CS199297B2 - Způsob výroby kyselin 7-(N-acylamino-a-arylacetamido)-3- -azidomethyl-3-cefem-4-karboxylové - Google Patents

Způsob výroby kyselin 7-(N-acylamino-a-arylacetamido)-3- -azidomethyl-3-cefem-4-karboxylové Download PDF

Info

Publication number
CS199297B2
CS199297B2 CS782301A CS230178A CS199297B2 CS 199297 B2 CS199297 B2 CS 199297B2 CS 782301 A CS782301 A CS 782301A CS 230178 A CS230178 A CS 230178A CS 199297 B2 CS199297 B2 CS 199297B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
cephem
formula
azidomethyl
acylamino
ester
Prior art date
Application number
CS782301A
Other languages
English (en)
Inventor
Hirotada Yamada
Takenari Nakagome
Toshiaki Kamatsu
Original Assignee
Sumitomo Chemical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP2348276A external-priority patent/JPS52106888A/ja
Priority claimed from CS771466A external-priority patent/CS199292B2/cs
Application filed by Sumitomo Chemical Co filed Critical Sumitomo Chemical Co
Priority to CS782301A priority Critical patent/CS199297B2/cs
Publication of CS199297B2 publication Critical patent/CS199297B2/cs

Links

Landscapes

  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

(54) Způsob výroby kyselin 7-(N-acylamino-a-arylacetamido)-3-azidomethyl-3-cefem-4-karboxylové
Vynález se týká způsobu výroby nových cefalosporinů, kterých je možno užít jako účinných látek, zejména proti rodu Pseudomonas, jinak mají tyto látky obvykle široké spektrum účinnosti.
Je známo, že cefalosporinové sloučeniny, například cefalotin a cefazolín jsou velmi účinné proti širokému spektru gram-pozitivních i gramnegativních bakterií.
Tyto látky však nemají žádný účinek proti infekcím, způsobeným Pseudomonas aeruginosa, jichž v poslední době stále přibývá a které je často velmi obtížné léčit. Cefalosporinové látky, účinné proti Pseudomonas aeruginosa nejsou dosud dostupné.
Nyní bylo zjištěno, že určité deriváty cefalosporinů se stejně širokým spektrem ja2 ko ostatní látky tohoto typu a jejich farmaceuticky přijatelné soli mají účinek také proti Pseudomonas aeruginosa a je možno je užít k prevenci i léčbě onemocnění, způsobených uvedeným mikroorganismem.
Tyto deriváty mají vysokou účinnost i proti dalším mikroorganismům, proti kterým jsou běžné cefalosporiny málo účinné. Jde tedy o vysokou účinnost proti Pseudomonas aeruginosa, indolpozitivní Próteus, Serratia, Enterobacter aerogenus a na cefaloridin resistentní Escherichia coli.
Předmětem vynálezu je tedy způsob výroby kyselin 7-(N-acylamino-«-arylacetamido)-3-azidomethyl-3-cefem-4-karboxylové obecného vzorce I
HO-A-CONH-CH-CONH (I)
COOH kde
A znamená monocyklický nebo polycyklický heteroaromatický zbytek s obsahem alespoň jednoho atomu dusíku jako heteroatomu vybraný ze skupiny naftyridin, pyrimidin, pyridazin a pyridin, popř. substituovaný jedním substituentem ze skupiny alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alkoxyskupina o l až 4 atomech uhlíku nebo hydroxylová skupi199297 na, a
R znamená fenylový zbytek, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny hydroxylová skupina, alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, aminoskupina, hydroxymethylová skupina, ureido skupina nebo thienylová skupina, jakož i netoxických, z farmaceutického hle diska přijatelných solí těchto sloučenin, vy značující se tím, že se uvede v reakci slou čenina obecného vzorce II t-LN-CU-CONU x I
O (in
COOH kde
R má shora uvedený význam, nebo sůl této sloučeniny nebo funkční derivát této látky se sloučeninou obecného vzorce III HO—A—COOH (III), kde A má výše uvedený význam — nebo s reaktivním derivátem této sloučeniny.
Reakci je možno provádět v rozpouštědle, například v polárních rozpouštědlech, jako jsou dichlormethan, chloroform, aceton, tetrahydrofuran, dloxan, acetonitril, methylisobutylketon, ethylalkohol, dimethylformamid, dimethylacetamid, dimethylsulfoxid, nitromethan, hexamethylfosfortriamid, sulfolan apod. Z nepolárních rozpouštědel jde o benzen, toluen, petrolether, n-hexan apod. Je možno užít také směsí těchto rozpouštědel mezi sebou nebo jejich směsí s vodou.
Reaktivní deriváty sloučeniny obecného vzorce II jsou deriváty karboxylové skupiny, například halogeny, anhydrid, azolid, aktivní ester, azid apod. Příkladem těchto derivátů mohou tedy být smíšené anhydridy nebo symetrické anhydridy s kyselinami, například s kyselinou dialkylfosforečnou, feoiylfosforečnou, difenylfosforečnou, dibenzylfosforečnou, halogenované kyseliny fosforečné, dialkylfosforité, sírová, methansulfonová, toluensulfonová, naftalensulfonové, dále jde o alkylkarbonáty, alifatické karboxylové kyseliny, například kyseliny pivalovou, pentanovou, isopentanovou, 2-ethylbutanovou, o azolidy s imidazolem, substituovaným imidazolem, dimethylpyrazolem, triazolem, tetrazolem apod. a o aktivní estery, jako jsou kyanomethylester, methoxymethylester, vinylester, propargylester, p-nitrofenylester, 2,4-dinitrofenylester, trichlorfenylester, pentachlorfenylester, methansulfonylfenylester, fenylazofenylester, fenylthiofenylester, p-nitrofenylthioester, p-kresolthioester, karboxymethylthioester, pyranylester, pyridylester, piperidylester, 8-chinolylthioester a estery N,N‘-dimethylhydroxylaminu, 1-hydroxy-2- (1H) -pyridonu, N-hydroxysukcinimidu nebo N-hydroxynaftalimidu·
