BE864450R - Compositions pharmaceutiques a base d'anthocyanidine, leur preparation et leur utilisation - Google Patents

Compositions pharmaceutiques a base d'anthocyanidine, leur preparation et leur utilisation

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BE864450R
BE864450R BE185584A BE185584A BE864450R BE 864450 R BE864450 R BE 864450R BE 185584 A BE185584 A BE 185584A BE 185584 A BE185584 A BE 185584A BE 864450 R BE864450 R BE 864450R
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formula
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/60—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with aryl radicals attached in position 2
    • C07D311/62—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with aryl radicals attached in position 2 with oxygen atoms directly attached in position 3, e.g. anthocyanidins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/4973—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with oxygen as the only hetero atom
    • A61K8/498—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with oxygen as the only hetero atom having 6-membered rings or their condensed derivatives, e.g. coumarin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q11/00—Preparations for care of the teeth, of the oral cavity or of dentures; Dentifrices, e.g. toothpastes; Mouth rinses

Description


  "Compositions pharmaceutiques à base d'anthocyanidine, leur

  
préparation et leur utilisation"  <EMI ID=1.1> 

  
La présente invention concerne-des compositions pharmaceutiques et des procédés pour leur préparation

  
 <EMI ID=2.1> 

  
maceutiques comprenant, en mélange avec un diluant ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable, au moins une anthocyanidine. Plus particulièrement, le brevet principal décrit des compositions pharmaceutiques contenant des anthocyanidines que l'on peut obtenir par l'hydrolyse de glycosides présents dans la nature, connus sous la désignation d'anthocyanines. Des exemples particuliers de

  
 <EMI ID=3.1> 

  
ne, la pétunidine, la malvidine et la pélargonidine, qui peuvent se représenter par la formule suivante . 

  

 <EMI ID=4.1> 


  
Or la Demanderesse a maintenant découvert qu'une classe de composés de flavylium, qui sont structurellement apparentés aux anthocyanidines précédemment signalées, possèdent également une  précieuse activité pharmacologique. Ils sont particulièrement

  
 <EMI ID=5.1> 

  
traitement de blessures cutanées, d'affections torpides et d'ulcères externes et internes. On a trouvé de même que les composés de flavylium possèdent d'intéressantes activités marquées anti-

  
 <EMI ID=6.1> 

  
Conformément au présent-perfec-/ , on dispose de compositions Pharmaceutiques comprenant en mélange un diluant ou un véhi-cule pharmaceutiquement acceptable et. à titre de constituant actif, un sel de flavylium représentable par la formule CI)

  

 <EMI ID=7.1> 


  
dans laquelle chacun des symboles Y, pouvant être identiques ou différents représente -OH ou.-OR, où R représente un radical alcoyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, m est nul ou représente un nombre entier de 1 à 6 et n est nul ou représente un nombre entier de 1 à 5, la somme de m et n étant de 1 à 11, et X représente un cation pharmaceutiquement acceptable, à la condition que le motif

  

 <EMI ID=8.1> 


  
représente un motif de formule

  

 <EMI ID=9.1> 


  
et le motif 
 <EMI ID=10.1> 
 représente un motif de formule

  

 <EMI ID=11.1> 


  
3 5 7

  
dans laquelle chacun des symboles Y , Y et Y représente un fragment Y tel que défini précédemment, l'un au moins des symbo-

  
357

  
les Y , Y et Y ne représentant pas le radical -OH.

  
Des classes particulières de compositions pharmaceutiques

  
 <EMI ID=12.1> 

  
selon le présent perfec-/ sont celles contenant des sels présentant les formules suivantes : 

  

 <EMI ID=13.1> 
 

  

 <EMI ID=14.1> 


  
 <EMI ID=15.1> 

  

 <EMI ID=16.1> 


  
présente de préférence l'une des structures suivantes :

  

 <EMI ID=17.1> 


  
Uonc. une autre classe préférée de composés selon la présente invention est celle représentable par les formules suivantes : 

  

 <EMI ID=18.1> 


  
Gn choisit de préférence les radicaux Y, dans les formules précédentes, parmi -OH, H et OMe.

  
Ainsi, lorsque des composés de flavylium sont représentables par la formule

  

 <EMI ID=19.1> 


  
dans laquelle A+ représente le motif

  

 <EMI ID=20.1> 


  
et B représente

  

 <EMI ID=21.1> 


  
on choisit de préférence A+ parmi 'les suivants :

  

 <EMI ID=22.1> 
 

  

 <EMI ID=23.1> 


  
et l'on choisit le motif B de préférence parmi les suivants 

  

 <EMI ID=24.1> 


  
Cn peut associer les composes de flavylium avec l'un quelconque dès anions X qui sont pharmaceutiquement acceptables,.par exemple chlorure, sulfate, phosphate, acétate, hydroxyle, etc.

