PT86621B - Processo para a preparacao de sais derivados de rifamicina e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

Sabe-se que as rifamicinas constituem uma classe importante de antibióticos, sendo a rifampicina, em particular, o medicamento preferido nas infecções causadas por microbactórias por exemplo M.tuberculosis) devido § sua potente actividade antibacteriana e a sua grande biodisponibilidade depois de administração por via oral·

No Pedido de ^patente Italiana No»

20278/ da requerente e noutras patentes, por exemplo a Patente E_eU₀ 4.562.203, descreve-se e reivindica-se, inter alia« um novo derivado de rifamicina correspondente a 3-ZVl-dietilamino etilideno ) azinonietiA.7rifamicina SV, que tem mais exactamente a fórmula (i) na qual B é hidrogénio» — 1 —

Este derivado tem uma potente actividade contra diversas estirpes de microbaetárias e também contra outras bactérias gram-positivas e, em parte, gram-negativas, sendo em média tão activa como a própria rifampicina, ou mesmo ais do que ela·

Quanto § farmacocinética, o composto com a fórmula (l), B = H, apresenta vantagens distintas em relação â rifampicina, porque se encontraram valores de meia vida de sangue claramente maiores para diversas espécies animais, o qu«> implica uma persistência circulatória mais demorada, e, portan·· to, uma maior eficácia in vivo« parâmetro farmacocinático de avaliação subsequente, isto á, a concentração hemática máxima depois de administração por via oral, mostrou-se em média análoga a rifampicina, o que prove biodisponibilidade análoga nas diversas espécies animais sujeitas a experiência.

Descobrimos agora que a biodisponibilidade do composto administrado por via oral com a fórmula (i), B = H, pode ser melhorada drasticamente por meio da sua salificação previa para obter compostos com a fórmula (i), na qual

B representa uma base inorgânica ou orgânica não tóxica e farma co logicamente aceitável.

Estes sais, objecto da presente invenção» são novos compostos não conhecidos até agora na literatu» ra clínica·

Produtos de salificação preferidos são os obtidos com bases de metais alcalinos, por exemplo,o sal de sódio, ou com aminoácidos, por exemplo, o sal de lisina, ou mesmo com aminas orgânicas simples, por exemplo trietilamina.»

Todos estes processos de salificação mos·» traram ser apropriados para transformar o produto em forma á©i« da (I, B - H), substancialmente insolúvel em água (e por conse guinte capazes de passar, pelo menos em parte, sem alteração e pouco absorvidos, pelo tracto gastrointestinal) em sais muito soláveis em água, pelo que se criam condições essenciais para a sua melhor biodisponibilidade in vivo» Também se deve ter em conta que essas propriedades de solubilidade de substâncias sa linas, embora necessárias, não bastam geralmente por si própria para promover um alto grau de absorção depois de administração por via oral, porque o ácido gástrico pode decompor o próprio sal e precipitar de novo o ácido na forma de substância crista lina insolúvel. A melhor biodisponibilidade destes sais, por· tanto, pode ser explicada de maneira mais aproximada pelo fac· to de a referida substância ácida precipitar no estômago, neste caso na forma de material amorfo e finamente dividido, e, por conseguinte, numa forma mais solúvel e/ou mais facilmente dis· solúvel no meio intestinal básico que se segue·

Além dos mecanismos físico-iquímicos e bioquímicos internos que produzem o grande aumento da biodis· ponibilidade dos referidos sais, diversas experiências efectuadas em várias espécies animais, e, finalmente, no homem (cfo, para fins exemplificativos, © quadro 1) mostram constantementa que os derivados de rifamicina na forma de um sal podem propor-

cionar níveis hemáticos drasticamente mais elevados que a mesma dose de produtos na forma de um ácido.

QUADRO 1

Níveis hemáticos (soro) no homem depois de administração oral de 3θθ mg d© sal com a fármula (i, B β Na) e do ácido livre correspondente (i» B = H)

Horas	Composto Paciente 1	θοηο. I, B=Na Paciente 2	(mcg/ml) Composto Z» Paciente
2	8.0	9*6	2.0
k	8.4	8.5	3.1
6	7.9	8.2	2.9
10	6.6	7.2	2.5
26	2.9	2.1	2.5
34	1.9	1.0	1.1
50	0.7	0.2	0.3

Nã© há necessidade de salientar que a utilização dos novos sais soláveis em água do derivado de rifamicina com a fármula (l) permite preparar © referido derivado na forma de composição injectável, o que era impossível com o produto não salificadOf e» portanto» não soldvel.

Os sais de acordo com a fármula (l) são preparados com facilidade fazendo reagir directamente quantidades aproximadamente equimolares do composto em forma ácida (i, B = H) e da base apropriada» quer em água quer em presença de dissolventes orgânicos, por exemplo etanol.

