"Compositions pharmaceutiques à base d'anthocyanidine, leur
préparation et leur utilisation" <EMI ID=1.1>
La présente invention concerne-des compositions pharmaceutiques et des procédés pour leur préparation
<EMI ID=2.1>
maceutiques comprenant, en mélange avec un diluant ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable, au moins une anthocyanidine. Plus particulièrement, le brevet principal décrit des compositions pharmaceutiques contenant des anthocyanidines que l'on peut obtenir par l'hydrolyse de glycosides présents dans la nature, connus sous la désignation d'anthocyanines. Des exemples particuliers de
<EMI ID=3.1>
ne, la pétunidine, la malvidine et la pélargonidine, qui peuvent se représenter par la formule suivante .
<EMI ID=4.1>
Or la Demanderesse a maintenant découvert qu'une classe de composés de flavylium, qui sont structurellement apparentés aux anthocyanidines précédemment signalées, possèdent également une précieuse activité pharmacologique. Ils sont particulièrement
<EMI ID=5.1>
traitement de blessures cutanées, d'affections torpides et d'ulcères externes et internes. On a trouvé de même que les composés de flavylium possèdent d'intéressantes activités marquées anti-
<EMI ID=6.1>
Conformément au présent-perfec-/ , on dispose de compositions Pharmaceutiques comprenant en mélange un diluant ou un véhi-cule pharmaceutiquement acceptable et. à titre de constituant actif, un sel de flavylium représentable par la formule CI)
<EMI ID=7.1>
dans laquelle chacun des symboles Y, pouvant être identiques ou différents représente -OH ou.-OR, où R représente un radical alcoyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, m est nul ou représente un nombre entier de 1 à 6 et n est nul ou représente un nombre entier de 1 à 5, la somme de m et n étant de 1 à 11, et X représente un cation pharmaceutiquement acceptable, à la condition que le motif
<EMI ID=8.1>
représente un motif de formule
<EMI ID=9.1>
et le motif
<EMI ID=10.1>
représente un motif de formule
<EMI ID=11.1>
3 5 7
dans laquelle chacun des symboles Y , Y et Y représente un fragment Y tel que défini précédemment, l'un au moins des symbo-
357
les Y , Y et Y ne représentant pas le radical -OH.
Des classes particulières de compositions pharmaceutiques
<EMI ID=12.1>
selon le présent perfec-/ sont celles contenant des sels présentant les formules suivantes :
<EMI ID=13.1>
<EMI ID=14.1>
<EMI ID=15.1>
<EMI ID=16.1>
présente de préférence l'une des structures suivantes :
<EMI ID=17.1>
Uonc. une autre classe préférée de composés selon la présente invention est celle représentable par les formules suivantes :
<EMI ID=18.1>
Gn choisit de préférence les radicaux Y, dans les formules précédentes, parmi -OH, H et OMe.
Ainsi, lorsque des composés de flavylium sont représentables par la formule
<EMI ID=19.1>
dans laquelle A+ représente le motif
<EMI ID=20.1>
et B représente
<EMI ID=21.1>
on choisit de préférence A+ parmi 'les suivants :
<EMI ID=22.1>
<EMI ID=23.1>
et l'on choisit le motif B de préférence parmi les suivants
<EMI ID=24.1>
Cn peut associer les composes de flavylium avec l'un quelconque dès anions X qui sont pharmaceutiquement acceptables,.par exemple chlorure, sulfate, phosphate, acétate, hydroxyle, etc.
'Ces composés plus particulièrement préférés sont ceux dans
<EMI ID=25.1>
Des sels de flavylium qui sont appropriés à l'incorporation dans des compositions pharmaceutiques selon la présente invention peuvent se préparer conformément à des processus en eux-mêmes connus, par exemple par des réactions de condensation décrites
<EMI ID=26.1>
et R. Robertson, J. Chem. Soc. 1541, 1928.
Plus .spécifiquement, on peut préparer des sels de flavylium de formule I, substitués en position 3, par condensation de salicylaldéhyde ou de l'un de ses dérivés, de formule
<EMI ID=27.1>
avec une oméga-acyloxy-acétophénone ou l'un de ses dérivés de formule
<EMI ID=28.1>
<EMI ID=29.1>
représente un radical acyle.
