CS212258B2 - Způsob výroby cefalosporinů - Google Patents
Způsob výroby cefalosporinů Download PDFInfo
- Publication number
- CS212258B2 CS212258B2 CS783750A CS375078A CS212258B2 CS 212258 B2 CS212258 B2 CS 212258B2 CS 783750 A CS783750 A CS 783750A CS 375078 A CS375078 A CS 375078A CS 212258 B2 CS212258 B2 CS 212258B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- alkyl
- formula
- conh
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 29
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 29
- -1 thlazolopyrimidine Chemical compound 0.000 claims description 25
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 claims description 7
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims description 7
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 claims description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 4
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical group C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical group N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AMFYRKOUWBAGHV-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazolo[4,3-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2C=NNC2=C1 AMFYRKOUWBAGHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004422 alkyl sulphonamide group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N anhydrous quinoline Natural products N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N cinnoline Chemical group N1=NC=CC2=CC=CC=C21 WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 claims description 2
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 claims description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 2
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- YEYHFKBVNARCNE-UHFFFAOYSA-N pyrido[2,3-b]pyrazine Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CN=C21 YEYHFKBVNARCNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BWESROVQGZSBRX-UHFFFAOYSA-N pyrido[3,2-d]pyrimidine Chemical compound C1=NC=NC2=CC=CN=C21 BWESROVQGZSBRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ATVQBGCKUAGPDN-UHFFFAOYSA-N pyrimido[5,4-c]pyridazine Chemical compound C1=NC=C2N=NC=CC2=N1 ATVQBGCKUAGPDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=N1 DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940125670 thienopyridine Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002175 thienopyridine Substances 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- WFIHKLWVLPBMIQ-UHFFFAOYSA-N [1,3]thiazolo[5,4-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2SC=NC2=C1 WFIHKLWVLPBMIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- ZGABDPXDUGYGQE-UHFFFAOYSA-N 1-piperidin-1-ylpiperazine Chemical compound C1CCCCN1N1CCNCC1 ZGABDPXDUGYGQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 5
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 4
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 3
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 3
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LODIKMSUDZMCFF-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-1h-1,5-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CN=C2C(=O)C(C(=O)O)=CNC2=C1 LODIKMSUDZMCFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588915 Klebsiella aerogenes Species 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 229940092559 enterobacter aerogenes Drugs 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- GVVFCAFBYHYGEE-OGFXRTJISA-N (2r)-2-amino-2-phenylacetyl chloride;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClC(=O)[C@H](N)C1=CC=CC=C1 GVVFCAFBYHYGEE-OGFXRTJISA-N 0.000 description 1
- RFTYZLNBEGIZRP-MNOVXSKESA-N (6r,7s)-3-(acetyloxymethyl)-7-amino-7-methoxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1CC(COC(C)=O)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@](OC)(N)[C@H]21 RFTYZLNBEGIZRP-MNOVXSKESA-N 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLCOQBODWBFTDD-UHFFFAOYSA-N 1h-triazol-1-ium-4-thiolate Chemical compound SC1=CNN=N1 LLCOQBODWBFTDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHMDXMUTWYOVAS-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-hydroxypyridine-4-carbonyl)amino]-2-phenylacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)O)NC(=O)C1=CC=NC=C1O GHMDXMUTWYOVAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- 241000193468 Clostridium perfringens Species 0.000 description 1
- 241000186227 Corynebacterium diphtheriae Species 0.000 description 1
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 description 1
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000191938 Micrococcus luteus Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 1
- 241000607760 Shigella sonnei Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- OSUKJTKNGIXQLU-RPWUZVMVSA-N benzhydryl (6r,7s)-3-(acetyloxymethyl)-7-amino-7-methoxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S([C@@H]1[C@@](C(N11)=O)(N)OC)CC(COC(C)=O)=C1C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OSUKJTKNGIXQLU-RPWUZVMVSA-N 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N cefaloridine Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)CC=1SC=CC=1)[C@H]1SC2)N1C(C(=O)[O-])=C2C[N+]1=CC=CC=C1 CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- 229960003866 cefaloridine Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000020939 nutritional additive Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940116357 potassium thiocyanate Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 229940115939 shigella sonnei Drugs 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008634 thiazolopyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 125000006000 trichloroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/57—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with a further substituent in position 7, e.g. cephamycines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby cefalosporinů obecného vzorce I,
2ch3
HO —A—CONH—CH—CONH—T—
I S—
R O | CH2- S-Het
COOM ve kterém
A znamená heteroaromatický kruh ze skupiny tvořené skupinou chinolinovou, isochinolinovou, cinnolinovou, naftyridinovou, chinoxanolinovou, pyrazolopyridinovou, pyridopyrazinovou, thiazolopyrimidinovou, pyridopyrimidinovou, pyrimidinopyridazinovou, thienopyridinovou, thia zolopyridinovou, pyridinovou, pyrimidinovou, pyridazinovou, triazinovou a pyrazinovou, přičemž každá z těchto skupin může být popřípadě substituována jedním až čtyřmi substituenty ze skupiny zahrnující halogen, alkylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, alkoxylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, alkanoylovou skupinu s 2 až 5 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 2 až 5 atomy uhlíku, alkylthio skupinu, ve které má alkylová část 1 až 4 atomy uhlíku, merkaptoskupinu, hydroxylovou skupinu, alkóxymetylovou skupinu, ve které má alkoxylová část 2 až 5 uhlíkových atomů, kyanovou skupinu, nitroskupinu, alkylsulfonylovou skupinu, ve které mé alkylová část 1 až 4 atomy uhlíku, fenylsulfonylovou skupinu, sulfamoylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, fenyloxykarbonylamlnovou skupinu, acetoacetylaminovou skupinu; alkylaminovou skupinu, ve které má alkylová část 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminovou skupinu, ve které má každý alkyl 1 až 4 uhlíkové atomy, halogenalkylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, alkenylovou skupinu s 2 až 5 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylenovou skupinu se 4 až 6 uhlíkovými atomy, piperazinovou skupinu, piperidinovou skupinu, pyrrolidinovou skupinu, a
R znamená skupinu thienylovou, furylovou, cyklohexadienylovou, cyklohexenylovou nebo arylovou obecného vzorce ' R* R r5 ve kterém
R-p 8^ a Rj, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají atom vodíku, nitroskupinu, dialkylaminovou skupinu, ve které každý alkyl má 1 až 4 uhlíkové atomy, alkanoylaminovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 2 až 5, alkylsulfonamidovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylové části, aminovou skupinu, hydroxylovou skupinu, alkanoyloxyskupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 2 až 5, alkylovou 3kupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, alkoxylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, chlor, brom, fluor, jod, trifluormetylovou skupinu, hydroxymetylovou skupinu, ureidoskupinu nebo sulfamoylovou skupinu,
Het znamená tetrazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, pyridazinyl nebo tetrazol [4,5-b]pyri dazinyl, které mohou být nesubstituovány nebo substituovány 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoři alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy, hydroxyskupina, merkaptoskupina, hydroxymetyl a metyleminoskupina, a
M znamená atom vodíku nebo biologicky účinnou karboxylovou ochrannou skupinu ze skupiny zahrnující 5-indanylovou skupinu, ftalidylovou skupinu a acyloxymetylovou skupinu vzorce
-CH2OC-B, ve kterém
B značí alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenyl, a jejich netoxických fyziologicky néškodných solí.