  
'Ces composés plus particulièrement préférés sont ceux dans

  
 <EMI ID=25.1> 

  
Des sels de flavylium qui sont appropriés à l'incorporation dans des compositions pharmaceutiques selon la présente invention peuvent se préparer conformément à des processus en eux-mêmes connus, par exemple par des réactions de condensation décrites

  
 <EMI ID=26.1> 

  
et R. Robertson, J. Chem. Soc. 1541, 1928.

  
Plus .spécifiquement, on peut préparer des sels de flavylium de formule I, substitués en position 3, par condensation de salicylaldéhyde ou de l'un de ses dérivés, de formule 
 <EMI ID=27.1> 
 avec une oméga-acyloxy-acétophénone ou l'un de ses dérivés de formule

  

 <EMI ID=28.1> 


  
 <EMI ID=29.1> 

  
représente un radical acyle.

  
D'une façon similaire, on peut préparer das sels de flavylium de formule I, non substitués en position 3, par condensation de salicyl-aldéhyde ou de l'un de ses dérivés de formule II définie ci-dessus, avec de l'acétophénone ou l'un de ses dérivés de  formule IV

  

 <EMI ID=30.1> 


  
dans laquelle Y et [pound] sont tels que définis ci-dessus. Si on le désire. on peut protéger l'un quelconque des radicaux hydroxyles représentant le motif Y qui sont susceptibles de faire interférence lors des réactions, et les transformer ensuite en radicaux hydroxyles accessibles, d'une façon en elle-même connue.

  
Ainsi, on peut représenter la production du chlorure de

  
 <EMI ID=31.1> 

  
schémas suivants : 

  

 <EMI ID=32.1> 


  
On conduit généralement les réactions de condensation précédentes en présence d'un acide minéral fort et les produits immédiats sont les sels de ces acides. On peut transformer les sels en sels d'autres acides par des processus classiques.

  
La forme galénique particulière des compositions selon la présente invention dépend de la voie d'administration envisagée et de la condition.à traiter, et ces formes peuvent être celle qui est amorphe ou celle de la forme de doses unitaires façonnées.

  
Des exemples en comprennent des liquides stériles appropriés à l'administration parentérale, des formes appropriées à l'administration orale (par exemple des comprimés, des capsules, des solutiens ou des suspensions), des formes appropriées à l'insertion dans un[deg.] cavité corporelle (par exemple par voie anale ou vaginale en suppositoires ou ovules), des formes appropriées à l'administration topique (par exemple des pommades, des crèmes, des gels

  
et des solutions ou des suspensions aqueuses) et des dentifrices.

  
Lors de la mise en formule des compositions selon la présente invention, on peut utiliser une large gamme d'excipients, dont la nature dépend évidemment du type d'application envisagé pour la composition. Des exemples comprennent des agents conservateurs et des tampons, des agents épaississants, de mise en suspension, des stabilisants, des agents mouillants, émulsionnants, colorants, des agents aromatisants et en particulier des polymères carboxy-vinyliques, le propylène-glycol, l'alcool éthylique, l'eau,

  
 <EMI ID=33.1> 

  
esters d'acides gras ou le propylène+glycol, la triéthanolamine,

  
la glycérine, l'amidon, la sorbite, la bentonite, la carboxyméthylcellulose, le sulfate laurylique, le phosphate dicalcique, la silice pulvérulente, lalécithine, etc. 

  
 <EMI ID=34.1> 

  
Avantageusement, on utilise fréquemment plus d'un diluant

  
ou véhicule.

  
On a trouvé que les compositions selon la présente invention sont particulièrement précieuses dans le traitement de blessures, d'ulcères de l'estomac et du duodénum, de conditions inflammatoires de la bouche et de la gorge, des affections pathogènes du système vasculaire et des désordres provoqués par une perturbation du métabolisme lipidique et glycidique.

  
La présente invention comprend également un procédé de production des composés ci-dessus définis, qui consiste à mettre un composé de formule (I) sous une forme appropriée à l'administration pharmaceutique, par exemple par mélange du constituant actif avec un ou plusieurs excipients et/ou la transformation en l'une des formes galéniques évoquées ci-dessus.

