BRPI1103782A2

BRPI1103782A2 - produto veterinÁrio para tratamento de mastite, pre composiÇço antibiàtica a anti inflamatària, kit, mÉtodo de preparaÇço uso e mÉtodo de tratamento de mastite

Info

Publication number: BRPI1103782A2
Application number: BRPI1103782-2A
Authority: BR
Inventors: Maurizio Billi
Original assignee: Eurofarma Lab Ltda
Priority date: 2011-08-19
Filing date: 2011-08-19
Publication date: 2013-07-30
Also published as: AR087497A1; UY34270A; WO2013026119A1

Abstract

PRODUTO VETERINÁRIO PARA TRATAMENTO DE MASTITE, PRÉ-COMPOSIÇÕES ANTIBIàTICA E ANTI-INFLAMATàRIA, KIT, MÉTODO DE PREPARAÇçO, USO E MÉTODO DE TRATAMENTO DE MASTITE. A presente invenção refere-se, em sua generalidade, a tira produto veterinário para infusão intramamária compreendendo antibióticos e anti-inflamatórios em associação com excipientes farmaceuticamente aceitáveis, que propicia tratamento eficaz de mastite em rebanhos leiteiros.

Description

PRODUTO VETERINÁRIO PARA TRATAMENTO DE MASTITE, PRE- COMPOSIÇÕES ANTIBIÓTICA E ANTI-INFLAMATÓRIA, KIT, MÉTODO DE PREPARAÇÃO, USO E MÉTODO DE TRATAMENTO DE MASTITE

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se, em sua

generalidade, a um produto veterinário para infusão intramamária compreendendo antibióticos e anti- inflamatórios em associação com excipientes

farmaceuticamente aceitáveis, propiciando tratamento eficaz de mastite em animais, particularmente gado leiteiro. A presente invenção trata também de pré-composições veterinárias para o preparo do referido produto veterinário, usos e kit contendo as pré-composições, bem como método de tratamento de mastite em animais. ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

A mastite é uma inflamação da glândula mamária, podendo ser de origem tóxica, traumática, alérgica, metabólica ou infecciosa. Os agentes infecciosos mais comuns são as bactérias dos gêneros estreptococos e estafilococos, mais especificamente Streptococcus agalaetiae, Streptococcus dysgalactiae, Streptoeoecus Uberisr Staphylocoeeus aureus, Eseheriehia Colir além dos agentes Corineebaterium bovis e Myeoplasma sp.

Geralmente os agentes etiológicos são classifiçados em dois grandes grupos: os causadores de mastite contagiosa, que se disseminam de um quarto infectado para outro quarto (ou vaca), e os promotores de mastite ambientais, geralmente presentes no meio.

Os agentes etiológicos da mastite contagiosa necessitam do animal para a sobrevivência, pois se multiplicam na glândula mamária, canal do teto ou sobre a pele.

0 gênero Staphylocoeeus sp. se destaca pela capacidade de se tornar resistente a um grande número de antibióticos, apresentando perfil de multirresistência, sendo associado o agravamento da resistência bacteriana ao uso freqüente e indiscriminado de antimicrobianos e aos mecanismos de transferência de resistência entre eles.

Além dos agentes patogênicos, o manejo incorreto, a inadequação das ordenhadeiras, a higiene dos estábulos e do ordenhador podem favorecer o aparecimento de mastite. A ordenha incorreta pode causar traumatismos nos tetos que, combinada com condições precárias de higiene pode facilitar a ocorrência de mastite, bem como favorecer a transmissão, uma vez que a patologia é transmitida diretamente de animal para animal, principalmente durante a ordenha.

O diagnóstico da doença é facilmente realizado através de um exame clinico, que avalia as anormalidades encontradas do leite, sendo que o exame direto do úbere do animal normalmente não é realizado, a menos que estritamente necessário.

