CN107188799A - 芬布芬共晶及其制备方法与应用 - Google Patents

芬布芬共晶及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种芬布芬共晶，芬布芬共晶是由药物活性成分芬布芬与氨基酸共晶试剂通过分子间氢键形成的，氨基酸共晶试剂为L‑组氨酸或者L‑脯氨酸。本发明还公开了芬布芬共晶的制备方法，以芬布芬，各共晶试剂为原料，通过溶剂辅助研磨法或混悬法获得。本发明的芬布芬共晶经共晶检验的“金标准”‑单晶X射线衍射测定证实是由非共价键的氢键连接而成，属于药物共晶而非盐型。获得的药物共晶均利用热重法(TGA)，差示扫描量热法(DSC)，红外光谱和粉末X衍射等方法进行了结构表征，结果佐证了新结晶形态已形成。芬布芬共晶解决了芬布芬原料药水溶性差的问题，芬布芬共晶具有更好的水溶性，有利于芬布芬在医药临床研究上的开展。

Description

芬布芬共晶及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于药物共晶技术领域，具体涉及一种提高芬布芬原料药溶解性的芬布芬共晶及其制备方法与应用。
背景技术
早在19世纪就有文献报道醌氢醌是典型的共晶，但是当时并没有引起人们的关注，直到上世纪七八十年代才有较多的应用报道。据统计，截至2017年2月20日，在Scifinder中检索到涉及药物共晶技术的专利申请共368件。目前，对于共晶形成原理的研究已有不少文献报道，大多是超分子组装机制，认为共晶是通过分子间弱相互作用力(包括氢键、范德华力、π-π堆积、卤键等)及其之间协同作用而形成分子聚集体。
药物的固体形态大致包括盐、多晶型、水合物、溶剂化物、无定形以及共晶(cocrystal)等几类，而晶型药物因为具有稳定性与操作性等方面的优势而常常被选用。药剂学领域研究的药物共晶是指活性药物成分(active pharmaceutical ingredient，API)和共晶试剂(cocrystal former，CCF)通过氢键或其他非共价键作用形成的晶体，其中API和CCF组分之间存在固定的化学计量比(摩尔比)，在同一晶格中包含2种或2种以上不同分子的结晶物质，组分间通过非离子键相互作用，呈中性状态。近年来，药物共晶技术由于其在改善药物理化性质(包括水溶性、渗透性、引湿性、稳定性及生物利用度等)等方面的应用而获得越来越多的关注，是近年来药物研究的热点之一。
芬布芬是一种较新型的长效非甾体抗炎镇痛药物。经动物实验结果表明，其消炎、镇痛作用强于阿司匹林；毒性低于吲哚美辛，胃肠道副作用小于阿司匹林及其他非甾体抗炎药。但芬布芬属于BCSⅡ类药物，其溶解性较差，导致其口服吸收不大理想。结合药物共晶的理论，通过制备药物共晶以改善芬布芬的溶解性，可在临床应用中为芬布芬提供更广阔的应用前景。
发明内容
作为各种广泛且细致的研究和实验的结果，本发明的发明人已经发现，通过芬布芬与氨基酸共晶试剂形成芬布芬共晶后，显著提高原料药物芬布芬的溶解度和生物利用度。基于这种发现，完成了本发明。
本发明的一个目的是解决至少上述问题或缺陷，并提供至少后面将说明的优点。
本发明还有一个目的是提供一种制备芬布芬共晶的方法，制备方法工艺简单，成本低廉，可进一步开发适用于大规模生产。
为了实现根据本发明的这些目的和其它优点，提供了一种芬布芬共晶，所述芬布芬共晶是由药物活性成分芬布芬与氨基酸共晶试剂通过分子间氢键形成芬布芬共晶的结构。
优选的是，其中，所述氨基酸共晶试剂为L-组氨酸。
优选的是，其中，所述氨基酸共晶试剂为L-脯氨酸。
