CS203168B2 - Způsob přípravy aminoacetmidooxadethiacefalosporinů substituovaných v poloze 7 - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu přípravy aminoacetamidooxadethiacefalosporinů substituovaných v poloze 7.

Z dosavadního stavu techniky jsou určité oxadethiacefalosporiny již známy. Japonská zveřejněná patent, přihláška č. 133 593/1974 se týká oxadethiacefalosporinů, ovšem zde uvedené sloučeniny jsou rozdílné od oxadethiacefalosporinů podle uvedeného vynálezu pokud se týče substituentu v poloze 7 a pokud se týče účinnosti vůči odolným druhům bakterií.

Uvedený vynález se týká způsobu přípravy aminoacetamidooxadethiacefalosporinů substituovaných v poloze 7 obecného vzorce I y

RCONH CH CONH -jAr (I) ^coz ve kterém znamená R skupinu vzorce O O

AA

-N N-R* w

kde R³ je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku; skupinu vzorce

X R⁵

II / —NCN

I \

R⁴ R⁶ kde X je kyslík nebo síra, a R⁴, R⁵ a R⁶ jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík a alkylové skupiny obsahující 1 až 5 atomů uhlíku;

skupinu vzorce

X

II

-NCN203168 kde X je kyslík nebo síra, a R⁷ je vodík nebo mesylová skupina; skupinu vzorce —NCO—R⁹

R⁸ kde R⁸ je atom vodíku nebo alkylové skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, a R⁹ je fenyl/Ci_5/alkenylová skupina; fenyl substituovaný jednou nebo dvěma hydroxyskupinami nebo acetoxyskupinami; oxothiopyranylovou skupinu; nebo 8-/Ci_5/alkyl-3-/ / Ci_5/alkoxy-5-oxo-5,8-dihydr'Opyrido[,2,3-e ] -pyridazinylovou skupinu;

Ar je fenylová skupina případně substituovaná jednou nebo dvěma skupinami vybranými ze skupiny zahrnující hydroxyskupinu, karbamoyloxy skupinu a acetoxyskupinu;

Y je atom vodíku nebo methoxyskupina;

Het je l-(Ci_5)alkyltetrazol-5-ylová skupina, l,3,4-thiadiazol-5-ylová skupina nebo 2-(Ci_5)aíkyl-l,3,4-t^lhiadiazol-5-ylová skupina, a

Z je natríumoxy skupina nebo kaliumoxy skupina, přičemž podstata tohoto způsobu spočívá v tom, že se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce II

RCONHCHCONH i

Al·

O ^NV^CHSHct (I/)

COOH ve kterém znamená R, Ar, Y a Het stejné substltuenty, jako. bylo uvedeno shora, se sodnou nebo draselnou solí nižší alkankarboxylové kyseliny v rozpouštědle.

Uvedenou nižší alkankarboxylovou kyselinou může například být kyselina octová, kyselina propionová, kyselina 2-ethylhexanová, kyselina mléčná a podobně. Jako příklad uvedeného rozpouštědla může být uveden alkohol (jako je methanol, ethanol, propanol), keton (jako je aceton, methylethylketon), ether (jako je ether, tetrahydrofuran, dioxan], ester (jako je například ethylester kyseliny octové), atd.

Výše uvedenou reakci je možno například provést tak, že se přidává roztok vhodné soli nižší alkanové kyseliny ve vhodném rozpouštědle k roztoku volné kyseliny obecného vzorce II, a potom se k této směsi přidá ethylester kyseliny octové za účelem vysrážení nebo vykrystalování požadované soli.

Uvedených oxadethiacefalosporinů podle tohoto vynálezu je možno použít jako vysoce aktivních antibakteriálních činidel vůči gramnegativním druhům a vůči druhům, které jsou odolné vůči jiným cefalosporinům a penicilinům; přičemž tyto sloučeniny podle uvedeného vynálezu se používají ve formě sodných solí, které se připraví rozpuštěním volných kyselin ve vodném roztoku hydrogenuhličitanu sodného.

Antibakteriální aktivita několika vybraných typických sloučenin obecného vzorce I podle uvedeného vynálezu, které jsou rozpuštěny ve vodném roztoku hydrogenuhličitanu sodného, je uvedena v tabulce I, která následuje.

