RU2161619C2 - Кристаллические соли присоединения кислот цефема, способ их получения, содержащее их лекарственное средство - Google Patents

Кристаллические соли присоединения кислот цефема, способ их получения, содержащее их лекарственное средство Download PDF

Info

Publication number
RU2161619C2
RU2161619C2 RU95119433/04A RU95119433A RU2161619C2 RU 2161619 C2 RU2161619 C2 RU 2161619C2 RU 95119433/04 A RU95119433/04 A RU 95119433/04A RU 95119433 A RU95119433 A RU 95119433A RU 2161619 C2 RU2161619 C2 RU 2161619C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
acid
formula
acids
salts
anion
Prior art date
Application number
RU95119433/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU95119433A (ru
Inventor
ЛАТТРЕЛЛ Рудольф (DE)
Латтрелл Рудольф
ДЮРКХАЙМЕР Вальтер (DE)
Дюркхаймер Вальтер
ШМИД Петер (DE)
ШМИД Петер
Original Assignee
Хехст АГ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Хехст АГ filed Critical Хехст АГ
Publication of RU95119433A publication Critical patent/RU95119433A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2161619C2 publication Critical patent/RU2161619C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/48—Methylene radicals, substituted by hetero rings
    • C07D501/56—Methylene radicals, substituted by hetero rings with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым кристаллическим солям присоединения кислот цефема общей формулы (I), где n = 1 или 2, m = 0,4 - 2,6 и Х - анион гидроксикарбоновой кислоты, проявляющие антибактериальную активность. Соли формулы (I) получают путем взаимодействия растворимой в воде соли формулы (I), например сульфатной, с соответствующей солью карбоновых формул (II - V), указанных в описании. Описывается лекарственное средство на основе соли кислот цефема формулы (I) и пригодного носителя. Технический результат - получение новых кристаллических солей присоединения кислот цефема, пригодных в качестве лекарственного средства. 3 с. и 3 з.п. ф-лы, 3 табл., 1 ил.
Figure 00000001

Description

Изобретение относится к новым кристаллическим солям присоединения кислот цефема, которые отличаются особой труднорастворимостью, способам их получения, а также их применению в качестве лекарственного средства.
Figure 00000004

В заявках на патенты ФРГ 3248281 (патент США 4609653) [для n = 1], а также 3706020 (патент США 4845087) [для n = 2] предлагаются кристаллические соли присоединения кислот формулы (A), которые применяются для лечения бактериальных инфекций. Однако в особенности для использования в секторе ветеринарии их уровни в отношении биологически активного вещества в плазме неудовлетворительны по продолжительности.
Поэтому задачей настоящего изобретения является получение солей с отчетливо удлиненным по сравнению с известными солями конечным периодом полураспада и. таким образом, с более продолжительными уровнями биологически активного вещества в плазме и ткани. Эта задача неожиданно решается за счет солей формулы (I).
Figure 00000005

где n = 1 или 2, и
m = 0, 4-2, 6, и причем
X - обозначает анион гидроксикарбоновой кислоты формул (IIa) - (11d):
Figure 00000006

Figure 00000007

или анион гидроксифенилуксусной кислоты формулы (III):
Figure 00000008

или анион гидроксифторичной кислоты формулы (IV):
Figure 00000009

или анион гидроксигиппуровой кислоты формулы (V):
Figure 00000010

причем R и R' независимо друг от друга обозначают водород; карбоксил; гидроксил; галоген; линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, алифатический C1-C5-алкильный остаток или C1-C5-алкилокси-остаток; и причем
X также обозначает X/2 в случае содержащей 2 протона кислоты.
Предпочтительные соединения формулы (I) содержат карбоновые кислоты формул (II)-(V), в которых R и R' - водород, карбоксил, метил или метокси-группа, в которых m = 0,5 - 2,0
Особенно предпочтительны, например следующие кислоты: дигидроксибензойные кислоты как 2,4-, 2,5- или 3,5-дигидроксибензойная кислота; тригидроксибензойные кислоты как галловая кислота; гидроксидикарбоновые кислоты как 4-гидрокси-изофталевая кислота; гидроксинафталинкарбоновые кислоты как 2-гидрокси-нафталин-1-карбоновая кислота или 6-гидрокси-нафталин-1-карбоновая кислота; метилен-бис-гидроксибензойные кислоты как 5,5'-метилен-бис-4-гидроксибензойная кислота; метилен-бис-гидроксинафтойные кислоты как эмбоновая кислота; гидроксикоричные кислоты как феруловая кислота; гидроксигиппуровые кислоты как салициловая кислота.
Руководствуясь нижеприведенной формулой (I'):
Figure 00000011

