CN107056628A - 芬布芬葡甲胺盐及其制备方法与应用 - Google Patents

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杨化新
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Abstract

本发明提供一种芬布芬葡甲胺盐，芬布芬葡甲胺盐是以芬布芬与和葡甲胺为原料，由芬布芬中的羧基氢经质子转移至葡甲胺的氮原子上形成离子键结合而成。本发明还公开了芬布芬葡甲胺盐的制备方法，以芬布芬，成盐试剂葡甲胺为原料，通过溶剂辅助研磨法或混悬法获得。化合物单晶X射线衍射测定证实所得产物形成了离子键，属于药物盐型。所获得的药物盐型已利用热重法(TGA)，差示扫描量热法(DSC)，红外光谱和粉末X衍射等方法进行了结构表征，实验结果佐证了新的结晶形态已形成。通过芬布芬形成芬布芬葡甲胺盐解决芬布芬原料药溶解性差的问题，该盐与芬布芬相比，显著提高了水溶性，有利于芬布芬在医药临床研究上的应用。

Description

芬布芬葡甲胺盐及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于药物技术领域，具体涉及一种提高芬布芬原料药溶解性的芬布芬葡甲胺盐及其制备方法与应用。
背景技术
药物的固体形态大致包括盐、多晶型、水合物、溶剂化物、无定形以及共晶等几类，而晶型药物因为具有稳定性与操作性等方面的优势而常常被选用。在改善药物理化性质等方面的应用，尤其是改善难溶性药物溶解溶出性质方面，成盐是一种方便可靠的途径，是近年来药物研究的热点之一。
芬布芬是一种较新型的长效非甾体抗炎镇痛药物。经动物实验结果表明，其消炎、镇痛作用强于阿司匹林；毒性低于吲哚美辛，胃肠道副作用小于阿司匹林及其他非甾体抗炎药。但芬布芬是一种难溶性药物，其水溶性较差，导致其口服吸收不大理想。通过成盐手段以提高芬布芬的溶解度，可在临床应用中为芬布芬提供更广阔的应用前景。
发明内容
作为各种广泛且细致的研究和实验的结果，本发明的发明人已经发现，通过芬布芬与葡甲胺形成芬布芬葡甲胺盐后，显著提高原料药物芬布芬的溶解度。基于这种发现，完成了本发明。
本发明的一个目的是解决至少上述问题或缺陷，并提供至少后面将说明的优点。
本发明还有一个目的是提供一种制备芬布芬葡甲胺盐的方法，制备方法工艺简单，成本低廉，可进一步开发适用于大规模生产。
为了实现根据本发明的这些目的和其它优点，提供了一种芬布芬葡甲胺盐，所述芬布芬葡甲胺盐是以芬布芬与和葡甲胺为原料，由芬布芬中的羧基氢经质子转移至葡甲胺的氮原子上形成离子键结合而成。
优选的是，其中，所述芬布芬葡甲胺盐属于单斜晶系，空间群为P21，其晶胞参数为：轴长夹角α＝γ＝90°，β＝95.0949(18)°，Z＝2，所述芬布芬葡甲胺盐的粉末X射线衍射特征峰分别出现在7.175°，13.362°，15.612°，19.925°， 21.725°，22.962°，24.387°和25.512°。
优选的是，其中，所述芬布芬葡甲胺盐中芬布芬与葡甲胺组成的摩尔比为1:1。
本发明的目的还可以进一步由芬布芬葡甲胺盐的制备方法来实现，所述方法为溶剂辅助研磨法或混悬法。
优选的是，其中，所述溶剂辅助研磨法具体包括如下步骤：将原料药芬布芬与葡甲胺按摩尔比3:1～1:4投料，滴加溶剂，10℃～50℃温度下混合研磨 10～300min，得到芬布芬葡甲胺盐。
优选的是，其中，所述溶剂为乙腈，丙酮，二氯甲烷，水，甲醇，乙醇，二甲亚砜和正丁醇中的一种。
优选的是，其中，所述混悬法具体包括如下步骤：按摩尔比3:1～1:4将原料药芬布芬与葡甲胺混合，加入溶剂，0℃～80℃温度下搅拌5～120h后，将所得混悬液过滤，滤饼真空干燥，得到芬布芬葡甲胺盐，芬布芬和葡甲胺与溶剂用量比为约(2.0～300.0)mg/mL。
优选的是，其中，所述溶剂为甲醇，乙醇，乙腈，丙酮，正丁醇，二氯甲烷，甲醇-水，丙酮-水，乙醇-水，乙腈-水，甲醇-二氯甲烷，和甲醇-乙酸乙酯中的一种。
本发明的目的还可以进一步由芬布芬葡甲胺盐在提高原料药溶解性能方面的应用来实现，其中，在水或不同pH缓冲盐介质中，所述芬布芬葡甲胺盐的溶解度高于芬布芬原料药。
本发明至少包括以下有益效果：
1、通过选用原料药芬布芬作为活性药物组分API，葡甲胺作为成盐组分，采用溶剂辅助研磨法或混悬法制备得到，结果表明，所述芬布芬葡甲胺盐的结晶形态完全不同于现有技术的芬布芬或葡甲胺的结晶形态，且得到的盐型能显著提高芬布芬原来的溶解度；
2、制备芬布芬葡甲胺盐的工艺简单，成本低廉，可进一步开发适用于大规模生产。
本发明的其它优点、目标和特征将部分通过下面的说明体现，部分还将通过对本发明的研究和实践而为本领域的技术人员所理解。
附图说明
图1为本发明的芬布芬葡甲胺盐的结构单元示意图；
图2为本发明的芬布芬葡甲胺盐的DSC图；
图3为本发明的芬布芬葡甲胺盐的红外光谱图，其中：芬布芬葡甲胺盐的红外光谱在3467.2，3297.5，3209.7，2925.2，1677.2，1632.8，1464.0，1330.9，1191.1，1028.1，758.0及635.6cm-1处有吸收峰；
图4为本发明的芬布芬葡甲胺盐的PXRD图；
图5为芬布芬与芬布芬葡甲胺盐在水中溶解度对比图。
具体实施方式
下面结合附图对本发明做进一步的详细说明，以令本领域技术人员参照说明书文字能够据以实施。
应当理解，本文所使用的诸如“具有”、“包含”以及“包括”术语并不配出一个或多个其它元件或其组合的存在或添加。
本发明中所用到的活性药物成分(API)为芬布芬，化学名称为4-(4- 联苯基)-4-氧代丁酸，分子式为C16H14O3，其结构式如a所示。发明中用到与芬布芬成盐的试剂为葡甲胺，葡甲胺的分子式为C7H17NO5，简写为PJA，其结构式如d所示。
<实例1>
称取500.9mg芬布芬和384.6mg葡甲胺，加入适量乙腈或水，研磨 10～300min，得到芬布芬葡甲胺盐。
<实例2>
称取199.6mg芬布芬和153.5mgL-脯氨酸置于圆底烧瓶中，加入2～30mL 乙醇-水混合溶剂，5℃～80℃下磁力搅拌2～120h，停止反应，过滤，滤饼真空干燥，得到芬布芬葡甲胺盐。
按照上述实施例1-2方法得到的芬布芬葡甲胺盐，以芬布芬为药物活性成分API，葡甲胺为成盐组分，其晶体结构表征如图1至4所示：
如图1示出了芬布芬葡甲胺盐的晶体结构单元示意图。
如图2所示，DSC图在145.4℃处有吸热峰。
如图3所示，红外光谱在3467.2，3297.5，3209.7，2925.2，1677.2，1632.8，1464.0，1330.9，1191.1，1028.1，758.0及635.6cm-1处有吸收峰。
如图4所示，PXRD图谱中，芬布芬葡甲胺盐的粉末X射线衍射特征峰出现在7.175°，13.362°，15.612°,19.925°，21.725°，22.962°，24.387°及25.512°处。
<实例3>
芬布芬，芬布芬葡甲胺盐在水的溶解度的对比实验，如图5所示，在水中，芬布芬葡甲胺盐的溶解度明显优于芬布芬。
综上所述，本发明提供的芬布芬葡甲胺盐及其制备方法与应用，选用原料药芬布芬作为活性药物组分API，葡甲胺作为成盐组分，采用溶剂辅助研磨法或混悬法制备得到，结果表明，所述的盐型的结晶形态完全不同于现有技术的芬布芬或葡甲胺的结晶形态，且得到的盐溶解度性能显著提高，明显优于芬布芬原来的溶解度。此外，该盐型化合物所采用的制备工艺简单，成本低廉，可进一步开发适用于大规模生产。
尽管本发明的实施方案已公开如上，但其并不仅仅限于说明书和实施方式中所列运用。它完全可以被适用于各种适合本发明的领域。对于熟悉本领域的人员而言，可容易地实现另外的修改。因此在不背离权利要求及等同范围所限定的一般概念下，本发明并不限于特定的细节和这里示出与描述的图例。

