FR2503140A1 - Acides biphenyl-4 oxo-4 methylene-3 butyriques, leur procede de preparation et leur utilisation comme medicaments - Google Patents
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
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Abstract
L'INVENTION CONCERNE LES DERIVES DE L'ACIDE BIPHENYL-4 OXO-4 METHYLENE-3 BUTYRIQUE DE FORMULE GENERALE: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE: X REPRESENTE UN HYDROGENE OU UN ATOME D'HALOGENE, AINSI QUE LES SELS AVEC LES BASES ORGANIQUES OU MINERALES THERAPEUTIQUEMENT ACCEPTABLES. CES COMPOSES SONT UTILES COMME MEDICAMENTS ET PLUS PARTICULIEREMENT DANS LE TRAITEMENT DES TROUBLES PROVOQUES PAR L'ATHEROSCLEROSE.
Description
Acides biphényl-4 oxo-4 méthylène-3 butyriques utiles comme médicaments.
La présente invention, réalisée au Centre de Recherches Pierre FABRE, a pour objet de nouveaux dérivés de l'acide biphényl-4 oxo-4 méthylene-3 butyrique, leur procédé de préparation et leur application en tant que médicaments. Ils sont utiles notamment dans la prévention et le traitement de l'athérosclérose. L'invention vise également les compositions pharmaceutiques contenant ces principes actifs.
Dans la technique antérieure la plus proche, par exemple illustrée par les brevets de la demanderesse : - brevet français N 74.10196 du 25 mars 1974
H. Cousse, G. Mouzin et J.P. Rieu - brevet français N075.04912 du 17 février 1975
H. Cousse, G. Mouzin, J.P. Rieu et A. Delhon
on a déjà proposé à titre de médicaments doués de propriétés hypocholestérolémiantes les dérivés d'acides biphényl-4 oxo-4 méthylène-2 butyriques de formule
I1 s'est avéré cependant que de tels composés présentent de plus une activité anti-inflammatoire.
H. Cousse, G. Mouzin et J.P. Rieu - brevet français N075.04912 du 17 février 1975
H. Cousse, G. Mouzin, J.P. Rieu et A. Delhon
on a déjà proposé à titre de médicaments doués de propriétés hypocholestérolémiantes les dérivés d'acides biphényl-4 oxo-4 méthylène-2 butyriques de formule
I1 s'est avéré cependant que de tels composés présentent de plus une activité anti-inflammatoire.
La présente invention se rapporte à des dérivés se distinguant de la technique antérieure précitée, par une variation de la position du groupe méthylène passant du carbone 2 au carbone 3 sur la chaîne butyrique.
Il convient de noter que ces isomères présentent une activité pharmacologique tout à fait surprenant au niveau de l'activité anti-inflammatoire qui a totalement disparu tandis que l'activité hypocholestérolérniante s est largement maintenue.
Les nouveaux dérivés de la présente invention répondent à a formule générale (I)
dans laquelle
X représente l'hydrogène, le chlore, le brome, le fluor ou l'iode.
dans laquelle
X représente l'hydrogène, le chlore, le brome, le fluor ou l'iode.
L'invention s'applique également aux sels des composés de formule I obtenus avec des bases minérales ou organiques thérapeutiquement acceptables.
L'invention concerne également un procédé de- préparation des composés de formule (I) selon le schéma réactionnel
L'invention concerne enfin l'application des composés de formule générale (I) en tant que médicaments doués d'une activité hypocholestérolémiante utiles dans le traitement de l'athérome.
L'invention sera décrite ci-après plus en détails à propos des exemples non limitatifs suivants
Exemple 1
Acide parabiphényl-4 oxo-4 méthylène-3 butyrique a) Préparation de l'acide p-biphényl-4 oxo-4 butyrique
Dans un ballon de 500 ml, une solution de 30,8 g (0,2 mole) de biphényle et 20,02 g (0,2 mole) d'anhydride succinique dans 170 ml de nitrobenzène est refroidie sur bain de glace.
Exemple 1
Acide parabiphényl-4 oxo-4 méthylène-3 butyrique a) Préparation de l'acide p-biphényl-4 oxo-4 butyrique
Dans un ballon de 500 ml, une solution de 30,8 g (0,2 mole) de biphényle et 20,02 g (0,2 mole) d'anhydride succinique dans 170 ml de nitrobenzène est refroidie sur bain de glace.
A cette solution 56 g (0,42 mole) de chlorure d'aluminium fraîchement broyé sont ajoutés par fraction. Le bain de glace est retiré et le mélange réactionnel est laissé 48 heures à température ambiante. Après hydrolyse par un melange de 150 ml d'acide chlorhydrique concentré et de glace pilée, la phase organique est lavée plusieurs fois à l'eau sous vive agitation, puis l'émulsion est cassée par addition d'un litre d'éthanol.