можно, например, упрощенно представить предлагаемое согласно изобретению соединение с m = 1. Изображение имеет упрощенную природу, так как действительная структура в соли и прежде всего точная локализация заряда не определены. Соединения с m ≈ 1 особенно предпочтительны.
Понятие "XH" в вышеприведенной формуле (I), само собой разумеется, также может включать анион содержащей 2 протона кислоты, откуда следует, что тогда это понятие, строго говоря, нужно было бы обозначать X1/2Н.
Изобретение включает далее способы получения солей формулы (I), которые отличаются тем, что:
1. Растворимую в воде соль формулы (I), например, дигидрохлорид, дигидроиодид или сульфат вводят во взаимодействие с солями карбоновых кислот формул (II), (III), (IV) или (V); или
2. цефем-бетаин формулы (VI):
Figure 00000012

где n имеет указанное в формуле (I) значение, вводят во взаимодействие с карбоновыми кислотами формул (II), (III), (IV) или (V).
Получение растворимых в воде солей формулы (I) описывается в вышецитированных заявках на патенты, а бетаин формулы (VI) описывается в европейском патенте ЕР 64740 (патент США 5071979)
Согласно способу 1 к раствору одной из этих солей формулы (I) в воде добавляют растворимую в воде соль карбоновой кислоты формул (II), (III), (IV) или (V), например, соль натрия, калия или магния, причем лежащий в основе соли анион образует труднорастворимую в воде соль присоединения кислоты формулы (I). Эти соли могут добавляться в виде вещества или в водном растворе или в смесях из воды и смешивающихся с водой органических растворителей, как, например, метанол, этанол, изопропанол, ацетон, тетрагидрофуран, ДМСО.
Образование солей формулы (I) происходит при температурах от -10oC до +60oC, предпочтительно в пределах 5-30oC. Кристаллизация соли осуществляется спонтанно во время добавления солей карбоновых кислот формул (II) - (V), которые используются в эквимолярном количестве вплоть до, примерно, 2,6-кратного избытка.
Способ также можно осуществлять таким образом, что берут соли карбоновых кислот формул (II) - (V) и добавляют растворенную в воде соль присоединения кислоты формулы (I).
Предлагаемые согласно изобретению соли формулы (I) можно выделять путем фильтрации или центрифугирования и высушивать обычным образом, например, путем сушки вымораживанием или с помощью водоотнимающего средства, как, например, гидроксид калия или пентоксид фосфора. Примеси, например, избыточных карбоновых кислот формул (II) - (V) в случае необходимости можно удалять путем перемешивания со смешивающимся с водой органическим растворителем, как ацетон, этанол и изопропанол.
Естественно, путем соответствующего выбора исходных компонентов можно получать труднорастворимые соли, которые содержат стехиометрический избыток или в недостаточном количестве карбоновую кислоту, например, 0,4-2,6 моль кислоты на моль бетаина формулы (VI). Например, в соли примера I за счет обработки с помощью органических растворителей, как, например, ацетон или этанол, можно уменьшить долю кислоты.
Согласно способу 2 раствор соединения формулы (VI) в воде смешивают с карбоновыми кислотами формул (II) - (V). Эти кислоты можно добавлять в виде вещества или в растворе, например, в смешивающихся с водой органических растворителях, как ацетон, этанол или изопропанол. Реакцию и кристаллизацию проводят, как описано в способе 1.
Получаемые согласно изобретению соединения общей формулы (I) обладают очень хорошей антибактериальной активностью как против грамположительных, так и также против грамотрицательных микроорганизмов, включая активность против образующих пенициллиназу и цефалоспориназу микроорганизмы. Так как к тому же они обладают благоприятными токсикологическими фармакологическими свойствами, они представляют собой ценные химиотерапевтические средства.
Таким образом, изобретение также относится к лекарственным средствам для лечения микробных инфекций у млекопитающих как в случае людей, так и также в случае животных, а также в случае птиц и в аквакультуре, которые характеризуются содержанием предлагаемых согласно изобретению физиологически приемлемых солей присоединения кислот. Они также могут найти применение в комбинации с другими биологически активными веществами, например, из ряда пенициллинов, цефалоспоринов или аминогликозидов.
