CS212258B2 - Způsob výroby cefalosporinů - Google Patents

Způsob výroby cefalosporinů Download PDF

Info

Publication number
CS212258B2
CS212258B2 CS783750A CS375078A CS212258B2 CS 212258 B2 CS212258 B2 CS 212258B2 CS 783750 A CS783750 A CS 783750A CS 375078 A CS375078 A CS 375078A CS 212258 B2 CS212258 B2 CS 212258B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
group
carbon atoms
alkyl
formula
conh
Prior art date
Application number
CS783750A
Other languages
English (en)
Inventor
Hirotada Yamada
Takenari Nakagome
Toshiaki Komatsu
Original Assignee
Sumitomo Chemical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sumitomo Chemical Co filed Critical Sumitomo Chemical Co
Publication of CS212258B2 publication Critical patent/CS212258B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/57—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with a further substituent in position 7, e.g. cephamycines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby cefalosporinů obecného vzorce I,
2ch3
HO —A—CONH—CH—CONH—T—
I S—
R O | CH2- S-Het
COOM ve kterém
A znamená heteroaromatický kruh ze skupiny tvořené skupinou chinolinovou, isochinolinovou, cinnolinovou, naftyridinovou, chinoxanolinovou, pyrazolopyridinovou, pyridopyrazinovou, thiazolopyrimidinovou, pyridopyrimidinovou, pyrimidinopyridazinovou, thienopyridinovou, thia zolopyridinovou, pyridinovou, pyrimidinovou, pyridazinovou, triazinovou a pyrazinovou, přičemž každá z těchto skupin může být popřípadě substituována jedním až čtyřmi substituenty ze skupiny zahrnující halogen, alkylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, alkoxylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, alkanoylovou skupinu s 2 až 5 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 2 až 5 atomy uhlíku, alkylthio skupinu, ve které má alkylová část 1 až 4 atomy uhlíku, merkaptoskupinu, hydroxylovou skupinu, alkóxymetylovou skupinu, ve které má alkoxylová část 2 až 5 uhlíkových atomů, kyanovou skupinu, nitroskupinu, alkylsulfonylovou skupinu, ve které mé alkylová část 1 až 4 atomy uhlíku, fenylsulfonylovou skupinu, sulfamoylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, fenyloxykarbonylamlnovou skupinu, acetoacetylaminovou skupinu; alkylaminovou skupinu, ve které má alkylová část 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminovou skupinu, ve které má každý alkyl 1 až 4 uhlíkové atomy, halogenalkylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, alkenylovou skupinu s 2 až 5 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylenovou skupinu se 4 až 6 uhlíkovými atomy, piperazinovou skupinu, piperidinovou skupinu, pyrrolidinovou skupinu, a
R znamená skupinu thienylovou, furylovou, cyklohexadienylovou, cyklohexenylovou nebo arylovou obecného vzorce ' R* R r5 ve kterém
R-p 8^ a Rj, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají atom vodíku, nitroskupinu, dialkylaminovou skupinu, ve které každý alkyl má 1 až 4 uhlíkové atomy, alkanoylaminovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 2 až 5, alkylsulfonamidovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylové části, aminovou skupinu, hydroxylovou skupinu, alkanoyloxyskupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 2 až 5, alkylovou 3kupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, alkoxylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, chlor, brom, fluor, jod, trifluormetylovou skupinu, hydroxymetylovou skupinu, ureidoskupinu nebo sulfamoylovou skupinu,
Het znamená tetrazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, pyridazinyl nebo tetrazol [4,5-b]pyri dazinyl, které mohou být nesubstituovány nebo substituovány 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoři alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy, hydroxyskupina, merkaptoskupina, hydroxymetyl a metyleminoskupina, a
M znamená atom vodíku nebo biologicky účinnou karboxylovou ochrannou skupinu ze skupiny zahrnující 5-indanylovou skupinu, ftalidylovou skupinu a acyloxymetylovou skupinu vzorce
-CH2OC-B, ve kterém
B značí alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenyl, a jejich netoxických fyziologicky néškodných solí.
Způsob podle vynálezu se vyznačuje tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IV,
OCH
HO —A—CONH —CH—CONH -ť
I
R (IV)
COOM ve kterém
A, R a M mají výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce V,
HS-Het (V) ve kterém
Het má výše uvedený význam, přičemž se reakce provádí při teplotě v rozmezí od +40 do +80 °C, a získaná sloučenina se popřípadě převede na fyziologicky neškodnou sůl.
Sloučeniny podle vynálezu jsou nová protimikrobiální činidla, účinná proti gramnegativním i grampozitivním bakteriím.
Jako výsledek četných výzkumných prací, jejichž cílem bylo najít účinnou sloučeninu cefalosporinové řady, která by vykazovala účinek proti bakteriím Pseudomonas a která by kromě toho byla účinná proti Širokému spektru grampozitivníeh a gramnegativních bakterií, bylo zjištěno, že cefalosporiny obecného vzorce I a jejich fyziologicky neškodné soli vykazují silnou protimikrobiální účinnost proti grampozitivním i gramnegativním bakteriím, včetně bakterií Pseudomonas aeruginosa, a že tyto cefalosporiny obecného vzorce I jsou použitelné jako protimikrobiální složka při léčení, popřípadě prevenci infekčních onemocnění způsobených grampozitivním! nebo gramnegativními bakteriemi.
