KR100449191B1 - 결정성세펨산부가염,이의제조방법및이를함유하는약제학적조성물 - Google Patents
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Abstract
내용 없음
Description
본 발명은 특히 저 용해성이 특징인 신규한 결정성 세펨 산 부가염, 이의 제 조방법 및 약제로서의 이의 용도에 관한 것이다.
독일 특허원 DE 제3 248 281호(US 4 609 653)(n = 1) 및 DE 제3 706 020호(US 4 845 087)(n = 2)는 세균 감염증 치료용으로 사용되는 상기 일반식(A)의 결정 성 산 부가염을 제안했다. 그러나, 혈장중의 이의 활성 화합물 수준은 적합하게 지속되지 않으며, 특히 수의학 분야에서 사용하는 경우 그러하다.
그러므로, 본 발명의 목적은 공지된 염과 비교하여 뚜렷하게 연장된 반감기 를 가짐으로써 혈장 및 조직에서 활성 화합물 수준이 더 오래 지속되는 염을 발견 하는 것이다. 이러한 목적은 놀랍게도 하기 일반식(Ⅰ)의 염에 의해 달성되었다.
상기식에서 ,
n은 1 또는 2이고,
m은 0.4 내지 2.6이며,
X는 일반식
의 페놀성 카복실산의 음이온,
일반식 의 하이드록시페닐아세트산의 음이온,
일반식 의 하이드록시신남산의 음이온 또는
일반식 의 하이드록시힙푸르산의 음이온이고,
R 및 R'는 서로 독립적으로 수소, 카복실, 하이드록실, 할로겐, 직쇄 또는 측쇄의 포화되거나 불포화된 지방족 C1-C5-알킬 라디칼 또는 C1-C5-알콜시 라디칼이며,
여기서, 이염기산(diprotic acid)의 경우 X는 또한 X/2일 수 있다.
R 및 R'가 서로 독립적으로 수소, 카복실, 하이드록실, 메틸 또는 메톡시인 일반식(II) 내지 (V)의 카복실산을 함유하고, m이 0.5 내지 2인 일반식(I)의 화합 물이 바람직하다.
2,4-, 2,5- 또는 3,5-디하이드록시벤조산과 같은 디하이드록시벤조산; 갈산 과 같은 트리하이드록시벤조산; 4-하이드록시이소프탈산과 같은 하이드록시디카복 실산; 2-하이드록시나프탈렌-1-카복실산 또는 6-하이드록시나프탈렌-1-카복실산과 같은 하이드록시나프탈렌카복실산; 5,5'-메틸렌비스-4-하이드록시벤조산과 같은 메 틸렌 비스하이드록시벤조산; 엠본산과 같은 메틸렌비스하이드록시나프토산; 페룰산 과 같은 하이드록시신남산; 살리실루르산과 같은 하이드록시힙푸르산이 특히 바람 직하다.
m이 1인 본 발명에 따른 화합물은 예를 들면 하기 일반식(I')에 의해 단순화 된 형태로 나타낸다.
염의 실제 구조 및 특히 전하의 정확한 위치를 측정하지 못하기 때문에 단순 하게 표시된다. m이 약 1인 화합물이 특히 바람직하다.
위에서 언급한 일반식(I)에서 용어 XH는 물론 또한 이염기산의 음이온을 포 함할 수 있고, 이로부터 이 용어는 엄격하게는 Xl/2H일 수 있다.
본 발명은 또한
1. 디하이드로클로라이드, 디하이드로요오다이드 또는 설페이트와 같은 일반 식(I)의 수용성 염과 일반식(II), (III), (IV) 또는 (V)의 카복실산의 염을 반응시 키거나,
2. 일반식(Vl)의 세펨 베타인과 일반식(II), (III), (IV) 또는 (V)의 카복실 산을 반응시킴을 포함하여, 일반식(I)의 염을 제조하는 방법을 포함한다.
