WO1995004058A1 - Sel de codeine de l'acide 2-(3-benzoylphenyl)propionique, procede d'obtention et compositions pharmaceutiques le contenant - Google Patents
Sel de codeine de l'acide 2-(3-benzoylphenyl)propionique, procede d'obtention et compositions pharmaceutiques le contenant Download PDFInfo
- Publication number
- WO1995004058A1 WO1995004058A1 PCT/FR1994/000942 FR9400942W WO9504058A1 WO 1995004058 A1 WO1995004058 A1 WO 1995004058A1 FR 9400942 W FR9400942 W FR 9400942W WO 9504058 A1 WO9504058 A1 WO 9504058A1
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- salt
- benzoylphenyl
- codeine
- propionic acid
- preparation
- Prior art date
Links
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N CC(C(O)=O)c1cccc(C(c2ccccc2)=O)c1 Chemical compound CC(C(O)=O)c1cccc(C(c2ccccc2)=O)c1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
- C07D489/02—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with oxygen atoms attached in positions 3 and 6, e.g. morphine, morphinone
- C07D489/04—Salts; Organic complexes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
- C07C59/84—Unsaturated compounds containing keto groups containing six membered aromatic rings
Definitions
- the present invention relates to the codeine salt of 2- (3-benzoylphenyl) propionic acid, its preparation process and the pharmaceutical compositions containing it.
- compositions have already been proposed containing a non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID) and two analgesics (ZA 89 03422), pharmaceutical compositions containing an AESTS and at least one vasoconstrictor and / or antitussive antihistamine and / or symptomimetic and / or expectorant (WO-A-85 04589) as well as analgesic / NSAID bilayer tablets (EP-A-0220805).
- NSAID non-steroidal anti-inflammatory drug
- ZA 89 03422 two analgesics
- Nonsteroidal anti-inflammatory drugs have two major shortcomings, however:
- the present invention therefore relates to the codeine salt of 2- (3-
- the advantage of the present invention lies in the fact that salt, a homogeneous substance of unique physical nature, combines an analgesic component peripheral provided by 2- (3-benzoylphenyl) propionic acid (Scand. J. Rheumatol. Suppl., 1976, 14, 33-44; Brain Res., 1990, 536, 201-206) and a central analgesic component, provided by codeine (J. Pharmacol. Exp. Ther., 1980, 215, 3, 668-672; J. Pharmacol. Exp. Ther., 1963, 140, 155-161).
- the invention relates to a process for preparing the codeine salt of 2- (3-benzoylphenyl) propionic acid.
- the compound of the invention is prepared by addition of codeine base of formula (II):
- reaction solvents can be chosen from alcohols comprising from 1 to 4 carbon atoms, such as for example methanol or ethanol, chlorinated solvents, such as methylene chloride or chloroform, ethers, preferably ethyl or isopropyl ether, and acid esters, such as ethyl or isopropyl acetate.
- the codeine salt and that of 2- (3-benzoylphenyl) propionic acid are chosen so that the combination of codeine-salifying acid and the base associated with 2- ( 3-benzoylphenyl) propionic acid leads to a compound which is perfectly insoluble in the reaction medium, or very volatile. At a minimum, the equimolecular quantity of codeine or one of its salts is transformed.
- the salt of the invention is isolated either after evaporation of the reaction solvent, or by crystallization, and is characterized by usual spectroscopic methods (Infrared, NMR, mass spectrum), and by its elemental analysis.
- the subject of the invention is also the preparation and use of the codeine salt of 2- (3-benzoylphenyl) propionic acid in its enantiomerically pure form (levorotatory or dextrorotatory). Unlike 2- (3-benzoylphenyl) propionic acid, which is practically insoluble in water, the salt dissolves quickly in a proportion of 1.47%.
- the potentiation of the analgesic activity makes it possible to reduce the doses administered in human therapy and therefore has a favorable impact on the occurrence of possible side effects, in particular on the effects well known side effects of codeine
- compositions containing, as active principle, the compound (I), alone or in combination with one or more pharmaceutically acceptable vehicles.
- the compositions according to the invention may be compositions which can be administered by the oral, subcutaneous, local, sublingual, intramuscular, rectal or transdermal route.