D'une façon similaire, on peut préparer das sels de flavylium de formule I, non substitués en position 3, par condensation de salicyl-aldéhyde ou de l'un de ses dérivés de formule II définie ci-dessus, avec de l'acétophénone ou l'un de ses dérivés de formule IV
<EMI ID=30.1>
dans laquelle Y et [pound] sont tels que définis ci-dessus. Si on le désire. on peut protéger l'un quelconque des radicaux hydroxyles représentant le motif Y qui sont susceptibles de faire interférence lors des réactions, et les transformer ensuite en radicaux hydroxyles accessibles, d'une façon en elle-même connue.
Ainsi, on peut représenter la production du chlorure de
<EMI ID=31.1>
schémas suivants :
<EMI ID=32.1>
On conduit généralement les réactions de condensation précédentes en présence d'un acide minéral fort et les produits immédiats sont les sels de ces acides. On peut transformer les sels en sels d'autres acides par des processus classiques.
La forme galénique particulière des compositions selon la présente invention dépend de la voie d'administration envisagée et de la condition.à traiter, et ces formes peuvent être celle qui est amorphe ou celle de la forme de doses unitaires façonnées.
Des exemples en comprennent des liquides stériles appropriés à l'administration parentérale, des formes appropriées à l'administration orale (par exemple des comprimés, des capsules, des solutiens ou des suspensions), des formes appropriées à l'insertion dans un[deg.] cavité corporelle (par exemple par voie anale ou vaginale en suppositoires ou ovules), des formes appropriées à l'administration topique (par exemple des pommades, des crèmes, des gels
et des solutions ou des suspensions aqueuses) et des dentifrices.
Lors de la mise en formule des compositions selon la présente invention, on peut utiliser une large gamme d'excipients, dont la nature dépend évidemment du type d'application envisagé pour la composition. Des exemples comprennent des agents conservateurs et des tampons, des agents épaississants, de mise en suspension, des stabilisants, des agents mouillants, émulsionnants, colorants, des agents aromatisants et en particulier des polymères carboxy-vinyliques, le propylène-glycol, l'alcool éthylique, l'eau,
<EMI ID=33.1>
esters d'acides gras ou le propylène+glycol, la triéthanolamine,
la glycérine, l'amidon, la sorbite, la bentonite, la carboxyméthylcellulose, le sulfate laurylique, le phosphate dicalcique, la silice pulvérulente, lalécithine, etc.
<EMI ID=34.1>
Avantageusement, on utilise fréquemment plus d'un diluant
ou véhicule.
On a trouvé que les compositions selon la présente invention sont particulièrement précieuses dans le traitement de blessures, d'ulcères de l'estomac et du duodénum, de conditions inflammatoires de la bouche et de la gorge, des affections pathogènes du système vasculaire et des désordres provoqués par une perturbation du métabolisme lipidique et glycidique.
La présente invention comprend également un procédé de production des composés ci-dessus définis, qui consiste à mettre un composé de formule (I) sous une forme appropriée à l'administration pharmaceutique, par exemple par mélange du constituant actif avec un ou plusieurs excipients et/ou la transformation en l'une des formes galéniques évoquées ci-dessus.
La présente invention offre également un. procédé pour provoquer chez un sujet une réponse de cicatrisation, de régénération
<EMI ID=35.1> .mique, hypocholestérolémique ou hypoglycémique, qui consiste à administrer au sujet une dose efficace d'un sel de flavylium de formule I, de préférence entre 1 et 100 mg/kg et mieux encore de 5 à 50 mg/kg quotidiennement.
Les compositions selon la présente invention contiennent de
<EMI ID=36.1>
de sel de flavylium de formule I; On préfère des compositions plus concentrées pour l'administration interne (c'est-à-dire par voie entérale.. ou parentérale), particulièrement celles qui contiennent au moins 1% et plus particulièrement encore celles qui contiennent au moins 5% en poids de sel de flavylium. On peut administrer les compositions à des doses quotidiennes de 1 à 100 mg/kg, de préférence de 5 à 50 mg/kg de sels de flavylium.