Způsob podle vynálezu se vyznačuje tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IV,
OCH
HO —A—CONH —CH—CONH -ť
I
R (IV)
COOM ve kterém
A, R a M mají výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce V,
HS-Het (V) ve kterém
Het má výše uvedený význam, přičemž se reakce provádí při teplotě v rozmezí od +40 do +80 °C, a získaná sloučenina se popřípadě převede na fyziologicky neškodnou sůl.
Sloučeniny podle vynálezu jsou nová protimikrobiální činidla, účinná proti gramnegativním i grampozitivním bakteriím.
Jako výsledek četných výzkumných prací, jejichž cílem bylo najít účinnou sloučeninu cefalosporinové řady, která by vykazovala účinek proti bakteriím Pseudomonas a která by kromě toho byla účinná proti Širokému spektru grampozitivníeh a gramnegativních bakterií, bylo zjištěno, že cefalosporiny obecného vzorce I a jejich fyziologicky neškodné soli vykazují silnou protimikrobiální účinnost proti grampozitivním i gramnegativním bakteriím, včetně bakterií Pseudomonas aeruginosa, a že tyto cefalosporiny obecného vzorce I jsou použitelné jako protimikrobiální složka při léčení, popřípadě prevenci infekčních onemocnění způsobených grampozitivním! nebo gramnegativními bakteriemi.
Cefalosporiny obecného vzorce I jsou mimořádně účinné zejména proti těm druhům bakterií, proti kterým jsou dosud známé cefalosporiny pouze omezeně účinné; těmito bakteriemi jsou například Pseudomonas aeruginosa, indolpozitivní Próteus, Serratia, Enterobacter aerogenus a vůči Cefaloridinu resistentní Escheriehia coli.
Jak bylo výše uvedeno, sloučeniny obecného vzorce mohou být připraveny následujícím postupem:
Sloučeniny obecného vzorce I,
OCH-, ho-a-conh-ch-conh “ΓΙ' s?—N (I)
CH2—S-Het ve kterém
A, R, Het a M mají výše uvedený význam, se připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce IV,
OCH3
HO - A -CONH -CH -CONH —f-{
N.
R O' 7 ch2ococh3
COOM ve kterém
A, R a M mají výše uvedený význam, s thiolem obecného vzorce V,
HS-Het (IV) (V) ve kterém má Het výše uvedený význam.
Pro uvedenou reakci sloučenin obecných vzorců IV a V může být použito různých, o sobě známých postupů (viz japonská zveřejněné přihláška vynálezu č. 12136/1971 a č. 14734/1971 a Journal of the Chemical Society, 1965, 5 015)· Uvedená reakce může být prováděna například v inertním rozpouštědle, jakým je například voda, aceton, dimetylformamid, dimetylsulfoxid, metanol, etanol, dioxan, tetrahydrofuran, sulfolan a podobně. Tato organická rozpouštědla mohou být použita v kombinaci s vodou, přičemž se může použít i vhodný pufr. Uvedená reakce se s výhodou provédí za neutrálních nebo slabě alkalických podmínek.
V případě, že se sloučenina obecného vzorce XV použije ve formě volné karboxylové kyseliny, provádí se reakce s výhodou v přítomnosti báze, jako je například hydrogenuhličitan sodný nebo trietylamin. Reakce se provádí v rozmezí teplot od 40 do 80 °C. Sloučeniny podle vynálezu jsou cennými antibakteriálními prostředky, nutričními přísadami pro krmivá, terapeutickými prostředky pro drůbež a zvířata, jakož i pro humánní medioinu, přičemž jsou zvláště vhodné pro léčeni infekčních onemocnění způsobené grampozitivními bakteriemi, jakými jsou například; Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus pyogenes, Diploooccus pneumoniae, Sarcina lutea, Bacillus subtilis, Clostridium perfringens a Corynebacterium diphtheriae, popřípadě gramnegativními bakteriemi, jakými jsou například: Escherichia coli, Neisse' ria gonorhoae, Salmonella typhi, Klebsiella pneumoniae, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella sonnei, Enterobacter aerogenes, Próteus mirabilis, Próteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa a Serratia marcescens.
Pro léčení nebo prevenci uvedených infekčních onemocnění se sloučeniny podle vynálezu podávají intramuskulárně nebo intravenózně, a to samostatně nebo v kombinaci s fyziologicky neškodným nosičem nebo ředidlem anebo s další účinnou přísadou, jakou může být například další chemoterapeutioký prostředek, popřípadě prostředky.
Aplikovaná dávka sloučeniny podle vynálezu bude závislá na tělesné hmotnosti, věku a stavu léčeného pacienta, na druhu bakterie způsobující dané infekční onemocnění a na farmakokinetiokých vlastnostech použité aktivní sloučeniny. 1 když tedy bude v každém individuálním případě uvedené dávka sloučeniny podle vynálezu stanovena vyšetřujícím lékařem, beroucím v úvahu všechny výše uvedené faktory, podávají se sloučeniny obecného vzorce I intramuskulárně nebo intravenózně obvykle v dávkách odpovídajících 2 mg/kg tělesné hmot. na den až 400 mg/kg tělesné hmotnosti/den, s výhodou 8 mg/kg tělesné hmotnosti/den až 120 mg/kg tělesné hmotnosti/den, a to bu3 v jediné dávce, anebo v opakujících se dávkách jednou až pětkrát denně.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být pro intramuskulární nebo intravenózní aplikace použity ve formě sterilního roztoku nebo suspenze, obsahujícího, popřípadě obsahující také fyziologicky neškodný nosič nebo ředidlo, jakým je například voda, roztok chloridu sodného, Ringerův roztok, glycerin, polyetylenglykol a podobně. Tyto přípravky nebo formulace mohou rovněž obsahovat vhodné přídavné látky, jako jsou například stabilizátory, ústojné látky, smáčecí činidla, emulgátory, lokální anestetika nebo soli, které reagují na osmotický tlak. Sloučeniny obecného vzorce I mohou být rovněž aplikovány topicky, a to ve formě mastí nebo krémů, aplikovaných na pokožku nebo na jiné orgány, jakožto sterilizační nebo dezinfekční prostředky.