V případě, že se užijí sloučeniny obecného vzorce II ve formě volné kyseliny nebo její soli, je výhodné provádět reakci za přítomnosti činidel, která je usnadňují. Těmito činidly jsou například
N,N‘-dicyklohexylkarbodiimid,
N-cyklohexyl-N-morfolinethylkarbodiimid,
N-cyklohexyl-N- (4-diethylaminocyklohexyljkarbodiimid,
N,N‘-dlethylkarbodiimid,
N,N‘-diisopropylkarbodiimid,
N,N‘-karbony ldi (2-methylimidazol), N-ethyl-N-(3-dimethylaminopropyl ]karbodiimid, pentamethylenketen-N-cyklohexylimin, difenylketen-N-cyklohexylimin, alkoxyacetyleny,
1- alkoxy-l-chlorethyleny, trialkylfosfity, polyfosforečné kyseliny ve formě ethylesteru, isopropylester kyseliny polyfosforečné, oxychlorid fosforečný, oxalylchlorid, trifenylfosfin, diethylfosfonylazid, difenylfosfonylazid,
2- ethyl-7-hydroxybenzisoxazoliové soli,
2-ethyl-5- (m-sulf onyl) isoxazoliové vnitřní soli s hydroxidem, (chlormethylen) dimethylamoniumchlorid apod.
Příkladem solí sloučenin obecného vzorce III jsou soli s alkalickým kovem nebo kovem alkalických zemin, například soli sodné, draselné, vápenaté apod., soli s organickými aminy, jako trimethylaminem, triethylaminem, chinolinem, kolidinem apod. a s organickými sulfonovými kyselinami jako s kyselinou toluensulfonovou, naftalensulfonovou, tetralinsulfonovou, trifluoroctovou, chlorovodíkovou apod.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou cennými antibakteriálními látkami a je možno jich užít jako přísad do krmiv pro hospodářská zvířata, léčiva pro drůbež a hospodářská zvířata i v lidském lékařství. Tyto látky jsou zvláště vhodné k léčbě infekčních onemocnění způsobených grampozitivními bakteriemi, jako jsou
Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis,
Staphylococcus pyogenes,
Diprococcus pneumoniae,
Sarcina lutea,
Bacillus subtilis,
S
Clostridium perfringens a Corynebacterium diphtheriae a gramnegativními bakteriemi, jako jsou Escherichia coli,
Neisseria gonorrhoeae,
Salmonella typhi,
Klebsiella pneumoniae,
Shiegella dysenteriae,
Shiegella flexneri,
Shiegella sonnei,
Enterobacter aerogenes,
Próteus mirabilis,
Próteus vulgaris,
Pseudomonas aeruginosa a Serratia marcescens.
K tomuto účelu se sloučeniny podle vynálezu užívají jednotlivě nebo ve směsi spolu s farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo ředidly nebo spolu s dalšími účinnými látkami nitrosvalově nebo nitrožilně.
Dávka sloučenin obecného vzorce I závisí na hmotnosti, věku a podmínkách podání, na typu bakterie a na farmakologických vlastnostech zvolené látky. Obecně se při nltrosvalovém nebo nitrožilním podání sloučenin vzorce I užívá dávka 2 až 400 mg/kg tělesné hmotnosti, a den, s výhodou 8 až 120 mg/kg tělesné hmotnosti a den v jednotlivé dávce nebo 1 až 5krát denně.
Pro nitrosvalově nebo nitrožilní podání se sloučeniny podle vynálezu užívají ve formě sterilních roztoků nebo suspenzí s obsahem farmaceutického ředidla nebo nosiče jako je voda, fyziologický roztok, Ringerův roztok, glycerin, polyethylenglykol a podobně. Tyto farmaceutické přípravky mohou obsahovat ještě další pomocné látky, emulgátory, místní anestetika nebo soli pro úpravu osmotického tlaku. Sloučeniny podle vynálezu je také možno aplikovat místně ve formě mazání nebo krému na kůži nebo další orgány za účelem sterilizace nebo desinfekce.
Vynález bude osvětlen následujícími příklady a srovnávacími příklady, které však nemají sloužit k omezení vynálezu. Není-li uvedeno jinak, jsou všechny dále uváděné díly, procenta a poměry hmotnostní.
Příklad 1
Výroba kyseliny 7-[D-«-(4-hydroxy-l,5-naftyridin-3-karboxamido) -a-p-hydroxyfenylacetamido]-3-azidomethyl-3-cefem-4-karboxylové
K suspenzi 1,43 g N-hydroxysukcinimidesteru kyseliny 4-hydroxy-l,5-naftyridin-3-karboxylové, se přidá 0,01 g triethylaminu a 30 ml dimethylsulf oxidu a 2,11 g 7-(D-a-amino-p-hydroxyfenylacetamido]-3-aminokarbonyloxymethyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny a směs se nechá reagovat 40 minut při teplotě místnosti za stálého míchání. Malý podíl nerozpustného materiálu se oddělí filtrací a filtrát se po kapkách přidá k 600 ml acetonu. Výsledná krystalická sraženina se oddělí filtrací a suší nad kysličníkem fosforečným za sníženého tlaku, čímž se získá 2,7 g výsledného produktu ve formě soli s triethylaminem. Sodná sůl výsledného produktu se připraví působením 2-ethylhexanoátu sodného. Tento produkt má teplotu tání 283 až 290 °C.
Výše uvedeným způsobem je možno získat další sloučeniny, které jsou uvedeny v následující tabulce.
HO — A R
Teplota tání °C
nhconha
235 až 246
225 až 235 > 270 > 270 > 270
238 až 250 > 270
239 až 246
270
Minimální inhibiční koncentrace sloučenin podle vynálezu má výsledky uvedené
v následující tabulce. Minimální inhibiční koncentrace Mikroorganismus (jig/mlj
Název produktu z příkladu 1 CET* CEZ**
Staphylococcus aureus 209P 3,13 0,1 0,2
Escherichia coli NIHJ 12,5 12,5 1,56
Klebsiella pneumoniae 602 12,5 3,13 1,56
Pseudomonas 3,13 > 200 > 200
aeruginosa 104

