JPS6348877B2 - - Google Patents

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JPS6348877B2
JPS6348877B2 JP55086004A JP8600480A JPS6348877B2 JP S6348877 B2 JPS6348877 B2 JP S6348877B2 JP 55086004 A JP55086004 A JP 55086004A JP 8600480 A JP8600480 A JP 8600480A JP S6348877 B2 JPS6348877 B2 JP S6348877B2
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JP
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rifamycin
water
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JP55086004A
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JPS5618993A (en
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Kuritsuchio Renato
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Gruppo Lepetit SpA
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Lepetit SpA
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
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  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な水溶性リフアマイシン誘導体に
関する。更に詳細には、本発明は一般式 〔式中、Ｒは水素、低級アルキル又は基
【式】であり； Ｘは炭素原子数１〜５個のアルキレン基であ
り； Ａは水素、低級アルキル、フエニル、ベンジル
又は製薬学的に許容しうるカチオンであり；Ｂは
水素又は製薬学的に許容しうるカチオンである〕 の３―ホルミルリフアマイシンSVの水溶性ヒド
ラゾンに関する。 本明細書において、「低級アルキル」とは炭素
原子数１〜５個の直鎖状又は分岐鎖状アルキル基
を表わし；該「低級アルキル」基の代表的な例
は、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、イソブチル、ベンチル及びネオペンチルで
ある。炭素原子数１〜５個のアルキレン基とは、
炭素原子数１〜５個の直鎖状又は分岐鎖状の２価
の炭化水素基、例えばメチレン、エチリデン、エ
チレン、プロピレン、エチルエチレン、トリメチ
レン、テトラメチレン及びペンタメチレンであ
る。「製薬学的に許容しうるカチオン」とは、分
子の燐酸残基部分と水溶性の塩を形成し且つ良好
な薬理活性と矛盾しない投薬量で動物に投与した
とき悪い薬理活性効果をもたらさない無機又は有
機塩基から誘導されるカチオンを意味する。該カ
チオンは好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、水酸化カルシウム、炭酸マグネシウム、
アンモニア、第一級、第二級及び第三級アミン例
えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、ジ
エチルアミン、トリエチルアミン、ジメチルアミ
ン、トリエタノールアミン、Ｎ，N′―ジベンジ
ルエチレンジアミンの如き塩基から誘導される。 本発明の第二の目的は式の化合物の製造方法
である。 本発明の更にもう１つの目的は、新規な水溶性
のリフアマイシン誘導体の抗バクテリア剤として
の使用法、及びそのような方法で投与するのに適
した製薬学的組成物である。 本発明の化合物は、既知の３―ホルミルリフア
マイシンSV［例えば、Maggietal.，
Antimicrobial agents and Chemotherapy，
1965，765―769参照］とほぼ同等の優れた抗バク
テリア活性を有し（後記の表参照）、しかも、か
なり改善された水溶性を有しているといわれてい
る上記３―ホルミルリフアマイシンSVに比べて
はるかに優れた水溶性を有し、水性賦形剤に極め
てよく溶解し且つ良好な局所耐容性を示す。例え
ば、後記実施例１〜４に記載された本発明の化合
物は、上記３―ホルミルリフアマイシンSVに比
べて80〜120倍にも達する非常に高い水溶性を示
す。そのため、本発明の化合物を用いることによ
り、上記３―ホルミルリフアマイシンSVを用い
てはできなかつた非経口投与用（例えば注射用）
の溶液を調製することが可能となつた。従つて、
本発明の化合物は、一般に水性賦形剤に溶解して
用いられる非経口投与用抗バクテリア剤の活性成
分として用いるのに非常に適している。 式の新規なリフアマイシンは、事実水に或い
は水と他の水と混合しうる製薬学的に許容しうる
溶媒との混合物に完全に溶解する。この水と混合
しうる有用な溶媒は、例えばエチレングリコー
ル、プロピレングリコール、グリセリン及びこれ
らの混合物の如き脂肪族多価アルコールである。