V následující části popisu bude vynález popsán detailněji formou příkladů provedení, které však rozsah vynélezu nijak neomezují. Všechny díly, procenta a poměry jsou hmotnostní, pokud není výslovně uvedeno jinak.
Přikladl
Příprava kyseliny 3-acetoxymetyl-7alfa-metoxy-7beta-[D-2-(4-hydroxy-1,5-naftyridin-3-karboxamido)-2-fenylacetemido]-3-cefem-4-karboxylové
OH
CONH -CH -CONH —f-
COOH
0,549 g trifluoracetátové soli kyseliny 3-acetoxymetyl-7alfa-metoxy-7beta-[(D-2-amino2-fenyl)acetamido]-3-cefem-4-karboxylové se rozpustí v 5 ml dimetylsulfoxidu, načež se k rezultujícímu roztoku přidá 0,303 g trietylaminu. Potom se k tomuto roztoku přidá 0,287 g esteru kyseliny 4-hydroxy-1,5-naftyridin-3-karboxylové a N-hydroxysukcinimidu, načeš se rezultující směs nechá reagovat po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti a za míchání.
Po odstranění nerozpustného podílu filtrací se k filtrátu přidá 0,332 g 2-etylhexanoátu sodného, načež se k rezultujícímu roztoku přidá 150 ml acetonu. Vyloučené krystaly se odfiltrují, promyjí acetonem a vysuěí nad bezvodým kysličníkem fosforečným, čímž se získá 0,53 g požadovaného produktu ve formě sodné soli. Rezultující produkt se následně vyčistí způsobem popsaným dále.
Získaná sůl se rozpustí ve směsi voda/metanol, načež se vzniklý roztok okyselí za chlazení 6N kyselinou chlorovodíkovou. Vyloučené krystaly se odfiltrují, promyjí směsí metanol/voda a vysuší nad bezvodým kysličníkem fosforečným k získáni požadovaného produktu ve formě volné kyseliny. Takto získaná volná kyselina se rozpustí v dimetylsulfoxidu a k získanému roztoku se přidá 2-etylhexanoát sodný. K vzniklému roztoku se potom po kapkách přidá aceton. Vyloučené krystaly se odfiltrují, promyjí acetonem a vysuší nad bezvodým kysličníkem fosforečným, čímž se získá požadovaný produkt ve formě sodné soli.
Příklad 2
Příprava kyseliny 3-[(1-metyltetrazol-5-yl)thiometyl]-7alfa-metoxy-7beta-[D-2-(4-hydroxy-1,5-naftyridin-3-karboxamido)-2-(p-hydroxyfenyl)acetamido] -3-oefem-4-karboxylové
0,621 g trifluoracetátové soli kyseliny 3-[(1-metyltétrazol-5-yl)thiometyl]-7alfa-metoxy-7beta-[D-2-amino-2-(p-hydroxyfenyl)acetamido]-3-oefem-4-karboxylové se rozpustí v 5 ml dimetylsulfoxidu, načež se k získanému roztoku přidá 0,303 g trietylaminu. K získanému roztoku se potom přidá 0,287 g esteru kyseliny 4-hydroxy-1,5-naftyridin-3-karboxylové a N-hydroxysukcinimidu a reakční směs se nechá reagovat pí dobu jedné hodiny při teplotě místnosti a za míchání; Po odstranění nerozpustného podílu se k filtrátu přidá 0,332 g 2-etylhexanoétu sodného a k výslednému roztoku se přidá 150 ml acetonu. Vyloučené krystaly se odfiltrují, promyjí acetonem a vysuší nad bezvodým kysličníkem fosforečným k získání 0,57 g požadovaného produktu ve formě soli. Výsledný produkt se následně vyčistí způsobem uvedeným v příkladu 1.
Příklad 3
Příprava kyseliny 3-[(triazol-5-yl)thiometyl]-7alfa-metoxy-7beta-[D-2-(4-hydroxy-1,5-naftyridin-3-karboxamido)-2-(p-hydroxyfenyl)acetamido]-3-cefem-4-karboxylové
0,645 g 3-aeetoxymetyl-7alfa-metoxy-7beta-[D-2-(4-hydroxy-1,5-naftyridin-3-karboxamido)-2-(p-hydroxyfanyl)acetamido]-3-cefem-4-karboxylátu sodného a 10 ml fosfátového pufru (pH 6,4) se zahřívá na teplotu 50 °C pod dusíkovou atmosférou, načež se k reakční směsi po kapkách přidá roztok 0,14 g 5-merkaptotriazolu v 5 ml acetonu. K výsledná směsi se potom přidá 0,12 g hydrogenuhllčitanu sodného a takto získaná směs se nechá reagovat po dobu 17 hodin při teplotě 50 až 60 °C. Potom se z reakční směsi odstraní aceton destilací - za sníženého tlaku a pH zbytku se nastaví 3N kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu 2.
Vyloučené krystaly se následně odfiltrují, promyjí postupně acetonem a dietyléterem a vysuší nad bezvodým kysličníkem fosforečným za sníženého tlaku k získání 0,51 g požadovaného produktu ve formě volné karboxylové kyseliny. Takto získaná kyselina ee převede na sodnou sůl obvyklým způsobem.
Příklad 4
Příprava 3-pyridiniummetyl-7alfa-metoxy-7beta-[D-2*(4-hydroxy-1,5-naftyridin-3-karboxamido) -2-fenylacetamido]-3-cefem-4-karboxylétu
Roztok 0,63 g 3-acetoxymetyl-7alfa-metoxy-7beta-[.D-2-(4-hydroxy-1,5-naftyridin-3-karboxamido)-2-fenylacetemido] -3-cefem-4-karboxylátu sodného, 1,9 g thiokyanátu draselného a 0,13 g pyridinu ve 2 ml vody se nastaví na hodnotu pH 6,5 kyselinou fosforečnou a reakční složky se nechají reagovat po dobu 15 hodin při teplotě 60 °C. Reakční směs se následně nechá vychladnout na teplotu místnosti (asi 20 až 30 °C) a déle se zředí vodou na konečný objem 15 ml. Výsledná směs se potom pětkrát promyje 5 ml dávkami chloroformu. Vodná vrstva se ochladl na teplotu 0 °C a její pH se upraví na hodnotu 2 6N kyselinou chlorovodíkovou.
