CS203167B2 - Způsob přípravy 7-substltuo váných aminoacetamidooxadethia- cefalosporinů - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu přípravy cefalosporinů, konkrétně aminoacetamidooxadethiacefalosporinů substituovaných v poloze 7, dále esterů těchto sloučenin a farmaceuticky přijatelných solí těchto sloučenin.

Uvedené oxadethiacefalosporiny, estery těchto sloučenin a farmaceuticky přijatelné soli uvedených látek jsou novými a účinnými léčivy, které projevují vynikající antibakteriální aktivitu.

Z dosavadního stavu techniky jsou určité oxadethiacefalosporiny již známy. Japonská zveřejněná patentová přihláška č. 133 593/1974 se týká oxadethiacefalosporinů, ovšem zde uvedené sloučeniny jsou rozdílné od oxadethiacefalosporinů podle uvedeného vynálezu pokud se týče aktivity vůči odolným druhům bakterií.

Vynález se týká způsobu přípravy sloučenin následujícího obecného vzorce I

f/J ve kterém znamená R skupinu O O

ve které

R³ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující celkově 1 až 5 atomů uhlíku, dále R značí skupinu vzorce X R⁵

II / —NCN

I \

R⁴ R⁶ kde

X znamená atom kyslíku nebo síry, a

R⁴, R⁵ a R⁶ jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku nebo alkyloivou skupinu obsahující celkově 1 až 5 atomů uhlíku, dále R znamená skupinu vzorce

X ¹¹ n?

-WCN-R’

LJ kde

X znamená atom kyslíku nebo síry, a R⁷ je atom vodíku nebo mesylová skupina, dále R znamená skupinu vzorce —NCO—R⁹

I

R⁸ kde

R⁸ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující celkově 1 až 5 atomů uhlíku, a

R⁹ je fenyl (Ci-s)alkeny lová skupina, dále R značí fenylovou skupinu substituovanou jednou nebo dvěma hydroxy- nebo acetoxyskupinou nebo skupinami, oxothiopyranylovou skupinu, nebo 8-(Ci.5)alkyl-3- (C|t5)alkoxy-5-oxo-5,8-dihydropyrido[ 2,3-c ] pyridazinyloyou skupinu,

Ar je fenylová skupina popřípadě substituovaná jednou nebo dvěma skupinami vybranými ze skupiny zahrnující hydroxyskupinu, karbamoyloxyskupinu a acetoxyskupinu,

Y je atom vodíku nebo methoxyskupina,

Het je l-(Ci_5)alkyltetrazol-5-ylová skupina, l,3,4-thiadiazol-5-ylová skupina nebo 2-(Ci_5)alkyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylová skupina a

Z je hydroxyskupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, fenyl (Ci_sjalkoxyskupina, difenyl (Ci_5) alkoxyskupina, natriumoxy nebo kaliumoxy skupina.

Podstata způsobu přípravy těchto výše uvedených 7-substituovaných aminoacetamidooxadethicefalosporinů výše uvedeného obeicného vzorce I spočívá v tom, že se acyluje sloučenina obecného vzorce IV

COZ ^NCHCONH-^· Ar

O (IV) ve kterém mají

Ar. Y, Z a Het již shora uvedený význam, nebo deriváty této sloučeniny na a-aminoskupině nebo 7-glycylaminoskupině karboxylovou kyselinou obecného vzorce V

RGOOH (V), ve kterém má R již shora uvedený význam, nebo funkčním derivátem této kyseliny na karboxylové skupině, přičemž tento derivát je vybrán ze skupiny zahrnující halogenid kyseliny, anhydrid kyseliny, aktivní ester, aktivní amid a keten.

Jako příklad substituentu R ve výše uvedené sloučenině obecného vzorce I je možno uvést následující skupiny:

4-methyl-2,3-dioxopiperazinyl, 4-ethyl-2,3-dioxopiperazinyl, nejvýhodnější je 4-ethyl-2,3-dioxopiperazinylová skupina.

V případě, kdy je substituentem R skupina

X R⁶

II / —NCN I \

R⁴ R5 potom jako příklad vhodných substituentů je možno uvést následující skupiny:

—NHCONH2,

NHCSNHCH3,

-Ν' NH,~N N-SO£H.

O

X \—/ * ³ z nichž výhodnější jsou skupiny:

O O χ Λ

-N ΝΗ,-Ν N-SO..CH.

