JP2000503683A - 新規ビフェニルジカルボン酸誘導体およびそれらの調製方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、肝臓障害ならびに肝炎の治療に有効な次式（１）で示される新規ビフェニルジカルボン酸誘導体、およびそれらを調製する方法に関する。 式中、Ｍ₁及びＭ₂は同一か異なり、各々はアルカリ金属原子を示す。

Description

【発明の詳細な説明】 新規ビフェニルジカルボン酸誘導体およびそれらの調製方法発明の背景 発明の技術分野 本発明は、肝臓障害ならびに肝炎の治療に有効な次式（１）で示される新規ビ フエニルジカルボン酸誘導体、およびそれらを調製する方法に関する。 式中、Ｍ₁及びＭ₂は同一か異なり、各々はアルカリ金属原子を示す。 従来技術の記述 一般に、ビフェニルジカルボン酸誘導体は肝炎の治療に有効であることが報告 され特に、次式（２）で示されるジメチル４，４’−ジメトキシ−５，６,５'， ６’−ジメチレンジオキシビフェニルジカルボキシレート（以下、Ｄ.Ｄ.Ｂと称 する）は抗肝炎剤として市販されている。 式（２）で示されるＤ.Ｄ.Ｂは肝臓障害の治療に有効であり、Schisandrae Fructusから抽出したSchisandrinＣに似た化学構造をもつ合成誘導体である。Ｄ .Ｄ.Ｂはビールス、毒素、または薬剤と関連した肝細胞の破壊を阻害するのに役 立つ。Ｄ.Ｄ.Ｂはまた肝機能を高め、特に、肝炎患者の血清トランスアミナーゼ 値、即ち、血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（以下、Ｓ-ＧＰＴ と称する）値に有効である。Ｄ.Ｄ.Ｂを調製する方法およびその物理的性質は日 本国特開昭60−209582公報に詳細に記述されている。 Ｄ.Ｄ.Ｂは効力の点でＳ−ＧＰＴ値を正常化するために大いに有効でもあるが 、血清グルタミン酸−オキザロ酢酸トランスアミナーゼ（以下、Ｓ−ＧＯＴと称 する）値を最小にするにはあまり有効ではない〔ヨ一ロッパ特許公開公報90−35 3358〕。上記式（２）に示されるように、その化学構造は一般に水不溶性ビフェ ニル基、メチルエステル基およびアルキルフェニルエーテル基から成るので、Ｄ .Ｄ.Ｂは水への溶解度が極めて低く0.01％（w/w）より小さい。これに関連して 、胃腸系での低い吸収率は人体で30％よりも小さいバイオアベイラビリティーの 原因であることが報告された〔The Pharmaceutical Society of Korea,V〕l.26, No.1"Solubilization of biphenyl dimethyldicarboxylate and its design int o softcapsule"〕。 さらに、Ｄ.Ｄ.Ｂは水に不溶であり、経口溶液または注射可能な投薬形態のた めの配合が利用できないので、経口錠剤またはカプセルのような固体形態に限ら れている。 上記式（２）で示されるＤ.Ｄ.Ｂに関連した欠点を解消するため、本発明者ら は新規ビフェニルジカルボキシレート誘導体の研究を長期にわたり行い、Ｓ−Ｇ ＰＴとＳ−ＧＯＴ値の両方を同時に正常化することにより肝炎に優れた治療効果 を与える新規ビフェニルジカルボキシレート誘導体を合成して本発明を完成した 。上記化合物は水に対し高い溶解性を有し、経口溶液または注射液として配合す ることができる。 発明の概要 本発明の目的は、肝臓に優れた治療効果をもち、その種の経口溶液または注射 液のような幾つかの投薬形態に配合できる新規水溶性ビフェニルジカルボキシレ ート誘導体、その調製方法および活性成分としてこれを含有する製薬組成物を 提供することである。 図面の簡単な説明 図１ａは４，４’−ジメトキシ−５，６，５'，６’−ジメチレンジオキシビ フェニルジカルボン酸ジナトリウムのＩ．Ｒ．スペクトルであり； 図１ｂは４，４’−ジメトキシ−５，６，５'，６’−ジメチレンジオキシビ フェニルジカルボン酸ジナトリウムのＨ¹−ＮＭＲスペクトルである。 