- Suitable administration forms include in particular oral forms such as tablets, capsules, capsules, powders, granules and oral suspensions or solutions, subcutaneous, intramuscular administration forms and administration forms rectal.
- the active ingredient unit dosages of pharmaceutical forms suitable for oral administration are 30 to 150 mg.
- the pharmaceutical compositions of the invention will be used for their analgesic properties in the treatment of moderate to severe pain.
- the peripheral and central analgesic activities of the compound according to the invention were verified using the "Writhing Test" with benzoquinone. This test makes it possible to evaluate the analgesics with peripheral and central action.
- Peritoneal pain is caused by intraperitoneal injection of phenylbenzoquinone to mice. We are looking for a reduction in pain syndrome characterized by an abdominal torsion (Writhing reflex). The products to be tested are administered orally for 20 min. before the injection of phenylbenzoquinone.
- the effective dose 90, DE90 is calculated according to the percentage of reduction in the pain syndrome compared to the controls.
- the compound of the invention is more effective than the two constituents taken separately, but also more active than the equimolecular combination of codeine phosphate and - 2- (3-benzoylphenyl) propionic acid.
- the salt is identified and characterized mainly by the displacement of the peak attributed to the protons of the N-CH3 group of codeine (2.4 ppm for NCH3 ⁇ 2.6 ppm for NCH3 +).
- the mass spectrum obtained after chemical ionization with ammonia has a relative intensity peak of 40.5% of a molar mass of 553 corresponding to the molecular weight of the salt.
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
La présente invention concerne le sel de codéine de l'acide 2-(3-benzoylphényl)propionique, son procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques le contenant. Application: activité antalgique.
Description
SEL DE CODEINE DE L'ACIDE 2-(3-
BENZOYLPHENYDPROPIONIQUE, PROCEDE D'OBTENTION ET COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LE CONTENANT
La présente invention concerne le sel de codéine de l'acide 2-(3- benzoylphényl)propionique, son procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques le contenant.
On a déjà proposé des compositions pharmaceutiques contenant un anti¬ inflammatoire non-stéroïdien (AINS) et deux antalgiques (ZA 89 03422), des compositions pharmaceutiques contenant un AESTS et au moins un antihistaminique et/ou symptomimétique vasoconstricteur et/ou antitussif et/ou expectorant (WO-A-85 04589) ainsi que des comprimés bicouches analgésique/AINS (EP-A-0220805).
Les antiinflammatoires non stéroïdiens présentent cependant deux défauts majeurs :
-une mauvaise tolérance gastrique;
-une faible solubilité dans l'eau ne permettant pas une absorption rapide donc une efficacité immédiate.
On a maintenant trouvé que le sel de codéine de l'acide 2-(3- benzoylphényl)propionique permet de s'affranchir de ces deux inconvénients.
La présente invention concerne donc le sel de codéine de l'acide 2-(3-
L'intérêt de la présente invention réside dans le fait que le sel, substance homogène de nature physique unique, réunit une composante analgésique
périphérique apportée par l'acide 2-(3-benzoylphényl)propionique (Scand. J. Rheumatol. Suppl., 1976, 14, 33-44; Brain Res., 1990, 536, 201-206) et une composante analgésique centrale, apportée par la codéine (J. Pharmacol. Exp. Ther., 1980, 215, 3, 668-672; J. Pharmacol. Exp. Ther., 1963, 140, 155-161).
Selon un autre aspect, l'invention concerne un procédé de préparation du sel de codéine de l'acide 2-(3-benzoylphényl)propionique.
Le composé de l'invention est préparé par addition de codéine base de formule (II) :
ou d'un de ses sels avec des acides inorganiques comme le phosphate ou des diacides organiques comme l'oxalate, le fumarate ou le maléate, à l'acide 2-(3-benzoylphényl)propionique de formule (lu) :
sous sa forme acide ou salifié par une aminé organique, moins basique que la codéine, comme la triéthylamine, ou par un métal, préalablement dissouts dans un solvant organique. La réaction est réalisée à une température comprise entre 0 *C et la température d'ébullition du solvant choisi, de préférence à température ambiante. Les solvants réactionnels peuvent être choisis parmi les alcools comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, tels que par exemple le méthanol ou l'éthanol, les solvants chlorés, tels que le chlorure de méthylène ou le chloroforme, les éthers, de
préférence l'éther éthylique ou isopropylique, et les esters d'acide, tels que l'acétate d'éthyle ou d'isopropyle.