Claims (1)

  1. PREDMET vynalezu
    Způsob výroby kyselin 7-(N-acylamino-a-arylacetamido) -3-azidomethyl-3-cef em-4-karboxylové obecného vzorce I
    HO-A -CONH- CH- CO NH—~\—-ť >
    Q T CH^ (I) C°°H kde
    A znamená monocyklický nebo polycyklický heteroaromatický zbytek s obsahem alespoň jednoho atomu dusíku jako heteroatomu vybraný ze skupiny naftyridin, pyrimidin, pyridazin a pyridin, popř. substituovaný jedním substituentem ze skupiny alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku nebo hydroxylové skupina, a
    R znamená fenylový zbytek, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny hydroxylové skupina, alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, aminoskupina, hydroxymethylová skupina, ureidoskupina nebo thienylová skupina, jakož i netoxických, z farmaceutického hlediska přijatelných solí těchto sloučenin, vyznačující se tím, že se uvede v reakci sloučenina obecného vzorce II
    U.N-CU-CONH*· I
    R
    O </n
    COOH kde
    R má shora uvedený význam, nebo sůl té10 to sloučeniny nebo funkční derivát této látky se sloučeninou obecného vzorce III HO—A—COOH (III), kde A má výše uvedený význam — nebo s jejím reaktivním derivátem a připravená sloučenina se popřípadě převede na svoji netoxickou, z farmaceutického hlediska přijatelnou sůl.
CS782301A 1976-03-03 1978-04-07 Způsob výroby kyselin 7-(N-acylamino-a-arylacetamido)-3- -azidomethyl-3-cefem-4-karboxylové CS199297B2 (cs)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS782301A CS199297B2 (cs) 1976-03-03 1978-04-07 Způsob výroby kyselin 7-(N-acylamino-a-arylacetamido)-3- -azidomethyl-3-cefem-4-karboxylové

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2348276A JPS52106888A (en) 1976-03-03 1976-03-03 7-(n-acylamino-alpha-arylacetamido0-3-azidomethyl acid
CS771466A CS199292B2 (en) 1976-03-03 1977-03-03 Method of producing novel 7-/n-arylcarbonylamino-alpha-arylacetamido/-3-carbamoyl-3-cephem-4-carboxylic acids
CS782301A CS199297B2 (cs) 1976-03-03 1978-04-07 Způsob výroby kyselin 7-(N-acylamino-a-arylacetamido)-3- -azidomethyl-3-cefem-4-karboxylové

