CN101600422A - 在亲脂性溶媒系统中的水溶性苯丙醇前药 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了包含有效治疗量的水溶性前药苯丙醇在亲脂性溶媒系统中的悬浮液的药用组合物。
Description
相关申请的交互参考
[0001]本申请是非临时申请,其要求2006年12月13日提交的美国临时申请号60/874,798、2006年12月13日提交的美国临时申请号60/874,860和2006年12月13日提交的美国临时申请号60/874,864的权益,所有这些文献的内容通过全文引用结合于本文。
发明领域
[0002]本发明涉及含在亲脂性溶媒系统中的苯丙醇(phenicol)前药的组合物。也提供给予动物病患的相应的药用组合物和给予这些药用组合物的方法。
发明背景
[0003]氟苯尼考是甲砜霉素(thiamphenicol)的结构类似物,后者依次又为氯霉素的衍生物[参见,例如,美国专利号4,235,892和5,352,832,其内容由此通过全文引用结合于本文]。
氟苯尼考 甲砜霉素 氯霉素
[0004]这样的苯丙醇是具对抗许多革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌的活性的广谱抗生素,其包括在预防和治疗由于在鸟类、爬虫类、鱼、甲壳类和哺乳动物中易感的病原体细菌感染中有效用。氟苯尼考的主要应用之一是治疗由溶血曼氏杆菌(Mannheimia haemolytica)、多杀巴斯德氏菌(Pasteurella multocida)和/或睡眠嗜血杆菌(Haemophilussomnus)(也称为睡眠嗜组织菌(Histophilus somni))引起的牛的肺炎和相关的呼吸性感染(常常一般称为牛呼吸性疾病或BRD)。在以下疾病的治疗中也是有效的:由坏死梭杆菌(Fusobacterium necrophorum)和产黑色素拟杆菌(Bacterioides melaninogenicus)引起的牛的蹄皮炎;由多杀巴斯德氏菌(Pasteurella multocida)、胸膜肺炎放线杆菌(Actinobacillus pleuropneumoniae)、猪链球菌(Streptococcus suis)、猪霍乱沙门氏杆菌(Salmonella cholerasuis)和/或支原体(Mycoplasma spp.)引起的猪呼吸性疾病;由大肠埃希氏菌(Escherichia coli)引起的鸡大肠杆菌病;由鲶鱼爱德华氏菌(Edwardsiella ictaluri)引起的鲶鱼中的肠败血病;和由杀鲑气单胞菌(Aeromonas salmonicida)引起的鲑鱼中的疖病。对氟苯尼考表现敏感性的其它的细菌属包括肠杆菌属(Enterobacter)、克雷伯氏菌属(Klebsiella)、葡萄球菌属(Staphylococcus)、肠球菌属(Enterococcus)、包特氏菌属(Bordetella)、变形杆菌属(Proteus)和志贺氏杆菌属(Shigella)。特别地,对氟苯尼考敏感的生物体的氯霉素-耐药菌株,有例如肺炎克雷伯氏菌(K.pneumoniae)、阴沟肠杆菌(E.cloacae)、斑疹伤寒(S.typhus)和大肠杆菌(E.coli)。
[0005]苯丙醇最常通过或者口服或者胃肠外给予患者,胃肠外主要是皮下、肌肉内或静脉内。由于苯丙醇的水溶性所限,经常使用有机溶剂以在商业制剂中实现所需的产品浓度。
[0006]由于经济上的需要,在兽医用装置中的单-剂量治疗,新的苯丙醇前药已经被设计和合成,可以高浓度有效传递至患者。确实,为了产生缺少伯醇基团的氟苯尼考的水溶性前药,已经进行了相当多的工作量。例如,具有烃羧酸和具有氨基烃羧酸的氟苯尼考的酯,在Nagabhushan的美国专利号4,311,857和Kohan等的6,790,867中描述。这些专利主要描述氟苯尼考的脂肪族酯,并且也公开由几个氨基酸产生的酯,包括甘氨酸酯、鸟氨酸酯(ornithate)和赖氨酸酯。Murthy等,美国公布专利申请号2005/014828A1,描述了一些氟苯尼考与脂肪族羧酸的酯。公布的美国专利申请号2005/0182031A1(Hecker等)描述了某些氟苯尼考的磷酸酯,所有上述专利和申请由此通过全文引用结合于本文。
[0007]尽管水溶性前药可十分有利于在水性介质,例如,在饮用水中给药,但是这样的水溶液对于通过注射给药不是最佳的。确实,在一些情况下已经见到的一个缺点是,由于水溶性苯丙醇前药的水溶液可在给药后立即或短时间内提供相当高浓度的苯丙醇母体化合物,苯丙醇母体化合物迅速从循环中耗竭。一般地,前药通路的成功需要确保前药或者在给药溶液中或者在患者中不过早地释放母体药物。因此,存在对一种形式的苯丙醇,特别是氟苯尼考的需求,其能够维持有效血浆抗生素水平,以延长时期,以便实现提高给药的经济性,例如,更易于提供单剂量治疗,特别是在兽医用装置中。
[0008]应该指出的是,本文引用的任何参考文献应该不被解释为这样的参考文献作为对本申请的“在先技术”的部分是可以利用的)
发明简述
[0009]本发明提供含水溶性苯丙醇前药的液体制剂或组合物,其适宜于并且优于经注射,包括皮下和肌肉注射给予患者。
[0010]更特别地,本发明提供含有效治疗量的水溶性苯丙醇前药的组合物,其中的组合物包含苯丙醇前药在亲脂性溶媒中的悬浮液。
[0011]本发明还包括给予患者苯丙醇的方法,所述方法包括注射给予所述患者包含有效治疗量的、所述苯丙醇前药在亲脂性溶媒中的悬浮液的组合物。可根据需要和/或惯用标准,本发明药用组合物可以有效预防量给予动物或鱼,和/或用于策略性早期预防(metaphylaxis)。可根据需要和/或惯用标准,本发明也提供给予有效预防量的本发明药用组合物,和/或用于策略性投药的相应的方法。本发明也提供给有需要的动物治疗或预防疾病或紊乱的方法。
[0012]本发明另外的特性将由以下更详细的描述变得显而易见。
发明详述
[0013]本发明涉及包含苯丙醇前药在亲脂性溶媒中的悬浮液的组合物或制剂,以及通过给予,例如,如下描述的注射给予患者,使用它们的方法。在本发明特殊方面,所述患者是非人患者。
[0014]苯丙醇(在本文有时指“母体化合物”)为一类具有以下化学通式的化合物:
其中:
R1选自
R2选自羟基甲基、氟代甲基、二氟甲基和三氟甲基;
R3选自二氯甲基、二氟甲基、氯代氟代甲基、氯代甲基、甲基、氰基甲基、叠氮基甲基和氨基甲基;
及其药学上可接受的盐。
[0015]当R1是硝基,R3是二氯甲基和R2是羟基甲基时,则苯丙醇是氯霉素。当R1是甲基磺酰基,R3是二氯甲基和R2是羟基甲基时,则苯丙醇是甲砜霉素。当R1是甲基磺酰基,R3是二氯甲基和R2是氟代甲基时,则苯丙醇是氟苯尼考。当R1、R3和/或R2是所列的对于这些取代基的其它可能性时,则苯丙醇是这些已知的苯丙醇中的一个或另一个的类似物。
[0016]以上描述的苯丙醇(包括类似物)的药学上可接受的盐,包括盐酸盐、氢溴酸盐、甲烷磺酸盐、硫酸盐、2-羟基乙基硫酸盐、柠檬酸盐和磷酸盐。