상기식에서,
n은 일반식(I)에서 정의한 바와 같다.
일반식( I )의 수용성 염의 제조방법은 위에서 인용한 특허원에 기술되어 있고, EP 제64740호(US 5 071 979)에 일반식(Vl)의 베타인의 제조방법이 기술되어 있 다.
방법(1)에 따라서, 카복실산(II), (III), (IV) 또는 (V)의 수용성 염, 예를 들면, 나트륨, 칼륨 또는 마그네슘 염을 수중 이들 일반식(I)의 염중 하나의 용액에 가하면, 기본적인 음이온은 일반식(I)의 수 난용성인 산 부가염을 형성한다. 이들 염은 고체 형태, 수용액 또는 물과 수혼화성 유기 용매(예: 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤, 테트라하이드로푸란 및 DMSO)와의 혼합물로 가해질 수 있 다.
일반식(I)의 염의 형성은 -10 내지 +60℃, 바람직하게는 +5 내지 +30℃ 온도 에서 수행된다. 염의 결정화는 등몰량 내지 약 2.6배 과량으로 사용되는 카복실산 (II) 내지 (V)의 염을 가하는 동안 자발적으로 일어난다.
본 발명은 또한 카복실산(II) 내지 (V)의 염을 먼저 도입하고 물속에 용해된 산 부가염(I)을 가하여 수행할 수 있다.
본 발명에 따른 일반식(I)의 염은 여과 또는 원심분리에 의해 분리되어 통상적인 방법, 예를 들면, 동결 건조 또는 탈수화제(예: 수산화칼륨 또는 오산화인)의 보조로 건조된다. 예를 들면, 과량의 카복실산(II) 내지 (V)의 혼합물은 아세톤, 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 수혼화성 유기 용매와 함께 교반시킴에 의해 임의로 제거될 수 있다.
물론, 출발 성분을 적합하게 선택함으로써, 난용성 염을 수득할 수 있으며, 이는 일반식(VI)의 베타인 1mol당 0.4 내지 2.6mol과 같은 초과 또는 부족한 화학 량론적 양의 카복실산을 함유한다. 예를 들면, 실시예 1의 염 속의 산 함량은 아세톤 또는 에탄올과 같은 유기 용매로 처리함에 의해 감소될 수 있다.
방법(2)에 따라서, 수중 화합물(Vl)의 용액을 일반식(II) 내지 (V)의 카복실 산으로 처리한다. 이들 산은 고체 형태 또는 예를 들면, 수혼화성 유기 용매(예: 아세톤, 에탄을 또는 이소프로판올) 중의 용액으로서 가할 수 있다. 반응 및 결정화는 방법(1)에 기술한 바와 같이 수행된다.
본 발명에 따라서 수득된 일반식(1)의 화합물은 그람-양성 및 그람-음성 미생물 이외에도 페니실리나제 및 세팔로스포리나제를 형성하는 미생물에 대해 매우 우수한 항균 활성을 갖는다. 이들은 또한 유리한 독성학적 특성 및 약리학적 특성을 가지므로, 화학치료제로서 유용하다.
따라서, 본 발명은 또한 본 발명에 따른 생리학적으로 허용되는 산 부가염을 함유하고, 포유동물, 즉, 사람 및 동물 둘 다, 및 또한 조류와 양식류(aquaculture)에서의 미생물 감염증을 치료하기 위한 약제에 관한 것이다. 이들은 또한 다른 활성 화합물, 예를 들면, 페니실린, 세팔로스포린 또는 아미노글리코사이드 계열과 배합하여 사용될 수 있다.
일반식(I) 의 화합물은 피하 또는 근육내, 및 동물에서는 또한 기관내 또는 국소, 예를 들면, 우유를 제공하는 동물의 유방에 투여될 수 있다.