Cefalosporiny obecného vzorce I jsou mimořádně účinné zejména proti těm druhům bakterií, proti kterým jsou dosud známé cefalosporiny pouze omezeně účinné; těmito bakteriemi jsou například Pseudomonas aeruginosa, indolpozitivní Próteus, Serratia, Enterobacter aerogenus a vůči Cefaloridinu resistentní Escheriehia coli.
Jak bylo výše uvedeno, sloučeniny obecného vzorce mohou být připraveny následujícím postupem:
Sloučeniny obecného vzorce I,
OCH-, ho-a-conh-ch-conh “ΓΙ' s?—N (I)
CH2—S-Het ve kterém
A, R, Het a M mají výše uvedený význam, se připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce IV,
OCH3
HO - A -CONH -CH -CONH —f-{
N.
R O' 7 ch2ococh3
COOM ve kterém
A, R a M mají výše uvedený význam, s thiolem obecného vzorce V,
HS-Het (IV) (V) ve kterém má Het výše uvedený význam.
Pro uvedenou reakci sloučenin obecných vzorců IV a V může být použito různých, o sobě známých postupů (viz japonská zveřejněné přihláška vynálezu č. 12136/1971 a č. 14734/1971 a Journal of the Chemical Society, 1965, 5 015)· Uvedená reakce může být prováděna například v inertním rozpouštědle, jakým je například voda, aceton, dimetylformamid, dimetylsulfoxid, metanol, etanol, dioxan, tetrahydrofuran, sulfolan a podobně. Tato organická rozpouštědla mohou být použita v kombinaci s vodou, přičemž se může použít i vhodný pufr. Uvedená reakce se s výhodou provédí za neutrálních nebo slabě alkalických podmínek.
V případě, že se sloučenina obecného vzorce XV použije ve formě volné karboxylové kyseliny, provádí se reakce s výhodou v přítomnosti báze, jako je například hydrogenuhličitan sodný nebo trietylamin. Reakce se provádí v rozmezí teplot od 40 do 80 °C. Sloučeniny podle vynálezu jsou cennými antibakteriálními prostředky, nutričními přísadami pro krmivá, terapeutickými prostředky pro drůbež a zvířata, jakož i pro humánní medioinu, přičemž jsou zvláště vhodné pro léčeni infekčních onemocnění způsobené grampozitivními bakteriemi, jakými jsou například; Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus pyogenes, Diploooccus pneumoniae, Sarcina lutea, Bacillus subtilis, Clostridium perfringens a Corynebacterium diphtheriae, popřípadě gramnegativními bakteriemi, jakými jsou například: Escherichia coli, Neisse' ria gonorhoae, Salmonella typhi, Klebsiella pneumoniae, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella sonnei, Enterobacter aerogenes, Próteus mirabilis, Próteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa a Serratia marcescens.
Pro léčení nebo prevenci uvedených infekčních onemocnění se sloučeniny podle vynálezu podávají intramuskulárně nebo intravenózně, a to samostatně nebo v kombinaci s fyziologicky neškodným nosičem nebo ředidlem anebo s další účinnou přísadou, jakou může být například další chemoterapeutioký prostředek, popřípadě prostředky.
Aplikovaná dávka sloučeniny podle vynálezu bude závislá na tělesné hmotnosti, věku a stavu léčeného pacienta, na druhu bakterie způsobující dané infekční onemocnění a na farmakokinetiokých vlastnostech použité aktivní sloučeniny. 1 když tedy bude v každém individuálním případě uvedené dávka sloučeniny podle vynálezu stanovena vyšetřujícím lékařem, beroucím v úvahu všechny výše uvedené faktory, podávají se sloučeniny obecného vzorce I intramuskulárně nebo intravenózně obvykle v dávkách odpovídajících 2 mg/kg tělesné hmot. na den až 400 mg/kg tělesné hmotnosti/den, s výhodou 8 mg/kg tělesné hmotnosti/den až 120 mg/kg tělesné hmotnosti/den, a to bu3 v jediné dávce, anebo v opakujících se dávkách jednou až pětkrát denně.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být pro intramuskulární nebo intravenózní aplikace použity ve formě sterilního roztoku nebo suspenze, obsahujícího, popřípadě obsahující také fyziologicky neškodný nosič nebo ředidlo, jakým je například voda, roztok chloridu sodného, Ringerův roztok, glycerin, polyetylenglykol a podobně. Tyto přípravky nebo formulace mohou rovněž obsahovat vhodné přídavné látky, jako jsou například stabilizátory, ústojné látky, smáčecí činidla, emulgátory, lokální anestetika nebo soli, které reagují na osmotický tlak. Sloučeniny obecného vzorce I mohou být rovněž aplikovány topicky, a to ve formě mastí nebo krémů, aplikovaných na pokožku nebo na jiné orgány, jakožto sterilizační nebo dezinfekční prostředky.
V následující části popisu bude vynález popsán detailněji formou příkladů provedení, které však rozsah vynélezu nijak neomezují. Všechny díly, procenta a poměry jsou hmotnostní, pokud není výslovně uvedeno jinak.
Přikladl
Příprava kyseliny 3-acetoxymetyl-7alfa-metoxy-7beta-[D-2-(4-hydroxy-1,5-naftyridin-3-karboxamido)-2-fenylacetemido]-3-cefem-4-karboxylové
OH
CONH -CH -CONH —f-
COOH
0,549 g trifluoracetátové soli kyseliny 3-acetoxymetyl-7alfa-metoxy-7beta-[(D-2-amino2-fenyl)acetamido]-3-cefem-4-karboxylové se rozpustí v 5 ml dimetylsulfoxidu, načež se k rezultujícímu roztoku přidá 0,303 g trietylaminu. Potom se k tomuto roztoku přidá 0,287 g esteru kyseliny 4-hydroxy-1,5-naftyridin-3-karboxylové a N-hydroxysukcinimidu, načeš se rezultující směs nechá reagovat po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti a za míchání.
