KR100251395B1 - 피소스티그민 유도체와 이의 용도 및 이를 함유한 제약적 조제물 - Google Patents
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Abstract
노인성 대뇌대사변화에 관련된 질환들의 치료에 있어 피소스티그민의 신규염들이 치료용으로 이용된다. 포스타티드산에 근거한 피소스티그민의 신규염들은 고도의 친유성이고 경구적, 경피적 투여시 탁월한 생물학적 효능을 나타낸다. 상기 신규염들은 깁스내 또는 적당한 겔 또는 적당한 제약적 형태들로 합체될때 노인성 치매 및 AlZheimer병의 치료용으로 특히 유용하다.
Description
본원은 피소스티그민의 신규유도체, 이의 생산방법 및 이를 함유한 제약적 조성물과 투약형태에 관한다. 또한 본원은 노인성 뇌대사 변화에 관련된 질병치료에 대한 치료용으로서의 본원의 신규 피소스티그민 유도체에 관한다.
피소스티그민(I)은 금세기이래 동공축소제로 사용되어온 공지 알카로이드이다. 이 물질은 현재 그의 본래 치료용도로는 거의 완전하게 폐기된 상태이다. 그러나, 최근 15년에 걸쳐 피소스티그민의 중요한 안티콜린스테라제(anticholinesterase) 활성이 Alzheimer 병의 치료에 탁월하게 유용하고 여러형태의 노인성 치매에 지대한 영향을 미침을 알게되었는데, 이는 병에 걸린 환자의 두뇌내에서 발견되는 콜리너지 결여(cholinergic deficit)를 개선시켜주기 때문이다.
많은 임상연구들(Davis, Am J. Psychiat., 139, 1421, 1982 : Jotkowitz, Ann, Neurol., 14, 690, 1983 ; Davis, New Engl. J. Med. 308, 721, 1983)에서, 반복적으로 1일 복용량의 피소스티그민을 정맥투여하였더니 기억력이 현저하게 향상되었음이 나타났다. 또한 알카로이드를 피하 또는 경구투여하였을때, 그 약효가 급속히 감퇴되므로 상기와 같은 결과를 얻으려면 치료가 단기적으로 반복되어져야 함을 알게 되었다. 정맥 또는 피하투여방법 양자에 있어서 또다른 단점은 양자 모두 장기간 사용에 불편하고 비실용적이라는 것이다.
피소스티그민이 뇌혈관 장벽(blood-brain barrier)을 통과하여(그 효과를 발휘하는 장소인) 핵에까지 도달할 수 있다는 것은 공지되어 있다. 이러한 목적으로 현재 사용되는 피소스티그민 유도체들은 보다 더 친유성인 피소스티그민 유도체(헵틸 유도체(IT 047780)와 같은) 또는 그의 유사형태가 개발되어 있긴 하나, 염기성 알카로이드 조제용 약전에 전통적으로 기재되어 있는 것과 같은 염들(즉, 살리실레이트, 설페이트 또는 니트레이트)을 포함한다.
다른 유도체들로는 EP-A-O 제 298 202호에 기재된 것들이 있다. 상기 EP-A-O 제 298 202호에는 메틸 카바메이트 그룹이 C2-12알킬 카바메이트 그룹으로 치환된 피소스티그민 유도체에 대해 기술하고 청구범위에(타르타르산, 말레산 및 시트르산에서 선택된) 유기산들을 지닌 그러한 유도체들의 유기염들이 기재되어 있다.
(-)-N(1)-노르피소스티그민, (-)-N(1)-알킬피소스티그민 및 (-)-N(1)-페닐에틸피소스티그민을 포함하여 또다른 부류의 피소스티그민 유도체들이 US 제 7 166 824호에 기술되어 있다.
US 제 7 166 824호의 화합물들은 하기식 (II)로 표시된다.
JP-O-1279830호에서는 부형제로서 펜타엔산 및/또는 헥사엔산들과 포스파티딜 콜린이 포함된 조성물을 함유한 피소스티그민의 용도에 대해 기술하고 있다.