优选的是，其中，所述芬布芬共晶的基本结构单元是由一个芬布芬分子和一个L-组氨酸分子组成，两个分子形成分子间氢键，其中，芬布芬分子中的羧基作为氢键供体，L-组氨酸分子中的咪唑环上氮原子作为氢键受体，所述共晶属于单斜晶系，空间群为P21，其晶胞参数为：轴长 夹角α＝γ＝90°，β＝91.885(3)°， Z＝2，共晶的粉末X射线衍射特征峰出现在8.030°，19.410°，19.735°，20.819°，22.770°，23.926°，25.227°及27.729°。
优选的是，其中，所述芬布芬共晶的基本结构单元是由一个芬布芬分子和一个L-脯氨酸分子组成，两个分子形成分子间氢键，其中，芬布芬分子中的羧基作为氢键供体，L-脯氨酸分子中羧基上的氧原子作为氢键受体，所述共晶属于单斜晶系，空间群为P21，其晶胞参数为：轴长 夹角α＝γ＝90°，β＝90.5826(14)°， Z＝2，共晶的粉末X射线衍射特征峰出现在8.769°，11.187°，13.100°，16.644°，19.009°，19.850°，20.637°，21.144°，21.706°，27.162°和28.287°。
本发明的目的还可以进一步由芬布芬共晶的制备方法来实现，所述方法为溶剂辅助研磨法或混悬法。
优选的是，其中，所述溶剂辅助研磨法具体包括如下步骤：将原料药芬布芬与氨基酸共晶试剂按摩尔比为3:1～1:4投料，滴加溶剂，10℃～50℃温度下混合研磨10～300min，得到芬布芬共晶。
优选的是，其中，所述混悬法具体包括如下步骤：按摩尔比3:1～1:4取原料药芬布芬与氨基酸共晶试剂混合，加入有机溶剂，在0℃～80℃条件下，搅拌5～120h后，将所得混悬液过滤，滤饼真空干燥，得到芬布芬共晶，芬布芬和氨基酸共晶试剂与溶剂用量比为(2.0～300.0)mg/mL。
本发明的目的还可以进一步由芬布芬共晶在提高原料药溶解性能方面的应用来实现，其中，在水或不同pH缓冲盐介质中，所述芬布芬共晶的溶解度高于芬布芬原料药。
本发明至少包括以下有益效果：
1、通过选用氨基酸共晶试剂L-组氨酸和L-脯氨酸与原料药芬布芬作为活性药物组分API形成的共晶结晶形态完全不同于现有技术的芬布芬或L-组氨酸、L-脯氨酸的结晶形态，且得到的共晶能显著提高药物原本的溶解度和生物利用度，有利于芬布芬在医药临床研究上的开展；
2、制备芬布芬共晶的工艺简单，成本低廉，可进一步开发适用于大规模生产。
本发明的其它优点、目标和特征将部分通过下面的说明体现，部分还将通过对本发明的研究和实践而为本领域的技术人员所理解。
附图说明
图1为本发明的芬布芬/L-组氨酸共晶的结构单元示意图；
图2为本发明的芬布芬/L-组氨酸共晶的DSC图；
图3为本发明的芬布芬/L-组氨酸共晶的红外光谱图，其中：芬布芬/L-组氨酸共晶的红外光谱在3121.9，2722.6，2638.7，1678.1，1634.7，1603.8，1486.2，1421.6，1404.2，1358.9，1102.3，1091.7，765.7及654.8cm-1处有吸收峰；
图4为本发明的芬布芬/L-组氨酸共晶的PXRD图；
图5为本发明的芬布芬/L-脯氨酸共晶的结构单元示意图；
图6为本发明的芬布芬/L-脯氨酸共晶的DSC图；
图7为本发明的芬布芬/L-脯氨酸共晶的红外光谱图，其中：芬布芬/L-脯氨酸共晶的红外光谱在3073.7，2290.6，1717.7，1699.3，1619.3，1545.0，1404.2，1219.1，1167.9，834.2及756.1cm-1处有吸收峰；
图8为本发明的芬布芬/L-脯氨酸共晶的PXRD图；