Claims (9)

1.一种芬布芬葡甲胺盐，其特征在于，所述芬布芬葡甲胺盐是以芬布芬与和葡甲胺为原料，由芬布芬中的羧基氢经质子转移至葡甲胺的氮原子上形成离子键结合而成。
2.如权利要求1所述芬布芬葡甲胺盐，其特征在于，所述芬布芬葡甲胺盐属于单斜晶系，空间群为P21，其晶胞参数为：轴长 夹角α＝γ＝90°，β＝95.0949(18)°， Z＝2，所述芬布芬葡甲胺盐的粉末X射线衍射特征峰分别出现在7.175°，13.362°，15.612°，19.925°，21.725°，22.962°，24.387°和25.512°。
3.如权利要求1所述芬布芬葡甲胺盐，其特征在于，所述芬布芬葡甲胺盐中芬布芬与葡甲胺组成的摩尔比为1:1。
4.一种制备权利要求1至3任一项所述芬布芬葡甲胺盐的方法，其特征在于，所述方法为溶剂辅助研磨法或混悬法。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，其中，所述溶剂辅助研磨法具体包括如下步骤：将原料药芬布芬与葡甲胺按摩尔比3:1～1:4投料，滴加溶剂，10℃～50℃温度下混合研磨10～300min，得到芬布芬葡甲胺盐。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，其中，所述溶剂为乙腈，丙酮，二氯甲烷，水，甲醇，乙醇，二甲亚砜和正丁醇中的一种。
7.如权利要求4所述的方法，其特征在于，其中，所述混悬法具体包括如下步骤：按摩尔比3:1～1:4将原料药芬布芬与葡甲胺混合，加入溶剂，0℃～80℃温度下搅拌5～120h后，将所得混悬液过滤，滤饼真空干燥，得到芬布芬葡甲胺盐，芬布芬和葡甲胺与溶剂用量比为约(2.0～300.0)mg/mL。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，其中，所述溶剂为甲醇，乙醇，乙腈，丙酮，正丁醇，二氯甲烷，甲醇-水，丙酮-水，乙醇-水，乙腈-水，甲醇-二氯甲烷，和甲醇-乙酸乙酯中的一种。
9.一种如权利要求1至8任一项所述芬布芬葡甲胺盐在提高原料药溶解性能方面的应用，其特征在于，在水或不同pH缓冲盐介质中，所述芬布芬葡甲胺盐的溶解度高于芬布芬原料药。
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