Po jednohodinovém míchání směsi se vyloučené krystaly oddělí filtrací a vysuší nad bezvodým kysličníkem fosforečným k získání 0,48 g požadovaného produktu ve formě hydrothiokyanétové soli.
Příklad?
Příprava 3-karbamoyloxymetyl-7alí“a-metoxy-7beta-[D-2-(4-hydroxy-1,5-naftyridin-3-karboxamido)-2-(p-hydroxyfenyl)acetamido]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
Uvedená sloučenina se připraví stejným způsobem jako v příkladu provedení 2, avšak za použití trifluoracetátová soli kyseliny 3-karbamoyloxymetyl-7alfa-metoxy-7beta-[Ď-2-amino-2-(p-hydroxyfenyl)acetamido]-3-cefem-4-karboxylové jako výchozí sloučeniny.
Příklad 6
Příprava kyseliny 7alfa-metoxy-7beta- [2-(3-hydroxypyridin-4-karboxamido)-2-fenyí]acetamidocefalosporanové
Směs 0,27 g kyseliny 2-(3-hydroxypyridin-4-karboxamido)-2-fenyloctové, 0,20 g trietylaminu a 20 ml acetonu se ochladí na -20 °C, načež se k takto ochlazené směsi přidá 0,22 g etylchlorkarbonátu. Výsledná směs se nechá následně reagovat po dobu jedné hodiny za míchání, načež se k ní přidá roztok 0,47 g benzhydrylesteru kyseliny 7alfa-metoxycefalosporanové v 10 ml acetonu. Takto získaná směs se potom nechá reagovat za míchání po dobu jedné hodiny při teplotě -20 až -10 °C, dále při teplotě -10 až 0 °C po dobu 1,5 hodiny a nakonec při teplotě 0 až 20 °C po dobu jedné hodiny. Výsledná reakční směs se potom zahustí za sníženého tlaku a koncentrát se vyčistí chromatograficky na silikagelu k získání 0,3 g benzhydrylesteru kyseliny 7alfa-metoxy-7beta- [2-(3-hydroxypyridin-4-karhoxamido)-2-fenyl]acetamidoc efalosporanová.
Takto získaný benzhydrylester se potom míchá s ledem chlazené kyseliny trifluorooctové po dobu 30 minut, načež se reakční směs nalije do dietyléteru k odstranění benzhydrylesterové skupiny.
Příklady 7 až 53
Následující sloučeniny se připraví stejným způsobem, jaký byl popsán v předcházejících příkladech provedení 1 až 6.
HO-A-CONH-CH-CONH och3 tSh
COONa
Příklad
HO-A-R
-X
OH
OH
Příklad
HO-AR •X
OH
(-COO“ v poloze 4)
N-N
-Jl 11 I
CH,
OH
N
CH,S^N
OH
-OCONH2
N=N
OH
OH
Cl
N-N
-s-A«JL-ch2oh
N-N
-sAsJL nhch3
N XOH
OH
OH
-OCONHg
CONH, (-COO Θ v poloze 4)
Příklad
HO-A-R
X
Srovnávací příklad
Příprava hydrochloridu benzhydryleateru kyseliny 3-acetoxymetyl-7alfa-metoxy-7beta-(2-amlno-2-fenyl)aeetamldo-3-cefem-4-karboxylové
1,05 g hydrogenuhllčitenu sodného se přidé k suspenzi 2,34 g benzhydrylesteru kyseliny
3-acetoxymetyl-7alfa-metoxy-7beta-amino-3-cefem-4-kerboxylové, 1,28 g hydrochloridu D-fenylglycylchlorldu a 20 ml dichlormetanu a výsledná směs se intenzívně míchá po dobu 6 hodin za chlazení ledem. Reakční směs se potom zfiltruje za účelem odstranění nerozpustného podílu. Nerozpustný podíl se potom promyje dichlormetanem a získané promývací podíly dichlormetanu se sloučí s filtrátem. Tento sloučený roztok se potom zahustí do sucha, čímž se získá množství 2,8 g požadovaného produktu.
Srovnávací příklad 2
Příprava benzhydrylesteru kyseliny 3-acetoxymetyl-7alfa-metoxy-7beta-[(2-N-tero.butoxykarbonylamino-2-fenyl)acetamido]-3-oefem-4-karboxylové nhcooc(ch3)3
OCH3
CH—CONH
ch2ococh3 COOCH(C6Hs)2
Roztok 2,52 g D-alfa-terc.butoxykarbonylaminofenylglycinu a 1,01 g trietylaminu ve 40 mililitrech tetrahydrofuranu se ochladí na teplotu -10 °C a k takto ochlazenému roztoku se potom po kapkách přidá 1,365 g isobutylchloroformiátu, načež se výsledná reakční směs ponechá reagovat po dobu 3° minut. K Výsledné reakční směsi se následně přidá roztok 4,68 g benzhydrylesteru kyseliny 3-acetoxymetyl-7alfa-metoxy-7beta-amino-3-cefem-4-karboxylové, rozpuštěné v tetrahydrofuranu, načež se tato reakční směs ponechá reagovat po dobu 1,5 hodiny při teplotě -10 až -5 °C a za míchání. Reakční směs se potom zahustí do sucha za sníženého tlaku a získaný zbytek se rozpustí v 50 ml etylacetátu. Etylacetátová vrstva se potom promyje ochlazeným zředěným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuěí nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustí za sníženého tlaku, čímž se získá 5,2 g požadovaného produktu.
Srovnávací příklad 3
Příprava 3-acetoxymetyl-7alfa-metoxy-7beta-[(D-2-amino-2-fenyl)acetamido]-3-eefem-4-karboxylové ve formě trifluoraoetátové soli
CHCONH och3 ch2ococh3 COOH
NH2.CF3COOH
Ί g benzhydrylesteru kyseliny 3-acetoxymetyl-7alfa-metoxy-7beta-[(2-N-terc.butoxykarbonylamino-2-fenyl)aeetamido]-3-eefem-4-karboxylové se přidé k chlazenému roztoku 5 ml kyseliny trifluoroctové a 1 ml anisólu, načež se reakční směs míchá po dobu 30 minut. Reakční směs se potom nalije do 200 ml dietyléteru, načež se vyloučené krystaly odfiltrují, promyjí dietyléterem a vysuěí nad bezvodým kysličníkem fosforečným za sníženého tlaku k získání 0,45 g požadovaného produktu.