O teste prático mais eficiente e rápido é 2 0 conhecido como teste da caneca telada ou de fundo escuro e deve ser realizado a cada ordenha, sendo possível a detecção da mastite clínica nos primeiros jatos de leite.

Quando o animal encontra-se infectado, ocorre uma deposição de leucócitos no canal do teto, formando 2 5 aglomerados que são carregados pelos primeiros jatos de leite. Ao realizar-se este teste, os primeiros jatos devem ser recolhidos em uma caneca de fundo escuro para facilitar a visualização dos grumos de leucócitos. A presença destes grumos no leite é um forte indicativo de que o animal esteja com mastite.

Além deste teste prático, existem outros que podem auxiliar no diagnóstico, tal como o CMT (Califórnia Mastitis Test), que estima o conteúdo de células somáticas no leite através de escores que variam de 1 a 5, a contagem de células somáticas (CCS), que indica o estado sanitário do úbere e a cultura bacteriana.

Para realizar-se a cultura, toma-se uma porção do leite de um animal infectado, semeando-se o meio de cultura com a amostra. A partir do crescimento bacteriano realizam- se provas especificas de identificação do agente causador.

As mastites são altamente contagiosas e apresentam um índice baixo de cura espontânea, sendo a principal doença que acomete o rebanho leiteiro, comprometendo tanto a qualidade do leite, quanto sua produtividade devido à perda total da capacidade secretora da glândula mamária e perdas por descarte e/ou morte do animal.

Dados mostram que no Brasil, de uma maneira

geral, a diminuição da produtividade atribuída às formas clínica e subclínica da doença é da ordem de 30% e 70%, respectivamente, sendo que, de maneira específica, a forma subclínica é responsável por 10 a 11% da perda da 2 0 capacidade produtiva/vaca/ano.

Além do impacto direto sobre a produção de leite, as indústrias beneficiadoras também são afetadas negativamente pela ocorrência de mastite. O leite do animal doente possui um número aumentado de células somáticas, diminuição no teor de caseína e aumento das proteínas do soro, dentre outras anormalidades.

Essas alterações são responsáveis por diminuição no rendimento industrial das indústrias de derivados, baixa qualidade dos fermentados e diminuição na vida de prateleira dos produtos lácteos.

Devido ao impacto econômico causado e por seu baixo índice de cura espontânea, a interferência no desenvolvimento da mastite através do tratamento farmacológico torna-se essencial, principalmente através do uso de antimicrobianos de amplo espectro.

0 tratamento dos animais com mastite varia de acordo com o caso apresentado, geralmente sendo precedidos de ordenhas sucessivas, em torno de quatro por dia.

A terapia mais indicada no controle das mastites é a infusão intramamária de antibióticos, acompanhada pelo esgotamento freqüente e total do quarto infectado, podendo utilizar-se a ocitocina como coadjuvante. O foco do tratamento é a eliminação de todos os

microrganismos envolvidos na patologia, com ausência total de sinais clínicos no leite.

Uma abordagem comumente empregada é a combinação de antibióticos e anti-inflamatórios para a realização da infusão intramamária com o objetivo de eliminar os agentes causadores da doença.

Existem pedidos de patentes que citam a utilização de agentes antimicrobianos, antibióticos e anti- inf lamatórios para o tratamento de mastite, conforme destacados a seguir.

O pedido de patente WO 95/31180 define uma composição contendo cloxacilina benzatina e uma segunda composição selada de subnitrato de bismuto.

O pedido de patente WO 98/50045 menciona uma formulação veterinária contendo um agente antimicrobiano de longa ação e agente anti-inflamatório para mistura interna e preparo para administração parenteral.

O pedido de patente JP 2001039877 contempla um método de cura para mastite em animais domésticos, contendo 3 0 (a) agente quimioterápico (preferencialmente inibidor de síntese da parede celular) e (b) substância quitinosa, preferencialmente os ingredientes são na mesma ou em formulações separadas. O pedido de patente WO 2005/051352 trata de uma composição veterinária que pode ser administrada em formulações separadas. Contém uma primeira parte de formulação selada contendo uma base em gel e um sal de metal pesado não-tóxico, e a segunda parte da formulação de produto a base de óleo que pode compreender um antibiótico na formulação a base de óleo.