Lors de la réaction, le sel de codéine et celui de l'acide 2-(3- benzoylphényl)propionique sont choisis de façon à ce que la combinaison de l'acide salifiant la codéine et la base associée à l'acide 2-(3- benzoylphényl)propionique conduise à un composé parfaitement insoluble dans le milieu réactionnel, ou très volatil. Au minimum, on tranforme la quantité équimoléculaire de codéine ou d'un de ses sels.
Le sel de l'invention est isolé soit après évaporation du solvant réactionnel, soit par cristallisation, et est caractérisé par des méthodes spectroscopiques usuelles (Infrarouge, RMN, spectre de masse), et par son analyse élémentaire.
L'invention a également pour objet la préparation et l'utilisation du sel de codéine de l'acide 2-(3-benzoylphényl)propionique sous sa forme énantiomériquement pure (lévogyre ou dextrogyre). Contrairement à l'acide 2-(3-benzoylphényl)propionique, pratiquement insoluble dans l'eau, le sel se dissout rapidement dans une proportion de 1,47%.
En outre, la potentialisation de l'activité analgésique, observée avec le sel décrit dans l'invention, permet de diminuer les doses administrées en thérapeutique humaine et a donc une incidence favorable sur la survenue d'éventuels effets secondaires, en particulier sur les effets indésirables bien connus de la codéine
(détresse respiratoire, nausée, vomissements et constipation).
Un autre aspect de l'invention concerne par conséquent les compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif le composé (I), seul ou en association avec un ou plusieurs véhicules pharmaceutiquement acceptables. Les compositions selon l'invention peuvent être des compositions administrables par voie orale, sous-cutanée, locale, sublinguale, intramusculaire, rectale ou transdermique.
Les formes d'administration appropriées comprennent notamment les formes orales telles que les comprimés, les gélules, les capsules, les poudres, les granules et les suspensions ou solutions buvables, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire et les formes d'administration rectale.
Les dosages unitaires en principe actif des formes pharmaceutiques appropriées pour l'administration orale sont de 30 à 150 mg.
Les compositions pharmaceutiques de l'invention seront utilisées pour leurs propriétés antalgiques dans le traitement des douleurs modérées à sévères.
Les activités analgésiques périphérique et centrale du composé selon l'invention ont été vérifiées à l'aide du "Writhing Test" à la benzoquinone. Ce test permet d'évaluer les antalgiques à action périphérique et centrale. Une douleur péritonéale est provoquée par injection intrapéritonéale de phénylbenzoquinone à des souris. On recherche la diminution de syndrome douloureux caractérisé par une torsion abdominale (Writhing reflex). Les produits à essayer sont administrés par voie orale 20 min. avant l'injection de la phénylbenzoquinone. La dose efficace 90, DE90, est calculée en fonction du pourcentage de diminution du syndrome douloureux par rapport aux témoins. Le composé de l'invention a été évalué comparativement à l'acide 2-(3-benzoylphényl)propionique, au phosphate de codéine et à l'association équimoléculaire acide 2-(3- benzoylphényl)propionique-phosphate de codéine. Les résultats sont rapportés dans le Tableau I suivant :
TABLEAU I
Comme le montre le Tableau I, le composé de l'invention est plus efficace que les deux constituants pris séparément, mais également plus actif que l'association équimoléculaire de phosphate de codéine et - d'acide 2-(3- benzoylphényl)propionique.