Srovnávací přiklad 4
Příprava benzhydrylesteru kyseliny 3-acetoxymetyl-7alfa-metoxy-7beta-[2-(N-p-i!ietoxybenzyloxykarbonylamino)-2-(p-hydroxyfenyl)acetamido]-3-cefem-4-karboxylové
HOOCH
CH—CONH
NHCOOCH2ch2ococh3 cooch(c6h5)2
-och,
Roztok 3,31 g D-alfa-p-metoxybenzylkarbonylamino-p-hydroxyfenylglycinu a 1,01 g N-metylmorfolinu ve 30 ml acetonitrilu se ochladí na teplotu -10 °C, načež se k takto ochlazenému roztoku přidá roztok 1,36 g isobutylchloroformiátu v 5 ml acetonitrilu, a to po kapkách, a získané reakční směs se nechá reagovat po dobu 40 minut při teplotě -10 °C za míchání. K reakční směsi se potom přidá roztok 4,68 g benzhydrylesteru kyseliny 3-acetoxymetyl-7alfa-metoxy-7beta-amino-3-cefem-4-karhoxylové v acetonitrilu a výsledná směs se nechá reagovat po dobu 1 hodiny při teplotě -10 až -2 °C. Rozpouštědlo se následně odstraní destilací za sníženého tlaku a rezultujíci zbytek se rozpustí v dichlormetanu. Dichlormetanová vrstva se promyje ochlazeným zředěným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustí za sníženého tlaku k získání 6,2 g požadovaného produktu.
Srovnávací příklad 5
Příprava trifluoracetátové soli kyseliny 3-acetoxymetyl-7alfa-metoxy-7beta-[(D-2-amino-2-p-hydroxyfenyl)acetamidoj -3-cefem-4-karboxylové
OCH,
CH2OCOCH3
NH2.CF3COOH uuuri
Uvedená sloučenina se připraví způsobem popsaným ve srovnávacím příkladu 3*
Stejným způsobem, jak bylo popsáno v předcházejících srovnávacích příkladech 1 až 5, se připraví rovněž následující sloučeniny:
hydrochlorid benzhydrylesteru kyseliny 3-[(1-metyltetrazol-5-yl)thiometyl]-7alfa-metoxy-7be ta-[(D-2-amino-2-fenyl)ac e tamidoj-3-cefem-4-karboxylové;
hydrochlorid benzhydrylesteru kyseliny 3-karbamoyloxymetyl-7alfa-metoxy-7beta-[(D-2-amino-2-fenyl)acetamidoj-3-cefem-4-karboxylové;
hydrochlorid trichloretylesteru kyseliny 3-karbamoyloxymetyl-7alfa-metoxy-7beta-[(D-2-amino-2-fenyl)acetamidoj-3-cefem-4-karboxylové;
hydrochlorid benzhydrylesteru kyseliny 3-karbamoyloxymetyl-7alfa-metoxy-7beta-[(D-2-amino-2-p-hydroxyfenyl)acetamidoj-3-cefem-4-karboxylové.
Antimikrobiální účinnost sloučenin připravených podle výše uvedených příkladů provede ní se stanoví obvyklým postupem, přičemž zjištěné minimální inhibiční koncentrace, udané v^ug/ml, jsou uvedeny v následující tabulce 1.
Tabulka 1
Minimální inhibiční koncentrace fyug/ml)
Sloučenina číslo příkladu | Eacherichia coli NIHJ | Próteus vulgaris HX 19 | Pseudomonas aeruginosa IID 5142 | Serratia No. 115 | Enterobacter aerogenes No. 101 |
1 | 3,13 | 0,39 | 1,56 | 50 | 6,25 |
2 | 0,78 | 0,2 | 1,56 | 3,13 | 3,13 |
3 | 3,13 | 0,78 | 3,13 | 25 | 6,25 |
4 | 3,13 | 0,78 | 6,25 | 25 | 12,5 |
5 | 3,13 | 0,39 | 3,13 | 50 | 6,25 |
7 | 6,25 | 0,78 | 6,25 | 12,5 | 6,25 |
8 | 12,5 | 0,39 | 6,25 | 100 | 25 |
9 | 12,5 | 0,39 | 6,25 | 50 | 12,5 |
10 | 12,5 | 0,39 | ’2,5 | 50 | 12,5 |
11 | 12,5 | 0,78 | ’2,5 | 100 | 50 |
12 | 12,5 | 0,78 | 25 | 100 | 25 |
13 | 12,5 | 0,78 | 25 | 100 | 25 |
14 | 12,5 | 1,56 | 25 | 100 | 25 |
15 | 12,5 | 1,56 | 12,5 | 100 | 50 |
16 | 12,5 | 1,56 | 6,25 | 50 | 25 |
17 | 3,13 | 0,2 | 3,13 | 6,25 | 6,25 |
18 | 12,5 | 0,78 | 6,25 | 50 | 12,5 |
Μ pokračování tabulky 1
Sloučenina číslo příkladu | Escherichia coli NIHJ | Próteus vulgaris HX 19 | Pseudomonas aeruginosa IID 5142 | Serratia No. 115 | Enter?bac ter aerogenes No. 101 |
19 | 6,25 | 0,78 | 3,13 | 25 | 12,5 |
20 | 3,13 | 0,39 | 3,13 | 6,25 | 6,25 |
21 | 1 ,56 | 0,39 | 3,13 | 12,5 | 6,25 |
22 | 3,13 | 0,39 | 3,13 | 25 | 6,25 |
23 | 12,5 | 0,78 | 12,5 | 100 | 50 |
24 | 12,5 | 0,78 | 12,5 | 50 | 25 |
25 | 12,5 | 0,78 · | 6,25 | 50 | 25 |
26 | 6,25 | 0,39 | 6,25 | ’2,5 | 12,5 |
27 | 25 | 1 ,56 | 25 | 50 | 50 |
28 | 1,56 | 0,39 | 3,13 | 6,25 | 6,25 |
29 | 12,5 | 0,78 | 6,25 | 12,5 | 12,5 |
30 | 6,25 | 0,39 | 6,25 | 12,5 | 12,5 |
31 | 3,13 | 0,39 | 3,13 | 25 | 6,25 |
32 | 3,13 | 0,39 | 3,13 | 25 | 6,25 |
33 | 12,5 | 0,39 | 12,5 | 100 | 50 |
34 | ’2,5 | 0,39 | 6,25 | 50 | 12,5 |
35 | 1 ,56 | 0,39 | 3,13 | 6,25 | 3,13 |
36 | 3,13 | 0,39 | 3,13 | 50 | 12,5 |
37 | 6,25 | 0,78 | 12,5 | 50 | 6,25 |
38 | 12,5 | 0,78 | 12,5 | 25 | 12,5 |
39 | 3,13 | 0,78 | 3,13 | 50 | 12,5 |
40 | 6,25 | 0,78 | 3,13 | 12,5 | 6,25 |
41 | 12,5 | 0,39 | 6,25 | 50 | 12,5 |
42 | 12,5 | 0,78 | 12,5 | 50 | 25 |
43 | 12,5 | 1 ,56 | 12,5 | 50 | 25 |
44 | 12,5 | 0,78 | 12,5 | 50 | 25 |
45 | 3,13 | 0,78 | 6,25 | 12,5 | 12,5 |
46 | 1,56 | 0,39 | 6,25 | 6,25 | 6,25 |
47 | 3,13 | 0,39 | 6,25 | 12,5 | 6,25 |
48 | 3,13 | 0,39 | 3,13 | 25 | 6,25 |
49 | 25 | 1 ,56 | 25 | 100 | 50 |
50 | 12,5 | 1 ,56 | 12,5 | 50 | 25 |
51 | 25 | 1 ,56 | 25 | 100 | 50 |
52 | 25 | 1,56 | 25 | 100 | 50 |
53 | 25 | 1,56 | 25 | 100 | 50 |
54 | 6,25 | 0,78 | 6,25 | 100 | 6,25 |
55 | 6,25 | 0,39 | 6,25 | 25 | 12,5 |
56 | 6,25 | 0,39 | 6,25 | 25 | 12,5 |
57 | 6,25 | 0,39 | 6,25 | - 25 | 12,5 |
58 | 12,5 | 0,78 | 12,5 | 100 | 25 |
Tabulka 2 Teploty tání produktů
