CS212259B2 - Způsob výroby cefalosporinů - Google Patents

Způsob výroby cefalosporinů Download PDF

Info

Publication number
CS212259B2
CS212259B2 CS783751A CS375178A CS212259B2 CS 212259 B2 CS212259 B2 CS 212259B2 CS 783751 A CS783751 A CS 783751A CS 375178 A CS375178 A CS 375178A CS 212259 B2 CS212259 B2 CS 212259B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
group
carbon atoms
alkyl
thiazolopyridine
methoxy
Prior art date
Application number
CS783751A
Other languages
English (en)
Inventor
Hirotada Yamada
Takenari Nakagome
Toshiaki Komatsu
Original Assignee
Sumitomo Chemical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sumitomo Chemical Co filed Critical Sumitomo Chemical Co
Publication of CS212259B2 publication Critical patent/CS212259B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/57—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with a further substituent in position 7, e.g. cephamycines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A znamená heteroaromatický kruh ze skupiny zahrnující chinolinovou, iaochinolinovou, cinnolinovou, naftyridinovou, chinoxalinovou, pyrazolopyridinovou, pyridopyrazinovou, thiazolopyrimidinovou, pyridopyrimidinovou, pyrimidinopyrldazinovou, thienopyridinovou, thlazolopyrldinovou, pyridinovou, pyrimidinovou, pyridazinovou, triazinovou a pyrazinovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin může být popřípadě substituována jedním až čtyřmi substituenty ze skupiny zahrnující halogen, alkylovou skupinu e celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, alkoxylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů I až 4, alkanoylovou skupinu s cel kovým počtem uhlíkových atomů 2 až 5, alkoxykarbonylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 2 až 5, alkylthloskupinu, ve které má alkyl 1 až 4 uhlíková atomy, merkaptoskupinu, hydroxylovou skupinu, alkoxymetylovou skupinu, ve které má alkoxyl 2 až 5 uhlíkových atomů, kyanovou skupinu, nitroskupinu, alkylsulfonylovou skupinu, ve které má alkyl 1 až 4 uhlíková atomy, fenylsulfonylovou, sulfamoylovou, karbamoylovou, fonyloxykarbonylaminovou, acetoaeetylaminovou skupinu, alkylaminovou skupinu, ve která má alkyl 1 až 4 uhlíkové atomy, diallqrlaainovou skupinu, ve která má alkyl 1 až 4 uhlíkové atomy, halogenalkylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů I až 4, alkenylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 2 až 5, fenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu a celkovým počtem uhlíkových atomů až 6, cykloalkylenovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 4 ai 6, piperazinovou skupinu, piperidinovou skupinu, pyrrolidinovou skupinu, a
R znamená thienylovou skupinu, furylovou skupinu, cyklohexadienylovou skupinu, cyklohexenylovou skupinu nebo arylovou skupinu obecného vsoree ve kterém
Rj, R^ a Rj, které mohou být stejné nebo rozdílné, značí atom vodíku, nitroakupinu, dialkylaminovou skupinu, ve které každý alkyl mé 1 až 4 uhlíkové atomy, alkanoylaminovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 2 až 5, alkylsulfenamidovou skupinu, ve které mé alkyl 1 až 4 uhlíkové atomy, aminovou skupinu, hydroxylovou skupinu, alkanoyloxyskupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 2 až 5, alkylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, alkoxylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, chlor, brom, fluor, jod, trifluormetylovou skupinu, hydroxymetylovou skupinu, ureldoskupinu nebo sulfamoylovou skupinu,
Rg zněměné vodík, metylovou skupinu nebo karbemoylovou skupinu, jakož i jejich netoxlckých, fyziologicky neškodných solí} způsob podle vynélezu se vyznačuje tím, že ae nechá reagovat sloučenina obecného vzorce 17,
HO -A -CONH -CH -CONH
OCH3 (17)
CHgOCOCHj COOH ve kterém
A a R mají výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce 71,
(71) ve kterém
Rg má výše uvedený význam, při teplotách pohybujících se v rozmezí od +40 do +80 °C, načež se získaný produkt popřípadě převede o sobě známým způsobem na odpovídající netoxlcké, fyziologicky přípustné-soli.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu jsou cennými antlbakteriélníml prostředky, nutričními přísadami do krmiv, terapeutickými prostředky pro drůbež a zvířata, jakož i pro člověka, přičemž jsou obzvláště vhodná pro léčení infekčních onemocnění způsobených grampozitivními bakteriemi, jako jsou například Staphylococcus aureue, Staphylococcus epldermis, Staphylococcus pyogenes, Diplococcue pneumoniae, Sarcina lutea, Bacillus subtilis, Clostrldium perfrlngens a Corynebacterium dlftheriae, anebo gramnegativními bakteriemi, jako jsou například Escherichla coll, Neieseria go3 norhoeae, Salmonella typhi, Klebsiella pneumonlae, Shlgella dysenterlae, Shigella flexneri, Shigella sonnei, Enterobacter aerogenes, Próteus mlrabllis, Próteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa a Seratla marcescéna,
Pro léčení nebo prevenci uvedených Infekčních onemocnění se sloučeniny podle vynálezu podávají léčenému objektu intramuskulárně nebo intravenózně, a to samostatně nebo v kombinaci 8 fyziologicky neškodným nosičem nebo ředidlem anebo s další účinnou přísadou, jakou může být například další chemoterapeutický prostředek, popřípadě prostředky.