これらの溶液は緩衝剤を添加してPH値を生理学的
な値に維持するようにすることができる。例えば
Ｒがメチル、Ｘが【式】である式の化 合物10ｇはPH7.38（燐酸塩緩衝剤）に緩衝させた
水100mlに完全に溶解する。Ａ及びＢの双方がナ
トリウムカチオンである対応する化合物は更に溶
解性が高い：事実水100mlは該化合物を約50ｇ溶
解することができる。新規なリフアマイシン誘導
体を含有する溶液は、非経口的に投与する場合、
身体の血圧等張性と適合しうる等張性を与えるた
めの他の成分が添加されていてもよい。その上、
当業者には良く知られているように、該溶液には
局所麻酔剤を混入することが望ましい場合もあ
る。 式の新規なリフアマイシン誘導体の水溶液は
非経口的投与に対して特に適しているけれど、そ
れらは例えば小児用点滴剤として消化管に投与す
るために、或いは溶液剤、口腔洗浄剤及び洗眼剤
のような外用薬として用いるためにも有利に利用
することができる。 本発明の新規なリフアマイシン誘導体は、非経
口又は経口投与に対して使用する場合、担体溶液
から容易に吸収され、また循環系を通して感染し
た身体域中へ迅速に搬送される。 新規なリフアマイシン誘導体は、適当なリフア
マイシン基質をホスホリル化ヒドラジンと縮合さ
せることを含む通常の公知の化学反応に従つて製
造される。適当なリフアマイシン基質は、例えば
３―位がホルミル基又はその化学的均等基例えば
シツフ塩基もしくはアセタールで置換されたリフ
アマイシンSVである。更に特に、本方法による
と３―ホルミルリフアマイシンSV又は対応する
シツフ塩基もしくはアセタールを、適当な溶媒系
において式 〔式中、Ｒ，Ｘ，Ａ及びＢは前記の意味を有す
る〕 のヒドラジンアルキル燐酸誘導体と接触させる。
このホスホリル化ヒドラジンとの縮合に対して
は、ヒドラジンに対して３―ホルミルリフアマイ
シンと同一に挙動することが知られている他のリ
フアマイシンもリフアマイシン基質として使用す
ることができる。例えば英国特許第1454802号の
方法において出発物質として使用される１，３―
オキサジン（５，６―ｃ）リフアマイシン誘導体
及び特開昭52−87198号〔ダーウエント
（Derwent）C.P.I.62189Y〕に記述されている方
法のピリミド―リフアマイシン出発化合物は、本
発明の化合物の組造に対して示した方法の出発物
質として使用することができる。 本発明の化合物の製造方法の好適な具体例によ
れば、リフアマイシン基質を、水と混合しうる有
機溶媒例えばアセトン、低級アルカノール、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン及びジメチルホルム
アミドに溶解し、この溶液を、化学量論的に必要
とされる分子割合を超える過剰量で水に溶解させ
た適当なヒドラジノアルキル燐酸誘導体と接触さ
せる。この混合物を、TLC分析が反応の完結を
示すまで室温で撹拌する。更に水を添加した後、
反応混合物をPH２〜３の酸性にし、次いで水と混
和しない有機溶媒で中和する。反応生成物は濃縮
によつて有機相から回収される。Ａ及びＢの双方
が水素である式の化合物の塩、即ちＡ及び／又
はＢが製薬学的に許容しうるカチオンを表わす式
の化合物は、対応する酸の水溶液に所望の塩基
を添加し、次いで混合物を蒸発乾固することによ
つて製造することができる。 本発明の化合物の製造に用いるヒドラジノアル
キル燐酸誘導体は、ジエイ・ラビノウイツツ（J.
Rabinowitz）らのHelvetica Chimica Acta，
52，250（1969）によるヒドラジノエチル燐酸の製
造方法と同様にして製造しうる。ヒドラジノアル
キル燐酸の製造に用いるヒドロキシアルキルヒド
ラジン誘導体は、ヒドラジンのヒドロキシアルキ
ルハライド又はサルフエートを用いる直接アルキ
ル化に関する文献の方法に従つて製造することが
できる。Ｘがエチレン又はアルキル置換エチレン
基を表わすとき、β―ヒドロキシアルキルヒドラ
ジンの好適な製造方法はデイー・エル・トレパニ
ア（D.L.Trepanier）らのJ.Org.Chem.29，673
（1964）に記載されている方法である。 新規な化合物の抗バクテリア活性は、それぞれ
黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus
Tour）及び大腸菌（Escherichia coli）菌株を感
染させた２組のマウスを用いる代表的な実験で示
すことができる。二種類の微生物種に対する実施
例２，３及び４の化合物のED50値及び毒性
（LD50）を下表に示す： 【表】 抗バクテリア剤として使用する場合、本発明の
化合物は種々の因子、例えば病気の進行度、投与
期間及び投与方法に依存して変化させうる量で患
者に投与することができる。一般に、非経口及び
経口投与に対する一日の有用な投薬量範囲は、約
0.5mg〜約50mg／Kg体重であり、１〜20mg／Kg体
重／日の投薬量が好適である。 本発明の化合物は前述したとおり優れた水溶性
を有しているので、１単位当り約50〜約500mgの
活性成分を含有する非経口投与に適した投薬単位
形態にすることができる。 次の実施例は新規な化合物の製造例を示すもの
であるが、本発明の範囲を限定するものではな
い。 実施例 １ ３―〔〔〔２―（ホスホノキシ）エチル〕ヒドラ
ジノ〕メチル〕リフアマイシンSV（Ｉ：Ｒ＝
Ｈ，Ｘ＝−CH2CH2−，Ａ＝Ｂ＝Ｈ）。 水200mlに溶解した２―ヒドラジノエタノール
ホスフエート（J.Rabinowitz et al.Helv.Chim.