전기한 피소스티그민과 그 유도체들의 염들 및 그 조성물들의 단점은 반감기가 극히 짧고 혈액내에서 2시간내에 완전히 사라진다는 것이다. 또한 피소스티그민은 제약적 부분은 적은데 비해서 꽤 유독한 생성물이므로 종래의 방법에 의해 투여되는 1회분의 약은 반드시 소량이어야만 했다. 본원에서는 이제 신규염들을 개발함으로써 그리고 또한 두뇌에 보다 직접적으로 접근할 수 있는 그러한 방법으로 비독성 농도의 지속형 약품을 투여함으로써 피소스티그민의 용도를 합리시키고자 한다. 본원의 연구과정에서, 피소스티그민의 어떤 친유성 염들(적절한 방식으로 투여할 경우, 특히 본원의 대상물이 되는)이 알카로이드의 평균수명을 연장시켜 제약적 이점들을 야기시킬 수 있음을 놀랍게도 알게 되었다.
본원의 한 양상에 따르면, 안티콜린스테라제 활성을 지닌 피소스티그민의 또는 그의 제약적으로 용인할만한 유도체와 포스파티드산의 염들을 제시하고 있다.
본원의 염들은 하기식(III)으로 나타낼 수 있을 것이다.
바람직하게는 X:Y의 비는 1.2:1 내지 1:1.2이고 가장 바람직하게는 1.1:1 내지 1:1.1이다.
상기 식에서, PS는 바람직하게는 피소스티그민이나, 피소스티그민의 제약적으로 용인할만한 유도체(예를들어, IT 제 047780호, EP 제 0 298 202호 및 US 제 7 166 824호에 기재된 것들중 하나)로도 또한 나타낼 수 있다.
여기에 사용된 바와같은 "포스파티드산"이란 용어는 하기식(IV)를 갖는 화합물로 표현가능하다.
바람직하게는 n은 15 내지 24이고, 가장 바람직하게는 15 내지 17이다.
본원의 염들은 (a) 피소스티그민, 또는 그의 제약학적으로 용인할만한 유도체와 (b) 하나 또는 그이상의 포스파티드산과의 살리피케이션(salification)을 포함하는 방법에 의해 제조할 수 있으며, 상기 반응물들 (a) 및 (b)의 각자는 유리형태이거나 또는 염형성 유도체의 형태로 존재한다. 살리피케이션은 바람직하게는 양 반응물에 적합한 용매내에서 수행된다. 이러한 방법들은 본원의 또다른 양상을 이룬다.
용매는 바람직하게는 할로겐화된 탄화수소, 케톤, 에테르 및 그의 혼합물들에서 선택된 것이다.
본원은 또한 안티콜린스테라제 활성을 지닌 피소스티그민의 또는 제약적으로 용인할만한 피소스티그민 유도체와 포스파티드산의 염, 바람직하게는 상기에서 정의된 바람직한 염들 중 하나의 제약적으로 용인할만한 부형제를 포함하는 제약적 조성물들을 제시한다. 상기 조성물들은 바람직하게는 일정기간 동안에 걸쳐 제약적으로 활성인 성분(들)을 방출가능하게 하는 서방형의 제약적 투약형태로서 공급되어 진다.
그러한 서방형의 제약적 투약형태들은 바람직하게는 제약적 활성성분(들)을 경피적으로(trans-Cutaneously)(예를들면 피부의 상처에 대는 헝겊, 깊스 또는 붕대형태로 존치시킴으로써) 방출시키는데 적합한 것이다.
지시한 바와같이, 본원의 생성물들(즉, 안티콜린스테라제 활성을 지닌 피소스티그민의 또는 제약적으로 용인할만한 피소스티그민 유도체의 신규염들은 프론토성 또는 비프론톤성 용매들내에서, 약한 유기산들의 음이온들을 가진 염기 또는 염의 형태인 알카로이드를 (포화 또는 불포화된, 균일 또는 혼합된 아실쇄들을 갖는) 천연 또는 합성 포스파티드산들과 살리피케이션함으로써 얻을 수 있을 것이다.