Tabulka I

Testované bakterie

Minimální inhibiční koncetrace Og/ml]

	A	B	C
Staphylococcus aureus C-14	1,6	3,1	1,6
Escherichia coli NIHJ JC-2	0,2	0,01	0,1
Escherichia coli 73	0,4	12,5	25
Klěbsiella pneumoniae	0,01	0,01	0,05
Klehsiella ep. 363	0,1	12,5	100
Próteus mirabilis PR-4	0,4	0,4	1,6
Próteus vulgaris CN-329	0,2	0,2	0,8
Enterobacter cloacae 233	0,8	0,1	0,8
Serratia marcescens 13880	0,8	0,05	0,8
Pseudomonas aeruginosa 25619	3,1	0,8	0,8
Pseudomonas aeruginosa Denken	12,5	6,3	6,3
Pseudomonas aeruginosa 24	25	3,1	6,3
Poznámka:		klad pevných nosičových materiálů pro vněj-
Testované sloučeniny (sodné soli),		ší a vnitřní podávání je	možno uvést lak-
		tózu, sacharózu, škrob,	dextrin, hydrogen-
A = kyselina 7of-methoxy-7j3-[D-a-f enyl-N-		uhličitan sodný, prášek	z lékořice, talek,
- (4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinyl-		kaolin, bentonit, uhličitan vápenatý, parafin
karbonyl (glycylamino )-3-( 1-methy 1-		a podobně.
-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl) -1-oxa-		Jako gelovitý nebo kapalný nosičovy pro-

dethia-3-cefem-4-karboxylová,

B = kyselina 7-[D-ai-(p-hydroxyfenyl)-N- (4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinylkarbonyl )-glycylamino ) -3- (1-methy 1-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl) -1-oxadethia-3-cefem-4-karboxylová,

C = kyselina 7-[D-ai-(p-hydroxyfenyl)-N- (4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinylkarbonyl) glycylamino ] -3- (1-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl) -3cef em-4-karboxylová, kontrolní vzorek.

Z uvedených výsledků vyplývá, že uvedené sloučeniny obecného vzorce I, podle vynálezu projevují silnější antibakteriální účinek zvláště vůči gramnegativním druhům bakterií, než odpovídající thiosloučeniny. Ostatní sloučeniny podle uvedeného vynálezu projevují podobnou antibakteriální aktivitu jako je aktivita uvedených testovaných sloučenin.

Sloučeniny obecného vzorce I podle uvedeného vynálezu včetně některých esterů a farmaceuticky přijatelných solí těchto sloučenin jsou účinné při prevenci nebo ošetřování různých nemocí lidí a zvířat, které jsou způsobeny bakteriemi.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou být podávány jako takové, nebo ve formě směsí. Kromě toho je třeba poznamenat, že sloučeniny podle uvedeného vynálezu mohou být podávány v kombinaci s farmaceuticky přijatelnými nosičovými látkami, ředidly, pomocnými prostředky a jinými vhodnými léčivy, v případě kdy to je nezbytné.

Uvedené nosičové látky se stanoví podle chemických vlastností sloučeniny obecného vzorce I, která se má v daném případě použít, a podle cíle, kterého je třeba dosáhnout, a dále podle způsobu podávání. Jako přístředek je možno příkladně uvést želatinu, vodu, ethanol, isopropanol, chloroform, glycerol a podobně. Dále je možno v souvislosti s uvedeným vynálezem použít freon (obchodní označení) společně se sloučeninou obecného vzorce I ve formě aerosolu.

Jako praktické příklady vhodných forem farmaceutických přípravků se sloučeninami obecného vzorce I je možno uvést tablety, kapsle, pilulky, granule, prášky a podobně pro orální podávání a ve formě roztoku pro injekce, masti, aerosoly, čípky a podobně pro parenterální podávání.

Farmaceutické směsi podle uvedeného vynálezu mohou obsahovat sloučeninu obecného vzorce I jako účinnou látku v množství pohybujícím se v rozmezí od 0,01 % do 99 % hmot.

Sloučeniny obecného vzorce I se obyčejně podávají lidem nebo zvířatům při denních dávkách pohybujících se v rozmezí od asi 250 miligramů do 5 gramů, přičemž množství uvedené sloučeniny se může měnit podle cíle, kterého je třeba dosáhnout, stavu pacienta, dále podle citlivosti infekčních bakterií a podle způsobu a intervalu podávání.

Dále uvedené příklady praktického provedení postupu podle uvedeného vynálezu jsou zařazeny pouze z ilustativních důvodů, přičemž podstatu vynálezu nijak neomezují.

