým množstvím směsi benzenu a ethylesteru kyseliny octové (v poměru 9 : 1), přičemž se získá difenylmethyl-7-[D-a- (p-hydroixyf enyl) - N- (1,3-dimethylureidokarbonyl) glycylamino ] -3- (1-methy 1-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-l-oxadethia-3-cefem-4-karboxylát v množství 75 miligramů, ve formě bezbarvých krystalků.
Výtěžek: 48,4 %, '
Teplota tání: 218 až 220 °C (za rozkladu), IR vmax (nujol): 3340, 3230, 1801, 1732,1685,
1660, 1640 cm1,
NMR δ (de—DMSO): 2,70 d (4Hz) 3H, 3,13 s 3H, 3,95 s 3H, 4,52 br s 2H, 4,68 br s 2H, 5,23 d (4Hz) 1H, 5,33 d (7Hz) 1H, 5,73 dd (4,10Hz) 1H, 6,7-7,8 ml 6H, 9,02 d (10Hz) 1H, 9,37 s 1H, 9,82 d (7Hz) 1H.
Kromě toho je třeba uvést, že D-a-(p
-hydr oxyf enyl) -N- [ dimethy lureidokarbonyl]glycin je možno· připravit reakcí D-( — )-a-[ p-hydroxyfenyl] glycinu s trimethylsilyl· diethylaminem, přičemž potom se provede reakce takto vzniklého D-a-(p-trimethylsilyloxyf enyl-N-trimethylsilyl) glycintrimethylsilylu s dimethylureidokarbonylchloridem.
Teplota tání 218 až 220 °C (za rozkladu)
P ř í к 1 a d 3
Podle tohoto příkladu se kroztoku D-N-
- (3,4-diacetoxybenzoyl) fenylglycinu v množství 116 miligramů a difenylmethyl 7-aminb 3- (l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl) -l-oxadethia-3-cefem-4-karboxylátu v množství 100 miligramů v dichlořmethanu v množství 4 mililitry, přidá l-ethoxykarbonyl-2-ethoxy-3,4-dihydrochinolin v množství 77 miligramů, a takto získaný roztok se míchá po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Tato reakční směs se potom podrobí extrakci ethylesterem kyseliny octové a vodou, a získané ethylacetátová vrstva se potom následně promyje zředěným roztokem kyseliny chlorovodíkové, roztokem hydrogen;uhličitanu sodného, vodou a roztokem chloridu sodného. Tato směs se potom usuší a použité rozpouštědlo se odpaří. Takto· připravený zbytek se podrobí zpracovávání v chromatografické koloně naplněné silikagelem (obsahujícím 10 °/o vody), a získaj né frakce, obdržené promýváním směsí benzenu a ethylesteru kyseliny octové (v poměru 1 : 1), se' spojí a odpaří se do sucha, přičemž se získá difenylmethyl-7-[D-N-a-
- (3,4-diacetoxybenzoyl) f enylglycylamino ] -3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-l-oxadethia-3-cefem-4-karboxylát v množství 107 miligramů.
Výtěžek: 61,8 %,
NMR (CDC13): 2,23 s 3H, 3,73 s 3H, 4,23 br s 2H, 4,38 br s 2H, 4,90 d (4Hz) 1H, 5,65 dd (4, 9Hz) 1H, 5,97 d (7Hz) 1H, 6,97 s 1H, 7,0—7,9 m.
Příklady 4 — 9
Podle postupů uvedený v příkladech 1—3 se připraví následující sloučeniny:
D-RCONHCUCOO·
COOCH02 kde 0 značí fenyl (I)
203186
Uin
О
О řx см Од
1ТГ О; со о®
Ό СО
СО со
СП
203186
.....
PřřkladlO
Podle tohoto' příkladu se postupuje tak, že se draselná sůl D-1a-(p-hydro'.xyfenyl)-N-[lj -methooykkrbonyli3-propenyl ] glycinu v množství 154 miligramů suspenduje v acetonu v množství 3,0 mililitry a k takto připravené směsi se potom přidá N-methylmormorfolin v množství 3 miligramy. K této, směsi se potom přidá chloruhličitan ethylriatý v množství 59 miligramů a touto směsí se potom míchá při teplotě pohybující s© v rozmezí od —25 do —20 °C, přičemž v míchání se pokračuje po dobu další jedné hodiny při stejné výše uvedené teplotě. ' Po přidání róztoku difenylmethyl-7-amino-3- ('l^--im^thy l-lH-tetrazol-S-ylthiomethyl- -1-Oxadethia-3-cefem-4-krrboyylátu . v množství 200 miligramů v dichlormethanu v množství 2,0 mililitry během intervalu 2 minut, se směs postupně zahřeje na teplotu 10 °C během intervalu 2 hodin. K takto připravené reakční směsi še potom přidá směs benzenu a ethylesteru kyseliny octové (v po lo měru 1 : 1 a v' množství 10 ' mililitrů- a voidy ' v množství 10 mililitrů, ' a potom se použité rozpouštědlo' odstraní odpařením za sníženého tlaku. Takto získaný zbytek se potom podrobí zpracovávání v chromatografické kolon# (sloupcové-, která je naplněna si^ngetem (obsahujícím 10 % . vody-. Jednotlivé fnakce, získané eluováním směsí benzenu a ethylesteru kyseliny octové (v poměru 1 ' :1-, se spojí a odpaří, čímž se získá difenylmethyl-7- [ D-α- (p-hydroyyfenyl) -N- (l-methoyykarbonyl-2-propenyl -glycy lamino] -3- (l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthlomethyl - -l-oyadethia-3-cef em-4-karbo'yylát v množství 210 miligramů.
Výtěžek: 69 ' °/o,
NMR 5 (CDC13-: 1,90 s 3H, 3,64 s 3H, 3,75 s 3H, 4,24 ' br s 2H, 4,60' br s 2H, 4,95 d 4Hz- 1H, 5,05 d (7HzJ 1H, 5,60 dd (4, 9Hz- 1H, 6,75 A2B2 (9Hz) 2H, 6,80 s 1H, 6,90 s 1H, 9,10 d (7Hz- 1H, 7,2-7,6 ml 3H.