Les préparations suivantes illustrent la production de compo-
<EMI ID=37.1>
PREPARATION 1 : - chlorure de 4'-hydroxyflavylium.
On dissout 122 g de salicylaldéhyde et 136 g de 4-hydroxyacétophénone dans un ballon de 1 litre, à 4 tubulures, muni d'un agitateur mécanique et contenant 400 ml d'acétate d'éthyle anhydre. En agitant et à la température ambiante, on fait passer un cou-
<EMI ID=38.1> <EMI ID=39.1>
On abandonne le mélange sous agitation pendant 24 heures au cours desquelles débute la précipitation du produit réactionnel. On effectue une filtration, on sèche le produit à 40[deg.]C en présence de KOH et on effectue deux fois une recristallisation dans le méthanol. On obtient 179 g de chlorure de 4'-hydroxyflavylium.
Ion moléculaire du dérivé silylique de quinoléine corres-
<EMI ID=40.1>
<EMI ID=41.1>
PREFARATION 2 : chlorure de 3,7-dihydroxyflavylium.
<EMI ID=42.1>
ture ambiante dans 800 ml d'acétate d'éthyle anhydre et on ajoute à la solution 106 g d'oméga-acétoxy-acétophénone. On refroidit
<EMI ID=43.1>
gaz chlorhydrique jusqu'à la saturation. Après un repos de 24 heures à la température ambiante, la cristallisation du produit débute et on le filtre et on le sèche à 40[deg.]C en présence de NaOH. On obtient 95 g de chlorure de 3,7-dihydroxy-flavylium.
Ion moléculaire correspondant au dérivé silylique de quino-
<EMI ID=44.1>
<EMI ID=45.1>
PREPARATION 3: chlorure de 3-hydroxyflavylium.
On dissout 88 g de salicylaldéhyde dans 300 ml d'acétate d'éthyle anhydre en même temps que 132 g d'oméga-acétoxy-acéto-
<EMI ID=46.1>
saturation aven HC1 gazeux, ce qui prend une heure environ. On
<EMI ID=47.1>
par filtration le solide cristallisé, qui est constitué par
106 g de chlorure de 3-hydroxyflavylium.
Ion moléculaire du dérivé silylique de quinoléine corres-
<EMI ID=48.1>
<EMI ID=49.1>
<EMI ID=50.1>
(4-acétoxy)-acétophénone dans 300 ml d'acétate d'éthyle anhydre. On refroidit la solution jusqu'à -5[deg.]C, on la sature avec du gaz <EMI ID=51.1>
Ion moléculaire du dérivé silylique de quinoléine correspon-
<EMI ID=52.1>
<EMI ID=53.1>
<EMI ID=54.1>
flavylium.
On sature à la température ambiante avec HC1 gazeux une solu-
<EMI ID=55.1>
ml d'acétate d'éttyle anhydre. Après un repos à la température ambiante, on sépare après 24 heures par filtration 104 g de produit et on redissout celui-ci dans 5.5 litres de méthanol et on ajoute 680 ml d'acide chlorhydrique concentré aqueux. On chauffe le mélange à reflux pendant 12 heures. On le refroidit ensuite et on le concentre sous vide jusqu'à ce que débute la cristallisation.
Après un repos de 24 heures à 4[deg.]C, on effectue une filtration, on lave le produit avec 200 ml d'acétone et on le sèche. On obtient
76 g du composé susspécifié dans le titre.
Ion moléculaire du dérivé silylique de quinoléine correspondant : M/e 559.
<EMI ID=56.1>
PREPARATION 6 : chlorure de 3,7.4'-trihydroxyflavylium.