Aplikovaná dávka sloučeniny obecného vzorce I bude závislá na tělesné hmotnosti, věku a stavu léčeného pacienta, na druhu bakterie způsobující dané infekční onemocněni a na farmakokinetických vlastnostech použité aktivní sloučeniny. 1 když tedy bude v každém individuálním případě uvedená dávka sloučeniny obecného vzorce I stanovena vyšetřujícím lékařem, beroucím v úvahu všechny výše uvedené faktory, podávají se sloučeniny obecného vzorce I intramuskulárně nebo intravenózně obvykle v dávce činící 2 mg/kg tělesná hmotnosti/den až 400 mg/kg tělesné hmotnosti/den, 8 výhodou 8 mg/kg tělesné hmotnosti/den až 120 mg/kg tělesné hmotnosti/den, a to buď v jediné dávce nebo v opakující se dávce jednou až pětkrát denně.
Sloučeniny obecného vzorce 1 mohou být pro intramuskulárnl nebo intravenózní aplikaci použity ve formě sterilního roztoku nebo suspenze, obsahujícího, popřípadě obsahující také fyziologicky neěkodný nosič nebo ředidlo, jakým je například voda, roztok chloridu sodného, Ringerův roztok, glycerin, polyetylenglykol a podobně. Tyto přípravky nebo formulace mohou rovněž obsahovat vhodné přídavné látky, jako například stabilizátory, ústojné látky, smáčecí činidla, emulgátory, lokální anestetika nebo soli, které regulují osmotický tlak. Sloučeniny obecného vzorce I mohou být rovněž aplikovány topicky, a to ve formě mastí nebo krému, aplikovaných na pokožku nebo na jiné orgány, jakožto sterilizačni nebo dezinfekční prostředky.
V následující části popisu bude vynález popsán detailněji formou příkladů provedení, která věak rozsah vynálezu nikterak neomezují. Všechny díly, procenta a poměry jsou hmotnostními, pokud není výslovně uvedeno jinak.
Příklad 1
Příprava kyseliny 3-acetoxymetyl-7alfa-metoxy-7beta-[D-2-(4-hydroxy-1,5-naftyridin-3-karboxamido)-2-fenylacetamido]-3-cefem-4-karboxylové
'ch2ococh3 COOH
0»549 g trifluoracetátové soli kyseliny 3-acetoxymetyl-7alfa-metoxy-7beta-[(D-2-amino-2-fenyl)acatamido]-3-cefem-4-karboxylová se rozpustí v 5 ml dimetylsulfoxidu, načež se k výslednému roztoku přidá 0,303 g trietylaminu. Potom se k tomuto roztoku přidá 0,287 g esteru kyseliny 4-hydroxy-1,5-naftyridin-3-karboxylové a N-hydroxysukcinimidu, načež se vzniklá směs nechá reagovat po dobu jedná hodiny při teplotě místnosti a za míchání. Po odstranění nerozpustného podílu filtrací se k filtrátu přidá 0,332 g 2-etylhexanoátu sodného, načež se k rezultujícímu roztoku přidá 150 ml acetonu. Vyloučené krystaly se odfiltrují, promyjí acetonem a vysuší nad bezvodým kysličníkem fosforečným k získání 0,53 g požadovaného produktu ve formě sodné soli. Rezultující produkt se proto vyčistí následujícím způsobem.
Získaná sodná sůl se rozpustí ve směsi voda/metanol, načež sa roztok okyselí za chlazení 6N kyselinou chlorovodíkovou. Vyloučená krystaly se odfiltrují, promyjí směsí metanol/voda a vysuSÍ nad bezvodým kysličníkem fosforečným k získání požadovaného produktu va formě volné kyseliny. Takto získané volné kyselina se rozpustí v diaetylsulfoxidu a k získanému roztoku se přidá 2-stylhexanoét sodný. K rszultujícímu roztoku se potom po kapkách přidá aceton. Vyloučená krystaly se odfiltrují, promyjí acetonem á vysuSÍ nad bezvodým kysličníkem fosforečným k získání požadovaného produktu va formě sodné soli.
Přiklad 2
Příprava kyseliny 3- [(1-metyltetrazol-5-yl)thiomstyl]-7alfa-metoxy-7beta-[D-2-(4-hydroxy-1,5-naftyridin-3-karboxamido)-2-(p-hydroxyfenyl)ac etamidoj-3-cefem-4-karboxylové
0,621 g trifluoracstétové soli kyseliny 3-[(1-metyltatrazol-5-yl)thiometyl]-7alfa-metoxy-7beta-[D-2-amlno-2-(p-hydroxyf enyDacetamldo] -3-cefam-4-karboxylové se rozpustí v 5 ml dimetylsulfoxidu, načež sa k získanému roztoku přidají 0,303 g trietylaminu. K získanému roztoku se potom přidá 0,287 g esteru kyseliny 4-hydroxy-1,5-naftyridin-3-karboxylové a N-hydroxyeukcinimidu a reakční směs se nechá reagovat po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti a za míchání. Po odstranění nerozpustného podílu ee k filtrátu přidá 0,332 g 2-etylhexanoátu sodného a k výslednému roztoku se přidá 150 ml acetonu. Vyloučená krystaly ae odfiltrují, promyjl acetonem a vysuSÍ nad bezvodým kysličníkem fosforečným k zíekéní 0,57 g požadovaného produktu ve formě sodně soli. Produkt se potom vyčistí způsobem použitým v příkladu provedení 1.