L'invention va être maintenant décrite plus en détail à l'aide de l'exemple suivant : Préparation du sel de codéine de l'acide 2-f3-benzoylphényl)propioniαue A une solution d'acide 2-(3-benzoylphényl)propionique (3g, 0,012 mole) dans 10 ml d'éthanol absolu, on ajoute sous agitation une solution de codéine base (3,53g, 0,012 mole) dans 20 ml d'éthanol absolu. Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation pendant 10 heures à la température ambiante. La phase organique est évaporée sous vide. Le résidu est trituré dans 50 ml d'éther éthylique. Le solide blanc obtenu est essoré puis séché sous vide. F = 98,7 *C
Le produit est caractérisé par ses spectres :
1. Spectre Infrarouge (KBr)
3336cm-1 (OH),2932cm"1 (C-H), 1645cm"1 (C=Ocarboxylique), 1600cm"1
(C=Océtone), 1276cm"! (C-O-Q,2179cm"! (NH+)
Le sel est caractérisé par le déplacement des bandes C=O de l'acide 2-(3- benzoylphényl)propionique ( C=O carboxylique 1695 cm~l, C=O cétone 1655 cm~l).
2. RMN lH (CDC13, référence TMS)
1,5 ppm (d, 3H); 1,8 ppm (m, IH); 2,1 ppm (m, IH); 2,5 ppm (m, 2H); 2,6 ppm (s,
3H); 2,7-3,2 ppm (m, 3H); 3,7 ppm (m, 2H); 3,8 ppm (s, 3H); 4,1 ppm (m, IH);
4,8 ppm (d, IH); 5,2 ppm (m, IH); 5,6 ppm (m, IH); 6,6 ppm (q, 2H); 7,2-8,0 ppm
(m, IH);
Le sel est identifié et caractérisé principalement par le déplacement du pic attribué aux protons du groupement N-CH3 de la codéine (2,4 ppm pour NCH3 → 2,6 ppm pour NCH3+).
3. RMN 13C (CDC13) δXppm) 18,9 21,2 33,6 38,1 41,2 41,9 45,9
46,9 56,1 58,7 65,9 90,6 113,3 119,6
124,5 126,0 128,1 128,2 129,0 129,9 131,6
132,2 134,1 137,4 142,5 143,2 146,3 178,5
178,7 178,9 196,6
Le sel est identifié et caractérisé par le déplacement du pic attribué au carbone du groupement N-CH3 de la codéine (42,9 → 46,9 ppm). 4. Spectre de masse
Le spectre de masse obtenu après ionisation chimique par l'ammoniaque, présente un pic d'intensité relative de 40,5 % d'une masse molaire de 553 correpondant au poids moléculaire du sel.
5. Analyse élémentaire Les résultats de l'analyse élémentaire sont reportés dans le Tableau II suivant :
TABLEAU H
Eléments Carbone Hydrogène Azote
Théorique 73,76 % 6,37 % 2,53%
Trouvé 73,69 % 6,40 % 2,50 %
Claims
REVENDICATIONS
Le sel de codéine de l'acide 2-(3-benzoylphényl)propionique, de formule
2. Procédé de préparation du sel de codéine de l'acide 2-(3- benzoylphényl)propionique, caractérisé en ce que l'on fait réagir la codéine base de formule (H) :
ou un de ses sels avec un acide inorganique ou un diacide organique, avec l'acide 2-(3-benzoylphényl)propionique de formule (III) : 
sous sa forme acide ou salifié par une aminé organique, moins basique que la codéine, ou par un métal, préalablement dissouts dans un solvant organique, à une température comprise entre 0 *C et la température d'ébullition dudit solvant.
3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'on transforme au minimum la quantité équimoléculaire de codéine ou d'un de ses sels.