이미 공지된 더욱 용이하게 수용성인 염과 비교하여, 이 경우 본 발명에 따 른 산 부가염은 동물에서 이들의 낮은 가용성 및 약력학을 기준으로 하여 현저한 잇점을 갖는다. 이들은 예를 들면, 소에서 근육내(i.m.) 투여 후, 서서히 흡수되고 최종 반감기(표 1) 및 혈장에서의 활성 화합물 수준은 공지된 염과 비교하여 뚜렷하게 지속된다. 소 체중 1kg당 베타인(Vl)(n = 2) 5mg을 1회 투여(근육내)한 후의 최종 반감기(t½)를 본 발명의 화합물에 대해 표 1에 요약하였다. 각종 세프 퀴놈 염(I)(n = 2)의 1회 투여 후 소의 혈장 농도-시간 곡선을 제1도(근육내 투여, 베타인 5mg/체중 1kg)에 나타낸다. DE 제3 706 020호에 공지된 염인 설페이트 및 디하이드로요오다이드를 표준물로서 사용한다. 본 발명에 따른 산 부가염 중, 6- 하이드록시-1-나프토에이트(실시예 1), 세프퀴놈-2,4-디하이드록시벤조에이트(실시 예 11) 및 살리실우레이트(실시예 23)를 실시예로서 나타낸다.
1:1의 비로부터 벗어나는 상술한 염은 데폿 형태(depot form)로서 사용할 수 있고 동물에서의 약력학이 조절되도록 한다.
표 1: 체중 lkg당 베타인 5mg의 1회 근육내 투여후 소에서 본 발명에 따른 세프퀴 놈 염의 최종 반감기(t½)
활성 화합물로서 하나 이상의 일반식(I)의 화합물을 함유하고 본 발명의 논 제에 속하는 약제는 일반식(I)의 화합물을 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 부 형제, 희석제 또는 완충물질과 혼합하여 이들을 비경구 투여 또는 국소 투여에 적 합한 제제 형태로 함으로써 제조될 수 있다.
언급할 수 있는 희석제는 예를 들면, 폴리글리콜, 디메틸설폭사이드, N-메틸피롤리돈, N,N-디메틸아세트아미드, 에탄을 및 물이다. 완충물질은 예를 들면, 유기 화합물, 예를 들면, N',N'-디벤질에틸렌디아민, 디에탄올아민, 에틸아민 및 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄, 또는 무기 화합물, 예를 들면, 인산염 완충액, 중탄산나트륨 및 탄산나트륨이다. 완충물질을 포함하거나 포함하지 않는 수중 현탁액 또는 수중 용액은 바람직하게는 비경구 투여용으로 적합하다.
사람에게 투여하기 위한, 일반식( I )의 화합물의 적합한 투여량은 체중 약 60kg의 성인에 대해 약 0.4 내지 20g/일, 바람직하게는 0.5 내지 4g/일이다.
단독 투여량, 또는 통상적으로는 다중 투여량을 투여할 수 있고, 단독 투여량은 약 50 내지 1000mg, 바람직하게는 약 120 내지 500mg의 활성 화합물을 함유할 수 있다.
동물에 투여할 경우, 원칙적으로 모든 포유동물 및 또한 조류와 어류는 특히 사육 및 생산성 동물로서의 중요성 측면에서 적합하다. 투여량은 각각의 동물 종에 따라 변하며 예를 들면, 동물 체중 1kg당 약 1.8 내지 150mg, 바람직하게는 약 5 내지 50mg일 수 있다.
본 발명에 따라 제조될 수 있는 일반식(VI)(n = 1: 세프피롬, n = 2; 세프퀴놈)의 세펨 베타인의 산 부가 화합물에 대한 하기 예시적 양태 및 특허청구범위의 내용은 추가로 본 발명을 설명하는데 사용되지만, 여기에 제한되지는 않는다.