图9为芬布芬，芬布芬/L-组氨酸共晶与芬布芬/L-脯氨酸共晶在水中溶解度对比图。
具体实施方式
下面结合附图对本发明做进一步的详细说明，以令本领域技术人员参照说明书文字能够据以实施。
应当理解，本文所使用的诸如“具有”、“包含”以及“包括”术语并不配出一个或多个其它元件或其组合的存在或添加。
本发明中所用到的活性药物成分(API)为芬布芬，化学名称为4-(4-联苯基)-4-氧代丁酸，分子式为C16H14O3，其结构式如a所示。发明中所用的氨基酸共晶试剂(cocrystalformer，CCF)包括L-组氨酸和L-脯氨酸，其中L-组氨酸的分子式为C6H9N3O2，缩写为His，其结构式如b所示；L-脯氨酸的分子式为C5H9NO2，缩写为Pro，其结构式如c所示。
一种芬布芬共晶，所述芬布芬共晶是由药物活性成分芬布芬与氨基酸共晶试剂通过分子间氢键形成芬布芬共晶的结构，其中，氨基酸共晶试剂为L-组氨酸或者L-脯氨酸。
芬布芬/L-组氨酸共晶基本结构单元是由一个芬布芬分子和一个L-组氨酸分子组成，两个分子形成分子间氢键，其中，芬布芬分子中的羧基作为氢键供体，L-组氨酸分子中的咪唑环上氮原子作为氢键受体，所述共晶属于单斜晶系，空间群为P21，其晶胞参数为：轴长 夹角α＝γ＝90°，β＝91.885(3)°，Z＝2，共晶的粉末X射线衍射特征峰出现在8.030°，19.410°，19.735°20.819°，22.770°，23.926°，25.227°及27.729°。
芬布芬/L-脯氨酸共晶的基本结构单元是由一个芬布芬分子和一个L-脯氨酸分子组成，两个分子形成分子间氢键，其中，芬布芬分子中的羧基作为氢键供体，L-脯氨酸分子中羧基上的氧原子作为氢键受体，所述共晶属于单斜晶系，空间群为P21，其晶胞参数为：轴长 夹角α＝γ＝90°，β＝90.5826(14)°，Z＝2，共晶的粉末X射线衍射特征峰出现在8.769°，11.187°，13.100°,16.644°，19.009°，19.850°，20.637°，21.144°,21.706°，27.162°和28.287°。
芬布芬共晶的制备方法包括溶剂辅助研磨法或混悬法。
溶剂辅助研磨法具体包括如下步骤：将原料药芬布芬与氨基酸共晶试剂按摩尔比为3:1～1:4投料，滴加溶剂，10℃～50℃温度下混合研磨10～300min，得到芬布芬共晶。
当氨基酸共晶试剂为L-组氨酸时，溶剂选自甲醇，乙醇，水，乙腈，丙酮，二甲亚砜，乙酸乙酯和正丁醇中的一种。
当氨基酸共晶试剂为L-脯氨酸时，溶剂选自乙醇，甲醇，水，二甲亚砜，二氯甲烷，甲醇-二甲亚砜，水-二甲亚砜-乙腈，和水-四氢呋喃-乙醇中的一种。
混悬法具体包括如下步骤：按摩尔比3:1～1:4取原料药芬布芬与氨基酸共晶试剂混合，加入有机溶剂，在0℃～80℃条件下，搅拌5～120h后，将所得混悬液过滤，滤饼真空干燥，得到芬布芬共晶，芬布芬和氨基酸共晶试剂与溶剂用量比为(2.0～300.0)mg/mL。
当氨基酸共晶试剂为L-组氨酸时，有机溶剂选自水-乙腈，甲醇-乙腈，乙腈-丙酮，水-四氢呋喃-乙醚，水-二甲亚砜-乙腈，和水-四氢呋喃-乙醇中的一种。
当氨基酸共晶试剂为L-脯氨酸时，溶剂选自水-乙醇，水-甲醇，乙醇-丙酮，甲醇-丙酮，甲醇-二氯甲烷，乙醇-三氯甲烷，乙醇-四氢呋喃，乙醇-乙酸乙酯，和乙酸乙酯-石油醚中的一种。
具体实施例如下：
<实例1>
称取200.1mg芬布芬和122.9mg L-组氨酸，滴加少量二氯甲烷、乙腈或正丁醇，研磨20～300min，烘干后，得到芬布芬/L-组氨酸共晶。
<实例2>