Uma alternativa eficiente e atualmente disponível é a combinação dos compostos neomicina, espiramicina e flumetasona, que apresenta resultado na eliminação dos patógenos.

A neomicina é um antibiótico aminoglicosídeo obtido dos produtos de metabolismo do actinomiceto Streptomyces fradiae, apresentando ação bactericida através da inibição da síntese de proteínas, especialmente através da ligação à subunidade 30S do ribossomo.

De maneira geral, os aminoglicosídeos difundem-se através de canais protéicos da membrana externa das bactérias gram negativas, penetrando no espaço 2 0 periplasmático, ligando-se aos polissomos e inibindo a síntese de proteínas, o que leva a uma desorganização celular e conseqüente morte da bactéria.

A espiramicina é um antibiótico macrolídeo produzido pelo Streptomyces ambofaciens sendo eficaz contra bactérias gram positivas, atravessando a membrana bacteriana, ligando-se de forma reversível à subunidade ribossômica 50S, bloqueando a ação enzimática do tRNA (ácido ribonucléico transportador).

Esse composto apresenta um grande espectro de ação, sendo eficaz contra estreptococos, pneumococos, estafilococos, Haemophilus pertussis,- Gonococosr Toxoplasma gondii, Listeria monoeytogenes, Clostridium, Baeteroides melanogenieus, Chlamydiar Myeoplasma e Legionella pneumophila.

De maneira adicional, foi observada a ação antibacteriana deste composto sobre micobactérias atípicas, tais como M. kansasii e M. marinum, M. fortuitum.

A flumetasona é um corticosteróide que apresenta

efeito anti-inflamatório, antialérgico, vasoconstritor e antiproliferativo, agindo através da interação com proteínas receptoras intracelulares específicas, suprimindo os processos inflamatórios através de diversos mecanismos, inibindo diversos mediadores de inflamação, tais como COX (ciclooxigenases), citoquinas, interleucinas e enzimas como a colagenase.

Apesar dos resultados terapêuticos satisfatórios no tratamento de mastite, uma deficiência a ser superada na formulação de produtos contendo a combinação desses três compostos consiste no fato de que, quando colocados em contato, ocorre uma degradação que leva ao comprometimento da eficiência terapêutica.

Por esse motivo, os produtos contendo a' combinação de neomicina, espiramicina e flumetasona são preparados com excesso, ou seja, em quantidades muito acima do necessário, a fim de que a perda por degradação seja suprida e os mesmos sejam disponibilizados ao animal em teores terapeuticamente satisfatórios no momento da aplicação.

A necessidade de excesso de princípios ativos gera custos adicionais no preparo desses produtos, com grande impacto no preço do produto final.

Além disso, a maior quantidade de compostos ativos no produto gera incerteza da dose que efetivamente estará presente no momento da aplicação, criando a necessidade de acompanhamento intensivo do tratamento, encarecendo-o. Outro fator importante a ser considerado é que se torna inevitável o fornecimento de produtos de degradação ao animal submetido ao tratamento, podendo ainda contaminar o leite, o que é sempre indesejável.

Assim, persiste a necessidade de alternativas

técnicas para minimizar os indesejáveis efeitos de interação acima descritos.

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO

A presente invenção propõe a otimização do tratamento de mastite em rebanhos leiteiros, proporcionando diminuição do excesso dos princípios ativos no produto, ou seja, de neomicina, espiramicina e flumetasona, bem como maior controle na formação de degradados.

Como benefícios, obtêm-se a redução de custos e maior segurança de dosagem no momento da aplicação, minimizando a necessidade de acompanhamento intensivo do tratamento para que seu sucesso seja assegurado.