Claims (1)

  1. Způsob přípravy aminoacetamidooyadethiacefalosporinů substituovaných v poloze 7 obecného vzorce I,
    У
    RCONH C HCONH —|— 0 COZ (I) ve kterém představuje ' R skupinu vzorce ve které znamená
    R3 atom· vodíku nebo' alkylovou skupinu obsahující celkově 1 až 5 atomů uhlíku, dále R značí skupinu vzorce až 5 atomů uhlíku, dále R značí skupinu vzorce
    X
    II -NCN-R? W ve které znamená
    X' atom kyslíku nebo síry, a
    R7 je atom vodíku nebo mesyl, dále R značí skupinu vzorce —NCO—R8 ve které znamená
    R8 atom vodíku, nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, a
    R9 je fenyl(Ci—C5jalkenylová skupina, fenylovou skupinu substituovanou jednou nebo dvěma hydroyyskupinami nebo acetoyyskupinami, oyothiopyranylovou skupinu, nebo: 8- (C1—C5- alkyl-3- (C1—C5 ] alkoiiyy-5-oyo-5,8-dihydropyrido[ 2,3-c ] pyridazinylovou skupinu,
    Ar je fenylová skupina, případně substituovaná jednou nebo dvěma skupinami vybranými ze skupiny zahrnující hydroyyskupinu, karbamoyloyyskupinu a ' acetoyyskupiinu,
    Y je atom vodíku nebo methoyyskupina,
    Het je l-(Ci—C^]-^al^^^^i^<^^r^zol-5-yl skupina, l,3,4-thiadiazol-5-yl skupina nebo' 2-(C1—C5 jalkyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl skupina, a
    X R5
    II z —NCN ,
    I , X!
    R4 R8 ve které znamená
    X atom kyslíku nebo síry, a
    R4, R5 a' R6 představují nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1
    Z je hydroxyskupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, fenyl (C1—C5 )alkoxyskupina, difeny 1 (Ci—C5) alkoxyskupina, natriumoxyskupina, nebo kaliumoxyskupina, vyznačující se tím, že se acyluje sloučenina obecného vzorce II, ve kterém
    Het, Y a Z mají již shora uvedený význam, nebo deriváty této sloučeniny na 7-aminoskupině acylačním činidlem obecného vzorce III,
    RCONHCHCOW (III),
    Ar ve kterém
    R a Ar mají již shora uvedený význam, a W je reaktivní funkční skupina.
CS775642A 1976-09-01 1977-08-29 Method of preparing amino-acetamido-oxadethiacephalosporins substituted in position 7 CS203166B2 (en)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS782436A CS203167B2 (cs) 1976-09-01 1978-04-14 Způsob přípravy 7-substltuo váných aminoacetamidooxadethia- cefalosporinů
CS782437A CS203168B2 (cs) 1976-09-01 1978-04-14 Způsob přípravy aminoacetmidooxadethiacefalosporinů substituovaných v poloze 7
CS782438A CS203169B2 (cs) 1976-09-01 1978-04-14 Způsob přípravy aminoacetamidooxadetbiacefalosporinů substituovaných v poloze 7