On sature à la température ambiante avec HC1 gazeux une solution de 96,6 g de 4-hydroxy-oméga-acétoxy-acétophénone et de
55,7 g de 2,4-dihydroxybenzaldéhyde dissous dans 1 litre d'acétate d'éthyle anhydre. On abandonne la solution sous agitation pendant 3 heures à la température ambiante et ensuite pendant 12 heures
è 4[deg.]C. On sépare ensuite par filtration le produit cristallisé,
<EMI ID=57.1>
Ion moléculaire du dérivé silylique de quinoléine correspon-
<EMI ID=58.1>
<EMI ID=59.1>
<EMI ID=60.1> <EMI ID=61.1>
d'éthyle anhydre. Sous agitation, on fuit barboter HC1 jusqu'à la saturation. On abandonne la solution au repos pendant 24 heures et l'on obtient 175 g de produit cristallisé que l'on redissout dans 7 litres d'alcool méthylique contenant 430 ml d'acide chlorhydrique concentré. On porte la solution obtenue au reflux pendant 20 heures, puis on la concentre jusqu'à ce que débute la cristallisation et on l'abandonne pendant 24 heures à 4[deg.]C. Le
<EMI ID=62.1>
Ion moléculaire du dérivé silylique de quinoléine correspondant : M/e 469
<EMI ID=63.1>
Les données expérimentales suivantes illustrent les propriétés pharmacologiques d'exemples représentatifs de sels de flavylium que l'on peut incorporer à des compositions pharmaceutiques selon la présente invention.
(1) Hyperlipémie induite par l'huile d'olive.
On induit une hyperlipémie chez le rat, qu'on a laissé jeûner pendant 16 heures, par l'administration d'huile d'olive 3 heures avant le sacrifice, en dose de 2 ml/hg par voie orale.
On administre les substances étudiées soit par voie intrapéritonéale (i.p.) soit orale (os) une heure avant de sacrifier les rats, dans les expériences rapportées aux tableaux I à IV,
et 2 heures avant de sacrifier les rats dans les expériences rapportées au tableau V. On détermine les concentrations des acides gras non estérifiés (NEFA) et les triglycérides dans le plasma
<EMI ID=64.1>
a administré 0,9% de chlorure de sodium. Les résultats de ces essais sont donnés aux tableaux I à V ci-après.
<EMI ID=65.1>
<EMI ID=66.1>
<EMI ID=67.1>
<EMI ID=68.1>
<EMI ID=69.1>
<EMI ID=70.1>
<EMI ID=71.1>
<EMI ID=72.1>
<EMI ID=73.1>
<EMI ID=74.1>
<EMI ID=75.1>
<EMI ID=76.1>
<EMI ID=77.1>
<EMI ID=78.1>
<EMI ID=79.1>
<EMI ID=80.1> <EMI ID=81.1>
On induit l'hyperlipémie par l'administration intraveineuse de 225 mg/kg de "Triton WR 1339" à des rats mâles Sprague-Dawley et C. River, d'un poids moyen de 200 g, 8 heures avant le sacrifice.
<EMI ID=82.1>
deux fois : la première administration immédiatement après celle de "Triton" et la seconde 4 heures plus tard.
Les résultats des essais sont donnés au tableau VI suivant
<EMI ID=83.1>
<EMI ID=84.1>
<EMI ID=85.1>
<EMI ID=86.1>
On peut préparer des compositions pharmaceutiques selon la présente invention conformément aux formules suivantes :
<EMI ID=87.1>
<EMI ID=88.1>
<EMI ID=89.1>
"Pharmaceutical compositions based on anthocyanidin, their
preparation and use "<EMI ID = 1.1>
The present invention relates to pharmaceutical compositions and methods for their preparation.
<EMI ID = 2.1>
maceuticals comprising, in admixture with a diluent or a pharmaceutically acceptable vehicle, at least one anthocyanidin. More particularly, the main patent describes pharmaceutical compositions containing anthocyanidins which can be obtained by the hydrolysis of glycosides present in nature, known under the designation of anthocyanins. Specific examples of
<EMI ID = 3.1>
ne, petunidin, malvidin and pelargonidin, which can be represented by the following formula.