[0017]可被包含在本发明组合物或制剂中的苯丙醇的前药,包括那些已知的水溶性苯丙醇前药[以下所有的专利和专利申请由此通过全文引用结合于本文],诸如羧酸和氨基酸的酯,在美国专利号3,740,411和3、770,889(均属于Akiyama等)、3,405,165和3,475,470(均属于Rebstock等)、Nagabhushan的4,311,857和Kohan等的6,790,867;Murthy等的美国公布专利申请号2005/014828中描述;氟苯尼考的磷酸盐酯在Hecker等的美国专利号7,153,842中描述;和氟苯尼考的碳酸酯在2006年12月18日提交的美国专利公布号2007/0155799中描述。
[0018]例如,该前药可为具有下式的化合物
其中M1 +和M2 +为H+或药学上可接受的单价阳离子,或结合在一起为药学上可接受的二价阳离子,如在美国专利号7,153,842中公开,其内容通过全文引用结合于本文。
在式(I)化合物的某些实施方案中,M1 +和M2 +独立选自H+、Na+、NH4 +和K+。在一个特殊实施方案中,M1 +或M2 +之一是H+,而另一个是Na+。在另一个具体的实施方案中,M1 +和M2 +两者均为Na+。
另外,本发明可用于制备在稍后时间发现的水溶性苯丙醇前药的组合物。
[0019]在优选的实施方案中,苯丙醇前药包含某些新的、苯丙醇及其类似物的含氮的酯,特别是荷电的含氮的酯。这些在以下和在美国临时专利申请号60/874860和60/874864中描述。
[0020]一系列这些新的苯丙醇前药包含氟苯尼考及其类似物的前药,并且具有以下通式
其中:
R选自
A是氧和a是0或1;
L是(a)CH2和l是1-6的整数;(b)CHR1,此处R1是氨基酸侧链和l是1;或(c)CHR1NHC(O)CH(NH2)R2,此处R1和R2是氨基酸侧链和l是1;
M是(a)氧或硫和m是0或1;(b)CH2和m是0或1-4的整数;或(c)NH和m是1;
X是(a)CH2和x是0或1-4的整数;或(b)C(O)和x是1;和Y是(a)NH2;(b)NHRx,此处Rx是甲基、乙基、正-丙基或异丙基;(c)NRyRz,此处Ry和Rz独立为氢、甲基、乙基、正-丙基或异丙基,或Ry和Rz结合在一起形成C2-C5亚烷基链或在所述链中还含有氮或氧杂原子的C2-C4亚烷基链;(d)C(=NH)NH2;(e)N+R4R5R6,此处R4、R5和R6独立为氢、甲基或乙基,或R4和R5结合在一起形成C2-C5亚烷基链或在所述链中还含有氮或氧杂原子的C2-C4亚烷基链;(f)吡啶鎓;(g)N-甲基或N-乙基吡啶鎓;(h)N′-3-甲基-N-1-咪唑鎓;(i)被具有式NR4R5或N+R4R5R6的基团取代的苯基,此处R4、R5和R6如上定义;或(j)NH-CR3(=NH),此处R3是氢、甲基或氨基;和R7选自二氯甲基、二氟甲基、三氟甲基、氰基甲基、叠氮基甲基和氨基甲基;
条件是基团AaLlMmXxY不是α-N-非官能化(unfunctionalized)甘氨酸、鸟氨酸或赖氨酸残基;
及其药学上可接受的盐.
[0021]在这些化合物的具体的实施方案中,前药部分的氮原子是荷电原子。而且,为了调节含这样的荷电氮原子或充分碱性的氮原子的酯前-部分(ester pro-moieties)的水解速率,以保证在生理pH下前药主要以荷电的形式存在,可将氮原子置于远离酯的羰基键的位置。在含荷电氮原子的碳酸酯衍生物中,通过在更远离可水解的碳酸酯官能团的位置连接荷电氮原子,可实现同样的效应。距离酯或将要在母体药物的释放中水解的碳酸酯基团的羰基碳原子至少为2个原子,或至少为3个原子的荷电氮原子,对于实现酯或碳酸酯的所需水解稳定性是满意的。
[0022]本发明的优选化合物具有式(III):
其中:
A是氧和a是0或1;
L是(a)CH2和l是1-5的整数或(b)CHR1,此处R1是氨基酸侧链和l是1;或(c)CHR1NHC(O)CH(NH2)R2,此处R2是氨基酸侧链和l是1;
M是(a)氧和m是0或1;(b)CH2和m是0或1-4的整数;或(c)NH和m是1;
X是(a)CH2和x是0或1-4的整数;或(b)C(O)和x是1;和Y是(a)NH2;(b)NHRx,此处Rx是甲基、乙基、正-丙基或异丙基;(c)NRyRz,此处Ry和Rz独立为氢、甲基、乙基、正-丙基或异丙基;(d)C(=NH)NH2;(e)N+R4R5R6,此处R4、R5和R6独立为氢、甲基或乙基;(f)N-吡啶鎓;(g)N′-3-甲基-N-1-咪唑鎓;或(h)NH-CR3(=NH),此处R3是氢、甲基或氨基;
且R7选自二氯甲基、二氟甲基、三氟甲基、氰基甲基、叠氮基甲基和氨基甲基;(且R7优选为二氯甲基)
条件是a+1+m+x的和为2-6并且优选3-6;
条件是,如果a是1,那么M是CH2)m;
并且条件是基团AaLlMmXxY不是α-N-非官能化甘氨酸、鸟氨酸或赖氨酸残基;
及其药学上可接受的盐。
[0023]具体的化合物是那些式(II)或(III)化合物,其中Y包括荷正电的氮原子,即Y是基团N+R4R5R6,此处R4、R5和R6独立为氢、甲基或乙基,诸如NH3 +、N+H2(CH3)、N+H(CH3)2、N+(CH3)3、N+H2(C2H5)、N+H(C2H5)2、N+(C2H5)3、1-NH+-3-甲基咪唑鎓。其中a是0的化合物为酯;其中a是1的那些化合物是碳酸酯。其它的特殊化合物为式(I)或(II)化合物,其中基团AaLlMmXxY不是α-氨基酸或芳族α-氨基酸的α-N-非官能化残基(例如,基团AaLlMmXxY不是α-N-非官能化苯基丙氨酸残基),或基团AaLlMmXxY不是α-N-非官能化α-氨基酸,或基团AaLlMmXxY不是α-氨基酸残基。
[0024]式(II)和(III)化合物包括其中的基团Aa-Ll-Mm-Xx-Yy,例如直接显示如下的化合物:
1.二肽酯R=H,氨基酸侧链
2.Ω氨基酯(n=2-6)R=H、Me、Et
3.Ω脒基酯,N-连接的(n=2-6)R=H、Me
4.Ω脒基酯,C-连接的(n=2-6)
5.Ω胍酯(guanidine esters)(n=2-6)
6.Ω氨基酸酯-环胺(n1=1-6;n2=2-4)
7.Ω季铵酯(n=1-6)R=Me、Et
8.Ω季铵酯-环胺(n1=2-6;n2=2-4;R=Me、Et)
9.Ω季铵酯-环二胺(n=2-6;R=H、Me、Et)
10.Ω吡啶鎓盐,C-连接的;(n=2-6;R=Me、Et)
11.Ω咪唑鎓盐(n=2-6;R=Me、Et)
12.氨基甲基苯甲酸酯(R=Me、Et)
13.氨基甲基苯甲酸酯的季盐(R=Me、Et)
对于类型2-11,也为
注释,此处“荷电基团”表示指定类型的荷正电的含氮部分。
[0025]式(III)化合物一般包括并且作为例证如下:
A.具有末端胺官能团的碳酸酯
B.在连接基处具有额外的α-杂原子(O、S)的酯;例如-C(O)CH2OCH2CH2NH2、C(O)CH2SCH2CH2NH2
C.具有额外的α-杂原子(N)的酯-其为氨基酸衍生物,但在α位不带有可质子化的胺;这些是二肽-例如-
-C(O)CH2NHC(O)CH2NH2和-C(O)CH(Me)NHC(O)CH(Me)NH2
