JP4719160B2 - 改善された水溶性を有するフロルフェニコールプロドラッグ - Google Patents
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Description
本出願は、米国特許法第119条(e)項に基づいて2003年12月23日に出願された米国仮特許出願第60/532,227号(この内容は、本明細書によりその全体が参考として援用される)の優先権を主張する非仮特許出願である。
本発明は、フロルフェニコールのリン酸エステル(良好な水溶性を有するフロルフェニコールプロドラッグが挙げられる)、およびフロルフェニコールアナログのリン酸エステルに関する。
フロルフェニコールは、チアンフェニコールの構造アナログであり、次にこれは、クロラムフェニコールの誘導体である(例えば、特許文献1、特許文献2(これらの内容は、本明細書によりその全体が参考として援用される)を参照のこと)。
したがって、本発明は、フロルフェニコール自体よりも実質的により水溶性なフロルフェニコールの水溶性形態を提供する。好ましくは、本発明のフロルフェニコールの水溶性形態はまた、インビボにてフロルフェニコールに素早くかつ効率的に変換するプロドラッグである。したがって、本発明の1つの局面は、以下の化学構造:
ここで、M1 +およびM2 +は、H+か、または薬学的に受容可能な一価のカチオンのいずれかであるように独立して選択されるか、あるいは、M1 +およびM2 +は、一緒になって薬学的に受容可能な二価のカチオンであり得る。
ここで、A1は炭素または窒素であり、環中の炭素原子は、水素、(1C〜4C)アルキル、(3C〜6C)シクロアルキル、(1C〜4C)アルキルO−、−CF3、−OH、−CN、ハロ、(1C〜4C)アルキルSO−、(1C〜4C)アルキルSO2−、NH2SO2−、(1C〜4C)アルキルNHSO2−、((1C〜4C)アルキル)2NSO2−、−NH2、(1C〜4C)アルキルNH−、((1C〜4C)アルキル)2N−、(1C〜4C)アルキルSO2NH−、(1C〜4C)アルキルC(O)−、(3C〜6C)シクロアルキルC(O)−、(1C〜4C)アルキルOC(O)−、(1C〜4C)アルキルC(O)NH−、−C(O)NH2、(1C〜4C)アルキルNHC(O)−および((1C〜4C)アルキル)2NC(O)−からなる群より選択される存在で独立して置換され、ここで、上記置換基内の任意のアルキル基は、非置換であっても、ハロおよびヒドロキシから選択される基で置換されてもよく;
ここで、A2、A3、A4およびA5は、炭素、窒素、酸素、および硫黄からなる群より独立して選択されるが、ただし、A1〜A5の少なくとも1つは、炭素ではなく、上記環中の窒素原子、酸素原子および硫黄原子の合計は、4を超えず、そしてこの環は芳香族であり;そして、A1が炭素であり、かつこの環が酸素も硫黄も含有しない場合、窒素原子の1つは、必要に応じて(1C〜4C)アルキル−、(1C〜4C)アルキルSO2−および−NH2からなる群より選択される存在で置換され得;そして
A6、A7、A8、A9およびA10は、炭素、窒素および
R2およびR3が両方ともFである場合、R8は水素またはFであることを除いて、R8は、全ての化合物中で水素であり;そして、この化合物は、示される相対的な立体化学を有するラセミ体であるか、または実質的に立体化学的に純粋であり、かつ絶対的な立体化学を示すかのいずれかである。この型の好ましい実施形態において、フロルフェニコールアナログのリン酸エステルは、対応するフロルフェニコールアナログのプロドラッグとして使用し得る。
したがって、本発明は、フロルフェニコールのエステル化形態(例えば、フロルフェニコールプロドラッグ)またはフロルフェニコールアナログのエステル化形態を提供する。このようなエステル化形態は、非常に水溶性であり、そして細菌感染症を処置および/または予防するために使用され得る。フロルフェニコールまたはフロルフェニコールアナログの水溶性形態が、被験体に投与される場合、フロルフェニコールまたはフロルフェニコールアナログのエステル化形態は、それぞれ、遊離フェニコールまたは遊離フェニコールアナログに効率的に変換される。
(フロルフェニコールリン酸エステルの二ナトリウム塩の合成)
フロルフェニコール(14.32g、40mmol)およびテトラゾール(3.96g、56mmol)の無水テトラヒドロフラン溶液(THF、70mL)に、窒素下で、N,N−ジエチルジ−tert−ブチルホスホルアミダイト(12.8mL,46mmol)を滴下した。得られた溶液を、周囲温度にて1.5時間攪拌し、その間に微粒子沈殿を形成した。その懸濁液を−78℃に冷却し、m−クロロ過安息香酸(75%、12g)のジクロロメタン溶液(60mL)を滴下した後、攪拌をさらに22.5時間続けた。得られた溶液を、周囲温度にて1.5時間攪拌し、次いで真空で濃縮した。残渣を、酢酸エチル(200mL)に溶解し、100mLの炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で3回洗浄した。次いで、その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮し、ゴム状のものを得て、これを、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、10.61gの化合物1を白色の泡状物として得た。