Po odstranění nerozpustného podílu filtrací se k filtrátu přidá 0,332 g 2-etylhexanoátu sodného, načež se k rezultujícímu roztoku přidá 150 ml acetonu. Vyloučené krystaly se odfiltrují, promyjí acetonem a vysuěí nad bezvodým kysličníkem fosforečným, čímž se získá 0,53 g požadovaného produktu ve formě sodné soli. Rezultující produkt se následně vyčistí způsobem popsaným dále.
Získaná sůl se rozpustí ve směsi voda/metanol, načež se vzniklý roztok okyselí za chlazení 6N kyselinou chlorovodíkovou. Vyloučené krystaly se odfiltrují, promyjí směsí metanol/voda a vysuší nad bezvodým kysličníkem fosforečným k získáni požadovaného produktu ve formě volné kyseliny. Takto získaná volná kyselina se rozpustí v dimetylsulfoxidu a k získanému roztoku se přidá 2-etylhexanoát sodný. K vzniklému roztoku se potom po kapkách přidá aceton. Vyloučené krystaly se odfiltrují, promyjí acetonem a vysuší nad bezvodým kysličníkem fosforečným, čímž se získá požadovaný produkt ve formě sodné soli.
Příklad 2
Příprava kyseliny 3-[(1-metyltetrazol-5-yl)thiometyl]-7alfa-metoxy-7beta-[D-2-(4-hydroxy-1,5-naftyridin-3-karboxamido)-2-(p-hydroxyfenyl)acetamido] -3-oefem-4-karboxylové
0,621 g trifluoracetátové soli kyseliny 3-[(1-metyltétrazol-5-yl)thiometyl]-7alfa-metoxy-7beta-[D-2-amino-2-(p-hydroxyfenyl)acetamido]-3-oefem-4-karboxylové se rozpustí v 5 ml dimetylsulfoxidu, načež se k získanému roztoku přidá 0,303 g trietylaminu. K získanému roztoku se potom přidá 0,287 g esteru kyseliny 4-hydroxy-1,5-naftyridin-3-karboxylové a N-hydroxysukcinimidu a reakční směs se nechá reagovat pí dobu jedné hodiny při teplotě místnosti a za míchání; Po odstranění nerozpustného podílu se k filtrátu přidá 0,332 g 2-etylhexanoétu sodného a k výslednému roztoku se přidá 150 ml acetonu. Vyloučené krystaly se odfiltrují, promyjí acetonem a vysuší nad bezvodým kysličníkem fosforečným k získání 0,57 g požadovaného produktu ve formě soli. Výsledný produkt se následně vyčistí způsobem uvedeným v příkladu 1.
Příklad 3
Příprava kyseliny 3-[(triazol-5-yl)thiometyl]-7alfa-metoxy-7beta-[D-2-(4-hydroxy-1,5-naftyridin-3-karboxamido)-2-(p-hydroxyfenyl)acetamido]-3-cefem-4-karboxylové
0,645 g 3-aeetoxymetyl-7alfa-metoxy-7beta-[D-2-(4-hydroxy-1,5-naftyridin-3-karboxamido)-2-(p-hydroxyfanyl)acetamido]-3-cefem-4-karboxylátu sodného a 10 ml fosfátového pufru (pH 6,4) se zahřívá na teplotu 50 °C pod dusíkovou atmosférou, načež se k reakční směsi po kapkách přidá roztok 0,14 g 5-merkaptotriazolu v 5 ml acetonu. K výsledná směsi se potom přidá 0,12 g hydrogenuhllčitanu sodného a takto získaná směs se nechá reagovat po dobu 17 hodin při teplotě 50 až 60 °C. Potom se z reakční směsi odstraní aceton destilací - za sníženého tlaku a pH zbytku se nastaví 3N kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu 2.
Vyloučené krystaly se následně odfiltrují, promyjí postupně acetonem a dietyléterem a vysuší nad bezvodým kysličníkem fosforečným za sníženého tlaku k získání 0,51 g požadovaného produktu ve formě volné karboxylové kyseliny. Takto získaná kyselina ee převede na sodnou sůl obvyklým způsobem.
Příklad 4
Příprava 3-pyridiniummetyl-7alfa-metoxy-7beta-[D-2*(4-hydroxy-1,5-naftyridin-3-karboxamido) -2-fenylacetamido]-3-cefem-4-karboxylétu
Roztok 0,63 g 3-acetoxymetyl-7alfa-metoxy-7beta-[.D-2-(4-hydroxy-1,5-naftyridin-3-karboxamido)-2-fenylacetemido] -3-cefem-4-karboxylátu sodného, 1,9 g thiokyanátu draselného a 0,13 g pyridinu ve 2 ml vody se nastaví na hodnotu pH 6,5 kyselinou fosforečnou a reakční složky se nechají reagovat po dobu 15 hodin při teplotě 60 °C. Reakční směs se následně nechá vychladnout na teplotu místnosti (asi 20 až 30 °C) a déle se zředí vodou na konečný objem 15 ml. Výsledná směs se potom pětkrát promyje 5 ml dávkami chloroformu. Vodná vrstva se ochladl na teplotu 0 °C a její pH se upraví na hodnotu 2 6N kyselinou chlorovodíkovou.