Příklad 3
Příprava kyseliny 3-C(triazol-5-yl)thiometyl]-7alfa-metoxy-7beta-[D-2-(4-hydroxy-1,5-naftyridin-3-karboxamido)-2-(p-hydroxyfenyl)acetamido] -3-cefem-4-karboxylové
0,645 g 3-aeetoxymetyl-7alfa-aetoxy-7beta-[D-2-(4-hydroxy-1,5-neftyridin-3-karboxamido) -2-(p-hydroxyfenyDacetamido]-3-cefem-4-karboxylétu sodného a 10 ml fosfátového pufru (pH 6,4) ae zahřívá na teplotě 50 °C pod dusíkovou atmosférou, načež ee k reakční směsi po kapkách přidá roztok 0,14' g 5-merkaptotriazolu v 5 ml acetonu. Ke vzniklá směsi se potom přidá 0,12 g hydrogenuhličitenu sodného a takto získaná směs sa nechá reagovat po dobu 17 hodin při teplotě 50 až 60 °C. Potom se z reakční směsi odstraní aceton destilací za sníženého tlaku a pH zbytku ae nastaví 3N kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu 2.
2,2259
Vyloučené krystaly se odfiltrují, promyjí postupné acetonem a dietyléterem a vysuší nad bezvodým kysličníkem fosforečným za sníženého tlaku k získání 0,51 g požadovaného produktu ve formé volné kerboxylové kyseliny. Takto získaná kyselina se převede na sodnou sůl obvyklým způsobem.
Příklad 4
Příprava 3-pyridiniummetyl-7alfa-metoxy-7beta-[D-2-(4-hydroxy-1,5-naftyridin-3-karboxamido)-2-fenylac e tamido] -3-cefem-4-karboxylátu
Roztok 0,63 g 3-acetoxymetyl-7alfa-metoxy-7beta-[D-2-(4-hydroxy-1,5-naftyridin-3-karboxamido)-2-fenylacetamido]-3-cefem-4-karboxylátu sodného, 1,9 g thiokyanátu draselného a 0,13 g pyridinu ve 2 ml vody se nastaví na hodnotu pH 6,5 kyselinou fosforečnou a reakční složky se nechají reagovat po dobu 15 hodin při teplotě 60 °C. Reakční směs se potom nechá vychladnout na teplotu místnosti asi 20 až 30 °C) a dále se zředí vodou na konečný objem 15 ml. Rezultujlcí směs se potom promyje pětkrát 5 ml chloroformu. Vodná vrstva se ochladí na teplotu 0 °C a její pH 3e potom upraví na hodnotu 2 6N kyselinou chlorovodíkovou. Po jednohodinovém míchání směsi se vyloučené krystaly oddělí filtrací a vysuSÍ nad bezvodým kysličníkem fosforečným k získání 0,48 g požadovaného produktu ve formě hydrothiokyanátové soli.
Příklad 5
Příprava 3-karbamoyloxymetyl-7alfa-metoxy-7beta-[D-2-(4-hydroxy-1,5-naftyridin-3-karboxamido)-2-(p-hydroxyfenyl)acetamido] -3-cefem-4-karboxylové kyseliny
Tato sloučenina se připraví stejným způsobem jako v příkladu provedení 2, avšak za použití trifluoracetátové soli kyseliny 3’-karbamoyloxyaetyl-7alfa-metoxy-7beta-[l>-2-amino-2-(p-hydroxyfenyl)aeetamido]-3-eefem~4-karboxylové jakožto výchozí sloučeniny.
Příklad 6
Příprava kyseliny 7alfa-metoxy-7beta-[2-(3-hydroxypyridin-4-karboxaaido)-2-fenyl]acetamidocefalosporanové
Směs 0,27 g kyseliny 2-(3-hydroxypyridin-4-karboxamido)-2-fenyloctové, 0,20 g trietylaminu a 20 ml acetonu se ochladí na -20 °C, načež se k takto ochlazené směsi přidá 0,22 g etylchlorkarbonátu. Rezultující směs se potom nechá reagovat po dobu jedné hodiny, a to za míchání, načež se k ní přidá roztok 0,47 g benzhydrylesteru kyseliny 7alfa-metoxycefalospo212259 ranové v 10 ml acetonu. Takto získaná směs se potom nechá reagovat za míchání po dobu jedná hodiny při teplotě -20 až -10 °C, dále při teplotě -10 až 0 °C po dobu 1,5 hodiny a nakonec, při teplotě 0 až 20 °C po dobu jedná hodiny. Reakční směs se potom zahueti ca sníženého tlaku a koncentrát se vyčistí ehromatograflcky na silikagelu k získání 0,3 g benzhydrylesteru kyseliny 7alfa-metoxy-7beta-C2-(3-hydroxypyridin-4-karboxamido)-2-fanyl]acetamidocefalosporanové.
Takto získaný benzhydryleater se potom míchá v ledem chlazená kyselině trifluoroctová po dobu 30 minut, načež se reakční směs nalije do dietyláteru k odstranění benzhydrylesterové skupiny.