Příklad č. | t. t. ( | :°c> | Příklad č. | t. 1 | t. I | C°C) |
1 | 245 až | 257 | 30 | 210 | až | 2‘2t |
2 | 230 až | 238 | 31 | 225 | až | 232 |
3 | 229 až | 240 | 32 | 220 | až | 231 |
4 | 230 až | 236 | 33 | 203 | až | 213 |
5 | 239 až | 247 | 34 | 205 | až | 213 |
6 | stejná sloučenina jako v příkladu 1 | 35 | 203 | až | 213 | |
7 | 247 až | 255 | 36 | 240 | až | 251 |
8 | 230 až | 239 | 37 | 242 | až | 252 |
9 | 208 až | 217 | 38 | 220 | až | 232 |
10 | 235 až | 248 | 39 | 240 | až | 248 |
11 | 215 až | 223 | 40 | 230 | až | 242 |
12 | 227 až | 239 | 41 | 205 | až | 213 |
13 | 225 až | 233 | 42 | 202 | až | 209 |
14 | 220 až | 230 | 43 | 218 | až | 227 |
15 | 218 až | 230 | 44 | 212 | až | 221 |
16 | 208 až | 215 | 45 | 230 | až | ,238 |
17 | 257 až | 268 | 46 | 220 | až | 227 |
18 | 228 až | 236 | 47 | 265 | až | 274 |
19 | .235 až | 242 | 48 | 235 | až | 242 |
20 | 242 až | 249 | 49 | 208 | až | 215 |
21 | 262 až | 268 | 50 | 215 | až | 222 |
22 | 238 až | 246 | 51 | 206 | až | 213 |
23 | 212 až | 218 | 52 | 202 | až | 210 |
24 | 209 až | 217 | 53 | 205 | až | 213 |
25 | 230 až | 241 | 54 | vyšší než | 270 | |
26 | 232 až | 239 | 55 | 220 | až | 229 |
27 | 196 až | 205 | 56 | 225 | až | 232 |
28 | 225 až | 235 | 57 | 218 | až | 226 |
29 | 215 až | 227 | 58 | 220 | až | 228 |
Teploty tání jsou stanoveny jako teploty tání sodné soli produktu.
Claims (1)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZUZpůsob výroby cefalosporinů obecného vzorce 1,OCH,HO - A—CONH - CH - CONHIR (o.'y^CH2-SCOOMHet (I) ve kterémA znamená heteroaromatlcký kruh ze skupiny tvořené skupinou chinolinovou, isochinolinovou, cinnolinovou, naftyrldinovou, chinoxanolinovou, pyrazolopyridinovou, pyridopyrazinovou, thlazolopyrimidinovou, pyridopyrimldinovou, pyrimidinopyridazinovou, thienopyridinovou, thiazolopyridinovou, pyridinovou, pyrimidinovou, pyridazinovou, triazinovou a pyrazinovou, přičemž každá z těchto skupin může být popřípadě substituována jedním až čtyřmi substituenty ze skupiny zahrnující halogen, alkylovou skupinu 3 celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, alkoxylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, alkanoylovou skupinu s až 5 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 2 až 5 atomy uhlíku, alkylthioskupinu, ve které má alkylové část 1 až 4 atomy uhlíku, merkaptoskupinu, hydroxylovou skupinu, alkoxymetylovou skupinu, ve které má alkoxylová část 2 až 5 uhlíkových atomů, kyanovou skupinu, nitroskupinu, alkylsulfonylovou skupinu, ve které má alkylové část 1 až 4 atomy uhlíku, fenylsulfonylovou skupinu, sulfamoylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, fenyloxykarbonylaminovou skupinu, acetoacetylaminovou skupinu, alkylaminovou skupinu, ve které má alkylové část 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminovou skupinu, ve které má každý alkyl 1 až 4 uhlíkové atomy, halogenalkylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, alkenylovou skupinu s 2 až 5 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, eykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylenovou skupinu se 4 až 6 uhlíkovými atomy, piperazinovOu skupinu, piperidinovou skupinu, pyrrolidlnovou skupinu aR znamená thienylovou, furylovou, cyklohexadienylovou, cyklohexenylovou nebo arylovou skupinu obecného vzorce ve kterémRj, a Rg, které mohou být stejné nebo rozdílné, každý znamená atom vodíku, nitroskupinu, dialkylaminovou skupinu, ve které každý alkyl má 1 až 4 uhlíkové atomy, alkanoylaminovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 2 až 5, alkylsulfonamidovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylové části, aminovou skupinu, hydroxylovou skupinu, alkanoyloxyskupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 2 až 5, alkylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, alkoxylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, chlor, brom, fluor, jod, trifluormetylovou skupinu, hydroxymetylovou skupinu, ureidoskupinu nebo sulfamoylovou skupinu,Het znamená tetrazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, pyridazinyl nebo tetrazol [4,5-bjpyridazinyl, které mohou být nesubstituovány nebo substituovány 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy, hydroxyskupina, merkaptoskupina, hydroxymetyl a metylaminoskupina, aM znamená atom vodíku nebo biologicky účinnou karboxylovou ochrannou skupinu ze skupiny zahrnující 5-indanylovou skupinu, ftalidylovou skupinu a acyloxymetylovou skupinu vzorce-ch2oc-b, ve kterémB značí alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenyl, a jejich netoxických fyziologicky neškodných solí, vyznačený tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IV, och3HO - A - CONH - CH - CONHIR O 'ch2ococh3 COOM (IV) ve kterémA, R a M mají výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce V,HS-Het, (V), ve kterémHet mé výše uvedený význam, přičemž se reakce provádí při teplotě v rozmezí od +40 do +80 °C, .a získaná sloučenina se popřípadě převede na fyziologicky neškodnou sůl.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP50142647A JPS5268193A (en) | 1975-11-28 | 1975-11-28 | Synthesis of novel cephalosporin derivatives |