Po jednohodinovém míchání směsi se vyloučené krystaly oddělí filtrací a vysuší nad bezvodým kysličníkem fosforečným k získání 0,48 g požadovaného produktu ve formě hydrothiokyanétové soli.
Příklad?
Příprava 3-karbamoyloxymetyl-7alí“a-metoxy-7beta-[D-2-(4-hydroxy-1,5-naftyridin-3-karboxamido)-2-(p-hydroxyfenyl)acetamido]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
Uvedená sloučenina se připraví stejným způsobem jako v příkladu provedení 2, avšak za použití trifluoracetátová soli kyseliny 3-karbamoyloxymetyl-7alfa-metoxy-7beta-[Ď-2-amino-2-(p-hydroxyfenyl)acetamido]-3-cefem-4-karboxylové jako výchozí sloučeniny.
Příklad 6
Příprava kyseliny 7alfa-metoxy-7beta- [2-(3-hydroxypyridin-4-karboxamido)-2-fenyí]acetamidocefalosporanové
Směs 0,27 g kyseliny 2-(3-hydroxypyridin-4-karboxamido)-2-fenyloctové, 0,20 g trietylaminu a 20 ml acetonu se ochladí na -20 °C, načež se k takto ochlazené směsi přidá 0,22 g etylchlorkarbonátu. Výsledná směs se nechá následně reagovat po dobu jedné hodiny za míchání, načež se k ní přidá roztok 0,47 g benzhydrylesteru kyseliny 7alfa-metoxycefalosporanové v 10 ml acetonu. Takto získaná směs se potom nechá reagovat za míchání po dobu jedné hodiny při teplotě -20 až -10 °C, dále při teplotě -10 až 0 °C po dobu 1,5 hodiny a nakonec při teplotě 0 až 20 °C po dobu jedné hodiny. Výsledná reakční směs se potom zahustí za sníženého tlaku a koncentrát se vyčistí chromatograficky na silikagelu k získání 0,3 g benzhydrylesteru kyseliny 7alfa-metoxy-7beta- [2-(3-hydroxypyridin-4-karhoxamido)-2-fenyl]acetamidoc efalosporanová.
Takto získaný benzhydrylester se potom míchá s ledem chlazené kyseliny trifluorooctové po dobu 30 minut, načež se reakční směs nalije do dietyléteru k odstranění benzhydrylesterové skupiny.
Příklady 7 až 53
Následující sloučeniny se připraví stejným způsobem, jaký byl popsán v předcházejících příkladech provedení 1 až 6.
HO-A-CONH-CH-CONH och3 tSh
COONa
Příklad
HO-A-R
-X
OH
OH
Příklad
HO-AR •X
OH
(-COO“ v poloze 4)
N-N
-Jl 11 I
CH,
OH
N
CH,S^N
OH
-OCONH2
N=N
OH
OH
Cl
N-N
-s-A«JL-ch2oh
N-N
-sAsJL nhch3
N XOH
OH
OH
-OCONHg
CONH, (-COO Θ v poloze 4)
Příklad
HO-A-R
X
Srovnávací příklad
Příprava hydrochloridu benzhydryleateru kyseliny 3-acetoxymetyl-7alfa-metoxy-7beta-(2-amlno-2-fenyl)aeetamldo-3-cefem-4-karboxylové
1,05 g hydrogenuhllčitenu sodného se přidé k suspenzi 2,34 g benzhydrylesteru kyseliny
3-acetoxymetyl-7alfa-metoxy-7beta-amino-3-cefem-4-kerboxylové, 1,28 g hydrochloridu D-fenylglycylchlorldu a 20 ml dichlormetanu a výsledná směs se intenzívně míchá po dobu 6 hodin za chlazení ledem. Reakční směs se potom zfiltruje za účelem odstranění nerozpustného podílu. Nerozpustný podíl se potom promyje dichlormetanem a získané promývací podíly dichlormetanu se sloučí s filtrátem. Tento sloučený roztok se potom zahustí do sucha, čímž se získá množství 2,8 g požadovaného produktu.
Srovnávací příklad 2
Příprava benzhydrylesteru kyseliny 3-acetoxymetyl-7alfa-metoxy-7beta-[(2-N-tero.butoxykarbonylamino-2-fenyl)acetamido]-3-oefem-4-karboxylové nhcooc(ch3)3
OCH3
CH—CONH
ch2ococh3 COOCH(C6Hs)2
Roztok 2,52 g D-alfa-terc.butoxykarbonylaminofenylglycinu a 1,01 g trietylaminu ve 40 mililitrech tetrahydrofuranu se ochladí na teplotu -10 °C a k takto ochlazenému roztoku se potom po kapkách přidá 1,365 g isobutylchloroformiátu, načež se výsledná reakční směs ponechá reagovat po dobu 3° minut. K Výsledné reakční směsi se následně přidá roztok 4,68 g benzhydrylesteru kyseliny 3-acetoxymetyl-7alfa-metoxy-7beta-amino-3-cefem-4-karboxylové, rozpuštěné v tetrahydrofuranu, načež se tato reakční směs ponechá reagovat po dobu 1,5 hodiny při teplotě -10 až -5 °C a za míchání. Reakční směs se potom zahustí do sucha za sníženého tlaku a získaný zbytek se rozpustí v 50 ml etylacetátu. Etylacetátová vrstva se potom promyje ochlazeným zředěným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuěí nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustí za sníženého tlaku, čímž se získá 5,2 g požadovaného produktu.