図２ａは４，４’−ジメトキシ−５，６，５'，６’−ジメチレンジオキシビ フェニルジカルボン酸ジカリウムのＩ．Ｒ．スペクトルである。 図２ｂは４，４’−ジメトキシ−５，６，５'，６’−ジメチレンジオキシビ フェニルジカルボン酸ジカトリウムのＨ¹−ＮＭＲスペクトルである。 図３aは４，４’−ジメトキシ−５，６，５'，６’−ジメチレンジオキシビフ ェニルジカルボン酸カリウムナトリウムのＩ．Ｒ．スペクトルである。 図３ｂは４，４’−ジメトキシ−５，６，５'，６’−ジメチレンジオキシビ フェニルジカルボン酸カリウムナトリウムのＨ¹−ＮＭＲスペクトルである。 発明の詳細な説明 本発明は次式（１）で示されるビフェニルジカルボン酸誘導体に関する。 式中、Ｍ₁及びＭ₂は同一か異なり、各々はアルカリ金属原子を示す。 さらに、本発明は上記式（１）で示されるビフェニルジカルボキシレート誘導 体の調製方法に関し、それは： 式（２）で示される化合物を水と低級アルコールを含む補助溶剤に分散させ； アルカリ金属水酸化物溶液を前記混合物に添加し反応物を加熱し； 反応溶液のｐＨを約７に調整し減圧下に濃縮し； 前記反応溶液にアセトンを滴下し、所望の化合物を析出させる、 各工程から成る。 また、本発明は、肝臓障害ならびに肝炎の治療のために、製薬学的に許容され るキャリヤーと共に活性成分として、上記式（１）で示されるビフェニルジカル ボキシレート誘導体を含有する薬剤組成物に関する。 本発明を以下に示されるように、さらに詳細に説明する。 本発明は優れた肝臓に効く効果を有し水にさらに良く溶解する新規のビフェニ ルジカルボキシレート誘導体に関する。従って、この誘導体は肝臓障害ならびに 肝炎の治療に設計された経口溶液または注射液の投与形態で処方することができ る。 特に、本発明による望ましいビフェニルジカルボキシレート誘導体は、上記式 （１）で示され、４，４’−ジメトキシ−５，６，５'，６’−ジメチレンジオ キシビフェニルジカルボン酸ジナトリウム、４，４’−ジメトキシ−５，６,５' ，６’−ジメチレンジオキシビフェニルジカルボン酸ジカリウム、４，４’−ジ メトキシ−５，６，５'，６’−ジメチレンジオキシビフェニルジカルボン酸カ リウムナトリウムを含む。 上記式（１）で示される本発明によるビフェニルジカルボキシレート誘導体は 、次の工程によって調製される： 先ず、上記式（２）で示されるＤ.Ｄ.Ｂは、水と低級アルコールを含む補助溶 剤に分散させる。Ｄ.Ｄ.Ｂに対して約10〜20重量倍の範囲で補助溶剤を使用する ことが好ましい。補助溶剤の含量が10重量倍よりも小さい場合、出発物質として Ｄ.Ｄ.Ｂ可溶化量が小さいと反応速度が遅くなり、20重量倍を超えると経済的で はない。水と低級アルコールの間の混合比は容量比として８：２〜２：８の範囲 にあり、容量比が４：６〜６：４を維持することが好ましい。このような比は、 Ｄ.Ｄ.Ｂ、出発物質、及びアルカリ金属水酸化物の濃度を一定のレベルに保持す るためのものである。 次に、アルカリ金属水酸化物の溶液は前記分散溶液に添加し、約4〜10時間加 熱下に反応させる。従って、この反応のためのアルカリ金属水酸化物はモノ化合 またはそれらの混合であり、特に水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたはその 混合物をしようすることが好ましい。アルカリ金属水酸化物の含量がＤ.Ｄ.Ｂに １：2.1〜1：2.2の当量比で添加される；含量が2.1よりも小さい当量比である場 合、反応を完了させることが困難であり、2.2の当量比を超えて不要なアルカリ を添加する場合、経済的ではない。また、前記加熱反応の温度が60〜100℃の範 囲であり、温度を70〜90℃に維持することが好ましい。反応温度が60℃よりも低 いと、反応速度が遅くなり、100℃を超える場合には、反応温度は補助溶剤の沸 点を超える。、従って、前記温度を超える加熱は望ましくない。 