\__/

V případě kdy je substituentem R skupina —NCO—R⁹

I

R⁸ je nevýhodnější N-methyl-N-cinnamoylaminová skupina.

Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu je substituentem R fenylová skupina substituovaná jednou až dvěma hydroxyskupinami nebo acetyloxyskupinami.

Obecně se smybolem „Ar” míní arylová skupina, kterou je možno obecně použít v tomto postupu, ovšem podle vynálezu se používá jako arylová skupina fenylová skupina a substituovaná fenylová skupina, jako například p-hydroxyfenylová skupina, p-karbamoyloxyfenylová skupina nebo p-acetoxyfenylová skupina.

Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží farmaceutické soli a estery uvedených sloučenin.

Uváděnými solemi sloučenin podle uvedeného vynálezu mohou být organické a anorganické soli, například sodná sůl, draselná sůl, hořečnatá sůl, vápenatá sůl, triethylaminová sůl, dicyklohexylaminová sůl, morfolinová sůl a N-methylmorfolinová sůl, a podobně.

Do skupiny esterů sloučenin podle uvedeného vynálezu je možno zahrnout terc.butylester, acyloxymethylester, ftalidylester, difenylmethylester, tritylester, benzylester, p-nitrotoenzylester, p-methoxybenzylester, ^r2,2,2-trichlo;rethylester, 2-halogenethylester a fenacylové estery, další snadno odštěpitelné alifatické estery, aromatické estery, například fenylové estery nebo indanylovó estery, a podobně.

Při provádění postupu podle uvedeného vynálezu za účelem přípravy výše uvedené sloučeniny obecného vzorce I

RCONUCHCONHAr

O (I)

CQZ ve kterém mají Ar, R, Y, Het a Z již shora uvedený význam, při kterém se acyluje acylačním činidlem obecného vzorce V

RCOOH (V) sloučenina obecného vzorce IV

ve kterém máji R, Ar, Y, Z a Het již shora uvedený význam, může být výše uvedená a-aminoskupina před provedením reakce aktivována na formu izokyanové skupiny, izokyanatanové skupiny, 1-halogebalkylidenamlnoskupiny, 1-alkoxyalkylidenamlnoskupiny, silylaminoskupiny, énaminové skupiny a podobně. Sloučenina obecného vzorce V může být ve formě například volné kyseliny, halogenídu kyseliny, anhydridů kyseliny, aktivního esteru, aktivního amidu, ketenu a podobně, obsahující požadovaný acylový zbytek. Výše uvedená acylace může být provedena v přítomnosti bazické sloučeniny (například triethylaminu, pyridinu nebo hydrogenuhličitanu sodného), v přítomnosti molekulárního síta, karbodiimidu (jako je například dicyklohexylkarbodiimid), epoxidu (jako je například propylenoxid nebo butylenoxid) a enzymu, v případech kdy je to nezbytné. V případě provádění tohoto postupu je možno použít metodu s chloridem kyseliny, metodu s anhydridem kyseliny, metodu s karbodiimidem a metodu s aktivním esterem.

Uvedené oxadethiacefalosporiny podle vynálezu je možno použít jako vysoce účinná aktivní antibakteriální činidla vůči gramnegativním druhům a vůči druhům, které jsou odolné vůči jiným cefalosporinům a penicilinům.

Antibakteriální aktivita rtěkolika vybraných typických sloučenin obecného vzorce I, které jsou rozpuštěny ve vodném roztoku hydrogenuhličitanu sodného, je uvedena v tabulce I, která následuje.

Tabulka I

Testované bakterie Minimální inhibiční koncentrace [^g/ml]

Sloučenina

A B C

Staphylocockus aureus C—14	1,6	3,1	1,6
Escherichia coli NIHJ JC—-2	0,2	0,01	0,1
Escherichia coli 73	0,4	12,5	25
Klebsiella pneumoniae	0,01	0,01	0,05
Klebsiella sp. 363	0,1	12,5	100
Próteus mirahilis PR—4	0,4	0,4	1,6
Próteus vulgaris CN—329	0,2	0,2	0,8
Enterobacter cloacae 233	0,8	0,1 '	0,8
Serratia marcescens 13 880	0,8	0,05	0,8
Pseudotnonas aeruginosa
25 619	3,1	0,8	0,8
Pseudomons aeruginosa
Denken	12,5	6,3	6,3
Pseudomonas aeruginosa 24	25	3,1	6,3