Le céto-acide est récupéré par filtration et recristallisé dans 300 ml de xylène bouillant. On récupère 31,2 g (62 %) de produit de formule
Formule brute : C16 H14 03
Masse moléculaire : 254,27
Cristaux : blanc-cassé
Point de fusion : 186-187 C.
Masse moléculaire : 254,27
Cristaux : blanc-cassé
Point de fusion : 186-187 C.
Chromatographie sur plaque -support : gel de silice 60 F 254 Merck -solvant : méthanol - chloroforme 20/80 -révélation : UV et iode -Rf : 0,60
Solubilités : insoluble dans l'eau. Soluble à 25 % dans le diméthyl acétamide.
Solubilités : insoluble dans l'eau. Soluble à 25 % dans le diméthyl acétamide.
b) Acide para-biphényl-4-oxo-4 méthylène-3 butyrique
Dans un erlenmeyer de 50 ml, on ajoute 8,4 ml de formol à 37 % (0,115 mole) à une solution de 25,4 g (0,1 mole) diacide p-biphényl-4 oxo4 butyrique et 20,6 ml (14,6 g ou 0,2 mole) de diéthylamine. Le mélange est agité énergiquement et porté au reflux pendant 15 minutes, puis on laisse une nuit à température ambiante. On ajoute ensuite 25 ml d'acide chlorhydrique concentré et on porte à 1400C pendant 30 minutes, on enlève le réfrigérant et l'on chauffe une heure de plus au reflux.
Dans un erlenmeyer de 50 ml, on ajoute 8,4 ml de formol à 37 % (0,115 mole) à une solution de 25,4 g (0,1 mole) diacide p-biphényl-4 oxo4 butyrique et 20,6 ml (14,6 g ou 0,2 mole) de diéthylamine. Le mélange est agité énergiquement et porté au reflux pendant 15 minutes, puis on laisse une nuit à température ambiante. On ajoute ensuite 25 ml d'acide chlorhydrique concentré et on porte à 1400C pendant 30 minutes, on enlève le réfrigérant et l'on chauffe une heure de plus au reflux.
Laisser revenir à température ambiante, le résidu est versé dans un mélange d'eau contenant deux volumes d'acétate d'éthyle et un volume d'éther. La phase organique est décantée, lavée avec une solution d'acide chlorhydrique diluée, à l'eau et séchée sur sulfate de sodium. Après filtration et recristallisation dans 150 ml d'un mélange acétate d'éthyleisopropanol 70/30, on récupère 14 g de produit (52 %) de formule
Formule brute : C17 4 %
Masse moléculaire : 266,69
Cristaux : blancs
Point de fusion : 145-1460C
Chromatographie sur plaque - support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : chloroforme - méthanol 90/10 - révélation : UV et iode - Rf : 0,61.
Masse moléculaire : 266,69
Cristaux : blancs
Point de fusion : 145-1460C
Chromatographie sur plaque - support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : chloroforme - méthanol 90/10 - révélation : UV et iode - Rf : 0,61.
Solubilité : insoluble dans l'eau. Soluble à 1 % dans le propylène glycol à 15 % dans le DMSO et le DMA.
Exemple 2
Acide (ortho chlorophényl-4 phényl)-4 oxo-4 méthylène-3 butyrique
D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant l'orthochlorobiphényle, on obtient avec un rendement de 45 % en deux étapes le produit de formule
Acide (ortho chlorophényl-4 phényl)-4 oxo-4 méthylène-3 butyrique
D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant l'orthochlorobiphényle, on obtient avec un rendement de 45 % en deux étapes le produit de formule
Formule brute : C17 H13 C1 03
Masse moléculaire : 300,74
Cristaux : blancs
Point de fusion : 120-1210C
Chromatographie sur plaque - support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : chloroforme - méthanol 85/15 - révélation : UV et iode - Rf : 0,37
Spectre : IR (K8r) Jc=o (acide) 1705 cm Jc=o cétone 1650 cm
Spectre RMN (CDC1 /TMS) : ppm : 3,65 (s, 2H) ; 5,8 (s, 1H) ;6 (s, 1H); 7,2-7,6 (m, 6H) ; 7,8 (d, 2H) et 11,05 (s, 1H).