D.具有从羰基离去至少2个亚甲基的季氮原子的酯,例如C(O)CH2CH2CH2-N-甲基咪唑鎓和C(O)CH2CH2CH2N+Me3。
[0026]一些优选的式(II)和(III)化合物显示如下:
[0027]在制备以上的化合物的一个方法中,可通过使氟苯尼考或氟苯尼考类似物与具有末端基团W的羧酸或其衍生物反应,制备为酯的式(II)和(III)化合物,W表示被保护的伯胺或仲胺,随后经去保护为游离胺,叔胺,或后来经处理为需要的荷电的氮官能团的基团。商业上可获得的已活化的羧酸的衍生物可被用于形成酯;其可在分开的反应步骤中制备,或可在氟苯尼考或氟苯尼考类似物的存在下原位制备
[0028]通过使氟苯尼考或氟苯尼考类似物与烷氧基碳酸的衍生物,例如具有末端基团W的氯甲酸酯反应,制备为碳酸酯的化合物,W表示被保护的伯胺或仲胺,随后经去保护为游离胺,叔胺,或后来经处理为需要的荷电氮官能团的基团:
[0029]必需的酸或氯甲酸酯,如果不是商业上可获得的话,可易于通过本领域人员已知的方法制备。适当的反应条件、溶剂等,举例如下。
[0030]如在以上反应流程中所显示的,通过亲质子置换基团Q,使氟苯尼考或氟苯尼考类似物的仲醇官能团与活化的羧酸或烷氧基碳酸试剂反应。该类型的最常用的试剂利用Q=氯,但也可使用本领域已知的许多其它离去基团。
[0031]作为对氯甲酸酯(Q=氯)的一种选择,可使用具有不同离去基团Q的其它试剂,用于制备氟苯尼考醇的碳酸酯。对于各离去基团,引用代表性的参考文献,每一篇通过引用结合于本文。
[0032]通过加入催化剂如三烷基胺、吡啶、4-烷基吡啶、4-二氨基烷基吡啶或其组合,可使反应易于进行。最初的酯或碳酸酯的形成可方便地在多种溶剂中实施。适宜的溶剂包括,例如,氯化的溶剂,诸如二氯甲烷和1,2-二氯乙烷;酯溶剂,诸如乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸异戊酯、二乙酸乙二醇酯、二乙酸丙二醇酯、三乙酸丙三醇酯;单醚溶剂,诸如乙醚、二异丙基醚、甲基叔丁基醚;聚醚溶剂,诸如乙二醇醚、二甲基乙二醇醚、二乙二醇醚:二乙二醇二甲基醚、二乙二醇二乙基醚;甲醛缩醛醚(formaldehyde acetal ethers),诸如二甲氧基甲烷、二乙氧基甲烷、二丁氧基甲烷;环醚,诸如四氢呋喃、1,3-二氧戊烷、1,4-二氧六环;酮溶剂,诸如丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮;如由乙二醇和二乙二醇的单醚表示的混合的醚/酯溶剂,诸如2-甲氧基乙基乙酸酯、2-乙氧基乙基乙酸酯、2-(甲氧基-乙氧基)乙基乙酸酯和2-(乙氧基-乙氧基)乙基乙酸酯。
[0033]另一个类型的前药包含具有式(IV)氯霉素或甲砜霉素或其类似物的新的前药:
其中:
R选自
A是氧和a是0或1;
L是(a)CH2和l是1-6的整数;(b)CHR1,此处R1是氨基酸侧链和l是1;或(c)CHR1NHC(O)CH(NH2)R2,此处R1和R2是氨基酸侧链和l是1;
M是(a)氧或硫和m是0或1;(b)CH2和m是0或1-4的整数;或(c)NH和m是1;
X是(a)CH2和x是0或1-4的整数;或(b)C(O)和x是1;和
Y是(a)NH2;(b)NHRx,此处Rx是甲基、乙基、正-丙基或异丙基;(c)NRyRz,此处Ry和Rz独立为氢、甲基、乙基、正-丙基或异丙基,或Ry和Rz结合在一起形成C2-C5亚烷基链或在所述链中还含有氮或氧杂原子的C2-C4亚烷基链;(d)C(=NH)NH2;(e)N+R4R5R6,此处R4、R5和R6独立为氢、甲基或乙基,或R4和R5结合在一起形成C2-C5亚烷基链或在所述链中还含有氮或氧杂原子的C2-C4亚烷基链;(f)吡啶鎓;(g)N-甲基或N-乙基吡啶鎓;(h)N′-3-甲基-N-1-咪唑鎓;(i)被具有式NR4R5或N+R4R5R6的基团取代的苯基,此处R4、R5和R6如上定义;或(j)NH-CR8(=NH),此处R8是氢、甲基或氨基;和
R3选自二氯甲基、二氟甲基、氯代氟代甲基、氯代甲基、甲基、氰基甲基、叠氮基甲基和氨基甲基;
及其药学上可接受的盐。
[0034]在这些化合物的具体的实施方案中,前药部分的氮原子是荷电原子。而且,为了调整含这样的荷电氮原子或充分碱性的氮原子的酯前-部分的水解速率,以保证在生理pH下前药主要以荷电的形式存在,可将氮原子置于远离酯的羰基键位置。在含荷电的氮原子的碳酸酯衍生物中,通过连接更远离可水解的碳酸酯官能团的荷电氮原子,可实现同样的效应。距离酯或将要在母体药物的释放中水解的碳酸酯的羰基碳原子至少2个原子,或至少3个原子的荷电氮原子,对于实现酯或碳酸酯的想要的水解稳定性是满意的。
[0035]一些优选的式(IV)化合物包括其中R是硝基或甲基磺酰基和R3是羟基甲基的那些化合物及其药学上可接受的盐。在一些优选的化合物中,两个基团Aa-Ll-Mm-Xx-Y是完全相同的;在其它的化合物中,它们可为不同的。
[0036]其它优选的化合物是那些式(IV)化合物,其中Y包括荷正电的氮原子,即Y是基团N+R4R5R6,此处R4、R5和R6独立为氢、甲基或乙基,诸如NH3 +、N+H2CH3或N+(CH3)3。其中a是0的化合物是酯;那些其中a是1的化合物是碳酸酯。
[0037]式(IV)化合物包括包括其中的基团Aa-Ll-Mm-Xx-Y例如如下所示的化合物:
1.二肽酯R=H,氨基酸侧链
2.Ω氨基酯(n=2-6)R=H、Me、Et
3.Ω脒基酯,N-连接的(n=2-6)R=H、Me
4.Ω脒基酯,C-连接的(n=2-6)
5.Ω胍酯(n=2-6)
6.Ω氨基酸酯-环胺(n1=1-6;n2=2-4)
7.Ω季铵酯(n=1-6)R=Me、Et
8.Ω季铵酯-环胺(n1=1-6;n2=2-4;R=Me、Et)
9.Ω季铵酯-环二胺(n=2-6;R=H、Me、Et)
10.Ω吡啶鎓盐,C-连接的;(n=2-6;R=Me、Et)
11.Ω咪唑鎓盐(n=2-6;R=Me、Et)
12.氨基甲基苯甲酸酯(R=Me、Et)
13.氨基甲基苯甲酸酯的季盐(R=Me、Et)
对于类型2-11,也为
注释,此处“荷电基团”表示指定类型的荷正电的含氮的部分。
[0038]式(IV)化合物一般包括并且作为例证如下:
A.具有末端胺官能团的碳酸酯
B.在连接基处具有额外的α-杂原子(O、S)的酯;例如-COCH2OCH2CH2NH2或C(O)CH2SCH2CH2NH2
C.具有额外的α-杂原子(N)的酯-其为氨基酸衍生物,但在α位不具有可质子化的胺;这些是二肽-例如-
-C(O)CH2NHCOCH2NH2和-C(O)CH(Me)NHCOCH(Me)NH2
D.具有从羰基离去至少2个亚甲基的季氮原子的酯,例如C(O)CH2CH2CH2-N-甲基咪唑鎓和C(O)CH2CH2CH2N+Me3。
[0039]在制备以上的化合物的一个方法中,可通过使氯霉素或甲砜霉素或其类似物与具有末端基团W的羧酸或其衍生物反应,制备为酯的式(IV)化合物,W表示被保护的伯胺或仲胺,随后经去保护为游离胺,叔胺,或后来经处理为需要的荷电氮官能团的基团。商业上可获得的已活化的羧酸衍生物可被用于形成酯;其可在分开的反应步骤中制备,或可在氯霉素或甲砜霉素或类似物的存在下原位制备