Srovnávací příklad 3
Příprava 3-acetoxymetyl-7alfa-metoxy-7beta-[(D-2-amino-2-fenyl)acetamido]-3-eefem-4-karboxylové ve formě trifluoraoetátové soli
CHCONH och3 ch2ococh3 COOH
NH2.CF3COOH
Ί g benzhydrylesteru kyseliny 3-acetoxymetyl-7alfa-metoxy-7beta-[(2-N-terc.butoxykarbonylamino-2-fenyl)aeetamido]-3-eefem-4-karboxylové se přidé k chlazenému roztoku 5 ml kyseliny trifluoroctové a 1 ml anisólu, načež se reakční směs míchá po dobu 30 minut. Reakční směs se potom nalije do 200 ml dietyléteru, načež se vyloučené krystaly odfiltrují, promyjí dietyléterem a vysuěí nad bezvodým kysličníkem fosforečným za sníženého tlaku k získání 0,45 g požadovaného produktu.
Srovnávací přiklad 4
Příprava benzhydrylesteru kyseliny 3-acetoxymetyl-7alfa-metoxy-7beta-[2-(N-p-i!ietoxybenzyloxykarbonylamino)-2-(p-hydroxyfenyl)acetamido]-3-cefem-4-karboxylové
HOOCH
CH—CONH
NHCOOCH2ch2ococh3 cooch(c6h5)2
-och,
Roztok 3,31 g D-alfa-p-metoxybenzylkarbonylamino-p-hydroxyfenylglycinu a 1,01 g N-metylmorfolinu ve 30 ml acetonitrilu se ochladí na teplotu -10 °C, načež se k takto ochlazenému roztoku přidá roztok 1,36 g isobutylchloroformiátu v 5 ml acetonitrilu, a to po kapkách, a získané reakční směs se nechá reagovat po dobu 40 minut při teplotě -10 °C za míchání. K reakční směsi se potom přidá roztok 4,68 g benzhydrylesteru kyseliny 3-acetoxymetyl-7alfa-metoxy-7beta-amino-3-cefem-4-karhoxylové v acetonitrilu a výsledná směs se nechá reagovat po dobu 1 hodiny při teplotě -10 až -2 °C. Rozpouštědlo se následně odstraní destilací za sníženého tlaku a rezultujíci zbytek se rozpustí v dichlormetanu. Dichlormetanová vrstva se promyje ochlazeným zředěným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustí za sníženého tlaku k získání 6,2 g požadovaného produktu.
Srovnávací příklad 5
Příprava trifluoracetátové soli kyseliny 3-acetoxymetyl-7alfa-metoxy-7beta-[(D-2-amino-2-p-hydroxyfenyl)acetamidoj -3-cefem-4-karboxylové
OCH,
CH2OCOCH3
NH2.CF3COOH uuuri
Uvedená sloučenina se připraví způsobem popsaným ve srovnávacím příkladu 3*
Stejným způsobem, jak bylo popsáno v předcházejících srovnávacích příkladech 1 až 5, se připraví rovněž následující sloučeniny:
hydrochlorid benzhydrylesteru kyseliny 3-[(1-metyltetrazol-5-yl)thiometyl]-7alfa-metoxy-7be ta-[(D-2-amino-2-fenyl)ac e tamidoj-3-cefem-4-karboxylové;
hydrochlorid benzhydrylesteru kyseliny 3-karbamoyloxymetyl-7alfa-metoxy-7beta-[(D-2-amino-2-fenyl)acetamidoj-3-cefem-4-karboxylové;
hydrochlorid trichloretylesteru kyseliny 3-karbamoyloxymetyl-7alfa-metoxy-7beta-[(D-2-amino-2-fenyl)acetamidoj-3-cefem-4-karboxylové;
hydrochlorid benzhydrylesteru kyseliny 3-karbamoyloxymetyl-7alfa-metoxy-7beta-[(D-2-amino-2-p-hydroxyfenyl)acetamidoj-3-cefem-4-karboxylové.
Antimikrobiální účinnost sloučenin připravených podle výše uvedených příkladů provede ní se stanoví obvyklým postupem, přičemž zjištěné minimální inhibiční koncentrace, udané v^ug/ml, jsou uvedeny v následující tabulce 1.