  
La présente invention offre également un. procédé pour provoquer chez un sujet une réponse de cicatrisation, de régénération

  
 <EMI ID=35.1>  .mique, hypocholestérolémique ou hypoglycémique, qui consiste à administrer au sujet une dose efficace d'un sel de flavylium de formule I, de préférence entre 1 et 100 mg/kg et mieux encore de 5 à 50 mg/kg quotidiennement.

  
Les compositions selon la présente invention contiennent de

  
 <EMI ID=36.1> 

  
de sel de flavylium de formule I; On préfère des compositions plus concentrées pour l'administration interne (c'est-à-dire par voie entérale.. ou parentérale), particulièrement celles qui contiennent au moins 1% et plus particulièrement encore celles qui contiennent au moins 5% en poids de sel de flavylium. On peut administrer les compositions à des doses quotidiennes de 1 à 100 mg/kg, de préférence de 5 à 50 mg/kg de sels de flavylium.

  
Les préparations suivantes illustrent la production de compo-

  
 <EMI ID=37.1> 

  
PREPARATION 1 : - chlorure de 4'-hydroxyflavylium.

  
On dissout 122 g de salicylaldéhyde et 136 g de 4-hydroxyacétophénone dans un ballon de 1 litre, à 4 tubulures, muni d'un agitateur mécanique et contenant 400 ml d'acétate d'éthyle anhydre. En agitant et à la température ambiante, on fait passer un cou-

  
 <EMI ID=38.1>   <EMI ID=39.1> 

  
On abandonne le mélange sous agitation pendant 24 heures au cours desquelles débute la précipitation du produit réactionnel. On effectue une filtration, on sèche le produit à 40[deg.]C en présence de KOH et on effectue deux fois une recristallisation dans le méthanol. On obtient 179 g de chlorure de 4'-hydroxyflavylium.

  
Ion moléculaire du dérivé silylique de quinoléine corres-

  
 <EMI ID=40.1> 

  

 <EMI ID=41.1> 


  
PREFARATION 2 : chlorure de 3,7-dihydroxyflavylium.

  
 <EMI ID=42.1> 

  
ture ambiante dans 800 ml d'acétate d'éthyle anhydre et on ajoute à la solution 106 g d'oméga-acétoxy-acétophénone. On refroidit

  
 <EMI ID=43.1> 

  
gaz chlorhydrique jusqu'à la saturation. Après un repos de 24 heures à la température ambiante, la cristallisation du produit débute et on le filtre et on le sèche à 40[deg.]C en présence de NaOH. On obtient 95 g de chlorure de 3,7-dihydroxy-flavylium.

  
Ion moléculaire correspondant au dérivé silylique de quino-

  
 <EMI ID=44.1> 

  

 <EMI ID=45.1> 


  
PREPARATION 3: chlorure de 3-hydroxyflavylium.

  
On dissout 88 g de salicylaldéhyde dans 300 ml d'acétate d'éthyle anhydre en même temps que 132 g d'oméga-acétoxy-acéto-

  
 <EMI ID=46.1> 

  
saturation aven HC1 gazeux, ce qui prend une heure environ. On

  
 <EMI ID=47.1> 

  
par filtration le solide cristallisé, qui est constitué par
106 g de chlorure de 3-hydroxyflavylium.

  
Ion moléculaire du dérivé silylique de quinoléine corres-

  
 <EMI ID=48.1> 

  

 <EMI ID=49.1> 


  
 <EMI ID=50.1> 

  
(4-acétoxy)-acétophénone dans 300 ml d'acétate d'éthyle anhydre. On refroidit la solution jusqu'à -5[deg.]C, on la sature avec du gaz  <EMI ID=51.1> 

  
Ion moléculaire du dérivé silylique de quinoléine correspon-

  
 <EMI ID=52.1> 

  

 <EMI ID=53.1> 


  
 <EMI ID=54.1> 

  
flavylium.

  
On sature à la température ambiante avec HC1 gazeux une solu-

  
 <EMI ID=55.1> 

  
ml d'acétate d'éttyle anhydre. Après un repos à la température ambiante, on sépare après 24 heures par filtration 104 g de produit et on redissout celui-ci dans 5.5 litres de méthanol et on ajoute 680 ml d'acide chlorhydrique concentré aqueux. On chauffe le mélange à reflux pendant 12 heures. On le refroidit ensuite et on le concentre sous vide jusqu'à ce que débute la cristallisation.

  
Après un repos de 24 heures à 4[deg.]C, on effectue une filtration, on lave le produit avec 200 ml d'acétone et on le sèche. On obtient
76 g du composé susspécifié dans le titre.

  
Ion moléculaire du dérivé silylique de quinoléine correspondant : M/e 559.