Соединения общей формулы (I) можно вводить подкожно, внутримышечно, в случае животных также еще внутритрахеально или локально, как, например, в вымя дающих молоко животных.
При этом предлагаемые согласно изобретению соли присоединения кислот, по сравнению с уже известными, легче растворимыми в воде солями, обладают замечательными преимуществами, которые основаны на их плохой растворимости и фармакокинетике у животного. Например, случае крупного рогатого скота после внутримышечного введения они пролонгированно резорбируются, конечные периоды полураспада (таблица 1), а также уровни биологически активного вещества в плазме по сравнению с известными солями значительно продолжительнее. В таблице 1 для предлагаемых согласно изобретению соединений представлены конечные периоды полураспада (t1/2) после одноразовой инъекции (внутримышечно) 5 мг бетаина формулы (VI) (n = 2) на кг веса тела в случае крупного рогатого скота. На чертеже представлены кривые концентрация в плазме - время в случае крупного рогатого скота после одноразового введения различных солей цефхинома формулы (I) (n = 2) (внутримышечно, 5 мг бетаина/кг веса тела). В качестве стандарта служат известные соли - сульфат и дигидрохлорид - из патента ФРГ 3706020. Из предлагаемых согласно изобретению солей в качестве примера представлены 6-гидрокси-1-нафтоат (пример 1), цефхином - 2,4-дигидроксибензоат (пример 11), а также салицилурат (пример 23).
Также вышеописанные соли, которые отклоняются от соотношения 1:1, используются в виде базовых форм и позволяют устанавливать фармакокинетику у животного.
Лекарственные средства, которые содержат одно или несколько соединений общей формулы (I) в качестве биологически активного вещества и также относятся к предмету настоящего изобретения, можно получать тем, что соединения формулы (I) смешивают с одним или несколькими физиологически приемлемыми носителями, разбавителями или буферными веществами и доводят до пригодной для парентерального или локального применения лекарственной формы.
В качестве разбавителей следует упомянуть, например, полигликоли, диметилсульфоксид, N-метилпирролидон, N,N-диметилацетамид, этанол и воду. Буферными веществами, например, являются органические соединение как, например, N'N-дибензилэтилендиамин, диэтаноламин, этиламин, трис(гидроксиметил)аминометан, или неорганические соединения как, например, фосфатный буфер, бикарбонат натрия, карбонат натрия. Для парентерального введения принимают во внимание предпочтительно суспензии или растворы в воде с буферными веществами или без них.
Пригодные дозы соединений общей формулы (I) при введении людям составляют примерно 0,4-20 г/день, предпочтительно 0,5-4,0 г/день для взрослых весом тела примерно 60 кг.
Можно вводить одноразовые или, в общем, многоразовые дозы, причем одноразовая доза может содержать биологически активное вещество в количестве примерно 50-1000 мг, предпочтительно примерно 120-500 мг.
При введении животным принимают во внимание, в принципе, всех млекопитающих, а также птиц и рыб, в отношении их значения - в особенности домашних и полезных животных. Доза в случае отдельных видов животных изменяется и может составлять, например, примерно 1,8-150, предпочтительно примерно 5-50 мг/кг веса тела животного.
Нижеследующие примеры осуществления для получаемых согласно изобретению солей присоединения кислот цефем-бетаина формулы (VI) (n = 1: цефпиром; n = 2: цефхином), а также содержание пунктов формулы изобретения служат для дальнейшего пояснения изобретения, однако они не ограничивают объема охраны изобретения.
Пример 1: Цефхином-6-гидрокси-1-нафтоат
Способ 1
188,0 г (0,3 моль) цефхином-сульфата растворяют в 7,4 л воды при комнатной температуре. При охлаждении льдом в течение 30 минут прикапывают раствор 101,6 г (0,54 моль) 6-гидрокси-1-нафтойной кислоты в 300 мл 2H раствора гидроксида натрия и 500 мл воды. Во время прикапывания образуется суспензия, и температура снижается до 15oC. Дополнительно перемешивают в течение 45 минут при использовании ледяной бани, осадок отсасывают, суспендируют в 700 мл ледяной воды, снова отсасывают и промывают с помощью 300 мл ледяной воды. Влажный осадок подвергают сушке вымораживанием в течение 3-х дней. Выход: 225 г целевого соединения + 6-гидрокси-1-нафтойная кислота.