[0040]通过使氯霉素或甲砜霉素,或其类似物与烷氧基碳酸的衍生物,例如具有末端基团W的氯甲酸酯反应,制备为碳酸酯的式(IV)化合物,W表示被保护的伯胺或仲胺,其随后经去保护为游离胺,叔胺,或后来经处理为需要的荷电氮官能团的基团:
[0041]必需的酸或氯甲酸酯,如果不是商业上可获得的话,可易于通过本领域人员已知的方法制备。适当的反应条件、溶剂等,举例如下。
[0042]如在以上反应流程中所显示的,通过,使氯霉素或甲砜霉素或它们任一的类似物的两个醇官能团,与具有基团Q的亲质子置换的、活化的羧酸或烷氧基碳酸试剂反应。该类型的最常用的试剂利用Q=氯,但也可使用本领域已知的许多其它的离去基团。
[0043]作为对氯甲酸酯(Q=氯)的一种选择,可使用具有不同离去基团Q的其它试剂,用于制备碳酸酯。对各离去基团引用代表性的参考文献,每一篇通过引用结合于本文。
[0044]通过加入催化剂如三烷基胺、吡啶、4-烷基吡啶、4-二氨基烷基吡啶或其组合,可使反应易于进行。最初的酯或碳酸酯的形成可方便地在多种溶剂中实施。适宜的溶剂包括,例如,氯化的溶剂,诸如二氯甲烷和1,2-二氯乙烷;酯溶剂,诸如乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸异戊酯、二乙酸乙二醇酯、二乙酸丙二醇酯、三乙酸丙三醇酯;单醚溶剂,诸如乙醚、二异丙基醚、甲基叔丁基醚;聚醚溶剂,诸如乙二醇醚、二甲基乙二醇醚、二乙二醇醚:二乙二醇二甲基醚、二乙二醇二乙基醚;甲醛乙缩醛醚,诸如二甲氧基甲烷、二乙氧基甲烷、二丁氧基甲烷;环醚,诸如四氢呋喃、1,3-二氧戊烷、1,4-二氧六环;酮溶剂,诸如丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮;如由乙二醇和二乙二醇的单醚表示的混合的醚/酯溶剂,诸如2-甲氧基乙基乙酸酯、2-乙氧基乙基乙酸酯、2-(甲氧基-乙氧基)乙基乙酸酯和2-(乙氧基-乙氧基)乙基乙酸酯。
[0045]如在本文使用的,“氨基酸”指已知的天然α-氨基酸,特别是那些选自以下的氨基酸:丙氨酸、半胱氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、亮氨酸、蛋氨酸、天门冬酰胺、脯氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、丝氨酸、苏氨酸、缬氨酸、色氨酸和酪氨酸。“氨 基酸侧链”和“氨基酸残基”指衍生自α-氨基酸的基团并且表示在氨基酸的NH2-CH(Raa)CO2H结构中的Raa基团,例如对于缬氨酸为-CH(CH3)2,对于赖氨酸为-CH2CH2CH2CH2NH2和对于丝氨酸为-CH2OH。对于脯氨酸,其表示-CH2CH2CH2-,其具有连接至α氮原子的远端。术语“α-N-非官能化”指如与官能化的残基相反,在α位具有未取代的-NH2基团的氨基酸残基,其中例如,α-氨基是肽的酰胺键的一部分。
[0046]“烷基”指具有指定的碳原子数(即C1-C10意为1个至10个碳)的直链或支链饱和的烃部分。烷基的实例包括甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、叔-丁基、异丁基、仲-丁基和多种戊基、己基、庚基、辛基等。烷基也包括那些链中具有一个或更多个杂原子的基团,例如,甲氧基甲基(CH3OCH2-)、乙氧基乙基、甲硫基甲基(CH3SCH2-)、甲基氨基甲基(CH3NHCH2-)等。
[0047]“亚烷基链”指衍生自烷基的二价烃基,即,在两端连接至所涉及分子的剩余部分的饱和直链或支链烃基。典型的亚烷基包括亚甲基,-CH2-、亚乙基,-CH2CH2-和亚正-丙基,-CH2CH2CH2-。与烷基那样,亚烷基链可包括一个或更多个杂原子,例如,-CH2CH2-NH-CH2CH2-,当亚烷基链与氮原子结合时,如在具有式NRyRz的基团中,整个基团为杂环基,诸如哌啶基等基团。当亚烷基链还包括杂原子时,得到的基团NRyRz应该为,例如,含2个氮原子的环部分,诸如哌啶基。
[0048]适宜于本发明的组合物或制剂中的溶媒系统,可特征性地为亲脂性化合物,并且包括非极性疏水物质的不同成分的集合,诸如植物/动物油类(芝麻、大豆、羊毛脂等)、脂肪酸类(油酸、月桂酸等)、脂肪酸酯类(油酸乙酯、月桂酸脱水山梨醇酯)、有机酸酯类(柠檬酸三乙酯、酒石酸乙酯等)、醇类(苄基、丁醇、十八烷醇等)、甘油醚类、磷脂类、萜烯类和蜡类。
[0049]如在本文使用的:“一”或“一个”意指一个或多于一个所讨论的条目。因此,例如,当提到本发明的组合物或制剂包含“一种前药”时,意指该组合物可含有单一的苯丙醇前药或可含有两种或更多种苯丙醇前药,包括相同的苯丙醇的不同的前药和/或不同的苯丙醇的前药。类似地,当陈述本发明的组合物或制剂包含“亲脂性溶媒”时,意指该制剂可仅包含单一的亲脂性成分,或可包含两种或更多种适宜的亲脂性赋形剂的组合。
[0050]“约”一般表示在所指定的值的百分之二十范围内的值,除非另有指定。
[0051]“前药”指的是为药物前体的化合物,当将其给予患者时,通过代谢或化学过程经历化学转换,得到活性药物,例如,苯丙醇抗生素的碳酸酯是在体内释放苯丙醇抗生素的前药。
[0052]“药用组合物”指包含依据本发明的化合物包括其药用盐(例如,氟苯尼考前药)、药学上可接受的赋形剂和/或载体的组合物或制剂。
[0053]“赋形剂”指加入药用组合物以使活性成分的配制和给药更便利的惰性物质。赋形剂的非限制性的实例包括碳酸钙、磷酸钙、多种糖和多种类型的淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。
[0054]“给予”或“给药”指将本发明药用组合物或制剂传递给有机生物体,用于治疗或预防微生物感染的目的。
[0055]如在本文使用的“有效治疗量”指在本发明的组合物或制剂中前药的量,其将足够迅速地并且以足够的量水解,以提供一定浓度的母体苯丙醇,在这个浓度下,它可一定程度上缓解患者细菌感染的一种或多种症状。在特定的实施方案中,有效治疗量指在本发明的组合物或制剂中的前药的量,当给予患者所述前药时,以足够的血浆浓度传递母体苯丙醇至患者,以:(1)减少和优选消除患者体内细菌细胞的种群数量;(2)抑制(即,减缓或优选终止)细菌细胞的增殖;(3)抑制(即,减缓或优选终止)细菌感染的传播;和/或(4)解除(优选消除)与感染相关的一种或多种症状。
[0056]“苯丙醇”指如在以上式(I)中描述的、在苯环上具有其它的取代基的氯霉素、甲砜霉素、氟苯尼考和/或这些化合物的类似物。
[0057]“有效预防量”指本发明的苯丙醇的前药的量,其在水解时提供足够血浆浓度的苯丙醇,以:(1)维持由之前给予有效治疗量的前药或一些其它的适当的药物所达到的、减低的水平的细菌细胞的种群数量;(2)维持由给予有效治疗量的药物所达到的细菌细胞增殖的抑制水平;(3)维持由有效治疗量的药物所达到的、感染的传播的抑制程度;和/或(4)维持缓解一种或多种症状的水平,或如果症状被消除,则维持与细菌感染相关的症状不出现的状态,所述缓解或消除症状的水平由给予有效治疗量的本发明的前药(例如,氟苯尼考的)或一些其它适当的药物所达到。有效预防量也指包含依据本发明的苯丙醇前药的组合物的量,所述前药将以足够的血浆浓度传递苯丙醇,以阻止细菌以足够的量积聚在易感染的生物中,造成感染。