Příklad 1

Podle tohoto příkladu se postupuje tak, že se k roztoku kyseliny 7a-methoxy-7-/S-[D-of-f enyl-N- (4-ethyl-2,3-dioxol-l-piperazinylkarbonyl J glycylamino ] -3- (1-methyl-lH-tetrazol-5-yl-thiomethy 1) -l-oxadethla-3-cefem-4-karboxylúvé v množství 2 gramy v ethylesteru kyseliny octové v množství 40 mililitrů, přidá roztok acetátu sodného v množství 0,4 gramu v methanolu v množství

203188

4,35 mililtrů. Takto získaná směs se potom míchá po dobu 15 minut, potom se ponechá stát při teplotě 0 °C po dobu 1 hodiny a nakonec se zfiltruje. Takto získaná sraženina oddělená filtrací se promyje směsí methanolu a ethyiesteru kyseliny octové v poměru 1:2, ethylesterem kyseliny octové a nakonec etherem. Potom se provede sušení, přičemž konečným produktem je sodná sůl výchozí sloučeniny v množství 1,9 gramu.

Výtěžek: 95 °/o.

IR Vmax (KBr): 3200—2700, 1665 cm¹ Příklady 2 — 18

Podle těchto provedení se sloučenina obecného vzorce II převede na sloučeninu obecného vzorce I podle vynálezu za podmínek uvedených v tabulce II. Antibakteriální spektrum každého ze získaných produjktů je uvedeno v tabulce III.

RCONHCHCONH i

Ar

RCONHCHCONH i

Ar

Z

(I)

Příklad č

Tabulka II

Sloučenina II

Ar Y

Množství Rozpouštědlo (mg) (ml)

2	CH3NHGONCH5— AcO	p-HO-Ph	H	200	EA	(4)
3		Ph—	H	100	EA	(1)
4	u	Ph—	H	58	EA	(1)

Příklad č.	Reagující složka (mg)	Reakční podmínky	Doba (h)	Sloučenina I Výtěžek
Rozpouštědlo (ml)	Teplota (°C)
(mg)	(%)
2	AcONa (25)	MeOH (0,5)	0	0,5	191	92
3	AcONa (12)	MeOH (1)	0	0,25	84	81
4	AcONa (7)	MeOH (1)	0	1/3	40	66

Příklad č.	R		Sloučenina II Ar	Y	Množství (mg)	Rozpouštědlo (ml)
		O
5	CH.SO.-N-^N- * *· 1_1	Ph—	H	62	EA (1)
		O
		Λ
6	CH3SO2—	N N— 1 1	p-HO—PH—	H	100	EA (15)
7	PhCH=CHCONMe—	Ph—	H	158	MeOH (3)
8	MeNHCSNMe—	Ph—	H	98	EA (2)
Příklad	Reakční podmínky	Teplota	Doba	Sloučenina I
č.	Reagující složka Rozpouštědlo	(°C)	(h)	Výtěžek
	(mg)	(ml)			(mg)	(%)
5	1,0 M/L SEA	—	25	1/6	42	65
	v i-PrOH		0	1,5
	(0,16)
6	AcNa (10)	MeOH (1)	0	0,5	86	83
7	1,0 M/L SEH		25	1/6	115	70
	v i-PrOH		0	1
	(0,38)
8	AcONa (11)	MeOH (1)	0	1/3	76	75
Příklad	R		Sloučenina II		Rozpouštědlo
č.			Ar	Y	Množství	(ml)
					(mg)
		O
9	M<zC>		Ph—	H	150	EA (3)
	'·*
	O	O
10	-N 'w-	p-HO—Ph—	H	500	EA (10)

Příklad

Reakční podmínky

Sloučenina I

č.	Reagující složka (mg)	Rozpouštědlo (ml)	Teplota (°C)	Doba (h)	Výtěžek (mg)	(%)
9	AcONa (14)	MeOH (2)	0	0,5	123	80
10	AcONa (100)	MeOH (0,1)	0	1	473	92

Příklad R

Sloučenina II Ar Y

Množství Rozpouštědlo (mg) (ml)

c.