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP10511776A JPS5331690A (en) 1976-09-01 1976-09-01 Oxadithiacephalosporins

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS203166B2 true CS203166B2 (en) 1981-02-27

Family

ID=14398870

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS775642A CS203166B2 (en) 1976-09-01 1977-08-29 Method of preparing amino-acetamido-oxadethiacephalosporins substituted in position 7

Country Status (32)

Country Link
US (1) US4226864A (cs)
JP (1) JPS5331690A (cs)
AR (4) AR221583A1 (cs)
AT (1) AT353964B (cs)
AU (1) AU511254B2 (cs)
BE (1) BE858341A (cs)
BG (1) BG34038A3 (cs)
CA (1) CA1079278A (cs)
CH (1) CH636879A5 (cs)
CS (1) CS203166B2 (cs)
DD (1) DD132872A5 (cs)
DE (1) DE2739448A1 (cs)
DK (1) DK388377A (cs)
ES (1) ES462012A1 (cs)
FI (1) FI64599C (cs)
FR (1) FR2375238A1 (cs)
GB (1) GB1551479A (cs)
GR (1) GR69784B (cs)
HU (1) HU177382B (cs)
IE (1) IE45572B1 (cs)
IL (1) IL52841A (cs)
MX (1) MX4451E (cs)
NL (1) NL190267C (cs)
NZ (1) NZ185018A (cs)
PH (1) PH17509A (cs)
PL (2) PL104617B1 (cs)
PT (1) PT66974B (cs)
RO (1) RO77767A (cs)
SE (1) SE441095B (cs)
SU (4) SU786901A3 (cs)
YU (4) YU40172B (cs)
ZA (1) ZA775154B (cs)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5690088A (en) * 1979-11-02 1981-07-21 Meiji Seika Kaisha Ltd Novel cephalosporin analog compound
FR2494279A1 (fr) * 1980-11-20 1982-05-21 Rhone Poulenc Ind Nouvelles oxacephalosporines, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
DE3137038A1 (de) * 1981-09-17 1983-03-24 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Ss-lactam antibiotika, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
JPS59104389A (ja) * 1982-12-06 1984-06-16 Shionogi & Co Ltd オキサセファム誘導体
JPS59118789A (ja) * 1982-12-27 1984-07-09 Shionogi & Co Ltd オキサセフエム誘導体、その製法および用途
US4645769A (en) * 1985-03-01 1987-02-24 Merck & Co., Inc. 1-oxa-1-dethia-cephalosporin compounds and antibacterial agent comprising the same
CA2666219C (en) 2006-10-16 2017-02-07 Bionomics Limited Novel anxiolytic compounds
US10954231B2 (en) 2006-10-16 2021-03-23 Bionomics Limited Anxiolytic compounds
CA2702257C (en) 2007-10-09 2016-07-12 Sopharmia, Inc. Broad spectrum beta-lactamase inhibitors
CA2835450C (en) 2011-05-12 2020-05-12 Bionomics Limited Methods for preparing naphthyridines

