KR100344099B1 - 신규한비페닐디카르복실산유도체와이의제조방법 - Google Patents

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Abstract

본발명은 간장해 개선 및 간염 치료에 유효한 다음 화학식 1로 표시되는 신규한 비페닐 디카르복실산 유도체와 이의 제조방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
상기 화학식에서, M1과 M2는 서로 같거나 다른 것으로서 각각 알칼리금속원자이다.

Description

신규한 비페닐 디카르복실산 유도체와 이의 제조방법
본발명은 간장해 개선 및 간염 치료에 유효한 다음 화학식 1로 표시되는 신규한 비페닐 디카르복실산 유도체와 이의 제조방법에 관한 것이다.
화학식 1
상기 화학식에서, M1과 M2는 서로 같거나 다른 것으로서 각각 알칼리금속원자이다.
일반적으로 비페닐 디카르복실산 유도체는 간염 치료효과가 있는 것으로 잘 알려져 있는 바, 특히 다음 화학식 2로 표시되는 디메칠 4,4'-디메톡시-5,6,5',6'-디메칠렌디옥시 비페닐 디카르복실레이트(이하, D.D.B."라함)는 간염치료제로서 현재 상품화되어 있다.
[화학식 2]
상기 화학식 2로 표시되는 D.D.B.는 간기능 개선효과를 나타내는 오미자(Schisandrae Fructus) 성분에서 추출되는 Schisandrin C와 화학구조가 유사한 합성유도체 이다. D.D.B는 바이러스, 독성물질, 약물등에 의해 간세포가 파괴되는 것을 억제하고 간기능을 정상화시키며, 특히 간염환자의 혈청 트랜스아미나제 수치 그중에서도 혈청 글루타민산파이루빈산 트랜스아미네이스(이하, "S-GPT"라함)수치를 정상화시키는데 유효하다. D.D.B.의 제조방법 및 물리적 성질에 대해서는 일본공개특허 소60-209582호에 상세히 기술되어 있다.
그러나 D.D.B.는 약효면에서 S-GPT 수치를 정상화시키는 데에는 상당히 유효하나, 혈청 글루타민산옥살로아세트산 트랜스아미네이스(이하, "S-GOT"라함) 수치를 정상화시키는데는 거의 약효를 나타내지 못하는 것으로 알려져 있다(유럽특허공개 제90-353358호). 또한, 상기 화학식 2에서 알 수 있듯이 D.D.B.의 화학적구조는 일반적으로 난용성인 비페닐기, 메틸에스테르기, 알킬페닐에테르기 등의 구조로 이루어져 있으므로 물리적 성질에 있어서도 물에 대한 용해도가 0.01%(W/W) 이하로매우 난용성이어서 위장관에서의 흡수율이 낮아 생체이용율이 30% 이하로 매우 낮은 것으로 보고(약제학회지 제26권 제1호 "비페닐디메칠디카르복실레이트의 가용화 및 연질캅셀제로의 설계")되어 있다.
또한 D.D.B.의 이러한 난용성으로 인하여 경구용 액제나 주사제 등의 제형으로는 사용이 불가능 하고 경구용 정제나 캅셀제 등의 고형제제에 한정되는 단점이 있다.
본 발명자들은 상기 화학식 2로 표시되는 D.D.B.의 단점을 개선하기 위하여 새로운 비페닐 디카르복실레이트 유도체의 연구에 착수하여 장기간 예의 연구를 거듭하였다. 그 결과 S-GPT의 수치는 물론이고 S-GOT의 수치를 동시에 정상화시켜 간염치료에 탁월한 효과를 가지며, 또한 물에 대한 용해도가 높아 경구용 액제 또는 주사제로도 제제화될 수 있는 새로운 비페닐 디카르복실레이트 유도체를 합성함으로써 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명은 간기능 개선효과가 우수하면서도 수용성이어서 경구용 액제 또는 주사제로의 사용이 가능한 새로운 수용성 비페닐 디카르복실레이트 유도체, 이의 제조방법 그리고 이를 유효성분으로 함유하는 약제조성물을 제공하는데 그 목적이 있다.