Acta，52，250（1969）に従つて製造）４ｇを、
アセトン50ml中３―ホルミルリフアマイシン
SV7.25ｇの溶液に添加した。この混合物を室温
で４時間撹拌し、次いで水250mlで稀釈し、ブタ
ノール100mlで２回抽出して生成した副生物を除
去した。水性相をPH2.5の酸性にし、次いで酢酸
エチル（各200ml）で３回抽出した。有機抽出物
を併せ、硫酸ナトリウムで脱水した。酢酸エチル
溶液を真空下に蒸発させることにより表題の生成
物４ｇを得た。この固体は200℃に加熱すると分
解した。 元素分析，C40H54N3O16P 計算値％：Ｃ＝55.61；Ｈ＝6.30；Ｎ＝4.86； Ｐ＝3.58 実験値％：Ｃ＝53.94；H6.27；Ｎ＝4.98； Ｐ＝3.60 U.V.スペクトル（PH7.38の緩衝液中） λmax Ｅ１％ １cm 230 330 330 251 470 146 IR及びNMRのデータは上記の構造と一致した。 実施例 ２ ３―〔〔〔２―（ホスホノキシ）プロピル〕メチ
ルヒドラジノ〕メチル〕リフアマイシンSV
（Ｉ：Ｒ＝CH3，Ｘ＝−CH2−CH（CH3）−，Ａ
＝Ｂ＝Ｈ） １―（１―メチルヒドラジノ）―２―プロパノ
ールホスフエート（本生成物はJ.Rabinowitzet
al.Helv.Chim.Acta，52，250（1969）に発表され
た論文中の対応するエチル誘導体に対して記述さ
れている方法と同一の方法に従つて製造し且つ更
に精製しないで使用）12ｇを、50％水性アセトン
250ml中３―ホルミルリフアマイシンSV7ｇの溶
液に添加した。この混合物を室温で４時間撹拌
し、次いでこれを水250mlで稀釈し、ブタノール
100mlで２回抽出した。この水性相をPH2.7に酸性
にし、次いで酢酸エチル（各200ml）で３回抽出
した。併せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、
真空下に濃縮することによつて表題の生成物3.5
ｇを得た。この固体は170℃に加熱すると分解し
た。 元素分析，C42H58N3O16P 計算値％：Ｃ＝56.55；Ｈ＝6.55；Ｎ＝4.71； Ｐ＝3.47 実験値％：Ｃ＝55.30；Ｈ＝6.55；Ｎ＝5.07； Ｐ＝3.90 U.V.スペクトル（PH7.38の緩衝液中） λmax Ｅ１％ １cm 338 272 475 163 IR及びNMRのデータは上記の構造と一致した。 この生成物は、ナトリウムメトキシド２当量を
含有する50％メタノール（10ml）に溶解しそして
この溶液を真空下に蒸発乾固することにより、対
応するジナトリウム塩に転化することができた。 実施例 ３ ３―〔〔〔２―（ホスホノキシ）ブチル〕メチル
ヒドラジノ〕メチル〕リフアマイシンSV（Ｉ：
Ｒ＝CH3，Ｘ＝−CH2−CH（C2H5）−，Ａ＝Ｂ
＝Ｈ） 実施例２の方法に従い、３―ホルミルリフアマ
イシンSV（７ｇ）及び１―（１―メチルヒドラジ
ノ）―２―ブタノール（11ｇ）から生成物を得
た。収量2.8ｇ。生成物は160℃で分解。 元素分析，C43H60N3O16P 計算値％：Ｃ＝57.01；Ｈ＝6.67；Ｎ＝4.64； Ｐ＝3.42 実験値％：Ｃ＝55.95；Ｈ＝6.77；Ｎ＝5.01； Ｐ＝3.56 U.V.スペクトル（PH7.38緩衝液中） λmax Ｅ１％ １cm 232 277 339 251 475 148 IR及びNMRのデータは上記構造と一致した。 実施例 ４ ３―〔〔〔２―（ホスホノキシ）エチル〕メチル
ヒドラジノ〕メチル〕リフアマイシンSV（Ｉ：
Ｒ＝CH3，Ｘ−CH2CH2−，Ａ＝Ｂ＝Ｈ） 実施例１の方法に従い３―ホルミルリフアマイ
シンSV（14ｇ）及び２―（１―メチルヒドラジ
ノ）エタノール（10ｇ）から生成物を得た。収量
8.5ｇ。生成物は150℃分解。 元素分析，C40H56N3O16P 計算値％：Ｃ＝56.48；Ｈ＝6.52；Ｎ＝4.85； Ｐ＝3.57 実験値％：Ｃ＝54.76；Ｈ＝6.33；Ｎ＝4.92； P3.54 U.V.スペクトル（PH7.38の緩衝液中） λmax Ｅ１％ １cm 235 341 336 268 470 154 IR及びNMRのデータは上記構造と一致した。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ［式中、Ｒは水素、低級アルキル又は基