0 0
11	Pf Et-N n-	p-HzNCOO— —Ph—	H	300	EA (5)
	0 0
12	V-( Et-N W\__Z	p-AcO—Ph—	H	600	EA (10)
13	0 0 y— Et-N N\_/	p-HO—Ph—	OMe	500	EA (10)
14	0 0 Et-N Ή-	p-HzNCOO— —Ph—	OMe	450	EA (10)
15	0 0 K, Et-N N-	Ph—	H	500	EA (10)
Příklad č.	Reakční podmínky Reagující Rozpouštědlo Teplota složka (mg) (ml) (°C)	Doba (h)	Sloučenina I Výtěžek (mg) (%)

11	AcONa (56)	MeOH	(0,1)	0	1	277	90
12	AcONa (100)	MeOH	(1,0)	0	0,5	585	95
13	AcONa (100)	MeOH	(1,0)	0	1	478	93
14	AcONa (100)	MeOH	(1,0)	0	1	416	90
15	AcONa (100)	MeOH	(1,0)	0	1	494	96

Příklad č.	R	Sloučenina II	Množství Rozpouš(mg) tědlo (ml)
Ar	Y
16	MeNHCONMe	Ph-		H	26	THF (0,5) EA (0,5)
	o O
17	Ma-N N- O 0 Ma-N N~	p-HO—Ph-		H	520	EA (10)
18	p-HzNCOO—Ph—	H	500	EA (10)
Příklad	Reagující Reakční podmínky	Doba		Sloučenina I
č.	složka (mg) Rozpouštědlo	Teplota	(h)		Výtěžek
	(ml)	(°C)			(mg)	(%)
16	SEH (8) i-PrOH	rt	0,2		40	90
	(0,2)
17	AcONa (100) MeOH (1,0)	0	1		470	88
18	AcONa (100) MeOH (1,0)	0	1		465	90
Poznámka:		SEH =	2-ethylhexanoát sodný
		THF =	tetrahydrofuran

EA — ethylester kyseliny octové φ o ca f-4 4-* ti Φ CJ ti O JéJ ti 'S >o ti S *So 23 ffi , 2 in in in co _i st in lt tr, „io_ tnH.oc^Ocxiojojirj -Oir) “□ m o λ ,< cm £) in cm ,*a Q CC rH co

O í/~i ·> <-> — 'wJ

Ηοοοοοωω^,Λ^Οοω co o7 ^7 coco£J IM s 7 co' co n m n m -fco tf η ‘'•'Ή o“ d ^N c' n o' o' r-f cd co' 7 7 o' co 2 in □ o °° 7.7. Ίζ.”10 o »-£ ad -cm -in o' o' o' cd cd cm id o'

CO Η o H □ CO C0_ CO rH r-^ )/) q CO o tf) O θ' cf rH* CO PO LT3 cf

CO ffi w^aincM^cDO^i^coinm s °CÍ°K gOrl O OO°°T-lrl ®

SSmO^-MCM^rHCM.gmS «d^N°3°°°O>S

CD Η,Ο g g !Q ® r- Η H Q r-f o' m _o- 2 r-f r—f co' co' CO Ό £m ca ffi s>

ca 'ta •fH ci •fM £

fa

CO.Q o CM CD co CO r-l Ή 00 CO CO, CO rd_-lD cd co t-Γ o' co' 22 o“ co' co' CD ° Ci fa ca 'S 3 3

CO

CO, CM 2 ⁰⁰ § 00 CD co H Th ^LfÍO,N r-Γ a ° o' 7 O r-f r-f co' θ' £3 r-f o' ηηοΕΟοοοιομι-ι^ιο^ cd o' 7 o S r-f o“ r-f o' co' ^N CM o'

CM ó

u tn í-l <C

Zuj cx ca ’ti v » ti co O co s

O) . CM ci _ ω 2 -« CO CD g co in ° cm oj in Ψ co co co cm Q r> fa CO CO f? ffi CM r-l co O

O. Λ ω 3 d S3 t-l ta ap >

ta ta tn tn o o 3 3 Č0W) 3 3 f-ι I3 ω ca 3 rtP _ +*» Í_1 , , . · · · . . ti φ ¢/5 (Λ

COWW^J^^CUWC/OCUflí fa f-l ·ι—1 Φ r-M 3 g fa fa

CJ +->

u

O ffi •li—I ' ¹ >CJ »fM ’ •fH pti , ti a

•fH £

•fH ti

Φ >O ti

O co fa ao

a.

ÍH

Φ

4-»

4$ ca 'Φ ti <a >

o

4-í

CZ)

Φ

H h 2 in £J ^L1 rti n to tr co' 2- N -- ^N ~ -?