De maneira geral, conforme utilizado aqui, "pré- composição" refere-se tanto a um primeiro recipiente contendo pelo menos um antibiótico e excipientes farmaceuticamente aceitáveis, quanto a um segundo recipiente contendo pelo menos um anti-inflamatório e excipientes farmaceuticamente aceitáveis, que poderão ser misturados no momento da aplicação para composição do produto final.

Para maior facilidade de entendimento do escopo invenção aqui descrita, o primeiro recipiente contendo pelo menos um antibiótico e excipientes farmaceuticamente aceitáveis será denominada "pré-composição antibiótica" e o dito segundo recipiente contendo pelo menos um anti- inflamatório e excipientes farmaceuticamente aceitáveis será denominada "pré-composição anti-inflamatória".

Conforme utilizado aqui, "produto veterinário" refere-se à mistura de todos os componentes da pré- composição antibiótica e da pré-composição anti- inflamatória, constituindo um produto final aplicado no animal a ser tratado.

De forma geral, a invenção refere-se a um produto

veterinário constituído da mistura de uma primeira pré- composição antibiótica compreendendo pelo menos um antibiótico e excipientes farmaceuticamente aceitáveis e uma segunda pré-composição anti-inflamatória compreendendo pelo menos um anti-inflamatório e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

De forma particular, sem excluir qualquer outra, a presente invenção refere-se a um produto veterinário para aplicação por infusão intramamária para o tratamento de mastite em rebanhos leiteiros, obtido por meio da mistura, a ser feita no momento da aplicação, de uma primeira pré- composição antibiótica contendo pelo menos um antibiótico e excipientes farmaceuticamente aceitáveis com uma segunda pré-composição anti-inflamatória contendo pelo menos um anti-inflamatório e excipientes farmaceuticamente aceitáveis, sendo que tais pré-composições são disponibilizadas em um único kit com instruções para o uso.

A presente invenção refere-se ainda a duas pré- composições, sendo que a primeira pré-composição 2 5 antibiótica compreende pelo menos um antibiótico e excipientes farmaceuticamente aceitáveis e a segunda pré- composição anti-inflamatória compreende pelo menos um anti-inflamatório e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

A configuração particular da presente invenção

possibilita a diminuição do excesso de cada um dos princípios ativos, o que atualmente é indispensável para assegurar a eficácia terapêutica, além de permitir o controle de pH apropriado a cada principio ativo, minimizando ainda mais os efeitos de degradação.

De maneira adicional, a configuração particular da presente invenção propicia um eficaz e seguro tratamento da mastite em rebanhos leiteiros, com diminuição dos custos do mesmo, uma vez que a menor quantidade de princípios ativos utilizados impacta positivamente na saúde do animal e no preço do produto final.

Dentro de uma realização particular da presente invenção, os antibióticos são escolhidos entre os antibióticos aminoglicosídeos e antibióticos macrolídeos, seus sais, ésteres, hidratos, derivados, pró-fármacos ou metabólitos, sob qualquer forma polimórfica. Mais particularmente, utiliza-se a espiramicina na forma de adipato e a neomicina na forma de sulfato.

Dentro de uma realização particular da invenção, o anti-inflamatório é escolhido entre os corticosteróides, seus sais, ésteres, hidratos, derivados, pró-fármacos ou metabólitos, sob qualquer forma polimórfica. Mais 2 0 particularmente, utiliza-se a flumetasona.

Onde aplicável, os princípios ativos podem ser utilizados na forma racêmica, na forma de enantiômero puro, ou como derivados de enantiômero.

Particularmente, os excipientes utilizados na presente invenção são aqueles comuns ao homem da técnica, incluindo solventes, co-solventes, conservantes,

ajustadores de pH, anti-oxidantes, sequestrantes, agentes de tonicidade, entre outros.

Referências conhecidas do homem da técnica sobre excipientes farmaceuticamente aceitáveis são. a publicação "Remington's Pharmaceutical Sciences", 18- edição, (1990), Mack Publishing Co., USA. e a publicação "Handbook of Pharmaceutical Additives" de Michael e Irene Ash, 1995, Gower (Inglaterra).