Для удаления избыточной кислоты вещество суспендируют трижды в ацетоне, беря каждый раз по 1,2 л ацетона, перемешивают в течение 10 минут, отсасывают и промывают количеством ацетона по 200 мл. После высушивания на воздухе получают 173,5 г (0,24 моль) целевого соединения в виде бесцветного мелкокристаллического продукта.
Разложение при 190-200oC.
1H-ЯМР-спектр (270 мГц, ДМСО-d6) δ, м.д. (миллионных долей или частей на миллион) = 1,65-2,0 (4H, м); 2,85-3,18 (4H, м); 8 циклогексен-H; 3,10 и 3,40 (2H, AB, J= 18 Гц, SCH2); 3,80 (3H, с., OCH3); 5,03 (1H, д., J = 5 Гц, 6-H[= H в положении 6]); 5,33 и 5,42 (2H, AB, J=15 Гц CH2 в положении 3'); 5,63 (1H, д.д., J = 5,8 Гц, H в положении 7); 6,72 (1H, с., H тиазола); 7,21 (4H, м. , NH2 и 2 ароматических Н); 7,43 (1H, д.д., J = 7 Гц, 1 ароматический H); 7,90 (3H, м. , 1 Py-H и 2 ароматических H); 8,26 (1H, д., J = 7 Гц, Py-H); 8,70 (1H, д., J=8 Гц, 1 ароматический H); 9,21 (1H, д., J=7 Гц, Py-H); 9,55 (1H, д., J = = 8 Гц, CONH).
По аналогии с примером 1 получают соли цефхинома формулы (I), n = 2, указанные в таблицей примеры (2-23), из цефхином-сульфата и карбоновой кислоты формулы (X).
По аналогии с примером 1 получают соли цефпирома формулы (I), n = 1, указанные в таблице 3 (примеры 24-28), из цефпиром-сульфата и карбоновой кислоты формулы (X).
Пример 29: Цефхином-2,4-дигидроксибензоат
Способ 2
К раствору 3,14 г (5 ммоль) цефхином-сульфата в 125 мл воды при комнатной температуре добавляют 5 мл 2н раствора гидроксида натрия. Образовавшийся раствор бетаина охлаждают до 15oC. Затем в течение 5 минут прикапывают раствор 1,39 г (9 ммоль) 2,4-дигидроксибензойной кислоты в 10 мл ацетона. Полученную суспензию перемешивают в течение 5 часов на ледяной бане, осадок отсасывают, промывают с помощью 5 мл ледяной воды и сушат в вакууме над пентоксидом фосфора. Сырой продукт (1,98 г) вместе с 40 мл ацетона перемешивают в течение 2-х часов, осадок отсасывают, промывают с помощью 10 мл ацетона и высушивают в вакууме над P2O5. Выход: 1,873 г (2,74 ммоль) бесцветного кристаллического продукта; разложение при 175-185oC; соединение по всем свойствам идентично соединению из примера 11.
Пример 30: Цефхином-2,3-дигидрокси-5-метилбензоат
По аналогии с примером 29 из 3,14 г (5 ммоль) цефхином-сульфата и 1,51 г (9 ммоль) 2,3-дигидрокси-5-метилбензойной кислоты получают 1,81 г (2,6 ммоль) целевого соединения в виде светло-коричневого кристаллического продукта.
1H-ЯМР-спектр (270 мГц, ДМСО-d6): δ, м.д. = 1,63-1,9 (4H, м.); 2,12 (3H, с. , CH3); 2,86-3,18 (4H, м.); 3,10 и 3,40 (2H, AB, J = 18 Гц, SCH2); 3,81 (3H, с. , OCH3); 5,10 (1H, д., J = 5 Гц, H в положении 6); 5,34 и 5,55 (2H, AB, J = 15 Гц. CH2 в положении 3'); 5,75 (1H, дд., J = 5,8 Гц, H в положении 7); 6,69 (1H, д., J = 2 Гц, ароматический Н); 6,72 (1H, с., H тиазола); 7,00 (1H, д., J = 2 Гц, ароматический Н); 7,20 (2H, ш.с., NH2); 7,90 (1H, дд., J = 7 Гц, Py-H); 8,30 (1H, д., J=7 Гц, Py-H); 9,00 (1H, д., J =7 Гц, Py-H); 9,5 (1H, д., J = 8 Гц, CONH).
Примеры приготовления конкретных композиций, представляющих собой типичные фармацевтические композиции в форме стандартных доз, пригодных для назначения в соответствии с предлагаемым изобретением. Активным ингредиентом, указанным в этих примерах являются кристаллические соли на основе солей цефема общей формулы I.
Пример A: Препарат для инъекции
В растворе из 1 кг биологически активного вещества формулы (I) и 5 г динатрийгидрофосфата в 3 л дважды перегнанной воды устанавливают pH = 6,5 с помощью 2 н. соляной кислоты, раствор стерильно фильтруют, разливают в стеклянные емкости для препаратов для инъекции, лиофилизируют в стерильных условиях и стерильно закрывают. Каждая стеклянная емкость с препаратом для инъекции содержит 50 мг биологически активного вещества.
Пример B: Раствор
Готовят раствор 1 г биологически активного вещества формулы (I), 9,38 г NaH2PO4 2H2O, 28,48 г NaHPO4 12H2O и 0,1 г бензальконийхлорида в 940 мл дважды перегнанной воды. Устанавливают pH = 6,8, доливают до общего объема 1 л и стерилизуют путем облучения.
Пример D: Таблетки
Смесь 2 кг биологически активного вещества формулы (I), 4 кг лактозы, 1,2 кг картофельного крахмала, 0,2 кг талька и 0,1 кг стеарата магния обычным образом прессуют в таблетки так, что каждая таблетка содержит 20 мг биологически активного вещества.
В зависимости от состояния больного и способа введения количество вводимых соединений для человека может составлять 0,4-20 г/день, предпочтительно 0,5-4 г в день.