도 1a는 디소듐 4,4'-디메톡시-5,6,5',6'-디메칠렌디옥시 비페닐 디카르복실레이트의 I.R.스펙트럼이고,
도 1b는 디소듐 4,4'-디메톡시-5,6,5',6'-디메칠렌디옥시 비페닐 디카르복실레이트의 H1-NMR스펙트럼이고,
도 2a는 디포타슘 4,4'-디메톡시-5,6,5',6'-디메칠렌디옥시 비페닐 디카르복실레이트의 I.R.스펙트럼이고,
도 2b는 디포타슘 4,4'-디메톡시-5,6,5',6'-디메칠렌디옥시 비페닐 디카르복실레이트의 H1-NMR스펙트럼이고,
도 3a는 포타슘소듐 4,4'-디메톡시-5,6,5',6'-디메칠렌디옥시 비페닐 디카르복실레이트의 I.R.스펙트럼이고,
도 3b는 포타슘소듐 4,4'-디메톡시-5,6,5',6'-디메칠렌디옥시 비페닐 디카르복실레이트의 H1-NMR스펙트럼이다.
본 발명은 다음 화학식 1로 표시되는 비페닐 디카르복실산 유도체를 그 특징으로 한다.
화학식 1
상기 화학식에서, M1과 M2는 서로 같거나 다른 것으로서 각각 알칼리금속원자이다.
또한, 본 발명은 다음 화학식 2로 표시되는 화합물을 물과 저급알콜의 혼합 용매에 분산시킨 다음, 여기에 알칼리금속 수산화물 수용액을 투입하여 가열반응시킨후, 반응액의 pH를 7 전후로 조절한 다음 감압농축하고 아세톤을 적가하여 목적 화합물을 석출하므로서 상기 화학식 1로 표시되는 비페닐 디카르복실레이트 유도체를 제조하는 방법을 또다른 특징으로 한다.
화학식 2
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 비페닐 디카르복실레이트 유도체를 유효성분으로 하고, 여기에 약제학적으로 허용되는 담체가 함유되어 있는 간장해 개선용 약제 조성물 또는 간염 치료용 약제 조성물을 또다른 특징으로 한다.
이와같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 간기능 개선효과가 탁월하고 물에 대한 용해도가 우수하여 간장해개선용 또는 간염 치료용 약제 제조시 경구용 액제 또는 주사제로 제제화될 수 있는 새로운 비페닐 디카르복실레이트 유도체에 관한 것이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 비페닐 디카르복실레이트 유도체에 있어서, 특히 바람직한 화합물은 다음과 같다.
디소듐 4,4'-디메톡시-5,6,5',6'-디메칠렌디옥시 비페닐 디카르복실레이트, 디포타슘 4,4'-디메톡시-5,6,5',6'-디메칠렌디옥시 비페닐 디카르복실레이트, 포타슘소듐 4,4'-디메톡시-5,6,5',6'-디메칠렌디옥시 비페닐 디카르복실레이트.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 비페닐 디카르복실레이트 유도체의 제조과정은 다음과 같다.
먼저, 상기 화학식 2로 표시되는 D.D.B를 물과 저급알콜의 혼합용매에 분산 시킨다. 혼합용매는 D.D.B에 대하여 약 10 ∼ 20 중량배를 사용하는 것이 바람직한 바, 혼합용매의 사용량이 10 중량배 미만이면 반응 출발물질인 D.D.B의 용해량이 적어서 반응진행 속도가 느리게 되고, 20 중량배를 초과하여 과량 사용하는 것은 경제적으로 바람직하지 못하다. 물과 저급알콜의 혼합비율은 8 : 2 내지 2 : 8 부피비, 바람직하기로는 4 : 6 내지 6 : 4 부피비를 유지하도록 하는데, 이러한 범위는 반응 출발물질인 D.D.B와 알칼리금속 수산화물의 농도를 일정하게 유지하기 위한 것이다.
그리고나서 상기 분산액에 알칼리금속 수산화물 수용액을 투입하고 약 4 ∼10시간동안 가열반응시킨다. 이때 사용되는 알칼리금속 수산화물은 단독 또는 2종 이상을 함께 사용할 수도 있으며, 특히 바람직하기로는 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 이들의 혼합물을 사용하는 것이다. 알칼리금속 수산화물은 D. D.B.에 대하여 1 : 2.1 ∼ 1 : 2.2의 당량비로 투입하며, 그 투입량이 2.1 당량비 미만이면, 반응이 완결되기 어렵고, 2.2 당량비를 초과하여 불필요한 알칼리를 투입하는 것은 경제적으로 바람직하지 못하다. 또한, 상기 가열반응의 온도는 60 ∼ 100℃, 바람직하기로는 70 ∼ 90℃를 유지하도록 하는데, 반응온도가 60℃ 미만이면 반응속도가 느리고, 100℃를 초과하면 대부분 반응용매의 비등점을 초과하게 되므로 그 이상의 가열은 바람직하지 못하다.