P ř i k 1 a d y 7 až 23
Následující sloučeniny se připraví stejným způsobem, jaký byl popsán v předcházejících příkladech provedení 1 až 6.
HO—A —CONH—CH-CONH
I
R §ch3 s
TI.
CH2X COONa
Příklad
HO-A-R
-X
Srovnávací příklad 1
Příprava hydrochloridu benzhydrylesteru kyseliny 3-aeetoxymetyl-7alfa-mstoxy-7beta-(2-amino -2-fenyl)acetamido-3-cefem-4-karboxylové
1,05 g kyselého uhličitanu sodného se přidá k suspenzi 2,34 g benzhydrylesteru kyseliny 3-acetoxymetyl-7alfa-metoxy-7beta-amino-3-oefem-4-karboxylově, 1,28 g hydrochloridu D-fenylglycylchloridu a 20 ml dichlormetanu a rezultující směs se intenzívně míchá po dobu 6 hodin za chlazení ledem. Reakční směs se potom zfiltruje za účelem odstranění nerozpuštěného podílu. Nerozpustný podíl se potom promyje dichlormetanem a získané promývací podíly dichlormetanu se sloučí s filtrátem. Tento sloučený roztok se potom zahustí k suchu k získá ní 2,8 g požadovaného produktu.
Srovnávací příklad 2
Příprava benzhydrylesteru kyseliny 3-acetoxymetyl-7alfa-metoxy-7beta-[(2-N-terc.butoxykarbonylamino-2-fenyl)acetamido]-3-cefem-4-karboxylově
CH— CONH—ť-
'r 'ch2ococh3 nhcooc(ch3)3 lOOCH(C6H5,2
Roztok 2,52 g D-alfa-terc.butoxykarbonylaminofenylglycinu a 1,01 g trietylaminu ve 40 mililitrech tetrahydrofuranu se ochladí na teplotu -10 °C a k takto ochlazenému roztoku se potom po kapkách přidá 1,365 g isobutylchloroformiátu, načež se rezultující reakčni směs nechá reagovat po dobu 30 minut. K rezultující reakční směsi se potom přidá roztok 4,68 g benzhydrylesteru kyseliny 3-acetoxymetyl-7alfa-metoxy-7beta-amino-3-cefsm-4-karboxylové, rozpuštěné v tetrahydrofuranu, načež se tato reakční směs nechá reagovat po dobu 1,5 hodiny při teplotě -10 až -5 °C a za míchání. Reakční směs se potom zahustí k suchu za sníženého tlaku a získaný zbytek se rozpustí v 50 ml etylacetátu. Etylacetátové vrstva se potom promyje ochlazeným zředěným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustí za sníženého tlaku k získání 5,2 g požadovaného produktu.
Srovnávací příklad 3
Příprava 3-acetoxymetyl-7alfa-metoxy-7beta-[(D-2-amino-2-fenyl)acetamido]-3-eeřem-4-karboxylové ve formě trifluoracetétové soli
OCH3 // CHCONH -ΐ
I N^p'CH2OCOCH3 nh2.cf3cooh COOH g benzhydrylesteru kyseliny 3-acetoxymetyl-7alfa-metoxy-7beta-[(2-N-terc.butoxykarbonylamino-2-fenyl)aeetemido]-3-eefem-4-karboxylové se přidá k chlazenému roztoku 5 ml kyseliny trifluoroetové s 1 ml anisolu, načež se reakční směs míchá po dobu 30 minut. Reakční směs se potom nalije do 200 ml dietyléteru, načež se vyloučené krystaly odfiltrují, promyjí dietyléterem a vysuší nad bezvodým kysličníkem fosforečným za sníženého tlaku k získání 0,45 g požadovaného produktu.
Srovnávací přiklad 4
Příprava benzhydrylesteru kyseliny 3-acetoxymetyl-7alfa-metoxy-7beta-[2-(N-p-metoxybenzyloxykarbonylamino)-2-(p-hydroxyfenyl)acetamido]-3-cefem-4-karboxylové
Roztok 3,31 g D-alfa-p-metoxybenzyloxykarbonylamino-p-hydroxyfenylglycinu a 1,01 g N-metylmorfolinu ve 30 ml aceton!trilu se ochladl na teplotu -10 °C, načež se k takto ochlazenému roztoku přidá po kapkách roztok 1,36 g isobutylchlorformiátu v 5 ml aceton!trilu a získaná reakční směs se nechá reagovat po dobu 40 minut při teplotě -10 «0 a za míchání.
K reakční směsi se potom přidá roztok 4,68 g benzhydrylesteru kyseliny 3-acetoxymetyl-7alfametoxy-7beta-amino-3-oefem-4-karboxylové v acetonitrilu a rezultující směs se nechá reagovat po dobu 1,5 hodiny při teplotě -10 až -2 °C. Rozpouštědlo se potom odstraní destilací za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v dichlormetanu. Dichlormetanová vrstva se promyje ochlazeným zředěným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustí za sníženého tlaku k získání 6,2 g požadovaného produktu.