Dentro das realizações preferenciais, os excipientes utilizados na primeira pré-composição antibiótica são polietilenoglicol, álcool benzilico, cloreto de sódio, ácido citricô e hidróxido de sódio e na segunda pré-composição anti-inflamatória são

polietilenoglicol, metilparabeno, propilparabeno, álcool benzilico, cloreto de sódio, ácido citrico, hidróxido de sódio e ácido clorídrico. De maneira particular, a primeira pré-composição

antibiótica apresenta pH na faixa de cerca de 6 a cerca de 7 e a segunda pré-composição anti-inflamatória apresenta pH na faixa de cerca de 4 a cerca de 6.

Dentro de realizações preferenciais, sem excluir quaisquer outras, as quantidades dos princípios ativos utilizados nas pré-composições de acordo com a presente invenção são de:

- Sulfato de neomicina: cerca de 22 a cerca de 2 8 mg, preferencialmente cerca de 25 mg (correspondendo a 20%

2 0 de excesso);

- Adipato de espiramicina: cerca de 78.000 a cerca de 96.000 UI, preferencialmente cerca de 86.640 UI (correspondendo a 7% de excesso);

- Flumetasona: cerca de 0,4 a cerca de 0,6 mg, preferencialmente cerca de 0,525 mg (correspondendo a 5% de

excesso).

De maneira particular, a dita primeira pré- composição antibiótica apresenta-se na forma de frascos com capacidade para 95 ml, contendo em seu volume total os compostos como especificados, sendo pelo menos um antibiótico e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

A dita segunda pré-composição anti-inflamatória apresenta-se na forma de frasco com capacidade total para 100 ml, contendo 5 ml da composição tal como descrita, sendo pelo menos um anti-inflamatório e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

Ainda sob este aspecto, o produto veterinário obtido a partir da mistura do conteúdo da pré-composição antibiótica na pré-composição anti-inflamatória, apresenta- se na forma de frasco totalizando volume de 100 ml, para aplicação imediata por infusão intramamária.

A configuração da presente invenção define que a mistura do conteúdo da primeira pré-composição antibiótica na segunda pré-composição anti-inflamatória, para a obtenção do dito produto veterinário, deve ser realizado apenas no momento da aplicação, a fim de assegurarem-se as concentrações ótimas dos princípios ativos presentes. Outro aspecto da invenção trata do uso de uma

primeira pré-composição antibiótica e uma segunda pré- composição anti-inflamatória na fabricação de um produto veterinário para tratamento de mastite.

Dentro de outro aspecto, a invenção refere-se ao 2 0 uso do produto veterinário na composição de um dispositivo útil no tratamento de mastite.

Em outro aspecto particular, a invenção refere-se a um kit que compreende uma primeira pré-composição antibiótica contendo pelo menos um antibiótico e excipientes farmaceuticamente aceitáveis e uma pré- composição anti-inflamatória contendo pelo menos um anti- inflamatório e excipientes farmaceuticamente aceitáveis e instruções para seu uso.

Em outro aspecto refere-se a um método de preparação de um produto veterinário que compreende a mistura de uma primeira pré-composição antibiótica em uma segunda pré-composição anti-inflamatória no momento da aplicação. Em outro aspecto refere-se ao método de tratamento de mastite que consiste em administrar a um animal em necessidade de tal tratamento um produto veterinário tal como detalhado anteriormente.

EXEMPLOS

Os exemplos dados a seguir devem ser entendidos como concretizações particulares da invenção, sem por esse motivo imporem restrição de qualquer forma ou natureza.