상기 반응이 충분히 진행되면, 반응액의 pH를 6 ~ 8, 바람직하기로는 7로 조절한 다음 감압농축하여 잔사를 얻는다. 그리고, 잔사에 4 ~ 6 중량배의 아세톤을 적가하여 본 발명에서 목적으로 하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 석출한다. pH조절을 위한 중화제로서 1N 염산을 사용하는 것이 바람직하다.
화학식 1로 표시되는 목적 화합물의 순도를 높이기 위해 부가적으로 저급 알콜을 이용하여 재결정화과정을 수행하며, 그 결과 99.0% 이상의 고순도 화합물을 90% 이상의 높은 수율로 얻을 수 있었다.
본 발명에 따른 제조과정중에 반응용매로서 또는 재결정용매로서 사용된 저급알콜은 탄소원자수 1 내지 3의 알콜화합물이며, 이를 보다 구체적으로 예시하면 메틸알콜, 에틸알콜, n-프로필알콜, 이소프로필알콜이다. 만약, 저급알콜 대신에 탄소원자수 4이상의 고급알콜을 사용할 경우, 목적 화합물의 용해도가 현저히 감소되어 제조수율이 매우 저조하게 된다.
상기에서 설명한 바와 같은 본 발명의 제조방법에서의 기본적인 기술 구성은 D.D.B의 메틸에스테르 결합을 알칼리 가수분해반응에 의해 메틸기를 제거하고 여기에 수용성 염을 제조하는데 유용한 알칼리금속이온을 결합시키는 것이다.
일반적으로 경구용 제제에 비하여 주사제로서 투여하는 것이 신속한 약효를 얻는데는 매우 바람직하다. 이러한 관점에서 D.D.B가 물에 대하여 0.01%(W/W)이하의 낮은 용해도를 나타내어 경구용액제나 주사제의 제형으로의 활용이 어려웠으나, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 100%(w/w)이상의 높은 용해도를 보이므로 주사제로 활용이 가능하고 이로써 급성간기능 저하 환자에게 매우 유용하게 사용할 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은10% 수용액에서의 pH가 6 ∼ 8의 중성범위를 나타내므로 이를 경구투여할 경우 위장관에서 신속히 용해되어 흡수가 용이한 약물분자 상태로 존재함으로써 생체 이용율이 현저히 향상되며 그에 따라 약물의 사용량을 현저히 감소시키게 된다.
따라서, 본발명은 유효성분으로서 상기 화학식 1로 표시되는 비페닐 디카르복실레이트 유도체를 적어도 1종 이상 함유시켜 일반적인 경구용 제제와 주사제 등의 제형으로 제제화시킬 수 있다.
경구용 제제로는 정제, 캡슐제, 환제, 내용액제 등을 들 수 있다. 정제, 캡슐제, 환제 등의 고형제제는 유효성분 이외에도 통상적으로 사용되는 약제학적으로 허용 가능한 담체, 즉 적당한 부형제, 결합체, 윤활제, 착색제, 코팅제, 감미제 등을 함유시켜 제조하며, 내용액제는 희석제인 물을 포함하여 적당한 감미제, 방향제, 착색제, 보존제 등을 함유시켜 제조한다. 주사제로 제형화하기 위해서는 통상적으로 사용되는 적당한 용제, 부형제, 보존제 등을 사용하며, 용액주사제와 분말주사제 모두 적용 가능하다.
이하, 본 발명을 다음의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 : 디소듐 4,4'-디메톡시-5,6,5',6'-디메칠렌디옥시 비페닐 디카르복실레이트의 제조
정제수(100 ㎖)와 메틸알콜(150 ㎖)의 혼합용매에 디메칠 4,4'-디메톡시 5,6,5',6'-디메칠렌디옥시 비페닐 디카르복실레이트(20 g)을 넣은 다음, 수산화나르륨(순도 99%, 4. 2 g)을 정제수(50 ㎖)에 녹인 용액을 상온에서 1시간 동안 서서히 적가하였다. 적가 종료후 냉각기를 부착한 다음 반응온도를 75 ∼ 80℃로 올려 6시간동안 교반하였다.
반응완료후 1N 염산을 적가하여 pH를 7.0 전후로 조절한 다음, 반응액을 감압 농축하고 잔사에 아세톤(100 ㎖)을 1시간 동안 서서히 적가 하였다. 적가후 상온에서 2시간 동안 교반시킨후 감압여과 하여 얻은 백색분말을 메틸알콜(1 ℓ)로 재결정하여 표제화합물 19.8g(수율 95.4%, 순도 99.5%)을 얻었다. 이 화합물의 IR 및 H1-NMR스펙트럼 각각은 도 1a 및 도 1b에 나타내었다.