[0058]“患者”指可被致病菌感染的动物种类。在特定的实施方案中,该动物是人。适当的动物患者也包括那些野生动物、家畜(例如,为提供肉类、鱼肉、牛奶、黄油、蛋、皮毛、皮革、羽毛和/或羊毛而饲养的家畜)、供人役使的家畜(beasts of burden)、研究用动物、观赏鱼和陪伴动物(例如,猫、狗和兔子)以及那些在动物园中的、野外栖息地和/或马戏团中饲养/生活的动物。在特殊的实施方案中,本发明的“患者”指“生产食品的”动物。用于本发明的目的,术语“生产食品的”动物应该理解为包括用于人和/或其它动物食用或可供消费而喂养的所有动物(例如,奶牛、蛋鸡等)。这样的动物的非限制性目录包括禽类(鸡、火鸡、鹅、鸭、鸵鸟等)、牛(例如,黄牛、奶牛、水牛)、羊(例如,山羊或绵羊)、猪(例如,猪或肉猪)、马(例如,马)等,以及水生动物,包括贝壳类和鱼,诸如鲑鱼或大麻哈鱼,和为人的食用而饲养或捕获的其它动物种类。用于本发明的目的,术语“鱼”应该理解为包括,但并限于鱼的硬骨鱼组群(Teleosti),即硬骨鱼。鲑形目(Salmoniformes order)(其包括鲑鱼(Salmonidae)科)和鲈形目(Perciformes order)(其包括棘臀鱼科(Centrarchidae))两者均包含在硬骨鱼组群(Teleosti)中。可能的鱼接受体的实例包括鲑鱼科(Salmonidae)、鲈鱼科(Serranidae)、鲷鱼科(Sparidae)、慈鲷鱼科(Cichlidae)、棘臀鱼科(Centrarchidae)、三线矶鲈(Parapristipomatrilineatum)和蓝眼豹(Blue-Eyed Plecostomus)(吸口鲇(Plecostomusspp))。
[0059]在另一个实施方案中,患者是陪伴动物,用于本发明的目的,术语“陪伴”动物应该理解为包括家猫(猫科)、狗(犬科)、兔类、马(马科)、啮齿类(例如,豚鼠、松鼠、大鼠、小鼠、沙鼠和仓鼠)、灵长类(例如,猴)和鸟类,诸如鸽子、鸠、鹦鹉、长尾小鹦鹉、金刚鹦鹉、金丝雀等。
[0060]也预期其它动物受益于本发明的组合物或制剂,所述动物包括有袋类动物(诸如袋鼠)、爬虫类动物(诸如农村养的龟)、猎鸟、天鹅、平胸类鸟和其它经济上重要的驯养动物。
[0061]依据本发明,通过使水溶性苯丙醇前药悬浮于亲脂性溶媒系统中,可能增加苯丙醇的循环水平的持续时间。苯丙醇的最初峰浓度将变得钝,但是在最小抑制浓度(MIC)之上的循环水平的时间将持续更长。这是苯丙醇类型的抗生素的药代动力学特性的所需类型,特别是那些苯丙醇,诸如氟苯尼考,被称为“时间依赖性”抗生素,即那些类型的抗生素,其中较长持续时间高于MIC水平对于功效而言比初期提高的血浆浓度更重要。
[0062]典型地,本发明组合物将含从约10至约60%的一个或更多个苯丙醇前药,优选从约20至约40%的苯丙醇前药或前药(合并的总计)。特别是,也包括含一个或更多个非-前药形式的苯丙醇的药用组合物。
[0063]组合物的亲脂性溶媒成分一般包含从约40至约90%,优选从约60至约80%的组合物或制剂。
[0064]本发明的组合物或制剂将还含一般有利于制备和维持悬浮液和利于可注射制剂的赋形剂。这些赋形剂包括助悬剂,诸如表面活性剂/表面活性剂(如,脱水山梨醇单油酸脂)、聚乙烯吡咯烷酮或泊洛沙姆,如本领域已知的,其以发挥它们的常规功能所需要的量被包括在内。
[0065]如本领域已知的,以典型用于这样的组合物的方式,通过将前药、亲脂性溶媒系统、助悬剂和其它成分小心混合一起,制备本发明的悬浮液。尽管混合的顺序不是重要的,但是优选的方法应该包括将固体加入溶媒中。可在任何便利的温度,诸如环境温度或室温下,制备悬浮液,然后,使溶媒温热可使药物便利地离散。
[0066]有效治疗量指有效预防和/或使微生物感染降至最低,和/或治疗、减轻和/或改善由于微生物感染所致的症状的化合物的量。有效治疗量的确定,完全在本领域技术人员的能力之内,尤其是在参考本文的公开资料后。
[0067]对于用于本发明组合物和方法中的任何化合物,有效治疗量可最初从由本发明前药化合物释放的抗生素的已知的特性估计。然后,可将该剂量配方,用于动物模型,这样达到如本领域之前已知为或大于最小抑制浓度(″MIC″)的循环浓度范围。然后可将这样的信息用于更准确地确定用于患者的剂量。
[0068]可通过标准的药学方法在细胞培养或实验动物中确定本文描述的化合物的治疗效应。例如,依据由Clinical and LaboratoryStandards Institute(CLSI)制定的指南确定最小抑制浓度(″MIC″)。类似地,本文描述的化合物的毒性可描述为该化合物的LD50,其为在用具体的化合物处理的组别中使50%的患者的致死剂量。
[0069]如在本文使用的,术语“最小抑制浓度”与“MIC”交互使用。“MIC50”是使分离菌的50%的生长受抑制的化合物(例如,本发明的前药)的浓度。类似地,MIC90是使分离菌的90%的生长受抑制的化合物的浓度。
[0070]“策略性早期预防”是及时给予整个动物群,例如,处于高感染风险的一种或多种动物大量药物,以消除疾病的预期爆发或使疾病的预期爆发减至最低。在一个特定实施方案中,高风险小牛体重轻、与不知健康史的长途贩运的牛在一起。
[0071]得到的资料可用于配制用于患者的一定范围剂量。该剂量,当然,可依剂型和给药途径不同而异。精确的配方、给药途径和剂量可由各医师根据患者的病症选择(参见,例如,Fingl,等,1975,在″The Pharmacological Basis of Therapeutics″,第1章第1页)。从广义上说,以在血浆和身体组织中有效达到和/或维持释放的抗生素的浓度于有效实现目的的水平的剂量,给予需要这样治疗的动物以本发明化合物,不论是治疗和消除易感的感染微生物或是预防新的感染,用于足够的时期以实现所需的目的。本领域技术人员应该认识到,以下估计的剂量范围可依据临床反应进行调整,并且说明是从各自前药化合物释放的苯丙醇抗生素的相对量。例如,对于皮下给药,一般以从约1mg/kg至约150mg/kg体重的剂量范围给予本发明化合物。给药频率也可在从每天单次剂量至每天多次剂量的范围内。对于口服给药,剂量将优选为每天给予一次。
[0072]可个别地调整用药量和间隔,以提供足够维持高于或等于MIC的浓度的化合物的血浆水平或任何其它所需要的水平。这样的血浆水平常常被称为最小有效浓度(MECs)。MEC将因各化合物不同而变化,但可从体外数据,例如,抑制超过80%微生物种群量所需要的浓度估算。可采用本文描述的分析方法确定MEC。达到MEC所需的剂量将取决于化合物的个别特征和/或取决于动物和/或给药途径。可用HPLC试验或生物试验确定化合物和/或其相应活性产物的血浆浓度。
[0073]也可采用MEC值确定给药间隔。应该采用维持血浆水平在10-90%的时间高于MEC的给药方案给予化合物。