Tabulka 1
Minimální inhibiční koncentrace fyug/ml)
Sloučenina číslo příkladu Eacherichia coli NIHJ Próteus vulgaris HX 19 Pseudomonas aeruginosa IID 5142 Serratia No. 115 Enterobacter aerogenes No. 101
1 3,13 0,39 1,56 50 6,25
2 0,78 0,2 1,56 3,13 3,13
3 3,13 0,78 3,13 25 6,25
4 3,13 0,78 6,25 25 12,5
5 3,13 0,39 3,13 50 6,25
7 6,25 0,78 6,25 12,5 6,25
8 12,5 0,39 6,25 100 25
9 12,5 0,39 6,25 50 12,5
10 12,5 0,39 ’2,5 50 12,5
11 12,5 0,78 ’2,5 100 50
12 12,5 0,78 25 100 25
13 12,5 0,78 25 100 25
14 12,5 1,56 25 100 25
15 12,5 1,56 12,5 100 50
16 12,5 1,56 6,25 50 25
17 3,13 0,2 3,13 6,25 6,25
18 12,5 0,78 6,25 50 12,5
Μ pokračování tabulky 1
Sloučenina číslo příkladu Escherichia coli NIHJ Próteus vulgaris HX 19 Pseudomonas aeruginosa IID 5142 Serratia No. 115 Enter?bac ter aerogenes No. 101
19 6,25 0,78 3,13 25 12,5
20 3,13 0,39 3,13 6,25 6,25
21 1 ,56 0,39 3,13 12,5 6,25
22 3,13 0,39 3,13 25 6,25
23 12,5 0,78 12,5 100 50
24 12,5 0,78 12,5 50 25
25 12,5 0,78 · 6,25 50 25
26 6,25 0,39 6,25 ’2,5 12,5
27 25 1 ,56 25 50 50
28 1,56 0,39 3,13 6,25 6,25
29 12,5 0,78 6,25 12,5 12,5
30 6,25 0,39 6,25 12,5 12,5
31 3,13 0,39 3,13 25 6,25
32 3,13 0,39 3,13 25 6,25
33 12,5 0,39 12,5 100 50
34 ’2,5 0,39 6,25 50 12,5
35 1 ,56 0,39 3,13 6,25 3,13
36 3,13 0,39 3,13 50 12,5
37 6,25 0,78 12,5 50 6,25
38 12,5 0,78 12,5 25 12,5
39 3,13 0,78 3,13 50 12,5
40 6,25 0,78 3,13 12,5 6,25
41 12,5 0,39 6,25 50 12,5
42 12,5 0,78 12,5 50 25
43 12,5 1 ,56 12,5 50 25
44 12,5 0,78 12,5 50 25
45 3,13 0,78 6,25 12,5 12,5
46 1,56 0,39 6,25 6,25 6,25
47 3,13 0,39 6,25 12,5 6,25
48 3,13 0,39 3,13 25 6,25
49 25 1 ,56 25 100 50
50 12,5 1 ,56 12,5 50 25
51 25 1 ,56 25 100 50
52 25 1,56 25 100 50
53 25 1,56 25 100 50
54 6,25 0,78 6,25 100 6,25
55 6,25 0,39 6,25 25 12,5
56 6,25 0,39 6,25 25 12,5
57 6,25 0,39 6,25 - 25 12,5
58 12,5 0,78 12,5 100 25
Tabulka 2 Teploty tání produktů
Příklad č. t. t. ( :°c> Příklad č. t. 1 t. I C°C)
1 245 až 257 30 210 až 2‘2t
2 230 až 238 31 225 až 232
3 229 až 240 32 220 až 231
4 230 až 236 33 203 až 213
5 239 až 247 34 205 až 213
6 stejná sloučenina jako v příkladu 1 35 203 až 213
7 247 až 255 36 240 až 251
8 230 až 239 37 242 až 252
9 208 až 217 38 220 až 232
10 235 až 248 39 240 až 248
11 215 až 223 40 230 až 242
12 227 až 239 41 205 až 213
13 225 až 233 42 202 až 209
14 220 až 230 43 218 až 227
15 218 až 230 44 212 až 221
16 208 až 215 45 230 až ,238
17 257 až 268 46 220 až 227
18 228 až 236 47 265 až 274
19 .235 až 242 48 235 až 242
20 242 až 249 49 208 až 215
21 262 až 268 50 215 až 222
22 238 až 246 51 206 až 213
23 212 až 218 52 202 až 210
24 209 až 217 53 205 až 213
25 230 až 241 54 vyšší než 270
26 232 až 239 55 220 až 229
27 196 až 205 56 225 až 232
28 225 až 235 57 218 až 226
29 215 až 227 58 220 až 228
Teploty tání jsou stanoveny jako teploty tání sodné soli produktu.

Claims (1)

  1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU
    Způsob výroby cefalosporinů obecného vzorce 1,
    OCH,
    HO - A—CONH - CH - CONH
    I
    R (
    o.
    'y^CH2-S
    COOM
    Het (I) ve kterém
    A znamená heteroaromatlcký kruh ze skupiny tvořené skupinou chinolinovou, isochinolinovou, cinnolinovou, naftyrldinovou, chinoxanolinovou, pyrazolopyridinovou, pyridopyrazinovou, thlazolopyrimidinovou, pyridopyrimldinovou, pyrimidinopyridazinovou, thienopyridinovou, thiazolopyridinovou, pyridinovou, pyrimidinovou, pyridazinovou, triazinovou a pyrazinovou, přičemž každá z těchto skupin může být popřípadě substituována jedním až čtyřmi substituenty ze skupiny zahrnující halogen, alkylovou skupinu 3 celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, alkoxylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, alkanoylovou skupinu s až 5 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 2 až 5 atomy uhlíku, alkylthioskupinu, ve které má alkylové část 1 až 4 atomy uhlíku, merkaptoskupinu, hydroxylovou skupinu, alkoxymetylovou skupinu, ve které má alkoxylová část 2 až 5 uhlíkových atomů, kyanovou skupinu, nitroskupinu, alkylsulfonylovou skupinu, ve které má alkylové část 1 až 4 atomy uhlíku, fenylsulfonylovou skupinu, sulfamoylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, fenyloxykarbonylaminovou skupinu, acetoacetylaminovou skupinu, alkylaminovou skupinu, ve které má alkylové část 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminovou skupinu, ve které má každý alkyl 1 až 4 uhlíkové atomy, halogenalkylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, alkenylovou skupinu s 2 až 5 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, eykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylenovou skupinu se 4 až 6 uhlíkovými atomy, piperazinovOu skupinu, piperidinovou skupinu, pyrrolidlnovou skupinu a
    R znamená thienylovou, furylovou, cyklohexadienylovou, cyklohexenylovou nebo arylovou skupinu obecného vzorce ve kterém
    Rj, a Rg, které mohou být stejné nebo rozdílné, každý znamená atom vodíku, nitroskupinu, dialkylaminovou skupinu, ve které každý alkyl má 1 až 4 uhlíkové atomy, alkanoylaminovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 2 až 5, alkylsulfonamidovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylové části, aminovou skupinu, hydroxylovou skupinu, alkanoyloxyskupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 2 až 5, alkylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, alkoxylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, chlor, brom, fluor, jod, trifluormetylovou skupinu, hydroxymetylovou skupinu, ureidoskupinu nebo sulfamoylovou skupinu,
    Het znamená tetrazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, pyridazinyl nebo tetrazol [4,5-bjpyridazinyl, které mohou být nesubstituovány nebo substituovány 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy, hydroxyskupina, merkaptoskupina, hydroxymetyl a metylaminoskupina, a
    M znamená atom vodíku nebo biologicky účinnou karboxylovou ochrannou skupinu ze skupiny zahrnující 5-indanylovou skupinu, ftalidylovou skupinu a acyloxymetylovou skupinu vzorce
    -ch2oc-b, ve kterém
    B značí alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenyl, a jejich netoxických fyziologicky neškodných solí, vyznačený tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IV, och3
    HO - A - CONH - CH - CONH
    I
    R O 'ch2ococh3 COOM (IV) ve kterém
    A, R a M mají výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce V,
    HS-Het, (V), ve kterém
    Het mé výše uvedený význam, přičemž se reakce provádí při teplotě v rozmezí od +40 do +80 °C, .a získaná sloučenina se popřípadě převede na fyziologicky neškodnou sůl.