CS767707A CS212257B2 (en) | 1975-11-28 | 1976-11-29 | Method of making the cephalosporines |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS212258B2 true CS212258B2 (cs) | 1982-03-26 |
Family
ID=15320206
Family Applications (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS767707A CS212257B2 (en) | 1975-11-28 | 1976-11-29 | Method of making the cephalosporines |
CS783750A CS212258B2 (cs) | 1975-11-28 | 1978-06-08 | Způsob výroby cefalosporinů |
CS783751A CS212259B2 (cs) | 1975-11-28 | 1978-06-08 | Způsob výroby cefalosporinů |
CS783752A CS212260B2 (cs) | 1975-11-28 | 1978-06-08 | Způsob výroby cefalosporinů |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS767707A CS212257B2 (en) | 1975-11-28 | 1976-11-29 | Method of making the cephalosporines |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS783751A CS212259B2 (cs) | 1975-11-28 | 1978-06-08 | Způsob výroby cefalosporinů |
CS783752A CS212260B2 (cs) | 1975-11-28 | 1978-06-08 | Způsob výroby cefalosporinů |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US4125611A (cs) |
JP (1) | JPS5268193A (cs) |
AT (4) | AT352273B (cs) |
BE (1) | BE848887A (cs) |
CA (1) | CA1086716A (cs) |
CH (1) | CH625527A5 (cs) |
CS (4) | CS212257B2 (cs) |
DD (1) | DD128562A5 (cs) |
DE (1) | DE2653820A1 (cs) |
DK (1) | DK535476A (cs) |
ES (4) | ES453726A1 (cs) |
FR (1) | FR2332758A1 (cs) |
GB (1) | GB1532866A (cs) |
HU (1) | HU173394B (cs) |
NL (1) | NL7613206A (cs) |
NO (1) | NO764054L (cs) |
NZ (1) | NZ182740A (cs) |
SE (1) | SE7613304L (cs) |
ZA (1) | ZA767088B (cs) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5268193A (en) * | 1975-11-28 | 1977-06-06 | Sumitomo Chem Co Ltd | Synthesis of novel cephalosporin derivatives |
AT375376B (de) * | 1980-03-04 | 1984-07-25 | Eisai Co Ltd | Verfahren zur herstellung von neuen 7alphamethoxycephalosporinderivaten |
US4503052A (en) * | 1983-05-16 | 1985-03-05 | Eli Lilly And Company | 7-(2-(Substituted cinnolinoyl)amino)acetamido)-1-oxa-beta-lactams |
JP4689042B2 (ja) | 1998-11-04 | 2011-05-25 | 明治製菓株式会社 | ピコリン酸アミド誘導体、それを有効成分として含有する有害生物防除剤 |
PL350651A1 (en) | 1999-03-09 | 2003-01-27 | Upjohn Co | 4-oxo-4,7-dihydro-thieno[2,3-b]pyridine-5-carboxamides as antiviral agents |
HUP0400175A2 (en) * | 2001-03-01 | 2007-07-30 | Shionogi & Co | Nitrogen-containing heteroaryl compounds having hiv integrase inhibitory activity, their use and pharmaceutical compositions containing them |
EP1421089A1 (en) | 2001-08-30 | 2004-05-26 | Pharmacia & Upjohn Company | 4-THIOXO-4,7-DIHYDRO-THIENO 2,3-b]PYRIDINE-5-CARBOXAMIDES AS ANTIVIRAL AGENTS |
WO2003020728A1 (en) * | 2001-08-30 | 2003-03-13 | Pharmacia & Upjohn Company | 4-THIOXO-4,7-DIHYDRO-THIENO[2,3-b]PYRIDINE-5-CARBOTHIOAMIDES AS ANTIVIRAL AGENTS |
AR038117A1 (es) * | 2002-01-14 | 2004-12-29 | Upjohn Co | Agentes antivirales derivados de la 4- oxo-4,7 -dihidrofuro [2,3-b]piridin-5-carboxamida |
AR038294A1 (es) * | 2002-01-14 | 2005-01-12 | Upjohn Co | Oxotieno(3,2-b)piridincarboxamidas como agentes antivirales |
AR038118A1 (es) * | 2002-01-14 | 2004-12-29 | Upjohn Co | Compuestos derivados de la bencinamida del acido 7-oxo-4,7-dihidrotien[2,3-b[piridin-6-carboxilico 3-sustituido que son utiles como antivirales |
US7279487B2 (en) * | 2002-01-17 | 2007-10-09 | Merck & Co., Inc. | Hydroxynaphthyridinone carboxamides useful as HIV integrase inhibitors |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA1109860A (en) * | 1972-12-08 | 1981-09-29 | Shinji Terao | Process for producing lactol-type cephalosporins |
US4068074A (en) * | 1974-04-05 | 1978-01-10 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives having at the 3-position of the cephem ring a heterocyclic thiomethyl group with a carboxy or sulfo group and at the 7-position of the cephem ring an α-heterocylic acylaminophenyl-acetamide group |
CH606001A5 (cs) * | 1974-05-13 | 1978-10-13 | Ciba Geigy Ag | |
US3989687A (en) * | 1974-09-27 | 1976-11-02 | Richardson-Merrell Inc. | 4-Oxo-1-pyridinyl penicillin derivatives |
JPS5268193A (en) * | 1975-11-28 | 1977-06-06 | Sumitomo Chem Co Ltd | Synthesis of novel cephalosporin derivatives |
-
1975
- 1975-11-28 JP JP50142647A patent/JPS5268193A/ja active Pending
-
1976
- 1976-11-25 HU HU76SU933A patent/HU173394B/hu unknown
- 1976-11-26 NL NL7613206A patent/NL7613206A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-11-26 DK DK535476A patent/DK535476A/da not_active Application Discontinuation
- 1976-11-26 AT AT879876A patent/AT352273B/de active
- 1976-11-26 DE DE19762653820 patent/DE2653820A1/de not_active Ceased
- 1976-11-26 ZA ZA767088A patent/ZA767088B/xx unknown
- 1976-11-26 NZ NZ182740A patent/NZ182740A/xx unknown