Masse moléculaire : 300,74
Cristaux : blancs
Point de fusion : 120-1210C
Chromatographie sur plaque - support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : chloroforme - méthanol 85/15 - révélation : UV et iode - Rf : 0,37
Spectre : IR (K8r) Jc=o (acide) 1705 cm Jc=o cétone 1650 cm
Spectre RMN (CDC1 /TMS) : ppm : 3,65 (s, 2H) ; 5,8 (s, 1H) ;6 (s, 1H); 7,2-7,6 (m, 6H) ; 7,8 (d, 2H) et 11,05 (s, 1H).
Exemple 3 :
Acide (parachlorophényl-4 phényl)-4 oxo-4 méthylene-3 butyrique
D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1 mais en utilisant le parachlorobiphényle on obtient le produit de formule
Acide (parachlorophényl-4 phényl)-4 oxo-4 méthylene-3 butyrique
D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1 mais en utilisant le parachlorobiphényle on obtient le produit de formule
Exemple 4 :
Acide (métafluorophényl-4 phényl)-4 oxo-4 méthylène-3 butyrique
D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant le métafluorobiphényle on obtient le produit de formule
Acide (métafluorophényl-4 phényl)-4 oxo-4 méthylène-3 butyrique
D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant le métafluorobiphényle on obtient le produit de formule
Exemple 5 (orthobromophényl-4 phényl )-4 oxo-4 méthylene-3 butyrate de sodium
D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant 1 ortho bromo biphényle et en salifiant l'acide obtenu par la soude, on obtient le produit de formule
D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant 1 ortho bromo biphényle et en salifiant l'acide obtenu par la soude, on obtient le produit de formule
Exemple 6 (ortho fluoro phényl-4 phényl)-4 oxo-4 méthylène-3 butyrate de
N-méthyl glucamine
D'une façon analogue à celle décrite dans l'exemple 1, nais en utilisant l'orthofluoro biphényle et en salifiant l'acide obtenu par la
N-méthyl glucamine on obtient le produit de formule
N-méthyl glucamine
D'une façon analogue à celle décrite dans l'exemple 1, nais en utilisant l'orthofluoro biphényle et en salifiant l'acide obtenu par la
N-méthyl glucamine on obtient le produit de formule
EXPERIMENTATIONS :
Les composés de la présente invention sont doués d'une remarquable activité hypolipémiante et sont susceptibles d'être administrés à l'homme ou à l'animal par voie orale ou par injection, sous la forme acide ou bien de l'un de ses sels thérapeutiquement acceptables.
Les composés de la présente invention sont doués d'une remarquable activité hypolipémiante et sont susceptibles d'être administrés à l'homme ou à l'animal par voie orale ou par injection, sous la forme acide ou bien de l'un de ses sels thérapeutiquement acceptables.
A titre de simple illustration on indiquera ci-après quelques résultats des divers essais toxicologiques et pharmacologiques effectués sur les composés de l'invention.
a) Etude de toxicité
Les composés de l'invention ont été soumis à des contrôles de toxicité. La toxicité des composés est déterminée par la dose létale 50.
Les composés de l'invention ont été soumis à des contrôles de toxicité. La toxicité des composés est déterminée par la dose létale 50.
Elle a été recherchée sur des lots de 10 souris par voie orale, intra-péritonéale et intra-veineuse et calculée selon la méthode de
MILLER et TAINTER (Proc. Soc. exper. Biol. Med. 1944, 57,261). Les
DL50 v.o. sont comprises entre 1000 mg et 2500 mg/kg ; i.p. entre 750 et 300 mg/kg et i.v. entre 100 et 20 mg/kg.
MILLER et TAINTER (Proc. Soc. exper. Biol. Med. 1944, 57,261). Les
DL50 v.o. sont comprises entre 1000 mg et 2500 mg/kg ; i.p. entre 750 et 300 mg/kg et i.v. entre 100 et 20 mg/kg.
b) Propriétés pharmacologiques
Sur le tableau ci-dessous sont rapportés les résultats obtenus avec les produits les plus intéressants (exemple nO 2,4,5 et 6). Test portant sur 4 jours de traitement voie orale chez le rat selon BUCHANAN,SPRANCANIS et PARTYKA, J. Med. Chem. 12, 1001 (1969).
Sur le tableau ci-dessous sont rapportés les résultats obtenus avec les produits les plus intéressants (exemple nO 2,4,5 et 6). Test portant sur 4 jours de traitement voie orale chez le rat selon BUCHANAN,SPRANCANIS et PARTYKA, J. Med. Chem. 12, 1001 (1969).