CS783750A 1975-11-28 1978-06-08 Způsob výroby cefalosporinů CS212258B2 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP50142647A JPS5268193A (en) 1975-11-28 1975-11-28 Synthesis of novel cephalosporin derivatives
CS767707A CS212257B2 (en) 1975-11-28 1976-11-29 Method of making the cephalosporines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS212258B2 true CS212258B2 (cs) 1982-03-26

Family

ID=15320206

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS767707A CS212257B2 (en) 1975-11-28 1976-11-29 Method of making the cephalosporines
CS783750A CS212258B2 (cs) 1975-11-28 1978-06-08 Způsob výroby cefalosporinů
CS783751A CS212259B2 (cs) 1975-11-28 1978-06-08 Způsob výroby cefalosporinů
CS783752A CS212260B2 (cs) 1975-11-28 1978-06-08 Způsob výroby cefalosporinů

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS767707A CS212257B2 (en) 1975-11-28 1976-11-29 Method of making the cephalosporines

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS783751A CS212259B2 (cs) 1975-11-28 1978-06-08 Způsob výroby cefalosporinů
CS783752A CS212260B2 (cs) 1975-11-28 1978-06-08 Způsob výroby cefalosporinů

Country Status (19)

Country Link
US (2) US4125611A (cs)
JP (1) JPS5268193A (cs)
AT (4) AT352273B (cs)
BE (1) BE848887A (cs)
CA (1) CA1086716A (cs)
CH (1) CH625527A5 (cs)
CS (4) CS212257B2 (cs)
DD (1) DD128562A5 (cs)
DE (1) DE2653820A1 (cs)
DK (1) DK535476A (cs)
ES (4) ES453726A1 (cs)
FR (1) FR2332758A1 (cs)
GB (1) GB1532866A (cs)
HU (1) HU173394B (cs)
NL (1) NL7613206A (cs)
NO (1) NO764054L (cs)
NZ (1) NZ182740A (cs)
SE (1) SE7613304L (cs)
ZA (1) ZA767088B (cs)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5268193A (en) * 1975-11-28 1977-06-06 Sumitomo Chem Co Ltd Synthesis of novel cephalosporin derivatives
AT375376B (de) * 1980-03-04 1984-07-25 Eisai Co Ltd Verfahren zur herstellung von neuen 7alphamethoxycephalosporinderivaten
US4503052A (en) * 1983-05-16 1985-03-05 Eli Lilly And Company 7-(2-(Substituted cinnolinoyl)amino)acetamido)-1-oxa-beta-lactams
JP4689042B2 (ja) 1998-11-04 2011-05-25 明治製菓株式会社 ピコリン酸アミド誘導体、それを有効成分として含有する有害生物防除剤
PL350651A1 (en) 1999-03-09 2003-01-27 Upjohn Co 4-oxo-4,7-dihydro-thieno[2,3-b]pyridine-5-carboxamides as antiviral agents
HUP0400175A2 (en) * 2001-03-01 2007-07-30 Shionogi & Co Nitrogen-containing heteroaryl compounds having hiv integrase inhibitory activity, their use and pharmaceutical compositions containing them
EP1421089A1 (en) 2001-08-30 2004-05-26 Pharmacia & Upjohn Company 4-THIOXO-4,7-DIHYDRO-THIENO 2,3-b]PYRIDINE-5-CARBOXAMIDES AS ANTIVIRAL AGENTS
WO2003020728A1 (en) * 2001-08-30 2003-03-13 Pharmacia & Upjohn Company 4-THIOXO-4,7-DIHYDRO-THIENO[2,3-b]PYRIDINE-5-CARBOTHIOAMIDES AS ANTIVIRAL AGENTS
AR038117A1 (es) * 2002-01-14 2004-12-29 Upjohn Co Agentes antivirales derivados de la 4- oxo-4,7 -dihidrofuro [2,3-b]piridin-5-carboxamida
AR038294A1 (es) * 2002-01-14 2005-01-12 Upjohn Co Oxotieno(3,2-b)piridincarboxamidas como agentes antivirales
AR038118A1 (es) * 2002-01-14 2004-12-29 Upjohn Co Compuestos derivados de la bencinamida del acido 7-oxo-4,7-dihidrotien[2,3-b[piridin-6-carboxilico 3-sustituido que son utiles como antivirales
US7279487B2 (en) * 2002-01-17 2007-10-09 Merck & Co., Inc. Hydroxynaphthyridinone carboxamides useful as HIV integrase inhibitors

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1109860A (en) * 1972-12-08 1981-09-29 Shinji Terao Process for producing lactol-type cephalosporins