  

 <EMI ID=56.1> 


  
PREPARATION 6 : chlorure de 3,7.4'-trihydroxyflavylium.

  
On sature à la température ambiante avec HC1 gazeux une solution de 96,6 g de 4-hydroxy-oméga-acétoxy-acétophénone et de

  
55,7 g de 2,4-dihydroxybenzaldéhyde dissous dans 1 litre d'acétate d'éthyle anhydre. On abandonne la solution sous agitation pendant 3 heures à la température ambiante et ensuite pendant 12 heures

  
è 4[deg.]C. On sépare ensuite par filtration le produit cristallisé,

  
 <EMI ID=57.1> 

  
Ion moléculaire du dérivé silylique de quinoléine correspon-

  
 <EMI ID=58.1> 

  

 <EMI ID=59.1> 


  
 <EMI ID=60.1>   <EMI ID=61.1> 

  
d'éthyle anhydre. Sous agitation, on fuit barboter HC1 jusqu'à la saturation. On abandonne la solution au repos pendant 24 heures et l'on obtient 175 g de produit cristallisé que l'on redissout dans 7 litres d'alcool méthylique contenant 430 ml d'acide chlorhydrique concentré. On porte la solution obtenue au reflux pendant 20 heures, puis on la concentre jusqu'à ce que débute la cristallisation et on l'abandonne pendant 24 heures à 4[deg.]C. Le

  
 <EMI ID=62.1> 

  
Ion moléculaire du dérivé silylique de quinoléine correspondant : M/e 469

  

 <EMI ID=63.1> 


  
Les données expérimentales suivantes illustrent les propriétés pharmacologiques d'exemples représentatifs de sels de flavylium que l'on peut incorporer à des compositions pharmaceutiques selon la présente invention.

  
(1) Hyperlipémie induite par l'huile d'olive.

  
On induit une hyperlipémie chez le rat, qu'on a laissé jeûner pendant 16 heures, par l'administration d'huile d'olive 3 heures avant le sacrifice, en dose de 2 ml/hg par voie orale.

  
On administre les substances étudiées soit par voie intrapéritonéale (i.p.) soit orale (os) une heure avant de sacrifier les rats, dans les expériences rapportées aux tableaux I à IV,

  
et 2 heures avant de sacrifier les rats dans les expériences rapportées au tableau V. On détermine les concentrations des acides gras non estérifiés (NEFA) et les triglycérides dans le plasma

  
 <EMI ID=64.1> 

  
a administré 0,9% de chlorure de sodium. Les résultats de ces essais sont donnés aux tableaux I à V ci-après. 

  

 <EMI ID=65.1> 


  

 <EMI ID=66.1> 


  

 <EMI ID=67.1> 
 

  

 <EMI ID=68.1> 


  

 <EMI ID=69.1> 


  

 <EMI ID=70.1> 
 

  

 <EMI ID=71.1> 


  

 <EMI ID=72.1> 


  

 <EMI ID=73.1> 
 

  

 <EMI ID=74.1> 


  

 <EMI ID=75.1> 


  

 <EMI ID=76.1> 
 

  

 <EMI ID=77.1> 


  

 <EMI ID=78.1> 


  

 <EMI ID=79.1> 
 

  
 <EMI ID=80.1>  <EMI ID=81.1> 

  
On induit l'hyperlipémie par l'administration intraveineuse de 225 mg/kg de "Triton WR 1339" à des rats mâles Sprague-Dawley et C. River, d'un poids moyen de 200 g, 8 heures avant le sacrifice.

  
 <EMI ID=82.1> 

  
deux fois : la première administration immédiatement après celle de "Triton" et la seconde 4 heures plus tard.

  
Les résultats des essais sont donnés au tableau VI suivant 
 <EMI ID=83.1> 
 <EMI ID=84.1> 
 <EMI ID=85.1> 
  <EMI ID=86.1> 

  
On peut préparer des compositions pharmaceutiques selon la présente invention conformément aux formules suivantes :
 <EMI ID=87.1> 
  <EMI ID=88.1> 

  

 <EMI ID=89.1>

Claims (1)