[0074]在局部给药或选择性摄取的情况下,药物的有效局部浓度可与血浆浓度无关。可应用本领域已知的的其它方法以确定正确的剂量和用药间隔。
[0075]可每天一次或分开为多次剂量给予组合物。仅一次剂量就足以治疗感染。在某些情况下,给予一个剂量48小时后,将需要再给予第二个剂量以治疗动物。如本领域普通技术人员所知道的那样,准确的剂量将取决于感染的阶段和严重性、感染生物对组合物的敏感性和要治疗的动物种类的个体特征。
[0076]当然,给予组合物的量将取决于被治疗的患者、引起感染的病原体或细菌、感染的重要程度、给药的方式,即,口服、静脉内、局部等,以及处方医师、兽医的判断,等等。
[0077]当采用皮下途径给予牛时,一般给予本发明组合物,以便以约1mg至约150mg/kg体重的范围的剂量提供前药。优选地,剂量范围从约20mg至约70mg/kg体重,更优选地,剂量范围从约45至约65mg/kg;最优选剂量为约60mg/kg。然而,当经由肌肉内(IM)途径给予本发明化合物时,优选分两次给予剂量,在给予第一次剂量后约24至约48小时给予第二次剂量。
[0078]本发明的实施方案包括在鱼和任选水生无脊椎动物中消除、减轻或预防细菌感染的方法。该方法包括给予有需要的水生动物有效量的本发明化合物。给药可通过向鱼或其它水生动物注射所述组合物实现。
[0079]在鱼或其它水生动物种类中,有效用于减轻、消除或预防细菌感染的本发明化合物的剂量,可常规由兽医采用以上讨论的用于其它类型动物的参数和方法确定,尽管其可依据被治疗的鱼的品种、具体涉及的微生物和感染的程度的不同而异。对于水产业的适应症,一般以约1mg/kg至约70mg/kg,并优选从10mg/kg至30mg/kg的剂量给予本发明化合物。适宜的给药途径包括:静脉、皮下、肌肉内,和/或让如果需要时通过喷雾或浸蘸水生动物种类,和/或通过直接将该化合物以保持的体积(holding volume)加入水中。
[0080]还预期的是,与其它有用的、本领域已知的药物一起,联合、同时或序贯地(如,在相同的组合物中或在分开的组合物中)给予本发明的前药化合物。这样的药物包括,例如,其它微生物杀灭剂,例如,抗生素、抗真菌剂、抗病毒剂、驱虫剂等,以及营养补充剂、食物添加剂等。例如,构思了给予任何本领域已知的标准的(非-前药)苯丙醇,诸如氟苯尼考、氯霉素或甲砜霉素本身与本发明化合物的组合。制备这些抗生素化合物的方法和用于这些方法中的中间体,在美国专利号4,311,857;4,582,918;4,973,750;4,876,352;5,227,494;4,743,700;5,567,844;5,105,009;5,382,673;5,352,832;和5,663,361中描述,所有这些通过引用结合于本文。其它氟苯尼考类似物和/或前药已经公开,并且这样的类似物也可用于本发明的组合物和方法中[参见例如,美国专利申请公布号:2004/0082553和美国专利号7,153,842,两者均通过全文引用结合于本文]。当抗生素化合物是氟苯尼考时,氟苯尼考的浓度典型地从约10%至约50%,而优选的水平在约20%和约40%,尤其更优选在至少约30%(在这些情况下,固体组合物的情况以w/w表示,而液体组合物的情况以w/v给出)。
[0081]与本发明化合物联合应用的另一个有用的抗生素化合物是替米考星(tilmicosin)。替米考星是大环内酯类抗生素,其在化学上定义为20-二氢-20-脱氧-20-(顺式-3,5-二甲基哌啶-1-基)-脱碳霉糖泰乐菌素(desmycosin),并且据报道在美国专利号4,820,695中公开(其通过引用结合于本文)。也在美国专利号4,820,695中公开的是可注射的、水性制剂,其包含50%(以体积计)丙二醇、4%(以体积计)苯甲醇和50-500mg/ml的活性成分。替米考星可作为碱或磷酸盐存在。已经发现,当通过注射给药4天治疗期时,替米考星在治疗牛的呼吸性感染,特别是溶血巴斯德氏菌(Pasteurella haemolytica)感染中是有用的。因此,替米考星可用于治疗,例如,新生小牛肺炎和牛呼吸性疾病。当存在替米考星时,其呈现的量为约1%至约50%w/v,优选10%至约50%,而在特别的实施方案中,为30%。
[0082]与本发明化合物联合应用的另一个有用的抗生素是妥拉霉素。可依据在美国专利公布号2003/0064939A1中提出的方法制备妥拉霉素,所述文献通过全文引用结合于本文。妥拉霉素可以注射剂型呈现,浓度水平的范围以重量计从约5.0%至约70%。最合意给药的妥拉霉素的剂量范围从约0.2mg每kg体重每天(mg/kg/天)至约200mg/kg/天,以单一剂量或分开的剂量(即,每天1-4次剂量)和更优选1.25、2.5或5mg/kg,每周一次或两次,尽管必需根据被治疗的患者的种类、体重和病症作出变化。妥拉霉素可以注射剂型、以按重量计(w/v)从约5.0%至约70%范围的浓度水平呈现。
[0083]与本发明化合物联合应用的另一个有用的抗生素是氟喹诺酮类抗生素,诸如,例如恩氟沙星、达氟沙星、二氟沙星、奥比沙星和马波沙星。以恩氟沙星给药时,可以约100mg/ml的浓度给予。达氟沙星可以约180mg/ml的浓度存在。
[0084]与本发明化合物联合应用的其它有用的大环内酯类抗生素,包括来自酮内酯类的化合物,或更明确地说,为氮杂内酯类。这样的化合物在,例如,美国专利号6,514,945、6,472,371、6,270,768、6,437,151和6,271,255,美国专利号6,239,112、5,958,888、6,339,063和6,054,434中描述,所有这些通过全文引用结合于本文。
[0085]与本发明化合物联合应用的其它有用的抗生素,包括四环素类,特别是氯四环素和土霉素。
[0086]其它抗生素可包括β-内酰胺类,诸如之一是青霉素类,例如,青霉素G、青霉素K、氨苄青霉素、阿莫西林,或阿莫西林与克拉维酸或其它β-内酰胺酶抑制剂的组合。例如,另外的特别的β-内酰胺类包括头孢菌素类,例如,头孢噻呋、头孢喹肟等。
[0087]对于本文描述的所有方法和本发明化合物,也预期鉴定的化合物易于与一个或更多个本领域已知的药物联合应用,用于杀灭或控制多种类型的寄生虫,例如,包括本文描述的所有体外和体内寄生虫。因而,虽然本发明化合物和方法优于之前已知的药物和应用之前已知药物的方法,但是在某些任选的实施方案中,它们预期与其它的、本领域已知的药物或这样的本领域已知药物的组合联合、同时或序贯(如,在相同的组合物中或在分开的组合物中)应用,用于杀灭或控制多种类型的害虫。
[0088]这些与本发明化合物联合使用的其它药物包括,例如,本领域已知的驱虫剂,诸如,例如,阿维菌素类杀虫剂(如,伊维菌素、莫昔克丁、美尔倍霉素)、苯并咪唑类(如,阿苯达唑、三氯苯达唑)、水杨酰苯胺类(如,氯生太尔、羟氯扎胺)、取代的苯酚类(如,硝羟磺苄氰(nitroxynil))、嘧啶类(如,噻嘧啶(pyrantel))、咪唑并噻唑类(如,左旋咪唑)和吡喹酮(praziquantel)。