4. Composition pharmaceutique contenant à titre de principe actif le sel de codéine de l'acide 2-(3-benzoylphényl)propionique en combinaison avec au moins un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
5. Composition pharmaceutique selon la revendication 4, ayant une activité antalgique.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9309329A FR2708611B1 (fr) | 1993-07-29 | 1993-07-29 | Sel de codéine de l'acide 2-(3-benzoylphényl)propionique, procédé d'obtention et compositions pharmaceutiques le contenant. |
| FR93/09329 | 1993-07-29 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| WO1995004058A1 true WO1995004058A1 (fr) | 1995-02-09 |
Family
ID=9449746
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PCT/FR1994/000942 WO1995004058A1 (fr) | 1993-07-29 | 1994-07-27 | Sel de codeine de l'acide 2-(3-benzoylphenyl)propionique, procede d'obtention et compositions pharmaceutiques le contenant |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| FR (1) | FR2708611B1 (fr) |
| WO (1) | WO1995004058A1 (fr) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997031918A1 (fr) * | 1996-02-28 | 1997-09-04 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh | Sels de morphine et de diamorphine d'analgesiques anioniques non narcotiques du type des acides carboxyliques substitues |
| WO1999015528A1 (fr) * | 1997-09-25 | 1999-04-01 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Sels d'addition d'acide d'alcaloides de la morphine et leur utilisation |
| EP1709957A2 (fr) * | 2001-06-05 | 2006-10-11 | Control Delivery Systems | Analgésiques à libération prolongée |
| WO2013019825A1 (fr) * | 2011-08-02 | 2013-02-07 | Mallinckrodt Llc | Procédé par étapes pour obtention de sels d'alcaloïdes |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR6444M (fr) * | 1967-04-24 | 1968-11-12 | ||
| WO1985004589A1 (fr) * | 1984-04-09 | 1985-10-24 | Abraham Sunshine | Melanges contre la toux et le rhume comprenant des medicaments anti-inflammatoires non steraniques |
| EP0220805A2 (fr) * | 1985-08-28 | 1987-05-06 | Euroceltique S.A. | Comprimé à plusieurs phases et procédé pour sa préparation |
| ZA893422B (en) * | 1988-02-24 | 1991-01-30 | Adcock Ingram Lab Ltd | Pharmaceutical composition |
| EP0472501A2 (fr) * | 1990-08-23 | 1992-02-26 | Ciba-Geigy Ag | Sel de codéine et d'un acide carbonique substitué, procédé pour sa préparation, son utilisation et préparations pharmaceutiques |
-
1993
- 1993-07-29 FR FR9309329A patent/FR2708611B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-07-27 WO PCT/FR1994/000942 patent/WO1995004058A1/fr active Application Filing
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR6444M (fr) * | 1967-04-24 | 1968-11-12 | ||
| WO1985004589A1 (fr) * | 1984-04-09 | 1985-10-24 | Abraham Sunshine | Melanges contre la toux et le rhume comprenant des medicaments anti-inflammatoires non steraniques |
| EP0220805A2 (fr) * | 1985-08-28 | 1987-05-06 | Euroceltique S.A. | Comprimé à plusieurs phases et procédé pour sa préparation |
| ZA893422B (en) * | 1988-02-24 | 1991-01-30 | Adcock Ingram Lab Ltd | Pharmaceutical composition |
| EP0472501A2 (fr) * | 1990-08-23 | 1992-02-26 | Ciba-Geigy Ag | Sel de codéine et d'un acide carbonique substitué, procédé pour sa préparation, son utilisation et préparations pharmaceutiques |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 115, no. 20, 18 November 1991, Columbus, Ohio, US; abstract no. 214868f, page 460; * |
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997031918A1 (fr) * | 1996-02-28 | 1997-09-04 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh | Sels de morphine et de diamorphine d'analgesiques anioniques non narcotiques du type des acides carboxyliques substitues |
| DE19607395A1 (de) * | 1996-02-28 | 1997-09-04 | Lohmann Therapie Syst Lts | Morphin- und Diamorphinsalze anionischer nicht-narkotischer Analgetika vom Typ der substituierten Carbonsäuren, Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung und die diese Salze enthaltenden pharmazeutischen Präparate |
| US6156764A (en) * | 1996-02-28 | 2000-12-05 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh | Morphine and diamorphine salts of anionic non-narcotic analgesics of the substituted carboxylic acid type |