실시예 1
세프퀴놈 -6-하이드록시-1-나이프토에이트
방법 1:
세프퀴놈 설페이트 188.0g(0.3mol)을 실온에서 물 7.4ℓ에 용해시킨다. 2N 수산화나트륨 용액 300ml 및 물 500ml 중 6-하이드록시-1-나프토산 101.6g(0.54mol)의 용액을 빙냉하에 30분 동안 적가한다. 적가하는 동안, 현탁액이 형성되고 온도는 15℃까지 떨어진다. 이 혼합물을 빙욕에서 45분 동안 교반하고 침전물을 흡인 여과하고, 빙수 700ml에 현탁시키고 다시 흡인 여과하여 빙수 300ml로 세척한다. 습윤 침전을 3일 동안 동결건조시킨다.
수율: 표제 화합물 + 6-하이드록시-1-나프토산 225g
과량의 산을 제거하기 위해, 혼합물을 각 경우에서 아세톤 1.2ℓ속에 3회 현탁시키고 10분 동안 교반하여 고체를 흡인 여과시키고 매회 아세톤 200ml로 세척한다. 공기중에서 건조시킨 후, 표제 화합물 173.5g(0.24mol)을 무색의 미세 결정성 생성물로서 수득한다.
분해: 190 내지 210℃
1H-NMR(270MHz, DMSO-d6) S= 1.65-2.0(4H, m); 2.85-3.18(4H, m); 8 사이클로헥센-H; 3.10 및 3.40(2H, AB, J=l8Hz, SCH2), 3.80(3H, s, OCH3); 5.03(1H, d, J=5Hz, 6-H); 5.33 및 5.42(2H, AB, J=15Hz, 3'-CH2); 5.63(IH, dd, J=5.8Hz, 7-H);6.72(1H, s, 트리아졸-H); 7.21(4H, m, NH2및 2방향족 H); 7.43(1H, dd, J=7Hz, 1 방향족 H); 7.90(3H, m, 1Py-H 및 2 방향족 H); 8.26(1H, d, J=7Hz, Py-H); 8.70(1H, d, J=8Hz, 1 방향족 H); 9.21(1H, d, J=7Hz, Py-H); 9.55(1H, d, J=8Hz, CONH)
실시예 1과 유사하게, 표 2의 세프퀴놈 염(I)(n = 2)(실시예 2 내지 23, 제 13면 내지 제17면)을 세프퀴놈 설페이트 및 카복실산(X)으로부터 제조한다.
실시예 1과 유사하게, 표 3의 세프피롬 염(1)(n = 1)(실시예 24 내지 28, 제 18면)을 세프피롬 설페이트 및 카복실산(X)으로부터 제조한다.
표 2
실시예 29
세프퀴놈-2,4-디하이드록시벤조에이트
방법 2:
2N 수산화나트륨 용액 5ml를 실온에서 물 125ml중 세프퀴놈 설페이트 3.l4g(5mmol)의 용액에 가한다. 형성된 베타인 용액을 15℃까지 냉각시킨다. 아세톤 10ml중 2,4-디하이드록시벤조산 1.39g(9mmol)의 용액을 5분 동안 적가한다.
수득된 현탁액을 빙욕에서 5시간 동안 교반하고, 침전물을 흡인 여과시키고 빙수 5ml로 세척하여 진공중에서 오산화인 상에서 건조시킨다. 조 생성물(1.98g)을 2시 간 동안 아세톤 40ml 함께 교반시키고 침전물을 흡인 여과하여, 아세톤 10ml로 세척하고 진공중에서 P2O5상에서 건조시킨다.
수율: 무색 결정성 생성물 1.873g(2.74mmol)
분해: 175 내지 185℃
이 화합물은 모든 특성에 있어서 실시예 11로부터의 화합물과 동일하다.
실시예 30
세프퀴놈-2.3-디하이드록시-5-메틸벤조에이트
실시예 29와 유사하게, 표세 화합물 1.81g(2.6mmol)을 세프퀴놈 설페이트 3.l4g(5mmol) 및 2,3-디하이드록시-5-메틸벤조산 1.51g(9mmol)으로부터 연갈색의 결정성 생성물로서 수득한다.