前記反応が充分に行われるとき、反応溶液のｐＨは６〜８、好ましくは７に調 整し、次に、減圧下に濃縮し残留物を得る。上記式（１）で示される化合物を沈 殿させるように４〜６重量倍の範囲でアセトンを残留物に添加する。中和剤とし て１Ｎ ＨＣｌを使用してｐＨを調整することが好ましい。 上記式（１）で示される所望の化合の純度を高めるために、追加として低級ア ルコールを使用して再結晶化プロセスを実施し、結果として、99.0％以上の高純 度の化合物を90％以上の高収率で得ることができる。 本発明による調製方法において反応または再結晶溶媒として使用する若干の低 級アルコールは１〜３個の炭素を有するアルコール化合物であり、さらに特に、 メチルアルコール、エチルアルコール、ｎ−プロピルアルコール及びイソプロピ ルアルコールを含む。４個以上の炭素を有する若干の高級アルコールが低級アル コールの代わりに用いられる場合、所望の化合物の溶解性は著しく減少し、その 収率は極端に低くなる。 上述のように本発明による調製方法によれば、基本的な技術的構造は若干のメ チル基をＤ.Ｄ.Ｂのメチルエステル結合からアルカリ加水分解によって除去し、 次いで、水溶性塩の調製に使用できるアルカリ金属イオンと結合させることであ る。 一般に、効力の即効のために最も好ましい投与方法は経口製剤と比較して注射 可能なものである。この点では、Ｄ.Ｄ.Ｂは水に対する溶解性が低く0.01％（w/ w）以下であるから、経口溶液または注射液のための実際の処方は利用できなか った。比較すると、上記式（１）で示される本発明の化合物は、溶解性が高く10 0％（wlw）以上であり、注射液のような利用できる投与形態は急性の肝臓障害を もつ患者に極めて有効に投与できる。さらに、前記式（１）によって示される化 合物は10％水溶液中で６〜８の中性のｐＨを示すので、経口投与により胃腸管か ら迅速に吸収され、従って吸収できる薬剤物質として存在する。このようにして 、その有意義に高められたバイオアベイラビリティーは薬剤投与量をさらに減ら すように貢献する。 従って、本発明は活性成分として式（１）で示される少なくとも１種のビフェ ニルジカルボキシレート誘導体またはそれ以上を含み、経口および注射可能な製 剤のような幾つかの投与形態を処方することができる。 経口製剤は錠剤、カプセル、丸剤および経口溶液を含む。活性成分に加えて、 錠剤、カプセル及び丸剤のような固体製剤を、適当量のいくつかの市販されてい る製薬学的に許容できるキャリヤー、例えば賦形剤、バインダー、滑剤、顔料、 コーティング剤および甘味剤を含ませて調製することができる。適当量の甘味剤 、香味剤、着色剤および希釈剤として水を含む保存料を含ませて調製することも できる。溶液および粉末両方の注射は市販されている溶媒、賦形剤および保存料 を含ませることにより配合することができる。 以下、本発明をさらに実施例により詳細に説明するが、これらの実施例によっ て限定されるものではない。 実施例１：４，４’−ジメトキシ−５，６，５'，６’−ジメチレンジオキシ ビフェニルジカルボン酸ジナトリウムの調製 ４，４’−ジメトキシ−５，６，５'，６’−ジメチレンジオキシビフエニル ジカルボン酸ジメチル（20g）を、精製水（100ml）およびメチルアルコール（15 0ml）を含む補助溶媒に添加し、次いで精製水（50ml）に溶解した水酸化ナトリ ウム（純度:99％、4.2g)溶液を、室温にて１時間、前記混合物に徐々に滴加した 。添加が完了した後、コンデンサーを反応器に取り付け、反応温度を75〜80℃ま で上げ、次いで溶液を６時間撹拌した。 反応が完了したとき、1Ｎ ＨＣlを溶液に滴加し、ｐＨを約7.0に調整し、減圧 下に濃縮し残留物を得た。アセトン（100ml）を前記残留物に徐々に１時間滴加 した。次いで、混合物を室温で２時間攪拌し、吸引濾過し白色粉末を得た。粉末 はメチルアルコール（1リットル）を用いて再結晶し、表題の化合物19.8gを得た （収率：95.4％、純度:99.5％）。この化合物のＩＲとＨ¹−ＮＭＲ スペクトル を図１ａと１ｂにそれぞれ示した。 