化合物1(12.75g、23.2mmol)の無水ジクロロメタン溶液(150mL)に、窒素下で、トリフルオロ酢酸(15mL)を添加し、この溶液を、周囲温度にて2時間攪拌した。次いで、この溶液を、真空で濃縮して、ゴム状のものを得、これを、ジエチルエーテルを用いて粉砕(triturate)し、9.97gの化合物2を白色の固形物として得た。
酸性化合物2(9.97g,22.8mmol)を、炭酸水素ナトリウム水溶液(3.82g,45mLの水中45.5mmol)に少しづつ添加した。得られた溶液を、溶出剤として水を用いてHP−20樹脂カラムを通した。生成物を含有する画分をプールし、そして凍結乾燥して、8.81gの化合物3を白色の固形物として得た。
フロルフェニコールホスフェートを、37℃にて、ラット血清またはウシ血清の0.1Mリン酸塩(KH2PO4)緩衝化媒体に溶解し得る。次いで、100μLのフロルフェニコールホスフェート含有媒体を、0時間後、0.5時間後、1時間後、2時間後、3時間後および4時間後に取り出し、100μLのアセトニトリル(CH3CN)と混合し、カラムクロマトグラフィー(Zorbax C8カラム 4.6×15cm,溶出:0.1% H3PO4/CH3CN)により分析して、プロドラッグのフロルフェニコールへの変換%を決定し得る。
フロルフェニコールグルタレートを、37℃にて、ラット血清またはウシ血清の0.1Mリン酸塩(KH2PO4)緩衝化媒体に溶解し得る。次いで、100μLのフロルフェニコールグルタレート含有媒体を、0時間後、0.5時間後、1時間後、2時間後、3時間後および4時間後に取り出し、100μLのアセトニトリル(CH3CN)と混合し、カラムクロマトグラフィー(Zorbax C8カラム 4.6×15cm,溶出:0.1% H3PO4/CH3CN)により分析して、プロドラッグのフロルフェニコールへの変換%を決定し得る。
固体リン酸エステルのプロドラッグ(ナトリウム塩)の連続アリコートを、攪拌しながら水に添加した。高粘度に起因して混合が困難になるまで添加を続け、その時点で、プロドラッグの全てを溶液中に維持した。この溶液(既知の容量)のアリコートを、既知の量の水で希釈し、HPLCにより分析して、本来の濃度を決定した。濃度は、700mg/mLより高いことが見出された。
水溶液中で相対的に安定であるが、延長された期間にわたって、フロルフェニコールのリン酸エステル(式I)は、ゆっくりとした崩壊を受け、遊離フロルフェニコールの放出ならびに環状リン酸ジエステルの形成をもたらす。環状ジエステルの形成は、リン酸アニオンのフッ素との置換を介して起こり、リン酸の二価のアニオンとの関与を必要とし、これは、対応する一価のアニオンよりも非常に求核性である。したがって、環状ジエステルの形成の速度は、溶液のpHに主に依存するか、またはより一般的には、リン酸のイオン化の程度に依存する。フロルフェニコールホスフェートの二ナトリウム塩プロドラッグの溶液を加熱することにより、プロドラッグから環状ジエステルへのほとんどの量の変換をもたらす。このプロドラッグの水溶液中の十分な安定性は、水酸化ナトリウムまたはエタノールアミンのいずれかの1等量に近い量を、フロルフェニコールホスフェートプロドラッグの濃縮した水溶液に添加して、約pH4.5〜pH5.5の範囲のpHを生じる場合に、達成し得る。しかし、pHのこのようなわずかな変化でさえも、形成される環状リン酸ジエステルの量に注目すべき差異をもたらす。
フロルフェニコールホスフェートを、約600mg/mLの濃度まで水に溶解した。次いで、この溶液を、69〜121kgの体重を有する3匹のウシに静脈内注射し、ウシの体重1kgあたり約10mgの用量を提供した。薬物投与後に、血漿サンプルを回収し、HPLC−MS/MSによりフロルフェニコールの濃度について分析した。血漿のフロルフェニコール濃度は、処置後急速に増加した(図2)。これらのデータは、プロドラッグが、ウシにおいて迅速にフロルフェニコールに切断されることを証明する。
フロルフェニコールホスフェートを、約200mg/mLの濃度まで水に溶解した。次いで、この溶液を、9〜15kgの体重を有する3匹のイヌに静脈内注射し、体重1kgあたり約11mgの用量を提供した。薬物投与後に、血漿サンプルを回収し、HPLC−MS/MSによりフロルフェニコールの濃度について分析した。血漿のフロルフェニコール濃度は、処置後急速に増加した(図3)。これらのデータは、プロドラッグが、イヌにおいて迅速にフロルフェニコールに切断されることを証明する。