1H-NMR(270MHz, DMSO-d6): δ=16.3-1.98(4H, m), 2.12(3H, s, CH3); 2.86-3.18(4H, m); 3.10 및 3.40(2H, AB, J=18Hz, SCH2); 3.81(3H, s, OCH3); 5.10(IH, d, J=5Hz, 6-H); 5.34 및 5.55(2H, AB, J=15Hz, 3'-CH2); 5.75(IH, dd, J=5.8Hz, 7-H); 6.69(1H, d, J=2Hz, 방향족 H); 6.72(1H, s, 티아졸-H), 7.00(1H, d, J=2Hz, 방향 족 H) ; 7.20(2H, bs, NH2) ; 7.90(1H, dd, J=7Hz, Py-H) ; 8.30(1H, d, J=7Hz, Py-H) ; 9.00(1H, d, J=7Hz, Py-H); 9.58(1H, d, J=8Hz, CONH).
제1도는 상이한 세프퀴놈 염의 1회 근육내 투여후(체중 1kg당 베타인 5mg), 소에서 세프퀴놈-혈장 농도를 나타낸 것이다.
Claims (5)
- 상기식에서,n은 1 또는 2이고,m은 0.4 내지 2.6이며,X는 일반식또는 의 페놀성 카복실산의 음이온,일반식 의 하이드록시페닐아세트산의 음이온,일반식 의 하이드록시신남산의 음이온 또는일반식 의 하이드록시힙푸르산의 음이온이고,R 및 R'는 서로 독립적으로 수소, 카복실, 하이드록실, 할로겐, 직쇄 또는 측쇄의 포화되거나 불포화된 지방족 C1-C5-알킬 라디칼 또는 C1-C5-알콕시 라디칼이며,여기서, 이염기산(diprotic acid)의 경우 X는 또는 X/2일 수 있다.
- 제1항에 있어서, X가 일반식(II) 내지 (V)의 카복실산의 음이온이고, R 및 R'가 서로 독립적으로 수소, 카복실, 하이드록실, 메틸 또는 메톡시이며, m이 0.5 내지 2인 일반식(I)의 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, X가 2,4-, 2,5- 또는 3,5-디하이드 록시벤조산을 포함하는 디하이드록시벤조산; 갈산을 포함하는 트리하이드록시벤조 산; 4-하이드록시이소프탈산을 포함하는 하이드록시디카복실산; 2-하이드록시나프 탈렌-1-카복실산 또는 6-하이드록시나프탈렌-1-카복실산을 포함하는 하이드록시나 프탈렌카복실산; 5,5'-메틸렌비스-4-하이드록시벤조산을 포함하는 메틸렌비스하이 드록시벤조산; 엠본산을 포함하는 메틸렌비스하이드록시나프토산; 페룰산을 포함하 는 하이드록시신남산, 및 살리실루르산을 포함하는 하이드록시힙푸르산으로 이루어 진 그룹중에서 선택된 화합물의 음이온인 일반식(I)의 화합물.
- 디하이드로클로라이드, 디하이드로요오다이드 또는 설페이트를 포함하는 일 반식( I )의 수용성 염과 일반식(II), (III), (IV) 또는 (V)의 카복실산의 염을 반응 시키거나, 일반식(VI)의 세펨 베타인과 일반식(II), (III), (IV) 또는 (V)의 카복 실산을 반응시킴을 포함하는, 제1항에 따른 일반식(I)의 화합물의 제조방법.상기식에서,m, n, R, R' 및 X는 제1항에서 정의한 바와 같다.
- 유효량의 제1항에 따른 일반식(I)의 화합물을 함유하는, 그람-양 성균, 그람 음성균 및 페니실리나제 및 세팔로스포리나제를 형성하는 미생물에 의 한 세균 감염증 치료용 약제학적 조성물.
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