A preparação pode ser feita na presença de pequenas quantidades de ácido ascórbico ou de seus sais para impedir» devido â sua conhecida potência de retrocesso, a possível transformação do derivado de rifamicina na forma qui—

Ml À|> M nona· 0 sal desejado é depois facilmente isolado quer por evaporação até secagem da solução resultante quer por congelação, quando a preparação 4 feita num meio aquoso, ou mesmo por meie de precipitação do sal a partir da solução com o emprego de outros dissolventes orgânicos apropriados·

Se for necessário, o produto isolado pode ser purificado ulteriormente por cristalização ou outros meios usuais·

A fim de descrever melhor a presente invenção, apresentam-se alguns exemplos de preparação, embora não sejam limitativos·

Exemplo 1

Prepara-se uma suspensão de 5»θ g de

3-Ztl“die'tilaminoetilideno)azinometil7rifamicina SV (i, B = H) em 20 ml de etanol, e, em seguida, adiciona-se uma solução de 60 mg de asoorbato de sÓdio em 1 ml de água para impedir a formação de pequenas quantidades de produto de oxidação (rifamicina em forma quinona)· Adiciona-se â suspensão resultante uma quantidade equimolar de metóxido de sódio, 323 mg» mantendo em agitação, som o que o ácido livre se solubiliza imediatamente, por transformação no sal de sódio correspondente· As pequenas quantidades de material não dissolvido, essencialmente ascorbato de sódio, são separadas por filtração e a solução & evaporada até secagem, sob vácuo e a baixa temperatura, pelo que se obtém um resíduo cristalino, com rendimento quase quantitativo, o qual é o sal de sódio de 3-_Ztl“di^e'tilaminoetilideno)azinoinew tijjrifamicina SV (i B » Na) em forma substancialmente pura· Se se desejar, o produto pode ser purificado ulteriormente por cristalização a partir de iscpropanol (5θ ml), com um rendimen* te de cristalização superior a 9θ%· θ composto é um sólido cristalino vermelho alaranjade, muito solúvel em água, solúvel em metanol, etanol, acetona, acetato de etilo, clorofórmio, não muito solúvel em isopropanol, insolúvel em éter etílico e éter de petróleo. Por meio de aquecimento, a carbonização inicia-se óp o e e observada a cerca de 210 C, sem hav«r fusão mesmo a temperaturas mais altas, e a análise espectrofotométrica (solução de metanol a 0,1%, com diluição subsequente para 0,02 mg/ml em tampão fosfato cm pH6), apresenta picos de absorção a 231, 261, 338 e 485 nm.

Análise: θ₄4^Η59^Ν4°12^Ν* (*.M. 858,95)

C, Η, N dentro do erro experimental (0,5%) Na (titulação com HC1 0,2N) = 99,6%

Exemplo 2

Prepara-se uma suspensão de 5,θ g de 3/ri-dietilaminoetilidenoJazinometilTrifamicina SV (i, B « H) em 100 ml de água (suspensão com pH =5,2) e faz-se reagir, mantendo em agitação e arrefecendo-se a 5~10°C, com 5,97 ml de hidróxido de sÓdie 1N, adicionado cautelosamente gota a gota ao longo de um período de aproximadamente 3 horas. 0 produto dissolve-se gradual e lentamente e a solução final (pH 9,9) é clarificada por filtração e evaporada por congelação,proporcionando assim rendimento quantitativos do sal de sódio desejado (I, B = Na) na forma de pó vermelho alaranjado amorfo, análogo aos produtos obtidos pelo processo do Exemplo 1.

Exemplo 3

Prepara-se uma suspensão de 1,0 g de

3-Zrdietilaminoetilideno)azinometijl7rifamicina SV (l, B = H) em 10 ml de água e a esta suspensão adiciona-se uma quantidade equimolar de D,L-lisina (isto Ó 0,32 ml da sua solução aquosa a 50%). Obtém-se uma solubilidade completa rápida, e, portanto a solução é clarificada por filtração e evaporada até secagem sob baixas temperaturas e pressão. 0 sal lisina desejado (l, B = D, L-lisina.H) é assim obtido com rendimento quase quantitativo, na forma de sólido cristalino vermelho.

Se se desejar, o produto pode ser ulte— riormente purificado a partir de mistura isopropanol/óter isopropflico apropriada·

Análise : ^C5O^H74^N6°14 ^(Ρ·^Μ· ⁹⁸3·^χ7)

C, Η, N dentro do erro experimental (0,5%) experiência base = 99,4%

Claims (2)

1. REIVINDICAÇÕES · 1^

   Processo para a preparação de um compos« to com a fórmula na qual B representa uma base inorgânica ou orgânica não tóxica e farmacológicamente aceitável, caracterizado por compreender a reacção de 3~_</tl-dietilaminoetilideno)azinometi_i17rifami·cina SV com quantidades equimolares da base inorgânica ou orgânica apropriada, num dissolvente aquoso ou orgânico opcionalmente na presença de ácido ascórbieo ou seus sais, e o isolamento do sal obtido por evaporação ató secagem ou por meio de agentes de precipitação·
2. 2*

   Processo de acordo com a reivindicação

   1, caracterizado por a base inorgânica ser hidróxido ou metóxi do de sódio· — 3* —

   Processo de acordo com a reivindicação

   1, caracterizado por a base orgânica ser lisina·

   Processo para a preparação de composições farmacêuticas para administração oral, parenterica ou tópica em medicina humana ou veterinária para tratamento de doen ças infecciosas, caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um composto quando preparado de acordo com as reivindicações anteriores em combinação com veículos ou excipientes habituais·

   Á requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi apresentado na Itália em 26 de Janeiro de 1987, sob o nS· 19162 A/87·