- 1976-11-26 NO NO764054A patent/NO764054L/no unknown
- 1976-11-26 CH CH1488076A patent/CH625527A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-11-26 SE SE7613304A patent/SE7613304L/ not_active Application Discontinuation
- 1976-11-26 CA CA266,656A patent/CA1086716A/en not_active Expired
- 1976-11-27 ES ES453726A patent/ES453726A1/es not_active Expired
- 1976-11-29 CS CS767707A patent/CS212257B2/cs unknown
- 1976-11-29 BE BE172825A patent/BE848887A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-11-29 GB GB49647/76A patent/GB1532866A/en not_active Expired
- 1976-11-29 FR FR7635943A patent/FR2332758A1/fr active Granted
- 1976-11-29 US US05/745,749 patent/US4125611A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-11-29 DD DD7600196021A patent/DD128562A5/xx unknown
-
1977
- 1977-10-31 ES ES463735A patent/ES463735A1/es not_active Expired
- 1977-10-31 ES ES463736A patent/ES463736A1/es not_active Expired
- 1977-10-31 ES ES463737A patent/ES463737A1/es not_active Expired
-
1978
- 1978-06-08 CS CS783750A patent/CS212258B2/cs unknown
- 1978-06-08 CS CS783751A patent/CS212259B2/cs unknown
- 1978-06-08 CS CS783752A patent/CS212260B2/cs unknown
- 1978-08-10 AT AT581778A patent/AT352282B/de active
- 1978-08-10 AT AT581678A patent/AT353970B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-08-25 US US05/937,626 patent/US4226863A/en not_active Expired - Lifetime
-
1979
- 1979-01-02 AT AT679A patent/AT356817B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2001876A (en) | 1978-06-01 |
AT356817B (de) | 1980-05-27 |
NZ182740A (en) | 1979-01-11 |
FR2332758A1 (fr) | 1977-06-24 |
CS212260B2 (cs) | 1982-03-26 |
CA1086716A (en) | 1980-09-30 |
ES463737A1 (es) | 1979-01-01 |
SE7613304L (sv) | 1977-05-29 |
AT353970B (de) | 1979-12-10 |
DE2653820A1 (de) | 1977-06-02 |
ZA767088B (en) | 1977-10-26 |
CS212259B2 (cs) | 1982-03-26 |
ES463736A1 (es) | 1978-12-16 |
DD128562A5 (de) | 1977-11-23 |
HU173394B (hu) | 1979-04-28 |
NL7613206A (nl) | 1977-06-01 |
US4226863A (en) | 1980-10-07 |
AT352282B (de) | 1979-09-10 |
ATA879876A (de) | 1979-02-15 |
CH625527A5 (cs) | 1981-09-30 |
ATA581778A (de) | 1979-02-15 |
CS212257B2 (en) | 1982-03-26 |
DK535476A (da) | 1977-05-29 |
FR2332758B1 (cs) | 1981-11-27 |
ATA679A (de) | 1979-10-15 |
JPS5268193A (en) | 1977-06-06 |
BE848887A (fr) | 1977-03-16 |
ATA581678A (de) | 1979-05-15 |
NO764054L (cs) | 1977-06-01 |
GB1532866A (en) | 1978-11-22 |
US4125611A (en) | 1978-11-14 |
AT352273B (de) | 1979-09-10 |
ES463735A1 (es) | 1978-12-16 |
ES453726A1 (es) | 1978-01-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
IE49880B1 (en) | Penicillin derivatives | |
KR100455544B1 (ko) | 세팔로스포린항생제 | |
CS212258B2 (cs) | Způsob výroby cefalosporinů | |
US4483855A (en) | Cephalosporin derivative and antibiotic compositions | |
CH616682A5 (cs) | ||
HU176615B (en) | Process for preparing 7-/heteroaromaticnacylamido/-acetamido-ceph-3-em-4-carboxylic acid derivatives | |
HU185644B (en) | Process for producing 7-beta-square bracket-alpha-syn-methoxy-imino-alpha-bracket-2-amino-thiazol-4-yl-bracket closed-acetamido-square bracket closed-3-bracket-1,2,3-thiazol-5-yl-thio-nethyl-aracket closed-3-cepheme-4-carboxylic acid derivatives | |
US3814755A (en) | 7-(omikron-aminomethylphenylacetamido)-3-(tetrazolo(4,5-b)pyridazin-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid | |
CS205006B2 (cs) | Způsob přípravy N-acylamniG-a-arylacetamidocefalospopiiiii | |
US4277482A (en) | 3-Substituted thio-6-amido-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-ene-2-carboxylic acid s-oxides | |
US4124762A (en) | 7-[(Pyridylthiomethyl)phenyl]acetamido-cephalosporin derivatives | |
FR2590574A1 (fr) | Carbapenems substitues en position 2 par un groupe heterothioalkylthio quaternise | |
GB2045746A (en) | 6-(azacycloalky-or azabicycloalkyl-methylimino)penicillanic acid esters | |
US4046904A (en) | Novel penicillin, and its preparation and use | |
KR0154901B1 (ko) | 신규 세팔로스포린계 항생제(v) | |
AT359195B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen cephalos- porinverbindungen und deren pharmazeutisch anwendbaren salzen | |
US4695565A (en) | Antibacterial 7β-heterocyclic-cephem | |
US4180661A (en) | 7-[(Substituted-isothioureamethyl)phenyl]-acetamidocephalosporin derivatives | |
CS199297B2 (cs) | Způsob výroby kyselin 7-(N-acylamino-a-arylacetamido)-3- -azidomethyl-3-cefem-4-karboxylové | |
KR0154900B1 (ko) | 신규 세팔로스포린계 항생제(ii) | |
US4171434A (en) | 7-[(Pyridylthiomethyl)phenyl]acetamidocephalosporin derivatives | |
US20030162763A1 (en) | Novel cephalosporin compounds and process for preparing the same | |
KR0154902B1 (ko) | 신규 세팔로스포린계 항생제(iv) | |
CS199296B2 (cs) | Způsob výroby 7-(N-acylamino-a-aryl- nebo thienylacetamido)-3- - (kondenzovaný heterocyklický thiomethyl) -3-cefem-4-karboxylových kyselin | |
SI7911233A8 (sl) | Postopek za pripravo derivatov cefalosporina |