<EMI ID = 4.1>
Now, the Applicant has now discovered that a class of flavylium compounds, which are structurally related to the anthocyanidins mentioned above, also possess valuable pharmacological activity. They are particularly
<EMI ID = 5.1>
treatment of skin injuries, torpid ailments and external and internal ulcers. It has also been found that flavylium compounds possess valuable anti-
<EMI ID = 6.1>
In accordance with the present-perfec- /, there are pharmaceutical compositions comprising in admixture a diluent or a pharmaceutically acceptable vehicle and. as active constituent, a flavylium salt representable by the formula CI)
<EMI ID = 7.1>
in which each of the symbols Y, which may be identical or different, represents -OH or. -OR, where R represents an alkyl radical containing 1 to 6 carbon atoms, m is zero or represents an integer from 1 to 6 and n is zero or represents an integer of 1 to 5, the sum of m and n being 1 to 11, and X represents a pharmaceutically acceptable cation, provided that the unit
<EMI ID = 8.1>
represents a pattern of formula
<EMI ID = 9.1>
and the pattern
<EMI ID = 10.1>
represents a pattern of formula
<EMI ID = 11.1>
3 5 7
in which each of the symbols Y, Y and Y represents a fragment Y as defined above, at least one of the symbols
357
the Y, Y and Y not representing the -OH radical.
Special classes of pharmaceutical compositions
<EMI ID = 12.1>
according to this perfec- / are those containing salts having the following formulas:
<EMI ID = 13.1>
<EMI ID = 14.1>
<EMI ID = 15.1>
<EMI ID = 16.1>
preferably has one of the following structures:
<EMI ID = 17.1>
Uonc. another preferred class of compounds according to the present invention is that which can be represented by the following formulas:
<EMI ID = 18.1>
Gn preferably chooses the radicals Y, in the preceding formulas, from -OH, H and OMe.
Thus, when flavylium compounds are representable by the formula
<EMI ID = 19.1>
where A + represents the pattern
<EMI ID = 20.1>
and B represents
<EMI ID = 21.1>
A + is preferably chosen from among the following:
<EMI ID = 22.1>
<EMI ID = 23.1>
and the pattern B is preferably chosen from the following
<EMI ID = 24.1>
The flavylium compounds can be combined with any X anions which are pharmaceutically acceptable, for example chloride, sulfate, phosphate, acetate, hydroxyl, etc.
These more particularly preferred compounds are those in
<EMI ID = 25.1>
Flavylium salts which are suitable for incorporation into pharmaceutical compositions according to the present invention can be prepared according to processes known per se, for example by the condensation reactions described.
<EMI ID = 26.1>
and R. Robertson, J. Chem. Soc. 1541, 1928.
More specifically, flavylium salts of formula I, substituted in position 3, can be prepared by condensation of salicylaldehyde or a derivative thereof, of formula
<EMI ID = 27.1>
with an omega-acyloxy-acetophenone or one of its derivatives of formula
<EMI ID = 28.1>
<EMI ID = 29.1>
represents an acyl radical.
In a similar way, one can prepare das flavylium salts of formula I, unsubstituted in position 3, by condensation of salicyl-aldehyde or one of its derivatives of formula II defined above, with acetophenone or one of its derivatives of formula IV
<EMI ID = 30.1>
where Y and [pound] are as defined above. If desired. it is possible to protect any of the hydroxyl radicals representing the unit Y which are liable to interfere with the reactions, and then transform them into accessible hydroxyl radicals, in a manner known per se.
Thus, we can represent the production of chloride
<EMI ID = 31.1>
following diagrams:
<EMI ID = 32.1>
The above condensation reactions are generally carried out in the presence of a strong mineral acid and the immediate products are the salts of these acids. Salts can be converted to salts of other acids by conventional procedures.
The particular dosage form of the compositions according to the present invention will depend on the intended route of administration and the condition to be treated, and such forms may be that which is amorphous or that of the shaped unit dosage form.
Examples thereof include sterile liquids suitable for parenteral administration, forms suitable for oral administration (eg tablets, capsules, solutians or suspensions), forms suitable for insertion into a [deg. ] body cavity (eg, anal or vaginal in suppositories or ova), forms suitable for topical administration (eg ointments, creams, gels
and aqueous solutions or suspensions) and toothpastes.