Poznámka: Testované sloučeniny (sodné soli)

A = kyseliny 7«-methoxy-7,(3-[D-a-fenyl-N-(4-ethýl-2,3-dioxo-l-piperazinylkarbonyl) glycylamino ]-3-(1-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-l-oxadethia-3-cefem-4-karboxylová,

B = kyselina 7-[D-w-(p-hydroxyfenyl)-N- (4-ethyl'2,3-dioxo-l-piperazinylkarbonyl) glycylamino] -3- (l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl) -l-oxadethia-3-cefem-4-karboxylová,

C — kyselina 7-[D^a-(p-hydroxyfenyI)-N- (4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinylkarbonyl) glycylamino] -3- (l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl) -3-cef em-4-karboxy lová (kontrolní sloučenina).

Z uvedených výsledků vyplývá, že uvedené sloučeniny obecného vzorce I projevují silnější antibakteriální účinek, zvláště vůči gramnegatívním druhům bakterií, než odpovídající thiosloučeniny. Ostatní sloučeniny podle uvedeného vynálezu projevují podobnou antimikrobiální aktivitu jako je aktivita uvedených testovaných sloučenin.

Sloučeniny obecného vzorce I podle uvedeného vynálezu včetně některých esterů a farmaceuticky přijatelných solí těchto sloučenin jsou účinné při prevenci nebo ošetřování různých nemocí lidí a zvířat, které jsou způsobeny bakteriemi. Sloučeniny obecného vzorce I mohou být podávány jako takové, nebo ve formě směsí. Kromě toho je třeba uvést, že sloučeniny podle uvedeného vynálezu mohou být podávány v kombinaci s farmaceuticky přijatelnými nosiči, ředidly, pomocnými prostředky a jinými vhodnými léčivy, v případech kdy je to nezbytné.

Uvedené nosičové látka se stanoví podle chemických vlastností sloučeniny obecného vzorce I, která se má v daném případě použít, a podle cíle, kterého se má dosáhnout a rovněž podle způsobu podávání. Jako příklad vhodných nosičových látek pro vnější a vnitřní podávání je možno uvést laktózu, sacharózu, škrob, dextrin, hydrogenuhllčltan sodný, prášek z lékořice, talek, kaolin, bentonit, uhličitan vápenatý, parafin a podobně. Jako gelovitý riebo kapalný noeičový prostředek je možno příkladně uvést želatinu, vodu, ethanol, isopropanol, chloroform, glycerol a podobně. Dále je možno v souvislosti s uvedeným vynálezem použít freon (obchodní označení) společně se sloučeninou obecného vzorce I ve formě aerosolu.

Jako praktické příklady vhodných forem farmaceutických přípavků se sloučeninami obecného vzorce I je možno uvést tablety, kapsle, pilulky, granule, prášky a podobně, pro orální podávání, a ve formě roztoku pro injekce, masti, aerosoly, čípky a podobně pro parenterální podávání.

Farmaceutické směsi podle uvedeného vynálezu mohou obsahovat sloučeninu obecného vzorce I jako účinnou látku v množství pohybujícím se v rozmezí pd 0,01 % do 99 % hmot. Sloučeniny obecného vzorce I se obyčejně podávají lidem a zvířatům při denních dávkách pohybujících se v rozmezí od asi 250 mg do 5 g, přičemž množství uvedené sloučeniny se může měnit podle cíle, kterého je třeba dosáhnout, stavu pacienta, podle citlivosti infekčních bakterií a způsobu a intervalu podávání.

Dále uvedené příklady praktického získávání sloučenin podle uvedeného vynálezu jsou zařazeny pouze z ilustrativních důvodů, přičemž podstatu uvedeného vynálezu nijak neomezují.