  1. <EMI ID=90.1>
    1. Composition pharmaceutique caractérisée essentiellement en ce qu'elle comprend un diluant ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable et, à titre de composant actif, un sel de filavylium ayant la formule
    <EMI ID=91.1>
    dans laquelle chacun des symboles Y, qui peuvent être identiques ou différents, représente -OH ou -OR. où R représente un radical alcoyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, m est nul ou représente. un nombre entier de 1 à 6 et n est nul ou représenta un
    <EMI ID=92.1>
    <EMI ID=93.1>
    condition que lorsque
    <EMI ID=94.1>
    représente un radical de formule <EMI ID=95.1> <EMI ID=96.1>
    et que lorsque
    <EMI ID=97.1>
    représente <EMI ID=98.1>
    -3 C dans laquelle chacun des symboles Y , Y et Y représente le fragment Y tel que défini ci-dessus, l'un au moins des symboles 35
    <EMI ID=99.1>
    2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce que le sel de flavylium a la formule
    <EMI ID=100.1>
    3. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce que le sel de flavylium a la formule
    <EMI ID=101.1>
    4. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce que le sel de flavylium a la formule : <EMI ID=102.1>
    5. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce que le sel de flavylium a la formule :
    <EMI ID=103.1>
    6. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce que le sel de flavylium a la formule :
    <EMI ID=104.1>
    <EMI ID=105.1>
    revendication 1 à 5, caractérisée en ce que le sel de flavylium
    <EMI ID=106.1> <EMI ID=107.1> 8. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce que le sel de flavylium a la formule
    <EMI ID=108.1>
    9. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à g, caractérisée en ce que le sel de flavylium, a la formule
    <EMI ID=109.1>
    <EMI ID=110.1>
    revendications 1 à 9., caractérisée en ce que chacun des symbole; Y est choisi parmi H, -OH et -OMe.
    .11,.Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 10,. caractérisée en ce que le sel de flavyliui a la structure <EMI ID=111.1> dans laquelle on choisit A parmi les structures suivantes : <EMI ID=112.1> <EMI ID=113.1>
    revendications 1 à 11 , .caractérisée en ce que le sel de flavylium a la structure
    <EMI ID=114.1>
    dans laquelle on choisit B parmi les structures suivantes : <EMI ID=115.1> <EMI ID=116.1>
    13. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce que le composant actif est un sel de 4'-hydroxy-
    <EMI ID=117.1>
    14. Composition pharmaceutique selon la revendication 1,
    <EMI ID=118.1>
    dihydroxyflavylium.
    15. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce que la composant actif est un sel de 3-hydroxy-.. flavyljum.
    <EMI ID=119.1>
    <EMI ID=120.1>
    hydroxyflavylium.
    17. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce que le composant actif est un sel de 3,5,7-tri-
    <EMI ID=121.1>
    <EMI ID=122.1>
    <EMI ID=123.1> <EMI ID=124.1>
    pients.
    <EMI ID=125.1>
    à 24, caractérisée en ce qu'elle comporte plus d'un sel de flavylium de formule I.
    26. Composition selon l'une quelconque des revendications 1
    à 25, caractérisée en ce qu'elle est présentée sous une forme appropriée à l'administration parentérale.
    27. Composition selon l'une quelconque des revendications 1
    à 25, caractérisée en ce qu'elle est présentée sous une fo'rme appropriée à l'administration orale.
    28, Composition selon l'une quelconque des revendications 1
    à 25, caractérisée en ce qu'elle est présentée sous la forme de suppositoire,
    29. Composition selon l'une quelconque des revendications 1. à 25, caractérisée en ce qu'elle est présentée sous une forme appropriée à l'administration topique,
    <EMI ID=126.1>
    à 25, caractérisée an ce qu'elle est présentée sous la forme d'un dentifrice,
    31, Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 25, caractérisée en ce qu'elle est présentée sous la forme de dosa unitaire.
    32, Composition salon l'une quelconque des revendications 1
    <EMI ID=127.1>
    de gel da flavylium,
    33, Composition selon la revendication 32. caractérisée en
    <EMI ID=128.1>
    <EMI ID=129.1>
    <EMI ID=130.1> <EMI ID=131.1>
    térisé en ce que l'on administre le sel de flavylium lors du traitement de blessures, d'ulcères de l'estomac ou du duodénum, de conditions inflammatoires de la bouche et de la gorge, de conditions pathogènes du système vasculaire ou de désordres causés par
    <EMI ID=132.1>
    38. Procédé selon l'une quelconque des revendications 35 à
    <EMI ID=133.1>
    et par jour du sel de flavylium.
    39. Procédé selon la revendication 38, caractérisé en ce que la dose quotidienne efficace est de 5 à 50 mg/k&#65533; et par Jour du sol de flavyliu&#65533;.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0084341A3 (en) * 1982-01-11 1985-04-10 Eisai Co., Ltd. Emulsion-type composition for external use
EP0410749A3 (en) * 1989-07-28 1993-02-03 Idb Holding Spa Anthocyanidins for the treatment of ophthalmic diseases

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