EXEMPLO 1

COMPOSIÇÃO DO ESTADO DA TÉCNICA (COMPARATIVO)

TABELA 1

Coirponente Quantidade Polietilenoglicol 400 75 g/ml Metilparabeno NF 1,8 g/ml Propilparabeno NF 0,2 g/ml Flumetasona 0,031 g/ml Metabissulfito Sódio PA 5 g/ml Citrato de Sódio USP 6,1 g/ml Sulfato de neomicina 24 g/ml (contém 20% de excesso) Adipato de espiramicina 92.307,6 UI (contém 20% de excesso) Ácido citrico AN pó fino USP 1,64 8 g/ml Hidróxido de sódio PA 0,100 g/ml Água para injeção q. s.ρ. 1 ml

EXEMPLO 2

PRÉ-COMPOSIÇÃO ANTIBIÓTICA DE ACORDO COM A PRESENTE

INVENÇÃO

TABELA 2

Componente Quantidade Sulfato de neomicina 25,2636 mg (contém 20% de excesso) Adipato de espiramicina 86.639,589 UI (contém 7% de excesso) Polietilenoglicol 52,632 mg/ml Álcool benzilico 8,655 mel Cloreto de sódio 8, 421 mg/ml Componente(cont.) Quantidade (cont.) Ácido citrico 1,735 mg/ml Hidróxido de sódio 0,105 mg/ml Água para injeção q.s.p. 1 ml

EXEMPLO 3

PRÉ-COMPOSIÇÃO ANTI-INFLAMATÓRIA DE ACORDO COM A PRESENTE

INVENÇÃO TABELA 3

Componente Quantidade Flumetasona 0,525 mg (contém 5% de excesso) Polietilenoglicol 420 mg/ml Metilparabeno 1,8 mg/ml Propilparabeno 2 mg/ml Álcool benzilico 8,962 mel/ml Cloreto de sódio 8 mg/ml Ácido citrico 0,1 mg/ml Hidróxido de sódio q. s. Ácido clorídrico 4N em água destilada q. s. Água para injeção q.s.p. 1 ml

EXEMPLO 4

OBTENÇÃO DA PRÉ-COMPOSIÇÃO ANTIBIÓTICA DE ACORDO COM A

PRESENTE INVENÇÃO

Para obtenção da pré-composição antibiótica a ser utilizada em um primeiro recipiente foi realizado o seguinte procedimento:

1. Em um reator de aço inox, adicionou-se água deionizada e 52,632 mg/ml de polietilenoglicol;

2. Após solubilização da mistura obtida em 1, borbulhou- se nitrogênio e resfriou-se até 30°C;

3. Transferiu-se 8,421 mg/ml de cloreto de sódio, sob agitação e homogeneizou-se até solubilização; 4. Adicionou-se 21,053 mg + 20% excesso de sulfato de neomicina e 8,655 mcl/ml de álcool benzilico, seguido de homogeneização até solubilização;

5. Transferiu-se 80.971,579 U.I. + 7% excesso de adipato de espiramicina para a mistura obtida, sob constante

agitação e homogeneizou-se;

6. Corrigiu-se o pH para 6,3 a 6,7, com ácido citrico e hidróxido de sódio;

7. Completou-se o volume para 95 ml com água em temperatura 25°C ± 5°C e em seguida homogeneizou-se por 10

minutos.

EXEMPLO 5

OBTENÇÃO DA PRÉ-COMPOSIÇÃO ANTI-INFLAMATÓRIA DE ACORDO COM

A PRESENTE INVENÇÃO

Para obtenção da pré-composição anti-inflamatória a ser utilizada em um segundo recipiente foi realizado o seguinte procedimento:

1. Em um reator de aço inox, solubilizou-se 20% da quantidade total de água deionizada, 420 mg/ml de polietilenoglicol, 1,8 mg/mL de metilparabeno e 2 mg/ml de

propilparabeno e aqueceu-se até 85°C ± 5°C, seguido de homogeneização até total solubilização;

2. Separadamente, em um tacho com capacidade apropriada, solubilizou-se 0,5 mg + 5% de excesso de flumetasona e

8. 962 mel de álcool benzilico, com aquecimento até 65°C a 2 5 70°C. Após solubilização, transferiu-se para a mistura

obtida em 1.