[0089]与本发明化合物联合用于杀灭或控制害虫的本领域已知的另外的药物,包括有机磷酸盐杀虫剂。该类杀虫剂具有非常广泛的活性,如,作为杀虫剂,和在某些情况下,作为驱虫剂活性。有机磷酸盐杀虫剂包括,例如,百治磷、特丁磷、乐果、二嗪农、乙拌磷、敌百虫、保棉磷、毒死蜱、马拉硫磷、砜吸磷、甲胺磷、乙酰甲胺磷、乙基对硫磷、甲基对硫磷、速灭磷、甲拌磷、三硫磷、伏杀磷,还有很多这样的化合物,不一一列举。也预期包括本发明方法和化合物与氨基甲酸酯类杀虫剂,包括,例如甲萘威、克百威、涕灭威、草达灭、灭多虫等的组合,以及与有机氯类杀虫剂的组合。还预期包括与生物杀虫剂的组合,所述生物杀虫剂包括如驱虫剂,除虫菊酯(及其合成的变体,例如,丙烯菊酯、苄呋菊酯、苄氯菊酯、四溴菊酯)和烟碱,其常常用作杀螨剂。其它的构思的组合是与各种各样的杀虫剂的组合,包括与:苏云金杆菌杀虫剂(Bacillus thuringiensis)、杀螨酯、甲脒类(如,虫螨脒(amtitaz))、铜化合物,例如,氢氧化铜、王铜硫酸盐、cyclotron、氯氰菊酯、三氯杀螨醇、硫丹、esenfenvalerate、氰戊菊酯、氯氟氰菊酯(lambda-cyhalothrin)、甲氧滴滴涕和硫磺。
[0090]另外,对于本文描述的所有方法和新的化合物,还预期的是,确定的化合物可易于与增效剂,诸如胡椒基丁醚(PBO)和磷酸三苯酯(TPP)联合应用;和/或与昆虫生长调节剂(IGRs)和昆虫保幼激素类似物(JHAs),诸如除虫脲、环丙氨嗪(cypromazine)、蒙五一五等联合应用,由此对动物患者以及在动物患者的环境内提供初期的和持续的寄生虫控制(在昆虫发育的所有阶段,包括卵)。
[0091]与环戊二烯类杀虫剂、鱼尼汀、KT-199和/或本领域已知的古老驱虫剂,诸如阿维菌素类杀虫剂(例如,伊维菌素、莫昔克丁、美尔倍霉素)、苯并咪唑类(如,阿苯达唑、三氯苯达唑)、水杨酰苯胺类(如,氯生太尔、羟氯扎胺)、取代的苯酚类(如,硝羟磺苄氰(nitroxynil))、嘧啶类(如,噻嘧啶(pyrantel))、咪唑并噻唑类(如,左旋咪唑)、吡喹酮和一些有机磷酸酯类,诸如萘肽磷(naphthalophos)和吡唑硫磷的联合,也预期应用于这样的组合中。
[0092]特别是,在本发明范围中应用的另外的抗寄生虫化合物,优选包括阿维菌素类化合物。如以上陈述的,阿维菌素家族化合物是一系列非常重要的抗寄生虫剂,已知用于对抗哺乳动物中的广谱体内寄生虫和体外寄生虫。
[0093]与本发明范畴内的本发明化合物联合应用的优选的化合物是伊维菌素。伊维菌素是阿维菌素的半合成衍生物,并且一般作为至少80%的22,23-二氢阿维菌素B1a和少于20%的22,23-二氢阿维菌素B1b的混合物产生。伊维菌素在美国专利号4,199,569中公开,该文献通过引用结合于本文。自二十世纪80年代中期开始,伊维菌素已经被用作抗寄生虫剂以治疗多种动物寄生虫和寄生虫病。
[0094]齐墩螨素(Abamectin)是在美国专利号4,310,519中公开的作为阿维菌素B1a/B1b的阿维菌素,该文献通过全文引用结合于本文。齐墩螨素含至少80%的阿维菌素B1a和不超过20%的阿维菌素B1b。
[0095]另一个优选的阿维菌素是多拉菌素(doramectin),也已知为25-环己基-阿维菌素B1。多拉菌素的结构和制备公开于美国专利号5,089,480中,其通过全文引用结合于本文。
[0096]另一个优选的阿维菌素是莫昔克丁。也称为LL-F28249α的莫昔克丁自美国专利号4,916,154中得知,该文献通过全文引用结合于本文。
[0097]另一个优选的阿维菌素是西拉菌素(selamectin),西拉菌素是25-环己基-25-脱(1-甲基丙基)(de(1-methylpropyl))-5-脱氧-22,23-二氢-5-(羟基亚氨基)-阿维菌素B1单糖。
[0098]美尔倍霉素,或B41是从产美尔倍霉素链霉菌菌株的发酵肉汤中分离的物质。微生物、发酵条件和分离方法在美国专利号3,950,360和3,984,564中更加全面地描述。
[0099]埃玛菌素(Emamectin)(4″-脱氧-4″-表-甲基氨基阿维菌素B1),可如在美国专利号5,288,710或5,399,717中所述制备,是两个同系物4″-脱氧-4″-表-甲基氨基阿维菌素B1a和4″-脱氧-4″-表-甲基氨基阿维菌素B1b的混合物。优选使用埃玛菌素的盐。可用于本发明的埃玛菌素的盐的非限制性实例,包括在美国专利号5,288,710中描述的盐,例如,衍生于苯甲酸、取代的苯甲酸、苯磺酸、柠檬酸、磷酸、酒石酸、顺丁烯二酸等的盐。最优选地,用于本发明的埃玛菌素盐是埃玛菌素苯甲酸盐。
[0100]依普菌素(Eprinomectin)在化学上称为4″-表-乙酰氨基-4″-脱氧-阿维菌素B1。依普菌素被特定地开发用于在所有各种类和各年龄组的牛中。这是首次阿维菌素显示具有广谱抗体内寄生虫和体外寄生虫活性,而在其肉和奶中最小残留。其还有另外的优点,即在局部传递时具有高的效力。
[0101]本发明组合物任选包含一个或更多个下述抗寄生虫化合物(驱虫剂)的组合(以下提到的所有专利和公布的专利申请,由此通过全文引用结合于本文):
如由美国专利申请公布号2005/0182059描述的抗寄生虫的咪唑
并[1,2-b]哒嗪化合物。
如由美国专利申请公布号2005/0182139描述的抗寄生虫的1-(4-单和二-卤代甲基磺酰基苯基)-2-酰基氨基-3-氟代丙醇化合物。
如由美国专利申请公布号2006/0063841描述的抗寄生虫的三氟甲烷磺酰苯胺(sulfonanilide)肟醚衍生物化合物。
如由美国专利申请公布号2006/0128779描述的抗寄生虫的苯基-3-(1H-吡咯-2-基)丙烯腈化合物。
如由美国专利申请公布号2006/0281695描述的抗寄生虫的N-[(苯基氧基)苯基]-1,1,1-三氟甲烷磺酰胺和N-[(苯基硫基)苯基]-1,1,1-三氟甲烷磺酰胺衍生物。
如由美国专利申请公布号2007/0238700描述的抗寄生虫的N-苯基-1,1,1-三氟甲烷磺酰胺腙化合物。
[0102]本发明的组合物也可与杀吸虫剂联合使用。适宜的杀吸虫剂包括,例如,三氯苯哒唑、芬苯达唑、阿苯达唑、氯舒隆(clorsulon)和奥苯达唑。应该认识到,以上组合还可包括抗生素、抗寄生虫和抗-吸虫活性化合物的组合。
[0103]除了以上组合外,还预期提供本文描述的本发明方法和化合物与其它的动物保健药物的组合,所述保健药物有诸如微量元素、抗炎药、抗-感染药、激素、皮肤科制剂,包括防腐剂和消毒剂和免疫生物学制剂,诸如用于预防疾病的疫苗和抗血清。
[0104]例如,这样的抗感染剂包括一个或更多个抗生素,其任选在使用本发明的化合物或方法的治疗中,例如,在合并的组合物和/或分开的剂型中共同-给予。适宜于该目的的本领域已知的抗生素包括,例如,在上文中列举的那些。
[0105]再有,还预期的是,本发明方法和化合物有利地与本领域已知的动物保健药物,例如,微量元素、维生素、抗炎药、抗-感染剂等,在相同的或不同的组合物中,联合、同时或序贯地使用。
[0106]适宜的抗炎药包括,例如,类固醇和非-类固醇类抗炎药两者。