원소분석(C 18 H 12 O 10 Na 2 )결과
실시예 2 : 디포타슘 4,4'-디메톡시-5,6,5',6'-디메칠렌디옥시 비페닐 디카르복실레이트의 제조
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하되, 다만 수산화나트륨(순도 99%, 4. 2 g) 대신에 수산화칼륨(순도 95%, 6. 0 g)사용하였다. 그 결과 백색분말의 표제화합물 21.4 g(수율 96. 0%, 순도 99. 8%)을 얻었다. 이 화합물의 IR 및 H1-NMR스펙트럼 각각은 도 2a 및 도 2b에 나타내었다.
원소분석(C 18 H 12 O 10 K 2 )결과
실시예 3 : 포타슘소듐 4,4'-디메톡시-5,6,5',6'-디메칠렌디옥시 비페닐 디카르복실 레이트의 제조
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하되, 다만 수산화나트륨(순도 99%, 4.2 g) 대신에 수산화나트륨(순도 99%, 2.1 g)과 수산화칼륨(순도 95%, 3.0 g)을 사용하였다. 그 결과 백색분말의 표제화합물(20.6 g, 수율 95.7%, 순도 99.3%)을 얻었다. 이 화합물의 IR 및 H1-NMR스펙트럼 각각은 도 3a 및 도 3b에 나타내었다.
원소분석(C 18 H 12 O 10 Na K) 결과
실험예 1 : 용해도 측정
상온에서 각 화합물을 증류수 10㎖에 포화용해시킨 다음, 불용물은 여과하고 수용액을 농축건조하여 그 잔량을 측정하므로써 각 화합물의 용해도를 측정하였다. 그 결과는 다음 표1에 나타내었다.
[표 1]
본 발명에 따라 실시예 1 ~ 3에 의해 제조된 각각의 화합물들의 물에 대한 용해도는 D.D.B.에 비하여 10,000배 이상이다.
실험예 2 : 간장해 개선효과 실험
체중 230 ∼ 250g의 건강한 스프래그-다우리(Sprague-Dawley)계 응성 랫트를 실험동물로 사용하여 상기 실시예 1과 실시예 2에서 제조한 화합물들의 간장해 개선효과를 실험하였다.
실험동물을 매 군당 10마리씩 4군으로 나누었다. 1군은 대조군으로서 정제수 1 ㎖을 투여 하였고, 2군은 비교군으로서 D.D.B.를 각각 120mg/kg씩 1일 2회 5일간 총 10회 경구투여 하였으며, 3군에는 실시예 1에서 제조한 화합물을 각각 120mg/kg씩 1일 2회 5일간 총 10회 경구투여 하였고, 4군에는 실시예 2에서 제조한 화합물을 각각 120mg/kg씩 1일 2회 5일간 총 10회 경구투여 하였다.
처음 약물투여후 4일째 되었을때, 사염화탄소 1.2 ㎖/kg을 같은 용량의 올리브유에 희석시켜 복강내 주사하여 간손상을 유발시켰으며 사염화탄소 투여 24시간 후 랫트를 에테르로 마취시키고 복부 대동맥으로 부터 혈액을 채취하였다.
혈액을 1시간 방치한후 원심분리하여 혈청을 얻었으며 이를 S-GOT, S-GPT, Akaliane Phosphatase(ALP)등의 효소 활성 측정에 사용하였다. 그 실험결과는 다음 표 2에 나타내었다.
[표 2]
상기 표 2에 나타난 바와 같이 본 발명에 따른 화합물들은 대조군에 비하여 기존의 D.D.B.와 같은 정도로 S-GPT값을 낮추었으며, ALP 값은 기존의 D.D.B. 보다 더 낮추었다. 특히 D.D.B.가 S-GOT 값을 낮추는데 있어 거의 대조군과 차이가 없는데 반하여 본 발명에 따른 화합물들은 대조군에 비하여 S-GOT값을 현저히 낮추어주는 우수한 약효를 나타내었다.
이상에서 살펴본 바와 같이, 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 비페닐 디카르복실레이트 유도체들은 간장해 개선효과가 우수하고 수용성이 종래의 약물과는비교되지 않을 정도로 우수하여 생체이용율이 높고 다양한 형태의 제제가 가능하므로 종래의 약물에 비하여 매우 진보된 화합물임을 알 수 있다.