212259 14
Srovnávací příklad 5
Příprava trifluoracetátová soli kyseliny 3-acetoxymetyl-7alfa-metoxy-7beta-[(D-2-amino-2-p-hydroxyfenyl)acetamido]-3-cefem-4-karboxylové
HO nh2cf3cooh och3
-CH-CONH
ch2ococh3 COOH
VýSe uvedená sloučenina se připraví způsobem popsaným ve srovnávacím příkladu 3.
Stejným způsobem, jak bylo popsáno v předcházejících srovnávacích příkladech 1 až 5, se připraví rovněž následující sloučeniny:
hydrochlorid benzhydrylesteru kyseliny 3-[(1-metyltetrazol-5-yl)thiometyl]-7alfa-metoxy -7beta- [(D-2-amino-2-fenyl)acetamido]-3-cefem-4-karboxylové, hydrochlorid benzhydrylesteru kyseliny 3-karbamoyloxymetyl-7elfa-metoxy-7beta-E(D-2-amino-2-fenyl)acetamido]-3-cefem-4-karboxylové, hydrochlorid trichloretylesteru kyseliny 3-karbamoyloxymetyl-7alfa-metoxy-7bete-[(D-2-amino-2-fenyl)acetamido]-3-cefem-4-karboxylová, hydrochlorid benzhydrylesteru kyseliny 3-karbamoyloxymetyl-7alfa-metoxy-7beta-[(D-2-amino-2-p-hydroxyfenyl)acetamido]-3-eefem-4-karboxylové, hydrochlorid benzhydrylesteru kyseliny 3-[(1-metyltetrazol-5-yl)thiometyl] -7alfa-metoxy -7beta-[(D-2-amino-2-p-hydroxyfenyl)acetamido]-3-cefem-4-karboxylové, hydrochlorid p-nitrobenzylesteru kyseliny 3-E(5-metyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thioaetyl]-7alfa-metoxy-7beta- [(D-2-amino-2-p-hydroxyfenyl)acetaaido] -3-cefem-4-karboxylové, hydrochlorid benzhydrylesteru kyseliny 3-karbaaoyloxyaetyl-7alfa-aetoxy-7beta-0D-2-amino-2-(2-thienyl)acetaaido]-3-cefem-4-karboxylové, hydrochlorid trichloretylesteru kyseliny 3-[(1-metyltetrazol-5-yl)thlometyl]-7alfa-metoxy-7beta-[(2-amlno-2-furyl)acetsmido]-3-cefem-4-karboxylová, hydrochlorid benzhydrylesteru kyseliny 3-acetoxymetyl-7alfa-metoxy-7beta-[(D-2-amlno2-cyklohexadienyl)acetamido]-3-cefem-4-karboxylové, trifluoracetátová sůl kyseliny 3-[(1-metyltetrazol-5-yl)thio«etyl]-7alfa-metoxy-7beta-[(D-2-amino-2-fenyl)acetamido]-3-cefem-4-karboxylová, trifluoracetátová sůl kyseliny 3-[(1-metyltetrazol-5-yl)thiometyl]-7alfa-metoxy-7beta-[(D-2-amino-2-p-hydroxyfenyl)acetamido]-3-cefem-4-karboxylové, trifluoracetátová sůl kyseliny 3-karbamoyloxymetyl-7alfa-metoxy-7beta-[(D-2-emino-2-p-hydroxyfenyl)ac etamido]-3-c efem-4-karboxylová, trifluoracetátová sůl kyseliny 3-acetoxymetyl-7alfa-metoxy-7beta- [D-2-p-hydroxy-al-chlorfenyDacetsmido]-3-cef em-4-karboxylové, trifluoracetátová sůl kyseliny 3-[(triazol-5-yl)thiometyl]-7alfa-metoxy-7beta-[(D-2-amino-2-p-hydroxyfenyl)acetamido]-3-cefem-4-karboxylové, trifluoracetátová sůl kyseliny 3-acetoxymetyl-7alfa-metoxy-7beta-[D-2-aaino-2-(2-thlenyl)acetemido]-3-eefem-4-karboxylové a trifluoracetátové sůl kyseliny 3-acetoxymetyl-7alfa-metoxy-7beta-[D-2-amino-2-(2-furyl) acetamido]-3-cefem-4-karboxylové.
Antlmikrobiální účinnost sloučenin připravených podle výSe uvedených příkladů provedení se stanoví obvyklým postupem, přičemž zjištěné minimální inhibiční koncentrace, uvedené v^ug/ml, jsou uvedeny v následující tabulce 1.