Claims (6)

1. Кристаллические соли присоединения кислот цефема формулы (I)
Figure 00000013

где n = 1 или 2;
m = 0,4 - 2,6;
Х - анион гидроксикарбоновой кислоты формул (IIа) - (IId)
Figure 00000014

Figure 00000015

или анион гидроксифенилуксусной кислоты формулы (III)
Figure 00000016

или анион гидроксикоричной кислоты формулы (IV)
Figure 00000017

или анион гидроксигиппуровой кислоты формулы (V)
Figure 00000018

причем R и R' независимо друг от друга - водород, карбоксил, гидроксил,
Х может обозначать также Х/2 в случае содержащей два протона кислоты.
2. Соединения формулы (I) по п.1, отличающийся тем, что Х - анион карбоновой кислоты формул (II) + (V), в которых R и R' независимо друг от друга - водород, карбоксил, гидроксил, причем m = 0,5 - 2,0.
3. Соединения формулы (I) по п.1 или 2, отличающийся тем, что Х - анион соединения, выбираемого из следующей группы кислот: дигидроксибензойные кислоты, как 2,4-, 2,5- или 3,5-дигидроксибензойная кислота; тригидроксибензойные кислоты, как галловая кислота; гидроксидикарбоновые кислоты, как 4-гидроксиизофталевая кислота; гидроксинафталинкарбоновые кислоты, как 2-гидроксинафталин-1-карбоновая кислота или 6-гидроксинафталин-1-карбоновая кислота; метилен-бис-гидроксибензойные кислоты, как 5,5'-метилен-бис-4-гидроксибензойная кислота; метилен-бис-гидроксинафтойные кислоты, как эмбоновая кислота; гидроксикоричные кислоты, как феруловая кислота; гидроксигиппуровые кислоты, как салициловая кислота.
4. Способ получения соединений формулы (I) по любому из пп.1 - 3, отличающийся тем, что растворимую в воде соль формулы (I), например сульфат, вводят во взаимодействие с соответствующей солью карбоновых кислот формул (II), (III), (IV) и (V), указанных в п.1.
5. Соединения формулы (I) по любому из пп.1 - 3, проявляющие антибактериальную активность.
6. Лекарственное средство, обладающее антибактериальной активностью, на основе солей кислот цефема и пригодного носителя, отличающееся тем, что в качестве солей цефема оно содержит соединения формулы (I) по пп.1 - 3 в эффективном количестве.
RU95119433/04A 1994-11-10 1995-11-09 Кристаллические соли присоединения кислот цефема, способ их получения, содержащее их лекарственное средство RU2161619C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4440141A DE4440141A1 (de) 1994-11-10 1994-11-10 Neue kristalline Cephem-Säureadditionssalze und Verfahren zu ihrer Herstellung
DEP4440141.8 1994-11-10