称取300.9mg芬布芬和183.0mg L-组氨酸，滴加少量二甲亚砜、甲醇或水，研磨20～300min，烘干后，得到芬布芬/L-组氨酸共晶。
<实例3>
称取200.9mg芬布芬和122.5mg L-组氨酸置于圆底烧瓶中，加入2～25mL水-四氢呋喃-乙醇混合溶剂，10℃～80℃温度下磁力搅拌6～100h，停止反应，过滤，滤饼真空干燥，得到芬布芬/L-组氨酸共晶。
<实例4>
称取127.9mg芬布芬和78.5mg L-组氨酸置于圆底烧瓶中，加入2～25mL水-四氢呋喃-乙醇混合溶剂，10℃～80℃温度下磁力搅拌6～100h，停止反应，过滤，滤饼真空干燥，得到芬布芬/L-组氨酸共晶。
按照上述1-4实施例方法得到的芬布芬/L-组氨酸共晶，以芬布芬为药物活性成分，L-组氨酸为共晶试剂，其晶体结构表征如图1至4所示：
如图1示出了芬布芬/L-组氨酸共晶的结构单元示意图。
如图2所示，DSC图在188.3℃处有吸热峰。
如图3所示，红外光谱在3121.9，2722.6，2638.7，1678.1，1634.7，1603.8，1486.2，1421.6，1404.2，1358.9，1102.3，1091.7，765.7及654.8cm-1处有吸收峰。
如图4所示，PXRD图谱中，芬布芬/L-组氨酸共晶的粉末X射线衍射特征峰出现在8.030°，19.410°，19.735°，20.819°，22.770°，23.926°，25.227°及27.729°处。
<实例5>
称取500.5mg芬布芬和227.9mg L-脯氨酸，滴加适量二甲亚砜或二氯甲烷，研磨10～300min，得到芬布芬/L-脯氨酸共晶。
<实例6>
称取500.1mg芬布芬和227.8mg L-脯氨酸，滴加适量乙腈或水，研磨10～300min，得到芬布芬/L-脯氨酸共晶。
<实例7>
称取201.5mg芬布芬和93.0mg L-脯氨酸置于圆底烧瓶中，加入2～25mL甲醇-丙酮混合溶剂，10℃～80℃温度下磁力搅拌6～100h，停止反应，过滤，滤饼真空干燥，得到芬布芬/L-脯氨酸共晶。
<实例8>
称取202.3mg芬布芬和93.6mgL-脯氨酸置于圆底烧瓶中，加入2～30mL甲醇-乙酸乙酯混合溶剂，10℃～80℃温度下磁力搅拌6～100h，停止反应，过滤，滤饼真空干燥，得到芬布芬/L-脯氨酸共晶。
<实例9>
称取128.4mg芬布芬和58.2mgL-脯氨酸置于圆底烧瓶中，加入2～30mL甲醇-丙酮混合溶剂，10℃～80℃温度下磁力搅拌6～100h，停止反应，过滤，滤饼真空干燥，得到芬布芬/L-脯氨酸共晶。
按照上述实施例5至9方法得到的芬布芬/L-脯氨酸共晶，以芬布芬为药物活性成分，L-脯氨酸为共晶试剂，其晶体结构表征如图5至8所示：
如图5示出了芬布芬/L-脯氨酸共晶的结构单元示意图。
如图6所示，DSC图在156.8℃处有吸热峰。
如图7所示，红外光谱在3073.7，2290.6，1717.7，1699.3，1619.3，1545.0，1404.2，1219.1，1167.9，834.2及756.1cm-1处有吸收峰。
如图8所示，PXRD图谱中，芬布芬/L-脯氨酸共晶的粉末X射线衍射特征峰出现在8.769°，11.187°，13.100°，16.644°，19.009°，19.850°，20.637°，21.144°，21.706°，27.162°及28.287°处。
<实例10>
芬布芬，芬布芬/L-组氨酸共晶与芬布芬/L-脯氨酸共晶在水的溶解度的对比实验，如图9所示，在水中，芬布芬/L-组氨酸共晶与芬布芬/L-脯氨酸共晶的溶解度明显优于芬布芬，尤其是芬布芬/L-组氨酸共晶。