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR208171A1 (es) * 1972-09-29 1976-12-09 Ciba Geigy Ag Procedimiento para la obtencion de nuevos derivados del acido cef-3-em-4-carboxilico
NL178005C (nl) * 1972-11-06 1986-01-02 Merck & Co Inc Werkwijze voor het bereiden van een farmaceutisch preparaat met antibacteriele werking, alsmede werkwijze ter bereiding van een cefalosporine-antibioticum.
US4032521A (en) * 1972-12-29 1977-06-28 Merck & Co., Inc. Cephalosporin phosphonic acid, sulfonic acid and sulfonamide compounds
JPS49133593A (cs) * 1973-05-04 1974-12-21
GB1449420A (en) * 1973-11-26 1976-09-15 Sankyo Co 7alpha-methoxycephalosporing derivatives
US4087424A (en) * 1974-05-09 1978-05-02 Toyama Chemical Co., Ltd. Novel penicillins and cephalosporins and process for producing the same
US4110327A (en) * 1974-05-09 1978-08-29 Toyama Chemical Co., Ltd. 2,3 Diketo-piperazinocarbonylamino alkanoic acids and derivatives
IL47168A (en) * 1974-05-09 1979-07-25 Toyama Chemical Co Ltd Mono or dioxo piperazino(thio)carbonylamino derivatives ofpenicillins and cephalosporins and process for producing the same
GB1510794A (en) * 1974-08-06 1978-05-17 Univ Kingston 1-oxacephems and intermediates therefor
GB1486349A (en) * 1974-11-28 1977-09-21 Bayer Ag Beta-lactam antibiotics process for their preparation and their use as medicaments
DE2528077A1 (de) * 1975-06-24 1977-01-20 Bayer Ag Beta-lactamantibiotika, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
US3996218A (en) * 1975-09-08 1976-12-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. Oxopyridazinylthiomethyl derivatives of ureidocephalosporins
US4103008A (en) * 1976-04-07 1978-07-25 Ishimaru Toshiyasu 7[2(2,3 Dioxopiperazin-1-yl-carbonylamino)substituted 2 phenylacetamido]-3-2'-thiadiazolyl cephalosporanic acid derivatives
JPS609515B2 (ja) * 1976-08-09 1985-03-11 塩野義製薬株式会社 ３′−ノルオキサセファロスポリン類