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU95119433A RU95119433A (ru) 1997-09-20
RU2161619C2 true RU2161619C2 (ru) 2001-01-10

Family

ID=6532953

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU95119433/04A RU2161619C2 (ru) 1994-11-10 1995-11-09 Кристаллические соли присоединения кислот цефема, способ их получения, содержащее их лекарственное средство

Country Status (28)

Country Link
US (1) US5747484A (ru)
EP (1) EP0711774B1 (ru)
JP (1) JP3920939B2 (ru)
KR (1) KR100449191B1 (ru)
CN (1) CN1066452C (ru)
AR (1) AR002246A1 (ru)
AT (1) ATE213248T1 (ru)
AU (1) AU707730B2 (ru)
BR (1) BR9505132A (ru)
CA (1) CA2162530C (ru)
CZ (1) CZ290936B6 (ru)
DE (2) DE4440141A1 (ru)
DK (1) DK0711774T3 (ru)
ES (1) ES2172549T3 (ru)
FI (1) FI120263B (ru)
HU (1) HU219475B (ru)
IL (1) IL115914A (ru)
MA (1) MA23709A1 (ru)
NO (1) NO311891B1 (ru)
NZ (1) NZ280424A (ru)
OA (1) OA10242A (ru)
PL (1) PL182806B1 (ru)
PT (1) PT711774E (ru)
RU (1) RU2161619C2 (ru)
SK (1) SK282545B6 (ru)
TR (1) TR199501392A2 (ru)
TW (1) TW422847B (ru)
ZA (1) ZA959510B (ru)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998049130A2 (en) * 1997-04-29 1998-11-05 The University Of New Mexico Hydroxynaphthoic acids and derivatives
JP4584715B2 (ja) * 2002-10-25 2010-11-24 インターベツト・インターナシヨナル・ベー・ベー 持続放出性医薬組成物
PT1945223E (pt) * 2005-10-29 2010-10-14 Intervet Int Bv Composições de cefquinoma e métodos para a sua utilização
TWI400243B (zh) * 2009-07-20 2013-07-01 Intervet Int Bv 製造西喹諾（ｃｅｆｑｕｉｎｏｍｅ）粒子的方法
MX352760B (es) 2011-09-09 2017-12-07 Merck Sharp & Dohme Corp Star Metodos para tratar infecciones intrapulmonares.
EP2750706A4 (en) * 2011-09-29 2015-04-15 Alere San Diego Inc 2-HYDROXYHIPPURIC ACID ANALOGUES AND METHODS FOR THEIR SYNTHESIS AND USE
US8809314B1 (en) 2012-09-07 2014-08-19 Cubist Pharmacueticals, Inc. Cephalosporin compound
US8476425B1 (en) 2012-09-27 2013-07-02 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Tazobactam arginine compositions
US20140275000A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Ceftolozane pharmaceutical compositions
MX2020004205A (es) 2013-03-15 2021-11-16 Merck Sharp & Dohme Llc Composiciones antibioticas de ceftolozano.
US9872906B2 (en) 2013-03-15 2018-01-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Ceftolozane antibiotic compositions
WO2015035376A2 (en) 2013-09-09 2015-03-12 Calixa Therapeutics, Inc. Treating infections with ceftolozane/tazobactam in subjects having impaired renal function
US20150094293A1 (en) 2013-09-27 2015-04-02 Calixa Therapeutics, Inc. Solid forms of ceftolozane