When formulating the compositions according to the present invention, a wide range of excipients can be used, the nature of which obviously depends on the type of application envisaged for the composition. Examples include preservatives and buffers, thickening agents, suspending agents, stabilizers, wetting agents, emulsifiers, coloring agents, flavoring agents and in particular carboxy-vinyl polymers, propylene glycol, alcohol. ethyl, water,
<EMI ID = 33.1>
esters of fatty acids or propylene + glycol, triethanolamine,
glycerin, starch, sorbite, bentonite, carboxymethylcellulose, lauryl sulfate, dicalcium phosphate, silica powder, alecithin, etc.
<EMI ID = 34.1>
Advantageously, more than one diluent is frequently used.
or vehicle.
The compositions according to the present invention have been found to be particularly valuable in the treatment of wounds, ulcers of the stomach and duodenum, inflammatory conditions of the mouth and throat, pathogenic disorders of the vascular system and disorders. caused by disruption of lipid and glycidic metabolism.
The present invention also comprises a process for the production of the compounds defined above, which consists in putting a compound of formula (I) in a form suitable for pharmaceutical administration, for example by mixing the active ingredient with one or more excipients and / or transformation into one of the galenic forms mentioned above.
The present invention also provides a. method of eliciting a healing, regenerative response in a subject
<EMI ID = 35.1> .mic, hypocholesterolemic or hypoglycemic, which consists in administering to the subject an effective dose of a flavylium salt of formula I, preferably between 1 and 100 mg / kg and better still from 5 to 50 mg / kg daily.
The compositions according to the present invention contain
<EMI ID = 36.1>
a flavylium salt of formula I; Preferred are more concentrated compositions for internal administration (i.e. enterally or parenterally), particularly those which contain at least 1% and more particularly those which contain at least 5% by weight of. flavylium salt. The compositions can be administered in daily doses of 1 to 100 mg / kg, preferably 5 to 50 mg / kg of flavylium salts.
The following preparations illustrate the production of compo-
<EMI ID = 37.1>
PREPARATION 1: - 4'-hydroxyflavylium chloride.
122 g of salicylaldehyde and 136 g of 4-hydroxyacetophenone are dissolved in a 1 liter, 4-necked flask fitted with a mechanical stirrer and containing 400 ml of anhydrous ethyl acetate. While stirring and at room temperature, one passes a
<EMI ID = 38.1> <EMI ID = 39.1>
The mixture is left with stirring for 24 hours, during which time the precipitation of the reaction product begins. Filtration is carried out, the product is dried at 40.degree. C. in the presence of KOH and recrystallization is carried out twice from methanol. 179 g of 4'-hydroxyflavylium chloride are obtained.
Molecular ion of the silyl derivative of quinoline corre-
<EMI ID = 40.1>
<EMI ID = 41.1>
PREFARATION 2: 3,7-dihydroxyflavylium chloride.
<EMI ID = 42.1>
ture in 800 ml of anhydrous ethyl acetate and 106 g of omega-acetoxy-acetophenone are added to the solution. We cool down
<EMI ID = 43.1>
hydrochloric gas until saturation. After standing for 24 hours at room temperature, crystallization of the product begins and it is filtered and dried at 40 [deg.] C in the presence of NaOH. 95 g of 3,7-dihydroxy-flavylium chloride are obtained.
Molecular ion corresponding to the silyl derivative of quino-
<EMI ID = 44.1>
<EMI ID = 45.1>
PREPARATION 3: 3-hydroxyflavylium chloride.
88 g of salicylaldehyde are dissolved in 300 ml of anhydrous ethyl acetate along with 132 g of omega-acetoxy-aceto.
<EMI ID = 46.1>
saturation with HC1 gas, which takes about an hour. We
<EMI ID = 47.1>
by filtration the crystallized solid, which is constituted by
106 g of 3-hydroxyflavylium chloride.
Molecular ion of the silyl derivative of quinoline corre-
<EMI ID = 48.1>
<EMI ID = 49.1>
<EMI ID = 50.1>
(4-acetoxy) -acetophenone in 300 ml of anhydrous ethyl acetate. Cool the solution to -5 [deg.] C, saturate it with gas <EMI ID = 51.1>
Molecular ion of the corresponding quinoline silyl derivative
<EMI ID = 52.1>
<EMI ID = 53.1>
<EMI ID = 54.1>
flavylium.