Tabulka 1
Minimální inhibiční koncentrace Qug/ml)
Sloučenina číslo příkladu Escherichia coli NIHJ Próteus vulgaris HX 19 Pseudomonas aeruginosa XID 5142 Serratia č. 115 Enterobacter aerogenes č. 101
1 3,13 0,39 1,56 50 6,25
2 0,78 0,2 1,56 3,13 3,13
3 3,13 0,78 3,13 25 6,25
4 3,13 0,78 6,25 25 ’2,5
5 3,13 0,39 3,13 50 6,25
7 6,25 0,78 6,25 12,5 6,25
8 12,5 0,39 6,25 100 25
9 12,5 0,39 6,25 50 12,5
10 12,5 0,39 12,5 50 12,5
11 12,5 0,78 ’2,5 100 50
12 12,5 0,78 25 100 25
13 12,5 0,78 25 100 25
14 12,5 0,78 25 100 25
15 12,5 1,56 12,5 100 50
16 12,5 1,56 6,25 50 25
17 3,13 0,2 3,13 6,25 6,25
18 '2,5 0,78 6,25 50 12,5
19 6,25 0,78 3,13 25 12,5
20 3,13 0,39 3,13 6,25 6,25
21 1,56 0,39 3,13 12,5 6,25
22 3,13 0,39 3,13 25 6,25
23 12,5 0,78 12,5 100 50
24 12,5 0,78 12,5 50 25
25 12,5 0,78 6,25 50 25
26 6,25 0,39 6,25 12,5 12,5
27 25 1,56 25 50 50
28 1,56 0,39 3,13 6,25 6,25
29 12,5 0,78 6,25 12,5 12,5
30 6,25 0,39 3,13 25 6,25
31 3,13 0,39 3,13 25 6,25
32 3,13 0,39 3,13 25 6,25
33 12,5 0,39 12,5 100 50
34 12,5 0,39 6,25 50 12,5
35 1,56 0,39 3,13 6,25 3,13
36 3,13 0,39 3,13 50 12,5
37 6,25 0,78 12,5 50 6,25
38 12,5 0,78 12,5 25 12,5
39 3,13 0,78 . 3,13 50 12,5
40 6,25 0,78 3,13 12,5 6,25
41 12,5 0,39 6,25 50 12,5
42 12,5 0,78 12,5 50 25
pokračováni tabulky 1
Sloučenina číslo příkladu Escharichia coli NIHJ Próteus vulgaris HX 19 Pseudomonas aeruginosa IID 5142 Serratia č. 115 Enterobactar aerogenes č. 101
43 12,5 1,56 ’2,5 50 25
44 ’2,5 0,78 ’2,5 100 50
45 3,13 0,78 6,25 12,5 12,5
46 1,56 0,39 6,25 6,25 6,25
47 3,12 0,39 6,25 12,5 6,25
48 3,13 0,39 3,13 25 6,25
49 25 1,56 25 100 50
50 12,5 1,56 ’2,5 50 25
51 25 1,56 25 100 50
52 25 1,56 25 100 50
53 25 1,56 25 100 50
54 6,25 0,78 6 j 25 100 6,25
55 6,25 0,39 6,25 25 12,5
56 6,25 0,39 6,25 25 12,5
57 6,25 0,39 6,25 25 12,5
58 12,5 0,78 ’2,5 100 25
Tabulka 2
Teploty tání produktů
Příklad č. t. tí (°C) Příklad č. t. 1 tt (°C)
1 245 až 257 30 210 až 221
2 230 až 238 31 225 až 232
3 229 až 240 32 220 až 231
4 230 až 246 33 203 až 213
5 239 až 247 34 205 až 213
6 stejná jako v sloučenina příkladu 1 35 225 až 233
7 247 až 255 36 240 až 251
8 230 až 239 37 242 až 252
9 208 až 217 38 220 až 232
10 235 až 248 39 240 až 248
11 215 až 223 40 230 až 242
12 227 až 239 4, 205 až 213
13 225 až 233 42 202 až 209
14 220 až 230 43 218 až 227
15 2J8 až 230 44 212 až 221
16 208 až 215 45 230 až 238
17 257 až 268 46 220 až 227
18 228 až 236 47 265 až 274
'9 235 až 242 48 235 až 242
20 242 až 249 49 208 až 215
21 262 až 268 50 215 až 222
22 238 až 246 51 206 až 213
23 212 až 218 52 202 až 210
24 209 až 217 53 205 až 213
25 230 až 241 54 270
26 232 až 239 55 220 až 229
pokračování tabulky 2
Příklad č. t. tt (°C) Příklad č. t. t! (°C)
27 196 až 205 56 225 až 232
28 225 až 235 57 218 až 226
29 215 až 227 58 220 až 228
Poznámka: +) Teploty tání jsou stanoveny jako teploty tání sodné soli produktu.