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS199297B2 true CS199297B2 (cs) 1980-07-31

Family

ID=25745433

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS782301A CS199297B2 (cs) 1976-03-03 1978-04-07 Způsob výroby kyselin 7-(N-acylamino-a-arylacetamido)-3- -azidomethyl-3-cefem-4-karboxylové
CS782302A CS199298B2 (cs) 1976-03-03 1978-04-07 Způsob výroby 7-(N-acyIaminu-α-arylacetamido)-3-azidomethil-3- -cefem-4-karboxylových kyselin

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS782302A CS199298B2 (cs) 1976-03-03 1978-04-07 Způsob výroby 7-(N-acyIaminu-α-arylacetamido)-3-azidomethil-3- -cefem-4-karboxylových kyselin

Country Status (1)

Country Link
CS (2) CS199297B2 (cs)

Also Published As

Publication number Publication date
CS199298B2 (cs) 1980-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL172835B1 (pl) Chlorowodorek kwasu 7- ß -[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolilo)-2-hydroksyiminoacetamido]-3-(1,2,3-triazol-4-ilo)-tiometylotio-3 -cefemo-4-karboksylowego oraz sposób jego wytwarzania, krystaliczny wodzian chlorowodorku kwasu 7- ß -(Z)-2-(2-amino-4-tiazolilo)-2-hydroksyiminoacetamido]-3-(1,2,3-triazol-4-ilo)-tiometylotio-3-ce- femo-4-karboksylowego oraz sposób jego wytwarzania PL PL PL PL PL
CS209878B2 (en) Method of making the new alcyloxime derivatives of the 7-/2-(2-amino-4-thiazolyl)acetamido/cephalosporan acid
DE69618015T2 (de) Cephalosporinantibiotika
KR830000853B1 (ko) 아실 유도체의 제조방법
HU184941B (en) Process for producing acyl derivatives of cepheme-carboxylic acids
AU707730B2 (en) Novel crystalline cephem acid addition salts and processes for their preparation
CS212258B2 (cs) Způsob výroby cefalosporinů
HU176615B (en) Process for preparing 7-/heteroaromaticnacylamido/-acetamido-ceph-3-em-4-carboxylic acid derivatives
US4061748A (en) 7-(α-(4-Hydroxy-1,5-naphthyridine-3-carbonamido)-α-phenylacetamido) cephalosporin derivatives
HU185644B (en) Process for producing 7-beta-square bracket-alpha-syn-methoxy-imino-alpha-bracket-2-amino-thiazol-4-yl-bracket closed-acetamido-square bracket closed-3-bracket-1,2,3-thiazol-5-yl-thio-nethyl-aracket closed-3-cepheme-4-carboxylic acid derivatives
US4117126A (en) 7-(α-(4-Hydroxy-1,5-naphthyridine-3-carbonamido)-α-phenylacetamido) cephalosporin derivatives
US4751220A (en) Crystalline salts of [3S(Z)]-2[[[1-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[2,2-dimethyl-4-oxo-1-(sulfooxy)-3-azetidinyl]amino]-2-oxoethylidene]-amino]oxy]acetic acid
CS199297B2 (cs) Způsob výroby kyselin 7-(N-acylamino-a-arylacetamido)-3- -azidomethyl-3-cefem-4-karboxylové
EP0203559A1 (en) Penicillin derivative containing naphthyridine
US4311842A (en) Cephalosporin compounds
US4810702A (en) Antibacterial agent for mammal use comprising cephalosporin derivatives as an effective ingredient
FI83877C (fi) Foerfarande foer framstaellning av en ny terapeutiskt anvaendbar 7-(3-klorisoxazol-5-yl)-acetamido-3- (1-metyl-1h-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl-cef-3-em-4-karboxylsyra
US4046904A (en) Novel penicillin, and its preparation and use
US4034088A (en) Cephalosporin derivatives, and compositions containing them
US4283398A (en) Cephalosporins
CS199293B2 (cs) Způsob výroby 7-(N-acylaraino-a-aryl- nebo thienylacetamido)-3- -(heterocyklothiomethyl)-3-cefem-4-karboxylových kyselin
CS199292B2 (en) Method of producing novel 7-/n-arylcarbonylamino-alpha-arylacetamido/-3-carbamoyl-3-cephem-4-carboxylic acids
US4296112A (en) Cephalosporins
US3944580A (en) 7-[2-(Dithiocarboxylamino)alkanamido]-cephalosporanic acid derivatives
US4159327A (en) Cephalosporin derivatives, compositions and method of use