| DE19607395C2 (de) * | 1996-02-28 | 2002-11-21 | Lohmann Therapie Syst Lts | Salze aus einem kationischen narkotischen Analgetikum mit einem anionischen nichtnarkotischen Analgetikum, Verfahren zu deren Herstellung und die diese Salze enthaltenden pharmazeutischen Präparate |
| WO1999015528A1 (fr) * | 1997-09-25 | 1999-04-01 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Sels d'addition d'acide d'alcaloides de la morphine et leur utilisation |
| EP1709957A2 (fr) * | 2001-06-05 | 2006-10-11 | Control Delivery Systems | Analgésiques à libération prolongée |
| EP1709957A3 (fr) * | 2001-06-05 | 2007-02-14 | Control Delivery Systems | Analgésiques à libération prolongée |
| WO2013019825A1 (fr) * | 2011-08-02 | 2013-02-07 | Mallinckrodt Llc | Procédé par étapes pour obtention de sels d'alcaloïdes |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2708611B1 (fr) | 1995-10-27 |
| FR2708611A1 (fr) | 1995-02-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3231042B2 (ja) | ２−（２，６−ジ−ハロ−フェニルアミノ）フェニル酢酸の誘導体の硝酸エステルおよびその製造法 | |
| EP0233106B1 (fr) | (-)-Benzhydrylsulfinylacétamide, procédé de préparation et utilisation en thérapeutique | |
| RU2128160C1 (ru) | Трометаминная соль (+)-(s)-2-(3-бензоилфенил)пропионовой кислоты, способ ее получения, фармацевтическая композиция | |
| JPH09503214A (ja) | 抗炎症活性及び／又は鎮痛活性を有する硝酸エステル類及びそれらの製造方法 | |
| BE851310A (fr) | Nouveaux derives de la tetrahydro-equinocandine b | |
| EP0318377A2 (fr) | Nouveaux composés énantiomères dérivés d'amino-acides, leur procédé de préparation et leurs applications thérapeutiques | |
| LU83423A1 (fr) | Pneumatique radial pour vehicules tout-terrain | |
| FR2696740A1 (fr) | Dérivés prodrogués de la diméthylbiguanide et applications comme médicaments. | |
| EP0068998B1 (fr) | Aryl-1 aminométhyl-2 cyclopropanes carboxylates (Z), leur préparation et leur application en tant que médicaments utiles dans le traitement d'algies diverses | |
| WO1995004058A1 (fr) | Sel de codeine de l'acide 2-(3-benzoylphenyl)propionique, procede d'obtention et compositions pharmaceutiques le contenant | |
| EP0133176B1 (fr) | Composition pharmaceutique ou vétérinaire destinée à combattre des troubles ischémiques cardiaques | |
| FR2503705A1 (fr) | Derives de phenethanolamine, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| FR2559771A1 (fr) | Derives de la 3-pyrrolidinopropiophenone et procede pour leur preparation | |
| EP0176444B1 (fr) | Nouveau procédé de préparation de dérivés du 4 H-1,2-4-triazole, nouveaux triazoles ainsi obtenus, leur applicication comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| CA1128511A (fr) | Derives de 1,3-benzoxazine-2,4-dione, leur preparation et leur application en tant que medicaments | |
| FR2518537A1 (fr) | Nouveaux derives de l'acide phenylacetique, leur preparation et compositions les contenant | |
| FR2491471A1 (fr) | Benzoxazolinones substituees, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| EP0173585A1 (fr) | Médicaments à base de dérivés de la pipéridine, nouveaux dérivés de la pipéridine et leurs procédés de préparation | |
| EP0384088B1 (fr) | La (+) 1-[(3,4,5-triméthoxy) benzyloxyméthyl]-1-phényl-N,N-diméthyl-n-propylamine, son procédé de préparation et son application en thérapeutique | |
| EP0082040B1 (fr) | Dérivés de diaza-3,7a cyclohepta(j,k)fluorènes, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| FR2503140A1 (fr) | Acides biphenyl-4 oxo-4 methylene-3 butyriques, leur procede de preparation et leur utilisation comme medicaments | |
| CH658786A5 (fr) | Medicaments qui contiennent d'alpha-(n-pyrrolyl)-acides ou de leurs sels ou esters. | |
| WO1979000231A1 (fr) | Nouveaux derives de la thiazoline et leur application comme medicaments | |
| EP0226475A1 (fr) | Nouveaux dérivés de la diphénoxyethylamine, leur procédé d'obtention et les compositions pharmaceutiques en renfermant | |
| BE864450R (fr) | Compositions pharmaceutiques a base d'anthocyanidine, leur preparation et leur utilisation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| AK | Designated states |
Kind code of ref document: A1 Designated state(s): CA JP US |
|
| AL | Designated countries for regional patents |
Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE |
|
| DFPE | Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101) | ||
| 121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application | ||
| 122 | Ep: pct application non-entry in european phase | ||
| NENP | Non-entry into the national phase |
Ref country code: CA |