3. Adicionou-se 0,1 mg/ml de ácido citrico e 8 mg/mL de cloreto de sódio.

4. Resfriou-se até 25°C ± 5°C e completou-se o volume para 5 ml com água para injeção, seguido de homogeneização

por 15 minutos.

5. Ajustou-se o pH para 3,7 a 4,3 com hidróxido de sódio e ácido clorídrico 4N. EXEMPLO 6

KIT E OBTENÇÃO DO PRODUTO VETERINÁRIO PARA APLICAÇÃO

A pré-composição antibiótica preparada conforme exemplo anterior foi acondicionada em frascos com capacidade para 95 ml e a pré-composição anti-inflamatória em frascos com capacidade total para 100 ml, mas contendo 5 ml da pré-composição anti-inflamatória.

Para obtenção do produto veterinário para aplicação, o conteúdo da primeira pré-composição antibiótica contida em um primeiro recipiente foi vertido na segunda pré-composição anti-inflamatória, totalizando um volume de 100 ml.

EXEMPLO 7 TESTES COMPARATIVOS

0 produto do estado da técnica conforme exemplo 1 e os produtos de acordo com a presente invenção conforme exemplo 6 mostraram eficácia aceitável no tratamento de mastite. Nota-se que referida eficácia foi obtida com quantidade de excesso significantemente menor como podem ser observados nas tabelas comparativas 1 a 3.

A partir das informações aqui fornecidas, o homem da técnica pode preparar formulações e medicamentos não expressamente descritos, mas que cumprem as mesmas funções para atingir resultados de mesma natureza. Tais realizações equivalentes estão englobadas nas reivindicações apresentadas a seguir.

Claims

1. PRODUTO VETERINÁRIO PARA TRATAMENTO DE MASTITE, caracterizado por ser constituído da mistura de uma pré-composição antibiótica compreendendo pelo menos um antibiótico e excipientes farmaceuticamente aceitáveis e uma pré-composição anti-inflamatória compreendendo pelo menos um anti-inflamatório e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

2. PRODUTO VETERINÁRIO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o dito antibiótico é sulfato de neomicina.

3. PRODUTO VETERINÁRIO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o dito antibiótico é adipato de espiramicina.

4. PRODUTO VETERINÁRIO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o dito anti- inflamatório é flumetasona.

5. PRODUTO VETERINÁRIO, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato da quantidade de antibiótico ser de cerca de 22 a cerca de 28 mg, particularmente cerca de 25 mg.

6. PRODUTO VETERINÁRIO, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 ou 3, caracterizado pelo fato da quantidade de antibiótico ser de 78.000 a cerca de 96.000 UI, particularmente cerca de 86.640 UI.

7. PRODUTO VETERINÁRIO, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 ou 4, caracterizado pelo fato da quantidade de anti-inflamatório ser de cerca de 0,4 a cerca de 0,6 mg, particularmente cerca de 0,525 mg.

8. PRODUTO VETERINÁRIO, de acordo com uma qualquer das reivindicaçõesl a 7, caracterizada pelo de que compreende adicionalmente um ou mais dos seguintes excipientes: polietilenoglicol, cloreto de sódio, ácido c cítrico, hidróxido de sódio, metilparabeno, propilparabeno, álcool benzilico e ácido clorídrico.

9. PRÉ-COMPOSIÇÃO ANTIBIÓTICA, caracterizada por compreender pelo menos um antibiótico e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

10. PRÉ-COMPOSIÇÃO ANTIBIÓTICA, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que o dito antibiótico é sulfato de neomicina.

11. PRÉ-COMPOSIÇÃO ANTIBIÓTICA, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que o dito antibiótico é adipato de espiramicina.

12. PRÉ-COMPOSIÇÃO ANTIBIÓTICA, de acordo com uma qualquer das reivindicações 9 ou 10, caracterizada pelo fato da quantidade de antibiótico ser de cerca de 22 a cerca de 2 8 mg, particularmente cerca de 25 mg.