A solution is saturated at room temperature with HCl gas.
<EMI ID = 55.1>
ml of anhydrous ethyl acetate. After standing at room temperature, 104 g of product are separated after 24 hours by filtration and the latter is redissolved in 5.5 liters of methanol and 680 ml of concentrated aqueous hydrochloric acid are added. The mixture is heated under reflux for 12 hours. It is then cooled and concentrated in vacuo until crystallization begins.
After standing for 24 hours at 4 [deg.] C, filtration is carried out, the product is washed with 200 ml of acetone and dried. We obtain
76 g of the compound specified in the title.
Molecular ion of the corresponding quinoline silyl derivative: M / e 559.
<EMI ID = 56.1>
PREPARATION 6: 3,7.4'-trihydroxyflavylium chloride.
A solution of 96.6 g of 4-hydroxy-omega-acetoxy-acetophenone and of HCl gas is saturated at room temperature with gaseous HCl.
55.7 g of 2,4-dihydroxybenzaldehyde dissolved in 1 liter of anhydrous ethyl acetate. The solution is left with stirring for 3 hours at room temperature and then for 12 hours.
è 4 [deg.] C. The crystallized product is then separated by filtration,
<EMI ID = 57.1>
Molecular ion of the corresponding quinoline silyl derivative
<EMI ID = 58.1>
<EMI ID = 59.1>
<EMI ID = 60.1> <EMI ID = 61.1>
anhydrous ethyl. With stirring, HC1 bubbled through to saturation. The solution is left to stand for 24 hours and 175 g of crystalline product is obtained which is redissolved in 7 liters of methyl alcohol containing 430 ml of concentrated hydrochloric acid. The resulting solution is refluxed for 20 hours, then concentrated until crystallization begins and left for 24 hours at 4 [deg.] C. The
<EMI ID = 62.1>
Molecular ion of the corresponding quinoline silyl derivative: M / e 469
<EMI ID = 63.1>
The following experimental data illustrate the pharmacological properties of representative examples of flavylium salts which can be incorporated into pharmaceutical compositions according to the present invention.
(1) Hyperlipemia induced by olive oil.
Hyperlipemia is induced in the rat, which has been left to fast for 16 hours, by the administration of olive oil 3 hours before the sacrifice, in a dose of 2 ml / hg orally.
The substances studied are administered either intraperitoneally (i.p.) or orally (bone) one hour before sacrificing the rats, in the experiments reported in Tables I to IV,
and 2 hours before sacrificing the rats in the experiments reported in Table V. The concentrations of unesterified fatty acids (NEFA) and triglycerides in plasma are determined.
<EMI ID = 64.1>
administered 0.9% sodium chloride. The results of these tests are given in Tables I to V below.
<EMI ID = 65.1>
<EMI ID = 66.1>
<EMI ID = 67.1>
<EMI ID = 68.1>
<EMI ID = 69.1>
<EMI ID = 70.1>
<EMI ID = 71.1>
<EMI ID = 72.1>
<EMI ID = 73.1>
<EMI ID = 74.1>
<EMI ID = 75.1>
<EMI ID = 76.1>
<EMI ID = 77.1>
<EMI ID = 78.1>
<EMI ID = 79.1>
<EMI ID = 80.1> <EMI ID = 81.1>
Hyperlipemia was induced by intravenous administration of 225 mg / kg of "Triton WR 1339" to male Sprague-Dawley and C. River rats, averaging 200 g, 8 hours before sacrifice.
<EMI ID = 82.1>
twice: the first administration immediately after that of "Triton" and the second 4 hours later.
The results of the tests are given in Table VI below
<EMI ID = 83.1>
<EMI ID = 84.1>
<EMI ID = 85.1>
<EMI ID = 86.1>
Pharmaceutical compositions according to the present invention can be prepared according to the following formulas:
<EMI ID = 87.1>
<EMI ID = 88.1>
<EMI ID = 89.1>