<tb>
Produits <SEP> dosage <SEP> mg/kg <SEP> cholestérol <SEP> % <SEP> de <SEP> réduction
<tb> <SEP> par <SEP> rapport <SEP> au <SEP> témoin
<tb> <SEP> 2 <SEP> 200 <SEP> - <SEP> 45
<tb> <SEP> 4 <SEP> 200 <SEP> - <SEP> 35
<tb> <SEP> 5 <SEP> 200 <SEP> - <SEP> 47
<tb> <SEP> 6 <SEP> 200 <SEP> - <SEP> 42
<tb> c) Applications thérapeutiques
Après s'être assuré de la tolérance compatible avec une application thérapeutique, il a été procédé à des essais cliniques pour certains composés de l'invention.
<tb> <SEP> par <SEP> rapport <SEP> au <SEP> témoin
<tb> <SEP> 2 <SEP> 200 <SEP> - <SEP> 45
<tb> <SEP> 4 <SEP> 200 <SEP> - <SEP> 35
<tb> <SEP> 5 <SEP> 200 <SEP> - <SEP> 47
<tb> <SEP> 6 <SEP> 200 <SEP> - <SEP> 42
<tb> c) Applications thérapeutiques
Après s'être assuré de la tolérance compatible avec une application thérapeutique, il a été procédé à des essais cliniques pour certains composés de l'invention.
Ils ont été appliqués dans le domaine de la prévention et du traitement de l'athérosclérose.
Les traitements thérapeutiques ont été mis en oeuvre par le moyen de formes pharmaceutiques appropriées utilisant soit le produit sous sa forme initiale soit sous la forme de sel thérapeutiquement acceptable, et plus particulièrement le sel de N-méthylgucamine.
Suivant les résultats que l'on veut obtenir les composés ont été administrés sous forme orale (comprimés, dragées, gélules) parentérale ou rectale.
Les composés revendiqués peuvent être utilisés seuls ou en association avec d'autres principes actifs utiles au traitement.
Claims (6)
1) Nouveaux dérivés de l'acide biphényl-4 oxo-4 méthylène-3 butyrique
de formule (I) utiles dans le traitement des troubles provoqués par
l'athérosclérose :
méta ou para.
X représente un hydrogène ou un atome d'halogène en position ortho,
dans laquelle
tiquement acceptables.
Ainsi que les sels avec les bases minérales ou organiques thérapeu
2) Les composés selon la formule générale I et plus particulièrement
les produits suivants
- acide p-biphényl-4 oxo-4 méthylène-3 butyrique
- acide (0-chlorophényl-4 phényl)-4 oxo-4 méthylène-3 butyrique
- acide (pchlorophényl-4 phényl)-4 oxo-4 méthylène-3 butyrique
- acide (métafluorophényl-4 phényl)-4 oxo-4 méthylène-3 butyrique
-(orthobromophényl-4 phényl)-4 oxo-4 méthylène-3 butyrate de Na
- (orthofluorophényl-4 phényl)-4 oxo-4 méthylène-3 butyrate de N-méthyl
glucamine.
3) Procédé de préparation des composés de formule générale (I) selon
les revendications 1 et 2 caractérisé en ce que l'on traite les pro
duits de formule Il
par du formol en présence de diéthylamine et que l'on traite l'intermédiaire obtenu au reflux d'une solution d'acide chlorhydrique.
X a la signification donnée à propos de la formule générale (I).
4) A titre de médicaments nouveaux utiles dans le traitement des troubles
provoqués par l'athérosclérose les composés selon les revendications
1 et 2.
5) Les compositions pharmaceutiques qui facilitent la biodisponibilité
contenant comme principe actif au moins un produit selon les revendi
cations 1 à 3.
6) Les compositions pharmaceutiques selon la revendication 5 dans les
quelles aux produits selon les revendications 1 et 2 peuvent être
associés d'autres principes actifs.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8106590A FR2503140A1 (fr) | 1981-03-31 | 1981-03-31 | Acides biphenyl-4 oxo-4 methylene-3 butyriques, leur procede de preparation et leur utilisation comme medicaments |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8106590A FR2503140A1 (fr) | 1981-03-31 | 1981-03-31 | Acides biphenyl-4 oxo-4 methylene-3 butyriques, leur procede de preparation et leur utilisation comme medicaments |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2503140A1 true FR2503140A1 (fr) | 1982-10-08 |
| FR2503140B1 FR2503140B1 (fr) | 1984-04-13 |
Family
ID=9256904
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR8106590A Granted FR2503140A1 (fr) | 1981-03-31 | 1981-03-31 | Acides biphenyl-4 oxo-4 methylene-3 butyriques, leur procede de preparation et leur utilisation comme medicaments |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FR (1) | FR2503140A1 (fr) |
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-
1981
- 1981-03-31 FR FR8106590A patent/FR2503140A1/fr active Granted
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2503140B1 (fr) | 1984-04-13 |
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