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3118732A1 (de) * 1981-05-12 1982-12-02 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE3248281A1 (de) * 1982-12-28 1984-06-28 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Kristalisierte cephem-saeureadditionssalze und verfahren zu ihrer herstellung
DE3316797A1 (de) * 1983-05-07 1984-11-08 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung von cephemverbindungen
DE3706020A1 (de) * 1987-02-25 1988-09-08 Hoechst Ag Kristallisierte cephem-saeureadditionssalze und verfahren zu ihrer herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
IL115914A (en) 2002-08-14
EP0711774A1 (de) 1996-05-15
CN1066452C (zh) 2001-05-30
PL311326A1 (en) 1996-05-13
ES2172549T3 (es) 2002-10-01
US5747484A (en) 1998-05-05
DE59510048D1 (de) 2002-03-21
KR100449191B1 (ko) 2006-01-12
NO954511L (no) 1996-05-13
DK0711774T3 (da) 2002-04-22
HU219475B (hu) 2001-04-28
NZ280424A (en) 1997-06-24
CZ290936B6 (cs) 2002-11-13
ZA959510B (en) 1996-05-28
SK282545B6 (sk) 2002-10-08
TR199501392A2 (tr) 1996-07-21
JP3920939B2 (ja) 2007-05-30
ATE213248T1 (de) 2002-02-15
DE4440141A1 (de) 1996-05-15
JPH08208662A (ja) 1996-08-13
HU9503213D0 (en) 1996-01-29
NO954511D0 (no) 1995-11-09
BR9505132A (pt) 1997-09-09
CA2162530A1 (en) 1996-05-11
CA2162530C (en) 2007-07-31
CZ293395A3 (en) 1996-05-15
SK139795A3 (en) 1996-06-05
EP0711774B1 (de) 2002-02-13
FI955382A0 (fi) 1995-11-08
FI955382A (fi) 1996-05-11
AU707730B2 (en) 1999-07-15
AR002246A1 (es) 1998-03-11
CN1129220A (zh) 1996-08-21
HUT74163A (en) 1996-11-28
KR960017670A (ko) 1996-06-17
OA10242A (fr) 1997-09-19
TW422847B (en) 2001-02-21
IL115914A0 (en) 1996-01-31
FI120263B (fi) 2009-08-31
PT711774E (pt) 2002-07-31
PL182806B1 (pl) 2002-03-29
NO311891B1 (no) 2002-02-11
AU3772895A (en) 1996-05-16
MA23709A1 (fr) 1996-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0064040B1 (en) Therapeutically active disulphide compounds and their use
RU2161619C2 (ru) Кристаллические соли присоединения кислот цефема, способ их получения, содержащее их лекарственное средство
US3489752A (en) 7-amino-cephalosporanic and decephalosporanic acid derivatives
NL8005443A (nl) Verbeteringen aan of met betrekking tot een cefalosporine met anti-biotische werking.
JPS58201792A (ja) 結晶性の、サルタミシリンのベンゼンスルホン酸塩
JPS5686187A (en) 7-acylamino-3-vinylcephalosporanic acid derivative and its preparation
EP0131147A1 (en) Crystalline amoxycillin salt
IE50269B1 (en) Improvements in or relating to a cephalosporin antibiotic
KR0178956B1 (ko) 항균성 페넴 에스테르 유도체
US3928595A (en) Dipenicillin and dicephalosporin ester antibiotics
CS195746B2 (en) Process for preparing crystalline methanolate of natrium salt of cephamandole
SU1028249A3 (ru) Способ получени 1-оксадетиацефалоспорина
RU2058307C1 (ru) Соли 2-морфолино-5-фенил-6н-1,3,4-тиадиазина и 4,7-дигидро-6-нитро-7-оксо-[1,2,4]-триазоло [5,1-с] [1,2,4]-триазинов, обладающие бактерицидной активностью в отношении возбудителя микоплазмоза
PT86403B (pt) Processo para a preparacao de sais cristalinos do acido {3s(z)}-2-{{{1-(2-amino-4-tiazolil)-2{{2,2-dimetil-4-oxo-1-(sulfooxi)-3-azetidinil}amino}-2-oxoetilideno}-amino}oxi}acetico
EP0261990B1 (en) Crystalline cephem carboxylic acid addition salt
KR0177844B1 (ko) 항균성 페넴화합물
CA1104560A (en) Pyrrole cephalosporin derivatives
AU612414B2 (en) Cephalosporin derivatives with improved pharmacokinetics, process for their preparation, pharmaceutical compositions in which they are present and synthesis intermediate
US3879381A (en) 7-(2-Carbamoy L-1-oxaspiro(2,x)alkane-carboxamido) penicillanic acids
JPH0692970A (ja) トリアゾリルチオメチルチオセファロスポリン塩酸塩およびその水和物結晶ならびにそれらの製法
US4390535A (en) Antimicrobial 7-(α-acylamino-α-arylacetamido)-3-(substituted methyl)cephalosporin compounds
US3574209A (en) Quaternary ammonium salts of methenamine
AU597748B2 (en) Novel cephalosporin derivatives with improved pharmacokinetics, process for their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present
US3988451A (en) α-Amino-α-(acylamidophenyl)acetamidocephalosporins
US3608081A (en) Method of treating pseudomonas infections

Legal Events

Date Code Title Description
PD4A Correction of name of patent owner