元素分析の結果（Ｃ₁₈Ｈ₁₂Ｏ₁₀Ｎａ₂） 理論値：Ｃ(49.77)、Ｈ(2.76)、Ｏ(36.87)、Ｎａ(10.60) 実測値：Ｃ(48.89)、Ｈ(2.84)、Ｏ(37.12)、Ｎａ(10.43) 実施例２：４，４’−ジメトキシ−５，６，５'，６’−ジメチレンジオキシ ビフェニルジカルボン酸ジカリウムの調製 水酸化ナトリウム（純度：99％、4.2g)の代わりに水酸化カリウム（純度：95 ％、6.Og)を使用したことを除き、前記実施例１と同じ方法を実施した。結果と して、21.4gの表題化合物（収率：96.0％、純度：99.8％）を白色粉末形態で得 た。この化合物のＩＲとＨ¹−ＮＭＲスペクトルを図２ａと２ｂにそれぞれ示し た。 元素分析の結果（Ｃ₁₈Ｈ₁₂Ｏ₁₀Ｋ₂） 理論値：Ｃ(46.33)、Ｈ(2.57)、Ｏ(34.32)、Ｎａ(16.77) 実測値：Ｃ(46.58)、Ｈ(2.46)、Ｏ(33.79)、Ｎａ(16.44) 実施例３：４，４’−ジメトキシ−５，６，５’，６’−ジメチレンジオキシ ビフェニルジカルボン酸カリウムナトリウムの調製 水酸化ナトリウム（純度:99％、4.2ｇ)の代わりに水酸化ナトリウム（純度：9 9％、2.lｇ)および水酸化カリウム（純度：95％、3.oｇ)を使用したことを除き 、前記実施例１と同じ方法を実施した。結果として、20.6ｇの表題化合物（収 率:95.7％、純度:99.3％）を白色粉末形態で得た。この化合物のＩＲとＨ¹−Ｎ ＭＲスペクトルを図３ａと３ｂにそれそれ示した。 元素分析の結果(Ｃ₁₈Ｈ₁₂Ｏ₁₀ＮａＫ) 理諭値：Ｃ(47.99)、Ｈ(2.67)、Ｏ(35.55)、Ｎａ(5.11)、Ｋ(8.69) 実測値：Ｃ(48.63)、Ｈ(2.52)、Ｏ(35.40)、Ｎａ(5.23)、Ｋ(8.37) 実験例１：溶解度の測定 各化合物を飽和させるため室温で10mlの蒸留水に溶解した。次に、若干の不溶 物を濾過して除き、水溶液を濃縮して乾燥させた。各化合物の溶解度は残量を測 定して計った。その結果を次の表１に示した。 本発明による実施例１〜３で調製された各化合物の水に対する溶解度は、Ｄ. Ｄ.Ｂのそれよりも高く10,000倍以上であった。 実験例２：肝障害改善効果の実験 健康な体重230〜250gの雄のSprague-Dawleyラットを実験に用い、前記実施例 １および２で調製した若干の化合物の肝障害改善効果を評価した。 実験動物を４群に分けた（各群：10匹）。第一の群はコントロールとして、１ mlの純水を与えた。第二の群は比較群として、120mg/kgの投与量のＤ.Ｄ.Ｂを１ 日２回５日間経口投与した（計10回）。第三の群には、実施例１で調製した化合 物を120mg/kgの投与量で１日２回５日間経口投与した（計10回）。第四の群には 、実施例２で調製した化合物を120mg/kgの投与量で１日２回５日間経 口投与した(計10回)。 最初の薬剤投与の４日後、等量のオリーブ油で希釈した四塩化炭素(1.2ml/kg) をラットに腹膜経由で投与し、肝障害を起こさせた。四塩化炭素投与24時間後、 ラットにエーテルで麻酔をかけ、血液試料を腹部大動脈から集めた。 血液を１時間放置し、遠心分離機にかけた。このようにして得られた血清をＳ −ＧＯＴ，Ｓ−ＧＰＴおよびアルカリ性ホスファターゼ（ALP）のような酵素活 性の測定に使用した。実験結果を次の表２に示した。 前記表２から、コントロールと比較して、本発明による２個の化合物は従来の Ｄ.Ｄ.Ｂと同じレベルでＳ−ＧＰＴ値を下げたが、従来のD.D.Bよりもさらに,AL P値を下げたことが注目される。Ｓ−ＧＯＴ値を下げる際にD.D.B群とコントロー ルとの間には有意な差異は何も認められず、本発明による２個の化合物はコント ロールよりもＳ−ＧＯＴ値をかなり下げて一層著しい治療効果を示した。 上記のように、本発明の上記式（１）で示されるビフェニルジカルボキシレー ト誘導体は次の利点をもつ、ａ）肝障害の治療に優れている、ｂ）それらの水溶 性の性質が従来の薬剤よりもはるかに優れているので、バイオアベイラビリティ ーが高く、そしてｃ）種々の投与形態が可能である。