또한, 본발명의 제조방법은 고순도의 목적화합물을 고수율로 얻을 수 있으며 그 제조공정도 비교적 간단하여 공업적으로 실시하기에 매우 유용한 방법임을 알수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물은 S-GPT와 S-GOT의 수치를 동시에 정상화시키는데 탁월한 효과를 가지며, 또한 물에 대한 용해도가 높아 간기능 개선을 목적으로 하는 경구용 액제 또는 주사제로서 매우 유용하다.

Claims (14)

  1. 다음 화학식 1로 표시되는 비페닐 디카르복실산 유도체.
    화학식 1
    상기 화학식에서, M1과 M2는 서로 같거나 다른 것으로서 각각 알칼리금속윈자이다.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은
    디소듐 4,4'-디메톡시-5,6,5',6'-디메칠렌디옥시 비페닐 디카르복실레이트,
    디포타슘 4,4'-디메톡시-5,6,5',6'-디메칠렌디옥시 비페닐 디카르복실레이트, 및
    포타슘소듐 4,4'-디메톡시-5,6,5',6'-디메칠렌디옥시 비페닐 디카르복실레이트 중에서 선택된 것임을 특징으로 하는 비페닐 디카르복실산 유도체.
  3. 다음 화학식 2로 표시되는 화합물을 물과 저급알롤의 혼합용매에 분산시킨 다음, 여기에 알칼리금속 수산화물 수용액을 투입하여 가열반응시킨후, 반응액의 pH를 7 전후로 조절한 다음 감압농축하고 아세톤을 적가하여 석출하는 것을 특징으로 하는 다음 화학식 1로 표시되는 비페닐 디카르복실레이트 유도체의 제조방법.
    화학식 2
    화학식 1
    상기 화학식에서, M1과 M2는 서로 같거나 다른 것으로서 각각 알칼리금속원자이다.
  4. 제 3 항에 있어서, 상기 알칼리금속의 수산화물은 수산화나트륨 및 수산화칼륨 중에서 선택된 것을 특징으로 하는 비페닐 디카르복실레이트 유도체의 제조방법.
  5. 제 3 항 또는 제 4 항에 있어서, 상기 알칼리금속의 수산화물은 단독 또는 2종 이상을 함께 사용하는 것을 특징으로 하는 비페닐 디카르복실레이트 유도체의 제조방법.
  6. 제 5 항에 있어서, 상기 알칼리금속의 수산화물은 상기 화학식 2로 표시되는 화합물에 대하여 2.1 ∼ 2.2 당량비로 사용하는 것을 특징으로 하는 비페닐 디카르복실레이트 유도체의 제조방법.
  7. 제 3 항에 있어서, 상기 물과 저급알콜의 혼합용매는 8 : 2 내지 2 : 8 부피비로 혼합된 것을 특징으로 하는 비페닐 디카르복실레이트 유도체의 제조방법.
  8. 제 7 항에 있어서, 상기 물과 저급알콜의 혼합용매는 4 : 6 내지 6 : 4 부피비로 혼합된 것을 특징으로 하는 비페닐 디카르복실레이트 유도체의 제조방법.
  9. 제 3 항에 있이서, 상기 가열반응의 온도는 70 ∼ 90℃인 것을 특징으로 하는 비페닐 디카르복실레이트 유도체의 제조방법.
  10. 제 3 항에 있어서, 상기 석출물은 저급알콜을 사용하여 재결정하는 것을 특징으로 하는 비페닐 디카르복실레이트 유도체의 제조방법.
  11. 제 3 항 또는 제 10 항에 있어서, 상기 저급알콜은 메틸알콜, 에틸알콜, n-프로필알콜 및 이소프로필알콜 중에서 선택된 것을 특징으로 하는 비페닐 디카르복실레이트 유도체의 제조방법.
  12. 다음 화학식 1로 표시되는 비페닐 디카르복실레이트 유도체를 유효성분으로 하고, 여기에 약제학적으로 허용되는 담체가 함유되어 있는 것을 특징으로 하는 간질환 치료용 약제 조성물.
    화학식 1
    상기 화학식에서, M1과 M2는 서로 같거나 다른 것으로서 각각 알칼리금속원자이다.
  13. 제 12 항에 있어서, 상기 조성물의 제형이 주사제인 것임을 특징으로 하는 약제 조성물.
  14. 제 12 항에 있어서, 상기 조성물의 제형이 경구용 액제인 것임을 특징으로 하는 약제 조성물.
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