O r-l r-l

OOOO

CO cDin^QinpjpjOTincoinin in o 7- ffi- o ffi- ffi- co O r-l rd rd r-l O

O O

VII' ro o _r

.. .. kCM CM

O O CO r-l x-H

ΙΛ O 7- ffi- O ffi- 7- 0.10 cm' cm'

-fo'° °t

O Η H r| ooiO^cM^ooOT^cnco to xn h o.m 0.0 tx co ffi. co in co o

Orlrt CO

SA^o^ncmcmO^S °h °°°oo on

U ffi ř-ι i ·—i ti O O cd o o

Φ ca »p*M

O s

fa

TP ώ

fa co “ co tn co ffi «Fi á2 tn 3 t-i s

QJ -* cd fa fa fa 2 fa o

£CM O 3 .52 8

3 O

2PG , 3 fa fa a

r-l O CO 00 ID 00 CM “‘.s £ 3 . ce t- . 3 tn CO fa ffi

XJ,

D CM

3 tn tn O O 3 3 •I—I *FM ao ao 3 3 (-1 t-l 3 3 3 3 tn tn fa fa

E. coli EC-14 0,02 0,1 0,02 0,05 0,2 0,8 0,02 0,05

Testované sloučeniny uvedené v tabulce III, které jsou označeny D až S, odpovídají produktům podle příkladů 2 až 9 a 11 až 18 podle následující tabulky:

rconhchconh4—('θη coz

4-J

0)

2-2:

I \ $

1=7

Lz^-2:

?=2 . L·-*

2Γ1

XX x

XXX

E

2-Σ:

« žřf~ ί=^Γ * !x

CD

F-J >u τί β

rH m

>Ph

Ph ca β

•řH β

0) >u β

o

R“H cn

Λ

Ph

Λ

Ph

Λ PU I	xí	I
1	PU	Λ
o	|	Ph
o a 5	O o <	1 o E t a
E I	á
a

Ph

ř)

E

O.

CD 2 2 cn o E 2 03 2	o	ώ /? •z	a	oíj oň 1 ? •H P bj Lu
eo	CTI		rH	n cn
			rH	rH rH
	2			2 2

O

O

Et-N

TP rH

Sloučenina Příklad č. R Ar Y Het i-Λ’ >—> 2-X .S-X

I

X

CM

I

X a

I o

CM fil ft

in co rH rH ai co

203188

Claims (1)

1. předmEt

   VYNÁLEZU

   Způsob přípravy aminoacetamidooxadethiacefalosporinů substituovaných v poloze 7 obecného vzorce I

   O O UJÍ \_f kde

   R³ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku; skupinu vzorce

   X R⁵

   II z —NCN I \

   R⁴ R⁶

   X je kyslík nebo síra a R⁷ je vodík nebo mesyl;

   skupinu vzorce —NCO—R⁹

   R⁸ kde

   R⁸ je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující l až 5 aitomů uhlíku a

   R⁹ je fenyl (Ci-5) alkenylová skupina; dále fenylovou skupinu substituovanou jednou nebo dvěma hydroxyskupinami nebo acetoxyskupinami; oxo-thiopyranylovou skupinu; nebo 8- ( Ci-5) alkyl-3- (Ci-5) alkoxy-5-oxo-5,8-dihydropyrido [ 2,3-c] pyridazinylovou skupinu;

   Ar je fenylová skupina případně substituovaná jednou nebo dvěma skupinami vybranými ze skupiny zahrnující hydroxyskupinu, karbamoyloxyskupinu a acetoxyskupinu,

   Y je atom vodíku nebo methoxyskupina;

   Het představuje l-tCi-sjalkyltetrazol-S-ylovou skupinu, l,3,4-th,iadiazol-5-ylovou skupinu nebo 2-(Ci-5)-alkyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylovou skupinu; a

   Z je natriumoxy skupina nebo kaliumoxyskupina, vyznačující se tím, že se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce II kde

   X znamená kyslík nebo síru a R⁴, R⁵ a R⁶ jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku;

   skupinu vzorce

   X ^{1 11} *

   -NCN-ty

   RCONHCHCONH

   Al· 'η—Τ' Ί (ii)

   COOH ve kterém mají R, Ar, Y a Het již shora uvedený význam, se sodnou nebo draselnou solí nižší alkankarboxylové kyseliny v rozpouštědle.