综上所述，本发明提供的两种芬布芬药物共晶及其制备方法与应用，选用原料药芬布芬作为活性药物组分API，L-组氨酸和L-脯氨酸分别作为共晶试剂CCF，采用溶剂辅助研磨法或混悬法制备得到，结果表明，所述共晶的结晶形态完全不同于现有技术的芬布芬或L-组氨酸、L-脯氨酸的结晶形态，且得到的共晶能显著提高药物原本的溶解度、溶出性和生物利用度。可在临床应用中为芬布芬提供更广阔的应用前景。此外，该共晶化合物所采用的制备工艺简单，成本低廉，可进一步开发适用于大规模生产。
尽管本发明的实施方案已公开如上，但其并不仅仅限于说明书和实施方式中所列运用。它完全可以被适用于各种适合本发明的领域。对于熟悉本领域的人员而言，可容易地实现另外的修改。因此在不背离权利要求及等同范围所限定的一般概念下，本发明并不限于特定的细节和这里示出与描述的图例。

Claims (9)

1.一种芬布芬共晶，其特征在于，所述芬布芬共晶是由药物活性成分芬布芬与氨基酸共晶试剂通过分子间氢键形成芬布芬共晶的结构。
2.如权利要求1所述芬布芬共晶，其特征在于，所述氨基酸共晶试剂为L-组氨酸。
3.如权利要求1所述芬布芬共晶，其特征在于，所述氨基酸共晶试剂为L-脯氨酸。
4.如权利要求2所述芬布芬共晶，其特征在于，所述芬布芬共晶的基本结构单元是由一个芬布芬分子和一个L-组氨酸分子组成，两个分子形成分子间氢键，其中，芬布芬分子中的羧基作为氢键供体，L-组氨酸分子中的咪唑环上氮原子作为氢键受体，所述共晶属于单斜晶系，空间群为P21，其晶胞参数为：轴长夹角α＝γ＝90°，β＝91.885(3)°，Z＝2，共晶的粉末X射线衍射特征峰出现在8.030°，19.410°，19.735°，20.819°，22.770°，23.926°，25.227°及27.729°。
5.如权利要求3所述芬布芬共晶，其特征在于，所述芬布芬共晶的基本结构单元是由一个芬布芬分子和一个L-脯氨酸分子组成，两个分子形成分子间氢键，其中，芬布芬分子中的羧基作为氢键供体，L-脯氨酸分子中羧基上的氧原子作为氢键受体，所述共晶属于单斜晶系，空间群为P21，其晶胞参数为：轴长夹角α＝γ＝90°，β＝90.5826(14)°，Z＝2，共晶的粉末X射线衍射特征峰出现在8.769°，11.187°，13.100°，16.644°，19.009°，19.850°，20.637°，21.144°，21.706°，27.162°和28.287°。
6.一种制备权利要求1至5任一项所述芬布芬共晶的方法，其特征在于，所述方法为溶剂辅助研磨法或混悬法。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，其中，所述溶剂辅助研磨法具体包括如下步骤：将原料药芬布芬与氨基酸共晶试剂按摩尔比为3:1～1:4投料，滴加溶剂，10℃～50℃温度下混合研磨10～300min，得到芬布芬共晶。
8.如权利要求6所述的方法，其特征在于，其中，所述混悬法具体包括如下步骤：按摩尔比3:1～1:4取原料药芬布芬与氨基酸共晶试剂混合，加入有机溶剂，在0℃～80℃条件下，搅拌5～120h后，将所得混悬液过滤，滤饼真空干燥，得到芬布芬共晶，芬布芬和氨基酸共晶试剂与溶剂用量比为(2.0～300.0)mg/mL。
9.一种如权利要求1至8任一项所述芬布芬共晶在提高原料药溶解性能方面的应用，其特征在于，在水或不同pH缓冲盐介质中，所述芬布芬共晶的溶解度高于芬布芬原料药。
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