[0107]非-类固醇抗炎药,在可适用时,包括它们的外消旋混合物或单一的对映体,可包括布洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、阿氟芬酸(aclofenac)、双氯芬酸、阿洛普令、aproxen、阿司匹林、二氟尼柳、非诺洛芬、吲哚美辛、甲芬那酸、萘普生、保泰松、吡罗昔康、水杨酰胺、水杨酸、舒林酸、去氧舒林酸、替诺昔康、曲马多、酮咯酸、氟苯柳、双水杨酯、水杨酸三乙醇胺盐、氨基比林、安替比林、羟布宗、阿扎丙宗、辛喷他宗、氟芬那酸、氯尼塞利、氯尼辛、甲氯芬那酸、氟尼辛、秋水仙碱、脱碳秋水仙碱、别嘌呤醇、奥昔嘌醇、盐酸苄达明、二甲法登、吲哚克索、吲四唑、盐酸米姆本、盐酸瑞尼托林(paranylene hydrochloride)、tetrydamine、盐酸苄吲吡林、氟洛芬、异丁芬酸、萘普索、芬布芬、辛可芬、二氟米酮钠(diflumidone sodium)、非那莫、氟替阿嗪、美他扎咪、盐酸来替米特、盐酸奈西利定、奥他酰胺、咪康唑(molinazole)、新辛可芬、尼莫唑(nimazole)、普罗沙唑柠檬酸盐、替昔康、替昔米德、托美丁和三氟米酯。
[0108]在特殊的实施方案中,本发明化合物与氟尼辛(flunixin)组合使用,[参见,例如,美国专利号6,790,867B2,其通过全文引用结合于本文。]在相关的实施方案中,本发明提供包含本发明化合物和氟尼辛的药用组合物。
[0109]类固醇抗炎药包括,例如,肾上腺糖皮质激素药物,诸如地塞米松、可的松、氢化可的松、泼尼松、倍氯米松、倍他米松、氟尼缩松、甲泼尼松、帕拉米松、泼尼松龙、曲安西龙(triamcinolome)、阿氯米松、安西奈德、氯倍他索、氟氢可的松、二氟松双乙酸盐(diflurosone diacetate)、氟轻松、氟米龙(fluoromethalone)、氟氢缩松、哈西缩松、甲羟松、莫米松及其药学上可接受的盐和其混合物。
[0110]在本说明书中所引用的所有出版物和专利申请通过引用结合于本文,如同每一出版物或专利申请经特别地和独立地指出通过引用结合于本文那样。
[0111]尽管已经通过旨在清晰理解的图解和实施例对前述发明进行某种程度的详细描述,本领域普通专业技术人员根据本发明的讲授应该容易地理解,在不背离所附的权利要求书的精神和范畴下可进行某些变化和修饰。
Claims (8)
1.一种包含有效治疗量的水溶性苯丙醇前药的药用组合物,其中所述组合物包含苯丙醇前药在亲脂性溶媒系统中的悬浮液。
2.权利要求1的药用组合物,其中的水溶性苯丙醇前药是氟苯尼考前药。
3.权利要求1的药用组合物,其中的前药具有下式(II):
其中:
R选自
A是氧和a是0或1;
L是(a)CH2和l是1-6的整数;(b)CHR1,此处R1是氨基酸侧链和l是1;或(c)CHR1NHC(O)CH(NH2)R2,此处R1和R2是氨基酸侧链和l是1;
M是(a)氧或硫和m是0或1;(b)CH2和m是0或1-4的整数;或(c)NH和m是1;
X是(a)CH2和x是0或1-4的整数;或(b)C(O)和x是1;和Y是(a)NH2;(b)NHRx,此处Rx是甲基、乙基、正-丙基或异丙基;(c)NRyRz,此处Ry和Rz独立为氢、甲基、乙基、正-丙基或异丙基,或Ry和Rz结合在一起形成C2-C5亚烷基链或在所述链中还含有氮或氧杂原子的C2-C4亚烷基链;(d)C(=NH)NH2;(e)N+R4R5R6,此处R4、R5和R6独立为氢、甲基或乙基,或R4和R5结合在一起形成C2-C5亚烷基链或在所述链中还含有氮或氧杂原子的C2-C4亚烷基链;(f)吡啶鎓;(g)N-甲基或N-乙基吡啶鎓;(h)N′-3-甲基-N-1-咪唑鎓;(i)被具有式NR4R5或N+R4R5R6的基团取代的苯基,此处R4、R5和R6如上定义;或(j)NH-CR3(=NH),此处R3是氢、甲基或氨基;
和R7选自二氯甲基、二氟甲基、三氟甲基、氰基甲基、叠氮基甲基和氨基甲基;
条件是基团AaL1MmXxY不是α-N-非官能化甘氨酸、鸟氨酸或赖氨酸残基;
及其药学上可接受的盐。
4.权利要求1的药用组合物,其中的前药具有式(III):
其中:
A是氧和a是0或1;
L是(a)CH2和l是1-5的整数或(b)CHR1,此处R1是氨基酸侧链和l是1;或(c)CHR1NHC(O)CH(NH2)R2,此处R2是氨基酸侧链和l是1;
M是(a)氧和m是0或1;(b)CH2和m是0或1-4的整数;或(c)NH和m是1;
X是(a)CH2和x是0或1-4的整数;或(b)C(O)和x是1;和
Y是(a)NH2;(b)NHRx,此处Rx是甲基、乙基、正-丙基或异丙基;(c)NRyRz,此处Ry和Rz独立为氢、甲基、乙基、正-丙基或异丙基;(d)C(=NH)NH2;(e)N+R4R5R6,此处R4、R5和R6独立为氢、甲基或乙基;(f)N-吡啶鎓;(g)N′-3-甲基-N-1-咪唑鎓;或(h)NH-CR3(=NH),此处R3是氢、甲基或氨基;
且R7选自二氯甲基、二氟甲基、三氟甲基、氰基甲基、叠氮基甲基和氨基甲基;(而R7优选为二氯甲基)
条件是a+l+m+x的和为2-6并且优选3-6;
条件是,如果a是1,那么M是CH2)m;
并且条件是基团AaL1MmXxY不是α-N-非官能化甘氨酸、鸟氨酸或赖氨酸残基;
及其药学上可接受的盐。
5.权利要求1的药用组合物,其中的前药具有式(IV):
其中:
R选自
A是氧和a是0或1;
L是(a)CH2和l是1-6的整数;(b)CHR1,此处R1是氨基酸侧链和l是1;或(c)CHR1NHC(O)CH(NH2)R2,此处R1和R2是氨基酸侧链和l是1;
M是(a)氧或硫和m是0或1;(b)CH2和m是0或1-4的整数;或(c)NH和m是1;
X是(a)CH2和x是0或1-4的整数;或(b)C(O)和x是1;和
Y是(a)NH2;(b)NHRx,此处Rx是甲基、乙基、正-丙基或异丙基;(c)NRyRz,此处Ry和Rz独立为氢、甲基、乙基、正-丙基或异丙基,或Ry和Rz结合在一起形成C2-C5亚烷基链或在所述链中还含有氮或氧杂原子的C2-C4亚烷基链;(d)C(=NH)NH2;(c)N+R4R5R6,此处R4、R5和R6独立为氢、甲基或乙基,或R4和R5结合在一起形成C2-C5亚烷基链或在所述链中还含有氮或氧杂原子的C2-C4亚烷基链;(f)吡啶鎓;(g)N-甲基或N-乙基吡啶鎓;(h)N′-3-甲基-N-1-咪唑鎓;(i)被具有式NR4R5或N+R4R5R6的基团取代的苯基,此处R4、R5和R6如上定义;或(j)NH-CR8(=NH),此处R8是氢、甲基或氨基;和
R3选自二氯甲基、二氟甲基、氯代氟代甲基、氯代甲基、甲基、氰基甲基、叠氮基甲基和氨基甲基;
及其药学上可接受的盐。
6.权利要求1的药用组合物,其中的亲脂性溶媒系统选自芝麻油、大豆油、羊毛脂、油酸、月桂酸、油酸乙酯、月桂酸脱水山梨醇酯、柠檬酸三乙酯、酒石酸乙酯、苯甲醇、丁醇、十八烷醇、甘油基醚、磷脂、萜烯、蜡及其任何的组合。
7.权利要求6的药用组合物,其中的亲脂性溶媒系统是油酸乙酯。
8.一种治疗或预防患者的疾病或紊乱的方法,所述方法包括给予所述患者有效治疗量的权利要求1的药用组合物。
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