13. PRÉ-COMPOSIÇÃO ANTIBIÓTICA, de acordo com uma qualquer das reivindicações 9 ou 11, caracterizada pelo fato da quantidade de antibiótico ser de 78.000 a cerca de 96.000 UI, particularmente cerca de 86.640 UI.

14. PRÉ-COMPOSIÇÃO ANTIBIÓTICA, de acordo com uma qualquer das reivindicações 9 a 13, caracterizada pelo fato de que contém cerca de 20% de excesso de um primeiro antibiótico e cerca de 7% de excesso de um segundo antibiótico.

15. PRÉ-COMPOSIÇÃO ANTIBIÓTICA, de acordo com uma qualquer das reivindicações 9 a 14, caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente os seguintes excipientes: polietilenoglicol, álcool benzilico, cloreto de sódio, ácido cítrico e hidróxido de sódio.

16. PRÉ-COMPOSIÇÃO ANTIBIÓTICA, de acordo com uma qualquer das reivindicações 9 a 15, caracterizada pelo fato de que possui pH controlado entre cerca de 6 e cerca de 7.

17. PRÉ-COMPOSIÇÃO ANTI-INFLAMATÓRIA, caracterizada por compreender pelo menos um anti- inflamatório e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

18. PRÉ-COMPOSIÇÃO ANTI-INFLAMATÓRIA, de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pelo fato de que o dito anti-inflamatório é fIiimetasona.

19. PRÉ-COMPOSIÇÃO ANTI - INFLAMATÓRIA, de acordo com uma qualquer das reivindicações 17 ou 18, caracterizada pelo fato da quantidade de anti-inflamatório ser de cerca de 0,4 a cerca de 0,6 mg, particularmente cerca de 0,525 mg.

20. PRÉ-COMPOSIÇÃO ANTI-INFLAMATÓRIA, de acordo com uma qualquer das reivindicações 17 a 19, caracterizada pelo fato de que contém cerca de 5% de excesso de anti- inflamatório .

21. PRÉ-COMPOSIÇÃO ANTI-INFLAMATÓRIA, de acordo com uma qualquer das reivindicações 17 a 20, caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente os seguintes excipientes: polietilenoglicol, metilparabeno, propilparabeno, álcool benzilico, cloreto de sódio, ácido citrico, hidróxido de sódio e ácido clorídrico.

22. PRÉ-COMPOSIÇÃO ANTI-INFLAMATÓRIA, de acordo com uma qualquer das reivindicações 17 a 21, caracterizada pelo fato de que possui pH controlado entre cerca de 4 e cerca de 6.

23. KIT, caracterizado pelo fato de que compreende um primeiro frasco contendo uma pré-composição antibiótica de acordo com uma qualquer das reivindicações 9 a 16, um segundo frasco contendo uma pré-composição anti- inflamatória de acordo com uma qualquer das reivindicações 17 a 22 e instruções para uso.

24. MÉTODO DE PREPARAÇÃO, de um produto veterinário para tratamento de mastite, caracterizado por ser através da mistura, no momento da aplicação no animal, de uma pré-composição antibiótica de acordo com uma qualquer das reivindicações 9 a 16 em uma pré-composição anti- inflamatória de acordo com uma qualquer das reivindicações 17 a 22.

25. USO, de uma pré-composição antibiótica de acordo com uma qualquer das reivindicações 9 a 16 e uma pré- composição anti-inflamatória de acordo com uma qualquer das reivindicações 17 a 22, caracterizado pelo fato de ser para fabricar um produto veterinário útil no tratamento de mastite em animais.

26. MÉTODO DE TRATAMENTO DE MASTITE, caracterizado pelo fato de que consiste em administrar a um animal em necessidade de tal tratamento um produto veterinário tal como definido em uma qualquer das reivindicação 1 a 8.