Příklad 1 (lj Podle tohoto provedení se postupuje tak, že se roztok trifluoracetátu kyseliny 7- [ D-D-a-p-hydroxyf enylglycylamino ] - 3- (1-methyl-lH-tetrazOl-5-yIthiomethylj-l-oxadethia-3-cefem-4-karboxylové v množství 75 miligramů v tetrahydrofuranu v množství 2,0 mililitry intenzívně míchá za současného chlazení na ledové lázni a současně se přidá k tomuto roztoku roztok 4-ethyl-2,3-dioxoí-l-piperazinylkarbonylchloridu v množství 100 miligramů v tetrahydrofuranu v množství 0,5 mililitrů a 5% vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného v množství 2,0 mililitry, přičemž tento přídavek se provede během intervalu 5 minut, a potom následuje míchání takto získaného roztoku po dobu 30 minut při teplotě 0 °G. Potom se Z reakčního roztoku odpaří tetarahydrofuran v dusíkové atmosféře a 'k této směsi se potom přidá voda. Získaná směs se promyje ethylesterem kyseliny octové a potom se neutralizuje zředěným roztokem kyseliny chlorovodíkové za účelem usazení olejovitého podílu. Vodná vrstva se odpaří do sucha za sníženého tlaku. Takto získaný zbytek se podrobí extrahování methanolem a extrakt se odpaří za účelem odstranění rozpouštědla. Takto získaný zbytek a usazený olejovitý podíl, získaný shora uvedeným postupem se podrobí zpracovávání v chroroatografické koloně naplněné silikagelem, přičemž jako elučního činidla se použije směsi ethylesteru kyseliny octové a kyseliny octové v poměru 5 : 1 a v množství 5,0 mililitrů. Silikagel obsahuje 10 % vody, přičemž jeho celkové množství je 6 gramů. Získaný eluát ethylacetátu a kyseliny octové v množství 30 mililitrů se podrobí chromatografování na silikagelu prováděné v tenké vrstvě a jako vyvíjecího činidla se použije směsi ethylesteru kyseliny octové, kyseliny octové a vody v poměru 8:1:1. Skvrna R_f hodnoty 0,15 se oddělí, čímž se získá čistá a hygroskopická kyselina 7-[D-a- (p-hydroxyf enyl) -N- (4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperaziriylkarbonyl) glycylamino ] -3- (1-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethylj-l-oxadethia-3-cefem-4-karboxylová ve formě prášku. Celkový výtěžek činí 11 miligramů.

Elementární analýza pro C25H26N8O9S . 2H2O: Vypočteno: (°/o)

C = 46,17, H f= 4,66, N = 17,23, S = 4,92 Nalezeno: (%)

C = 46,30, H = 4,55, N = 17,36, S = 4,80

IR v_max (KBr): 3350, 1790, 1715, 1675 cm¹, NMR 5 CDCls—CD3OD (1 : 1): 1,15 t (7Hz)

3H, 3,50—4,70 m 10H, 3,97 s 3Ή, 5,02 d (4Hz) 1H, 5,45 s 1H, 5,53 d (4Hz) IH, 6,93 d (9Hz) 2H, 7,32 d (9Hz) 2H.

(1’) Podle tohoto provedení se postupuje tak, že se propýlenoxid v množství 0,5 mililitrů a bis(trimethylsilyl)acetamid v množství 0,25 mililitrů přidají k suspenzi trifluoracetátu kyseliny 7-[D-a-p-hydroxyfenylglycylamino ] -3- (l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl) -l-oxadethia-3-cefem-4-karboxylové v množství 130 miligramů v acetonitrilu v množství 2 mililitry za současného chlazení na ledové lázni, přičemž uvedená směs se potom míchá po· dobu 10 minut a po tomto míchání se ke směsi přidá 4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinylkarhonylchlorid v množství 46 miligramů. Takto získaná směs se potom míchá po dobu 1 hodiny při teplotě 0 “C a potom po dobu dalších 30 minut při teplotě okolí, a potom následuje přídavek 5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetátu. Tímto opatřeními se vytvoří vodná vrstva, která se promyje ethylesterem kyseliny octové, hodnota pH se upraví na 2 za pomoci zředěného roztoku kyseliny chlorovodíkové a vysrážená látka se odfiltruje. Získaný filtrát se podrobí zpracovávání v chromatografické koloně, která je naplněna silikagelem, (který obsahuje 10 % vody a celkové množství činí 7 gramů) a jako elučního činidla se použije směsi acetonu a kyseliny octové v poměru 1 : 1, přičemž celkové množství tohoto elučního činidla je asi 70 mililitrů. Získaný eluát se potom podrobí zpracovávání chromatografováním v tenké vrstvě silikagelu a jako vyvíjecího činidla se použije směsi ethylacetátu, kyseliny octové a vody v poměru 8:1:1. Potom se skvrna hodnota R_f 0,20 oddělí čímž se získá kyselina 7- [ D-α- (p-hydroxyfenyl) -N- (4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinylkarbonyl) glycylamino]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethiýl) -l-oxadethia-3-cefem-4-karboxylová ve formě prášku a v celkovém množství 95 miligramů.