(実施例10:ブタにおけるフロルフェニコールホスフェートのフロルフェニコールへの変換)
フロルフェニコールホスフェートを、約300mg/mLの濃度まで水に溶解した。次いで、この溶液を、10〜15kgの体重を有する3匹のブタに静脈内注射し、体重1kgあたり約6.7mgの用量を提供した。薬物投与後に、血漿サンプルを回収し、フロルフェニコールの濃度について分析した。血漿のフロルフェニコール濃度は、処置後急速に増加した(図4)。これらのデータは、プロドラッグが、ブタにおいて迅速にフロルフェニコールに切断されることを証明する。
Claims (30)
- M1 +およびM2 +は、H+、Na+、NH4 +およびK+からなる群より独立して選択される、請求項2に記載のフロルフェニコールプロドラッグ。
- M1 +またはM2 +はH+であり、H+ではないM1 +またはM2 +は、Na+である、請求項3に記載のフロルフェニコールプロドラッグ。
- M1 +およびM2 +は、両方ともNa+である、請求項3に記載のフロルフェニコールプロドラッグ。
- M1 +およびM2 +は、H+およびプロトン化アミンからなる群より独立して選択される、請求項2に記載のフロルフェニコールプロドラッグ。
- 前記プロトン化アミンは、NR1R2R3H+であり、そしてR1、R2およびR3は、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、−CH2CH2OHおよび−CH2C(CH2OH)3のいずれかであるように独立して選択される、請求項6に記載のフロルフェニコールプロドラッグ。
- 請求項7に記載のフロルフェニコールプロドラッグであって、
ここで、R1は、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、−CH2CH2OHおよび−CH2C(CH2OH)3のいずれかであり;
R2およびR3は、結合して前記窒素原子とともに、該窒素原子を含む5員環または6員環を形成する
フロルフェニコールプロドラッグ。 - 前記5員環または6員環は、ピロリジン、ピペリジンまたはモルホリンからなる群より選択される、請求項10に記載のフロルフェニコールプロドラッグ。
- M1 +およびM2 +は、それぞれ、H+および二塩基性アミノ酸の一価のカチオン形態からなる群より選択される、請求項2に記載のフロルフェニコールプロドラッグ。
- M1 +およびM2 +は、H+、メグルミン、ベンゾカインまたはプロカインのいずれかであるように独立して選択される、請求項2に記載のフロルフェニコールプロドラッグ。
- M1 +およびM2 +は、一緒になってCa2+、Mg2+、ビス−プロトン化ジアミン、および二塩基性アミノ酸の二価のカチオン形態からなる群より選択される、請求項2に記載のフロルフェニコールプロドラッグ。
- 薬学的に受容可能なキャリア中に請求項2に記載のフロルフェニコールプロドラッグを含有する、薬学的組成物。
- 前記薬学的に受容可能なキャリアが水溶液である、請求項15に記載の薬学的組成物。
- 前記フロルフェニコールプロドラッグの2種類以上の塩の混合物を含有する、請求項16に記載の薬学的組成物。
- 前記水溶液のpHは、pH3.5〜pH6.5の間である、請求項16に記載の薬学的組成物。
- 前記水溶液のpHは、pH4.0〜pH6の間である、請求項18に記載の薬学的組成物。
- 前記水溶液のpHは、pH4.5〜pH5.5の間である、請求項19に記載の薬学的組成物。
- 請求項16に記載の薬学的組成物であって、前記フロルフェニコールリン酸エステルは、フロルフェニコールリン酸エステルの塩形態およびフロルフェニコールリン酸エステルの酸形態の混合物であり;そしてここで、フロルフェニコールリン酸エステルの酸形態と合わせられる塩基のモル比は、0.6〜1.4の範囲である、薬学的組成物。
- 前記モル比は、0.8〜1.2の範囲である、請求項21に記載の薬学的組成物。
- 前記モル比は、0.9〜1.1の範囲である、請求項22に記載の薬学的組成物。
- 請求項15に記載の薬学的組成物であって、細菌感染症を処置または予防するための治療有効量または予防有効量である、薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物は、経口投与されるか、または非経口投与されるのに適している、請求項24に記載の薬学的組成物。
- フロルフェニコールリン酸エステルの酸形態を単離する工程をさらに包含する、請求項26に記載の方法。
- 前記薬学的に受容可能なカチオンまたは二価のカチオンは、それぞれ、プロトン化アミン、またはビス−プロトン化ジアミンである、請求項28に記載の方法。
- 前記フロルフェニコールリン酸エステルの塩形態を単離する工程をさらに包含する、請求項28に記載の方法。
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