Also Published As

Publication number Publication date
SE7709736L (sv) 1978-03-02
IE45572L (en) 1978-03-01
PT66974B (en) 1979-02-13
IL52841A0 (en) 1977-10-31
IL52841A (en) 1980-10-26
DK388377A (da) 1978-03-02
FI64599B (fi) 1983-08-31
NL190267C (nl) 1994-01-03
BE858341A (fr) 1978-03-01
SU831079A3 (ru) 1981-05-15
CH636879A5 (de) 1983-06-30
RO77767A (ro) 1981-11-24
GB1551479A (en) 1979-08-30
SE441095B (sv) 1985-09-09
HU177382B (en) 1981-09-28
YU206777A (en) 1982-10-31
YU160682A (en) 1983-01-21
MX4451E (es) 1982-05-11
FR2375238A1 (fr) 1978-07-21
PT66974A (en) 1977-09-01
AR221609A1 (es) 1981-02-27
SU799665A3 (ru) 1981-01-23
JPS5331690A (en) 1978-03-25
FI64599C (fi) 1983-12-12
US4226864A (en) 1980-10-07
PL104618B1 (pl) 1979-08-31
PL200534A1 (pl) 1978-05-22
SU812183A3 (ru) 1981-03-07
ES462012A1 (es) 1978-06-01
ATA628177A (de) 1979-05-15
YU160782A (en) 1983-01-21
IE45572B1 (en) 1982-10-06
NZ185018A (en) 1980-05-08
DE2739448A1 (de) 1978-03-02
GR69784B (cs) 1982-07-07
YU40172B (en) 1985-08-31
BG34038A3 (en) 1983-06-15
PH17509A (en) 1984-09-07
AR218951A1 (es) 1980-07-15
SU786901A3 (ru) 1980-12-07
AR227270A1 (es) 1982-10-15
CA1079278A (en) 1980-06-10
AT353964B (de) 1979-12-10
FI772582A (fi) 1978-03-02
NL190267B (nl) 1993-08-02
ZA775154B (en) 1978-07-26
PL104617B1 (pl) 1979-08-31
AR221583A1 (es) 1981-02-27
JPS612672B2 (cs) 1986-01-27
AU511254B2 (en) 1980-08-07
YU160882A (en) 1983-01-21
NL7709611A (nl) 1978-03-03
DD132872A5 (de) 1978-11-15
AU2823377A (en) 1979-03-01
FR2375238B1 (cs) 1980-07-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3935204A (en) Cephalosporin and pharmaceutical preparations containing the same
US4015000A (en) 6-Acylamino-penam-3-carboxylic and 7-acylamino-3-cephem-4-carboxylic acids
US3954733A (en) Naphthyridine-3-carboxamido-benzylpenicillins and salts thereof
US4396619A (en) Cephalosporin betaines
CS203166B2 (en) Method of preparing amino-acetamido-oxadethiacephalosporins substituted in position 7
US3929779A (en) Aminopyridinium acetyl cephalosporanes
US3719673A (en) Derivatives of 7-aminocephalosporanic acid
US4312982A (en) α-Acylureidocephalosporins and salts and esters thereof
US4758557A (en) Cephalosporin derivatives and bactericides containing the same
US3956292A (en) 7-(α-FUROYLUREIDOARYL AND CYCLOHEXADIENYLACETAMIDO) CEPHALOSPORIN ANTIBIOTICS
JPH0633281B2 (ja) 新規セファロスポリン化合物及び抗菌剤
RU2201933C2 (ru) Антибактериальные замещенные 7-ациламино-3-(метилгидразоно)метилцефалоспорины, способ их получения, фармацевтические композиции на их основе, промежуточные соединения и способ лечения заболеваний, вызванных микроорганизмами
US3217000A (en) 7-thienylmercaptoacetamido-cephalo-sporanic acid derivatives
JPS5934197B2 (ja) 抗バクテリア剤中間体の合成法
US3928336A (en) 7-{8 D-({60 -amino{60 -phenyl-, 2-thienyl- and 3-thienyl-acetamido){9 -3-(3-methyl-1,2,5-oxadiazol-4-yl)carbonylthiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acids
CS232743B2 (en) Method of cephalosporine preparation
CA1137976A (en) Substituted-imidazolidinyl-3-chloro-3- cephem-4-carboxylic acids
KR810000979B1 (ko) 7-치환 아미노 아세타미도 옥사데티아-세팔로스포린류의 제조방법
KR810000893B1 (ko) 7-치환 아미노 아세타미도 옥사데티아-세팔로스포린류의 제조방법
US3804832A (en) Derivatives of 3-heterocyclylmercaptomethyl 7-aminocephalosporanic acids
EP0117143A2 (en) Cephalosporin hydroxamic acids, their preparation, antibacterial formulations comprising the same, and their use in combating bacteria
US3879381A (en) 7-(2-Carbamoy L-1-oxaspiro(2,x)alkane-carboxamido) penicillanic acids
US4025509A (en) Aminopyridinium acetyl cephalosporanes
US3734907A (en) 7-(d-(alpha-amino-alpha-phenylacetamido))-3-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol7-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid and salts thereof
US4198503A (en) 3-Carbamoyl substituted-7-ureido substituted cephalosporins