Výtěžek: 68 °/o,

Teplota tání: 175 až 178 °C (za rozkladu). Příklad 2 (1) Podle tohoto provedení se postupuje tak, že se· k suspenzi trifluoracetátu kyseliny 7a-methoxy-7₍3- [ D-i«- (p-hydroxyfenyl) glycylamino ] -3- (l-methyl-lH-tetrazol-5ylthiomethyl) -l-oxadethia-3-cef em-4-karboxylové v množství 160 miligramů v acetonitrilu v množství 2 mililitry, přidá propylenoxid v množství 0,5 mililitru a 0,N-bis(trimethylsilyl)acetamid v množství 0,30 mililitrů za současného chlazení na ledové lázni. Takto získaná směs se potom míchá po dobu 20 minut a k takto zpracované směsi se potom přidá 4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinylkarbonylchlorid v množství 70 miligramů a potom se dále přidá zředěný vodný roztok hydrogenhličitanu sodného a ethylacetátu po míchání směsi po dobu 1 hodiny, pokaždé při teplotě 0 °C a při teplotě okolí. Potom se oddělí zředěná vrstva hydrogenuhličitanu sodného, promyje se ethylacetátem a potom se neutralizuje zředěným roztokem kyseliny chlorovodíkově. Tímto způsobem se vysráží podíl, který se odfiltruje a filtrát se podrobí chromatografování pomocí silikagelu s obsahem 10 % vody. Frakce eluované směsi acetonu a kyseliny octové v poměru 4 : 1, se oddělí a odpaří čímž se získá kyselina 7w-mettíoxy-7ijS- [ D-of- (p-hydroxyfenyl) -N- (4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinylkarbonyl) glycylamino} -3- (l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthlomethyl) -1-oxadethia-3-cefem-4-karboxylová ve formě prášku a v množství 90 miligramů.

Výtěžek: 52 %,

Teplota tání: 182 až 186 °C (za rozkladu).

IR p_max (KBr): 3275 (br), 1775, 1708, 1670 cm'¹.

P ř í k 1 a d 3

Podle tohoto příkladu se postupuje stejným způsobem jako tomu bylo v případě postupu podle příkladu 1—(1), přičemž jako výchozí sloučeniny se použije trifluoracetátu kyseliny 7-D-a-fenylglycylamino-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-l-oxadethia-3-cefem-4-karboxylové, a získají se krystalky kyseliny 7-[a-fenyl-N-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinylkarbonyl) glycylamino]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl) -l-oxadethia-3-cef em-4-karboxylové v množství 54 miligramů.

Výtěžek: 66 °/o,

Teplota tání: 169 až 171 °C,

IRv_max (KBr): 1780, 1705, 1670 cm'¹. Příklad 4

Podle tohoto příkladu se postupuje tak, že pe provede reakce trifluoracetátu kyseliny 7- [ D-ia-fenylglycylamino] -3- (1-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl) -l-oxadethia-3-cefem-4-karhoxylové v množství 80 miligramů s dimethylureidokarbonylchloridem v množství 82 miligramů, přičemž se získá kyselina 7- [ D-a-fenyl-N- (1,3-dimethylureidokarbonyl) glycylamino ] -3- (1-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl) -l-oxadethia-3-ce1 fem-4-karboxylová ve formě bezbarvého prášku a v množství 26 miligramů.

Výtěžek: 32,5 °/o.

Teplota tání: 143 až 148 °C, [a]_u ²²·⁵: —95,9+6,3° (c = 0,217: 1% vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného)

IR Vmax (KBr): 3400, 1787, 1682, 1637, 1512 cm'¹.