Claims (1)

  1. Způsob výroby cefalosporinů obecného vzorce 1, ve kterém
    A znamená heteroaromatlcký kruh ze skupiny zahrnující chinollnovou, isochlnollnovou, cinnolinovou,'naftyridinovou, chinoxalinovou, pyrazolopyrldinovou, pyridopyrazlnovou, thiazolopyrimidinovou, pyridopyrímidinovou, pyrimidinopyridazinovou, thienopyridinovou, thiazolopyridinovou, pyridinovou, pyrimidinovou, pyrldazlnovou, triazinovou a pyrazinovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin může být popřípadě substituována jedním až čtyřmi substituenty ze skupiny zahrnující halogen, alkylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, alkoxylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, alkanoylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 2 až 5, alkoxykarbonylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 2 až 5, alkylthioskuplnu, ve které mé alkyl 1 až 4 uhlíkové atomy, merkaptoskupinu, hydroxylovou skupinu, alkoxymetylovou skupinu, ve které má alkoxyl 2 až 5 uhlíkových atomů, kyanovou skupinu, nltroskupinu, alkylsulfonylovou skupinu, ve které mé alkyl 1 až 4 uhlíkové atomy, fenylsulfonylovou, sulfamoylovou, karbamoylovou, fenyloxykarbonylaminovou, acetoacetylaminovou, alkylaminovou skupinu, ve které má alkyl 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkyleminovou skupinu, ve které mé každý alkyl 1 až 4 uhlíkové atomy, halogenalkylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, alkenylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 2 až 5, fenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 3 až 6, cykloalkylenovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 4 až 6, piperazinovou skupinu, piperidinovou skupinu, pyrrolidinovou skupinu, a
    R znamená thienylovou, furylovou, cyklohexadienylovou, cyklohexenylovou nebo arylovou skupinu obecného vzorce /v ve kterém
    Rj, R^ a R[>, které mohou být stejné nebo rozdílné, značí atom vodíku, nitroskupinu, dialkyleminovou skupinu, ve které každý alkyl mé 1 až 4 uhlíková atomy, alkanoylaminovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 2 až 5, alkylsulfonamidovou skupinu, ve které má alkyl 1 až 4 uhlíkové atomy, aminovou skupinu, hydroxylovou skupinu, alkanoyloxyskupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 2 až 5, alkylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, alkoxylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, chlor, brom, fluor, jod, trifluormetylovou, hydroxymetylovou skupinu, ureidoskupinu nebo aulfamoylovou skupinu,
    Rg znamená vodík, metylovou nebo karbemoylovou skupinu, jakož i jejich netoxických, fyziologicky neškodných solí, vyznačený tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IV,
    HO -A - CONH -CH -CONH och3 (IV)
    CH2OCOCH3 ve kterém
    A a R mají výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce VI,
    COOH (VI) ve kterém
    Rg mé výSe uvedený význam, při teplotách pohybujících se v rozmezí od +40 do +80 °C, načež se získaný produkt popřípadě převede na odpovídající netoxické, fyziologicky přípustné soli.
CS783751A 1975-11-28 1978-06-08 Způsob výroby cefalosporinů CS212259B2 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP50142647A JPS5268193A (en) 1975-11-28 1975-11-28 Synthesis of novel cephalosporin derivatives
CS767707A CS212257B2 (en) 1975-11-28 1976-11-29 Method of making the cephalosporines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS212259B2 true CS212259B2 (cs) 1982-03-26

Family

ID=15320206

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS767707A CS212257B2 (en) 1975-11-28 1976-11-29 Method of making the cephalosporines
CS783751A CS212259B2 (cs) 1975-11-28 1978-06-08 Způsob výroby cefalosporinů
CS783752A CS212260B2 (cs) 1975-11-28 1978-06-08 Způsob výroby cefalosporinů
CS783750A CS212258B2 (cs) 1975-11-28 1978-06-08 Způsob výroby cefalosporinů

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS767707A CS212257B2 (en) 1975-11-28 1976-11-29 Method of making the cephalosporines

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS783752A CS212260B2 (cs) 1975-11-28 1978-06-08 Způsob výroby cefalosporinů
CS783750A CS212258B2 (cs) 1975-11-28 1978-06-08 Způsob výroby cefalosporinů

Country Status (19)

Country Link
US (2) US4125611A (cs)
JP (1) JPS5268193A (cs)
AT (4) AT352273B (cs)
BE (1) BE848887A (cs)
CA (1) CA1086716A (cs)
CH (1) CH625527A5 (cs)
CS (4) CS212257B2 (cs)
DD (1) DD128562A5 (cs)
DE (1) DE2653820A1 (cs)
DK (1) DK535476A (cs)
ES (4) ES453726A1 (cs)
FR (1) FR2332758A1 (cs)
GB (1) GB1532866A (cs)
HU (1) HU173394B (cs)
NL (1) NL7613206A (cs)
NO (1) NO764054L (cs)
NZ (1) NZ182740A (cs)
SE (1) SE7613304L (cs)
ZA (1) ZA767088B (cs)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5268193A (en) * 1975-11-28 1977-06-06 Sumitomo Chem Co Ltd Synthesis of novel cephalosporin derivatives
AT375376B (de) * 1980-03-04 1984-07-25 Eisai Co Ltd Verfahren zur herstellung von neuen 7alphamethoxycephalosporinderivaten
US4503052A (en) * 1983-05-16 1985-03-05 Eli Lilly And Company 7-(2-(Substituted cinnolinoyl)amino)acetamido)-1-oxa-beta-lactams
US7183278B1 (en) 1998-11-04 2007-02-27 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Picolinamide derivative and harmful organism control agent comprising said picolinamide derivative as active component
DK1159279T3 (da) 1999-03-09 2003-02-17 Upjohn Co 4-Oxo-4,7-dihydro-thieno[2,3-b]pyridin-5-carboxamider som antivirale midler
EP2033952B1 (en) * 2001-03-01 2012-08-29 Shionogi&Co., Ltd. Nitrogen-containing Heteroaryl compounds having HIV Integrase Inhibitory Activity
WO2003020728A1 (en) * 2001-08-30 2003-03-13 Pharmacia & Upjohn Company 4-THIOXO-4,7-DIHYDRO-THIENO[2,3-b]PYRIDINE-5-CARBOTHIOAMIDES AS ANTIVIRAL AGENTS
BR0211214A (pt) 2001-08-30 2004-07-13 Upjohn Co 4-tioxo-4,7-dihidro-tieno [2,3-b]piridina-5-carboxamidas como agentes antivirais
AR038117A1 (es) * 2002-01-14 2004-12-29 Upjohn Co Agentes antivirales derivados de la 4- oxo-4,7 -dihidrofuro [2,3-b]piridin-5-carboxamida
AR038118A1 (es) * 2002-01-14 2004-12-29 Upjohn Co Compuestos derivados de la bencinamida del acido 7-oxo-4,7-dihidrotien[2,3-b[piridin-6-carboxilico 3-sustituido que son utiles como antivirales
AR038294A1 (es) * 2002-01-14 2005-01-12 Upjohn Co Oxotieno(3,2-b)piridincarboxamidas como agentes antivirales
ES2291642T3 (es) * 2002-01-17 2008-03-01 MERCK & CO., INC. Hidroxinaftiridinoncarboxamidas utiles como inhibidores de la integrasa de vih.