    【式】であり； Ｘは炭素原子数１〜５個のアルキレン基であ
    り； Ａ及びＢはそれぞれ水素又は製薬学的に許容し
    うるカチオンである］ の新規なリフアマイシン化合物。 ２ Ｒが水素又はメチルであり；Ｘがエチレン、
    メチルエチレン又はエチルエチレンであり；そし
    てＡ及びＢはそれぞれ独立に水素又はナトリウム
    である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ 式 ［式中、Ｒは水素、低級アルキル又は基
    【式】であり； Ｘは炭素原子数１〜５個のアルキレン基であ
    り； Ａ及びＢはそれぞれ水素又は製薬学的に許容し
    うるカチオンである］ の新規なリフアマイシン化合物を製造するに当
    り、３―ホルミルリフアマイシンSV又はその化
    学的均等物質を式 ［式中、Ｒ、Ｘ、Ａ及びＢは上記の意味を有す
    る］ のヒドラジンアルキル燐酸誘導体と接触させるこ
    とを特徴とする上記式（）の新規なリフアマイ
    シン化合物の製造方法。 ４ ３―ホルミルリフアマイシンSV又は対応す
    るアセタールもしくはシツフ塩基を用いる特許請
    求の範囲第３項記載の方法。 ５ 反応を水と混和しうる有機溶媒中又は水と混
    和しうる有機溶媒／水の混合物中において行なう
    特許請求の範囲第３項記載の方法。 ６ ヒドラジンアルキル燐酸誘導体を、化学量論
    的に必要とされる分子割合よりも過剰量で使用す
    る特許請求の範囲第３項記載の方法。 ７ 式 ［式中、R′は低級アルキルであり； Ｘは炭素原子数１〜５個のアルキレン基であ
    り； Ａ及びＢはそれぞれ水素又は製薬学的に許容し
    うるカチオンである］ のリフアマイシン化合物を活性成分として含有す
    ることを特徴とする抗バクテリア剤。 ８ 製薬学的液体賦形剤に溶解した式（′）の
    化合物を0.01〜50重量％含有する特許請求の範囲
    第７項記載の抗バクテリア剤。 ９ 非経口投与に適した投薬単位形態にあり、且
    つ式（′）の化合物を１単位当り50〜500mg含有
    する特許請求の範囲第８項記載の抗バクテリア
    剤。
JP8600480A 1979-06-28 1980-06-26 Novel waterrsoluble rifamycin derivative Granted JPS5618993A (en)

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GB7922461 1979-06-28

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JPS5618993A JPS5618993A (en) 1981-02-23
JPS6348877B2 true JPS6348877B2 (ja) 1988-09-30

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JP8600480A Granted JPS5618993A (en) 1979-06-28 1980-06-26 Novel waterrsoluble rifamycin derivative

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JP (1) JPS5618993A (ja)
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DE (1) DE3024304A1 (ja)
DK (1) DK155742C (ja)
FR (1) FR2460304A1 (ja)
GB (1) GB2051815B (ja)
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ZA803635B (en) 1981-06-24

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