P ř ík1 ad 5

Podle tohoto příkladu se postupuje tak, že se propylenoixíd v množství 1,2 mililitry a bis(trimethylsilyl)acetamid v množství 0,5 mililitru přidají k suspenzi trifluoracetátu kyseliny 7-[ D-ia-p-hydroxyfenylglycylamino ] -3- (l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl) -l-oxadethia-3-cef em-4-karboxylové v množství 300 miligramů v acetonitrilu v množství 5 mililitrů za současného chlazení na ledové lázni, a potom se provede míchání po dobu 10 minut při teplotě 0 ^CC. K takto připravené směsi se potom přidá 4-methyl-2,3-dioxo-l-piperazinylkarbonylchlorid v množství 150 miligramů a tato směs se potom míchá po dobu 1 hodiny při téže výše uvedené teplotě po dobu další jedné hodiny při teplotě místnosti. Tato směs se potom zpracuje stejným způsobem, jako to bylo uvedeno v příkladu 12-(Γ), přičemž se získá kyselina 7-[D-ia-(p-hydroxyfenylj-N- (4-methyl-2,3-dioxo-l-piperazinylkarbonyl) glycylamino ] -3- (1-methyl-lH-tetrazol-5ylthiome,thyl) -l-oxadethia-3-cefem-4-karboxylová v množství 180 miligramů. Výtěžek: 56 %.

IR »max (KBr): 3280, 1780, 1700, 1680 cm¹.

Difenylmethylester výše uvedené sloučeniny má následující fyzikální konstanty: IRv_max (CDC13): 3290, 1793, 1715, 1692 cm'¹, NMR $ CDCI3 : CD3OD (5 : 1): 2,97 s 3H,

3,50—4,60 m 8H, 3,75 s 3H, 4,90 d (4Hz)

1H, 5,45 d (6Hz) 1H, 5,50 d—d (4Hz, 9Hz)

1H, 6,69 d (7Hz) 2H, 6,75 s 1H, 9,77 d (6Hz) 1H.

Příklady 6 — 14

V provedeních podle těchto příkladů reaguje sloučenina obecného vzorce IV se sloučeninou obecného vzorce V za podmínek uvedených v tabulce 1, přičemž vznikne sloučenina obecného vzorce I. Fyzikální konstanty jsou uvedeny v následující tabulce č. 2.

O (I)

Tabulka 1

Sloučenina (IV) Sloučenina (V) Reakční podmínky Výtěžek

Y Z Množství Rozpouš- R .Množství Rozpouš. Teplota Doba (h) Katalýza- mg (%) (mg) tědloi (ml) (mg) (ml) (°C) tor (mg)

Příklad č. Sloučenina (IV) Sloučenina (V) Reakční podmínky Výtěžek

Ar Y Z Množství Rozpouš- R Množství Rozpouš. Teplota Doba (h) Katalyzá- mg (%) (mg) tědlo (ml) (mg) (ml) (°C) tor (mg) cm cn 00

tó

CO tó

CD >N >CD

4->

'>» >

CD

O ra

O in

o in co o

CM

CO

CD s

o

Oj ó

o o

(

CD eo ffi

O

Oj

I o

o u

Ttl

P '-- ·» ra o o « . **? dpw. W cd pq ra

O

Q CM

O

O β

o

CD

CD

El O ,2 β > ra

S +j 3 03 4-i

SS fe >. r-c .2 g 43 £ ii <0 co η t3 'R o

i < 3 & Λ g, O-i „

O

Cfl 0j ra

M a

*ra β

N

O

Oj

203187

CM

CM

ΙΌ

Ο

CM (β

X ř

θ'-p

Γ”Χ

T-H NOS H3 H NO 3ti ο

Q

Ο

Ρύ

S ε

či (0 ο 2_ γ-Μ

Οη'Κ φ σ Η 'Λ

JL

-<C

CM +1«

3-S I 2 hU' Cf X 42 CM CO « CM Cr Xf 42 .«5 X co xf ⁷¹ E co « £« CD co w Tf CO „ °ÍX

CM CM

S ^N

Ό ffi ιη o π cd — B io xí o,

Xro^f “tx '—' N d X co in

CM cf

X” co CZ) in .. » £«' 6 χ ca v>

^CO CO

N '23 X in O rf ^Xd CO co °>,r—'05 SK Ncd

XV χ CM '-'S CZ) dj ,_, m in n m co X xf* in

Xf >—· CO* Q CO CM rf >č

LH Sf <α β

’3 φ

>φ ο

r-H

CZ5 •0*3 in ^1-1

O M ___ 'i.Cs* N > .X xS^

TH CM ^3 M t>- O co θ’.⁵”, o

CO b> T-i saSsss t>.