従って、本発明の化合物は 従来の薬剤よりも一層改良されている。 また、本発明の調製方法は、高純度の所望の化合物を高収率で得ることができ 、プロセスが比較的簡単であるから産業的方法として大いに有用である。 従って、本発明の化合物はＳ−ＧＰＴおよびＳ−ＧＯＴ値を同時に正常化する ため大いに効果がある。さらに、本発明の化合物は水に高い溶解性をもつので、 肝機能の改善に向けた経口溶液または注射液としても有効である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 パク，チョウン ウク 大韓民国 442―060，キュンキ―ド，スヲ ン―シ，パルダル―ク，ジ―ドン、138― 61

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．次式（１）で示されるビフェニルジカルボン酸誘導体： 式中、Ｍ₁及びＭ₂は同一か異なり、各々はアルカリ金属原子を示す。 ２．前記式（１）で示される化合物が、４，４’−ジメトキシ−５，６，５'， ６’−ジメチレンジオキシビフェニルジカルボン酸ジナトリウム、４，４’− ジメトキシ−５，６，５'，６’−ジメチレンジオキシビフェニルジカルボン酸 ジカリウム、４，４’−ジメトキシ−５，６，５'，６’−ジメチレンジオキシ ビフェニルジカルボン酸カリウムナトリウムから選択される、請求項１記載の ビフェニルジカルボン酸誘導体。 ３．式（２）で示される化合物を水と低級アルコールを含む補助溶剤に分散させ ； アルカリ金属水酸化物溶液を前記混合物に添加し反応物を加熱し； 反応溶液のｐＨを約７に調整し減圧下に濃縮し； 前記反応溶液にアセトンを滴下し、化合物を析出させる、 各工程から成る次式（１）で示されるビフェニルジカルボキシレート誘導体 を調製する方法。 式中、Ｍ₁及びＭ₂は同一か異なり、各々はアルカリ金属原子を示す。 ４．前記アルカリ金属水酸化物が水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムから選 択される、請求項３記載のビフェニルジカルボキシレート誘導体を調製する方法 。 ５．前記アルカリ金属水酸化物がモノ化合物またはそれらの混合物である、請求 項３または４記載のビフェニルジカルボキシレート誘導体を調製する方法。 ６．前記アルカリ金属水酸化物が前記式（２）で示される化合物に対し2.1〜2.2 の当量比で使用される、請求項５記載のビフェニルジカルボキシレート誘導体を 調製する方法。 ７．前記水と低級アルコールを含有する補助溶媒を８：２〜２：８の容量比で混 合する、請求項３記載のビフェニルジカルボキシレート誘導体を調製する方法。 ８．前記水と低級アルコールを含有する補助溶媒を４：６〜６：４の容量比で混 合する、請求項７記載のビフェニルジカルボキシレート誘導体を調製する方法。 ９．前記加熱反応が70〜90℃の範囲で行われる、請求項３記載のビフェニルジカ ルボキシレート誘導体を調製する方法。 １０．前記析出物を低級アルコールを用いて再結晶する、請求項３記載のビフェ ニルジカルボキシレート誘導体を調製する方法。 １１．前記低級アルコールがメチルアルコール、エチルアルコール、ｎ−プロピ ルアルコールおよびイソプロピルアルコールから選択される、請求項３または１ ０記載のビフェニルジカルボキシレート誘導体を調製する方法。 １２．活性成分として次式（１）で示されるビフェニルジカルボキシレート誘導 体、およびその製薬学的に許容できるキャリヤーを含有する製薬組成物。 式中、Ｍ₁及びＭ₂は同一か異なり、各々はアルカリ金属原子を示す。 １３．前記組成物が肝臓障害ならびに肝炎の治療のために、大いに有効である効 果的な肝臓薬剤である、請求項１２記載の製薬組成物。 １４．前記組成物か注射液である、請求項12記載の製薬組成物。 １５．前記組成物が経口溶液である、請求項12記載の製薬組成物。