US4068074A (en) * 1974-04-05 1978-01-10 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Cephalosporin derivatives having at the 3-position of the cephem ring a heterocyclic thiomethyl group with a carboxy or sulfo group and at the 7-position of the cephem ring an α-heterocylic acylaminophenyl-acetamide group
CH606001A5 (cs) * 1974-05-13 1978-10-13 Ciba Geigy Ag
US3989687A (en) * 1974-09-27 1976-11-02 Richardson-Merrell Inc. 4-Oxo-1-pyridinyl penicillin derivatives
JPS5268193A (en) * 1975-11-28 1977-06-06 Sumitomo Chem Co Ltd Synthesis of novel cephalosporin derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
AU2001876A (en) 1978-06-01
AT356817B (de) 1980-05-27
NZ182740A (en) 1979-01-11
FR2332758A1 (fr) 1977-06-24
CS212260B2 (cs) 1982-03-26
CA1086716A (en) 1980-09-30
ES463737A1 (es) 1979-01-01
SE7613304L (sv) 1977-05-29
AT353970B (de) 1979-12-10
DE2653820A1 (de) 1977-06-02
ZA767088B (en) 1977-10-26
CS212259B2 (cs) 1982-03-26
ES463736A1 (es) 1978-12-16
DD128562A5 (de) 1977-11-23
HU173394B (hu) 1979-04-28
NL7613206A (nl) 1977-06-01
US4226863A (en) 1980-10-07
AT352282B (de) 1979-09-10
ATA879876A (de) 1979-02-15
CH625527A5 (cs) 1981-09-30
ATA581778A (de) 1979-02-15
CS212257B2 (en) 1982-03-26
DK535476A (da) 1977-05-29
FR2332758B1 (cs) 1981-11-27
ATA679A (de) 1979-10-15
JPS5268193A (en) 1977-06-06
BE848887A (fr) 1977-03-16
ATA581678A (de) 1979-05-15
NO764054L (cs) 1977-06-01
GB1532866A (en) 1978-11-22
US4125611A (en) 1978-11-14
AT352273B (de) 1979-09-10
ES463735A1 (es) 1978-12-16
ES453726A1 (es) 1978-01-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
IE49880B1 (en) Penicillin derivatives
KR100455544B1 (ko) 세팔로스포린항생제
CS212258B2 (cs) Způsob výroby cefalosporinů
US4483855A (en) Cephalosporin derivative and antibiotic compositions
CH616682A5 (cs)
HU176615B (en) Process for preparing 7-/heteroaromaticnacylamido/-acetamido-ceph-3-em-4-carboxylic acid derivatives
HU185644B (en) Process for producing 7-beta-square bracket-alpha-syn-methoxy-imino-alpha-bracket-2-amino-thiazol-4-yl-bracket closed-acetamido-square bracket closed-3-bracket-1,2,3-thiazol-5-yl-thio-nethyl-aracket closed-3-cepheme-4-carboxylic acid derivatives
US3814755A (en) 7-(omikron-aminomethylphenylacetamido)-3-(tetrazolo(4,5-b)pyridazin-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid
CS205006B2 (cs) Způsob přípravy N-acylamniG-a-arylacetamidocefalospopiiiii
US4277482A (en) 3-Substituted thio-6-amido-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-ene-2-carboxylic acid s-oxides
US4124762A (en) 7-[(Pyridylthiomethyl)phenyl]acetamido-cephalosporin derivatives
FR2590574A1 (fr) Carbapenems substitues en position 2 par un groupe heterothioalkylthio quaternise
GB2045746A (en) 6-(azacycloalky-or azabicycloalkyl-methylimino)penicillanic acid esters
US4046904A (en) Novel penicillin, and its preparation and use
KR0154901B1 (ko) 신규 세팔로스포린계 항생제(v)
AT359195B (de) Verfahren zur herstellung von neuen cephalos- porinverbindungen und deren pharmazeutisch anwendbaren salzen
US4695565A (en) Antibacterial 7β-heterocyclic-cephem
US4180661A (en) 7-[(Substituted-isothioureamethyl)phenyl]-acetamidocephalosporin derivatives
CS199297B2 (cs) Způsob výroby kyselin 7-(N-acylamino-a-arylacetamido)-3- -azidomethyl-3-cefem-4-karboxylové
KR0154900B1 (ko) 신규 세팔로스포린계 항생제(ii)
US4171434A (en) 7-[(Pyridylthiomethyl)phenyl]acetamidocephalosporin derivatives
US20030162763A1 (en) Novel cephalosporin compounds and process for preparing the same
KR0154902B1 (ko) 신규 세팔로스포린계 항생제(iv)
CS199296B2 (cs) Způsob výroby 7-(N-acylamino-a-aryl- nebo thienylacetamido)-3- - (kondenzovaný heterocyklický thiomethyl) -3-cefem-4-karboxylových kyselin
SI7911233A8 (sl) Postopek za pripravo derivatov cefalosporina