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1109860A (en) * 1972-12-08 1981-09-29 Shinji Terao Process for producing lactol-type cephalosporins
US4068074A (en) * 1974-04-05 1978-01-10 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Cephalosporin derivatives having at the 3-position of the cephem ring a heterocyclic thiomethyl group with a carboxy or sulfo group and at the 7-position of the cephem ring an α-heterocylic acylaminophenyl-acetamide group
CH606001A5 (cs) * 1974-05-13 1978-10-13 Ciba Geigy Ag
US3989687A (en) * 1974-09-27 1976-11-02 Richardson-Merrell Inc. 4-Oxo-1-pyridinyl penicillin derivatives
JPS5268193A (en) * 1975-11-28 1977-06-06 Sumitomo Chem Co Ltd Synthesis of novel cephalosporin derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
ES463737A1 (es) 1979-01-01
DK535476A (da) 1977-05-29
ATA581678A (de) 1979-05-15
CS212260B2 (cs) 1982-03-26
US4125611A (en) 1978-11-14
ES453726A1 (es) 1978-01-16
HU173394B (hu) 1979-04-28
AT352282B (de) 1979-09-10
ATA879876A (de) 1979-02-15
CS212257B2 (en) 1982-03-26
FR2332758B1 (cs) 1981-11-27
GB1532866A (en) 1978-11-22
ES463735A1 (es) 1978-12-16
AT352273B (de) 1979-09-10
ES463736A1 (es) 1978-12-16
CA1086716A (en) 1980-09-30
NO764054L (cs) 1977-06-01
JPS5268193A (en) 1977-06-06
AU2001876A (en) 1978-06-01
CH625527A5 (cs) 1981-09-30
AT353970B (de) 1979-12-10
ATA581778A (de) 1979-02-15
SE7613304L (sv) 1977-05-29
FR2332758A1 (fr) 1977-06-24
NL7613206A (nl) 1977-06-01
NZ182740A (en) 1979-01-11
DD128562A5 (de) 1977-11-23
DE2653820A1 (de) 1977-06-02
AT356817B (de) 1980-05-27
ATA679A (de) 1979-10-15
BE848887A (fr) 1977-03-16
US4226863A (en) 1980-10-07
ZA767088B (en) 1977-10-26
CS212258B2 (cs) 1982-03-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4719160B2 (ja) 改善された水溶性を有するフロルフェニコールプロドラッグ
DK159156B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af (2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(0-substitueret)-oxyiminoacetamido)-7-cephalosporan-syre og fysiologisk acceptable salte deraf
JPH09511738A (ja) セファロスポリン抗生物質
KR100491466B1 (ko) 세팔로스포린 항생제
CS212259B2 (cs) Způsob výroby cefalosporinů
HU183089B (en) Process for preparing cef-3-em-4-carboxylic acid derivatives
DE2356388A1 (de) Cephalosporine und verfahren zu ihrer herstellung
HU176615B (en) Process for preparing 7-/heteroaromaticnacylamido/-acetamido-ceph-3-em-4-carboxylic acid derivatives
DE2407715A1 (de) Cephalosporine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
JPS63307885A (ja) β−ラクタム化合物、その製造方法および薬剤
KR830001130B1 (ko) 세팔로스포린 항생제의 제조방법
CH651574A5 (de) Cephalosporinantibiotika, ihre herstellung und pharmazeutische zubereitungen.
CZ403291A3 (en) Cephalosporin derivatives, process for preparing thereof and pharmaceutical preparations containing them
DE2831568A1 (de) Neue 7 alpha -methoxycephalosporine und verfahren zur herstellung derselben
DE3419013A1 (de) Neue cephalosporine und verfahren zu ihrer herstellung
US4277482A (en) 3-Substituted thio-6-amido-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-ene-2-carboxylic acid s-oxides
LU86678A1 (fr) Carbapenemes portant en position 2 un substituant heterothioalcoylthio quaternise
US4283398A (en) Cephalosporins
US4695565A (en) Antibacterial 7β-heterocyclic-cephem
US4296112A (en) Cephalosporins
JPH0414679B2 (cs)
KR830001593B1 (ko) 세팔로스포린 항생제의 제조방법
EP0049814B1 (de) Neue Cephalosporine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
AT359195B (de) Verfahren zur herstellung von neuen cephalos- porinverbindungen und deren pharmazeutisch anwendbaren salzen
CS199297B2 (cs) Způsob výroby kyselin 7-(N-acylamino-a-arylacetamido)-3- -azidomethyl-3-cefem-4-karboxylové