CM at

X co

CO

.. ®° *£ Cn 'CO

Sx

CO ta « Ť ¹⁰ | co tj co*

í-l	c<T	cmru
CO	00	s ®
í£	co rH	« U
O 00	00	o σ> in o
co	b*	CM
rH	tH	^OOrH	+>
CO	cf P-I	'2 o* co* S CO rf CĎ Xf CO	'§
rH t>	CQ □5 M cm CL	3 φ
rH	U CO rf	O
		CO . .	C0
in	O CM 1	CMOS	FM
oo	o cn l	«0 05	{
t>	xh co	l co co	1
rH	cn rH	Q CO rf	i-4
CO	O	CD
lf)	CO	CM
rd '1	rH | f	rH |
1 CM	1 1 o	1
in	co	CM
tH	tH	r-i

X

P3

O ca o

'43

Pn

Λ

I ο

X

I a

Cu

Pz

X n

T?®

Kh

2L^

Ό v

O ao ^T~ico* U5 « X“ f CZ) S CM CO

3^ 3 I x

CM 1Ό §'x sé

U5 CO !>. 05 CM xf CO τ-1

U5CO* CO rf

05 CO CO . M X X 3 N

CM ^eS

CO xf b·* O*

I ^H « x

CO rf

X 7? s-l X oi in _ 1-1 O *—j

o),_.

CO

-O' . X«X rf O- rf

20316 7

Příklady 15 — 18

Dále uvedené sloučeniny byly připraveny stejným postupem jako je uvedeno v předcházejících příkladech.

Příklad Č.

D-RCONUCHCONH

I

Ar

(0

Tabulka 3 Ar

Teplota tání (°C)

IR: Pn,_ax KBr (cnr⁴)

Ph 185—190 3410, 1779, 1665, 1603, 1522

Ph 178—185 3400, 1789, 1740, ΪΘ90, 1394, 1358, 1169 p-HO-Ph 204—211 3390, 1772, 1739, 1683, 1614, 1355, 1168

CHíNHCN—

Ph — 3400, 1789, 1670, 1515, 1500

CHs

Claims (1)

1. Způsob přípravy 7-substituovaných aminoacetamidooxadethiacefalosporinů obecného vzorce I

   X ŘS

   NCN

   RCONUCHCONlJ·

   Ar o

   (I) ve kterém znamená R skupinu O O kde

   R³ znamená atom vodíku, nebo alkylovou skupinu obsahující celkově 1 až 5 atomů uhlíku, nebo R značí skupinu kde

   X znamená atom kyslíku nebo síry a R⁴, R⁵aR⁶ jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující celkově 1 až 5 atomů uhlíku, nebo R značí skupinu

   X

   II ? -NCN-R? LJ kde

   X znamená atom kyslíku nebo síry, a

   R⁷ je atom vodíku nebo mesylová skupina,

   1S dále R značí skupinu NCO—R⁹

   2031B7 kde

   R⁸ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující celkově 1 až 5 atomů uhlíku, a

   R⁹ je fenyl(Ci_5)alkenylová skupina, fenylovou skupinu substituovanou jednou nebo dvěma hydroxy- nebo acetoxyskupinou nebo skupinami, oxo-thiopyranylovou skupinu, nebo 8-(Ci_5)alkyl-3-(Ci_5jalkoxy-5-oxo-5,8-dlhydropyridoÍ2,3-c]pyridazinylovou skupinu,

   Ar je fenylová skupina, případně substituovaná jednou nebo dvěma skupinami vybranými ze skupiny zahrnující hydroxyskupinu, karbamoyloxyskupinu a acetoxyskupinu,

   Y je atom vodíku nebo methoxyskupina,

   Het je l-(Ci_5)alkyltetrazol-5-ylová skupina, l,3,4-thiadiazol-5-ylová skupina nebo 2-(Ci_5)alkyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylová skupina, a

   Z je hydrdxyskupina, alkoxyskupina ob18 sáhující 1 až 5 atomů uhlíku, fenyl (Ci_sjalkoxyskupina, difenyl (Ci_s) alkoxy skupina, natriumoxy nebo kaliumoxy skupina, vyznačující se tím, že se acyluje sloučenina obecného vzorce IV y

   ve kterém mají Ar, Y, Z a Het již shora uvedený význam, nebo deriváty této sloučeniny n& a-amino skupině nebo 7-glycylaminoskupině kařboxylovou kyselinou obecného vzorce V

   RCOOH (Vj, ve kterém má R již shora uvedený význam» nebo funkčním derivátem této kyseliny na karboxylové skupině, přičemž tento derivát je vybrán ze skupiny zahrnující haloge' nid kyseliny, anhydrid kyseliny, aktivní ester, aktivní amid a keten.