야채기원의 천연 포스파티드산들로 부터 유도가능한 염들은 특히 이롭다. 그러한 포스파티드산들은 대두, 땅콩등과 같은 식용으로 널리 이용되는 일반식물들에서 분리가능하다. 염들은 화학양론적 양의 알카로이드를 화학양론적 양의 선택된 포스파티드산(1M:1M)과 반응시킴으로써 얻을 수 있을 것이다.
일단 형성되면, 염들은 비프론톤성 용매들에 잘 용해되므로 뚜렷한 친유성을 나타낸다. 이것은 지질쇄들의 이동성이 신규염들의 보다 더 극성인 핵 주위를 지질쇄들이 감쌀 수 있게끔 해주는데 기인한다고 사료된다. 본원 염들의 경피적(transcutaneous and transepidermal) 흡수는 지금까지 사용된 염들의 흡수보다 훨씬 탁월하다.
노인성치매 치료용 약은 주로 대뇌피질(신체의 기본적인 신경감응들을 조절하는 기초신경절을 함유한) 내에서만 작용해야 한다고 할때, 간장의 바이패스(by-pass) 없이 또는 다른 기관과 신체조직에 작용함으로써 생성되는 유독한 효과없이 특정한 방법으로 약을 두뇌에 직접적으로 보낼 수 있다면 그것은 극히 유용한 것일 것이다.
아드레너지(adrenergic) 또는 안티콜린스테라제 작용을 지닌 알카로이드의 아주 친유성인 염들(본원의 연구대상물들의 하나를 구성하는) 이 상기의 특별한 목적을 달성가능하게 한다는 것을 알게 되었다. 본원에 따른 조절방출형 조제물들을 (내경동맥 또는 일반적인 경동맥의 지류의 분기점 가까이의) 목 부근에, 또는(외 경동맥 또는 귀전방 또는 후두부동맥 후방에 가까운) 귀아래에 발랐을때, 그것이 지속시간동안 두뇌에서 약이 높은 레벨을 유지(만성질환들의 치료에 필수적인) 가능하게 해줌을 알았다.
본원에 따른, 안티콜린스테라제 활성을 지닌 피소스티그민 도는 그의 제약학적으로 용인할만한 유도체와의 포스파티드산들의 염들이 물과 접촉하게 될때, 그들은 리포좀 형태의 미세분산물들 (동맥의 루멘(작용부위로의 경로인)에 쉽게 도달할 수 있도록 세포조직들과 재빨리 상호작용하거나 세포조직을 통하여 자유롭게 확산하는)을 형성한다.
개인의 수용기 감응에 따라 한번 또는 그이상의 1일 복용량으로서 0.5와 50mg사이의 투약량의 신규염을 상기에서 기술한 부위에 도포할 수 있다. 만성적 퇴행성 질환에 대해서도 동일한 결과를 얻고자 한다면, 요구하는 효과를 나타내기 위하여 목표기관에 충분한 양의 약을 일정하게 공급해야 한다는 것은 명백한 것이다. 이것은 본원에 따른 염들을 이용하여 달성되어 졌다.
조절방출형 경피성의 제약적 형태들은 본원의 신규염들의 투여용으로 적당하며, 이는 주위기관들의 관련을 최소화하면서 목표기관에 직접적으로 약이 작용가능하게 해주기 때문이다. 조절방출형 깁스가 이러한 목적달성용으로 특히 효과적인데 이는 0.5와 50mg사이의 피소스티그민 포스파티드산염들을 보존제와 합체시킬 수 있기 때문이다. 상기와 동일한 염의 리포좀 형태(종래의 포스파티드들의 존재 또는 부재하에 리포겔의 형태로 도포된) 장기 사용용(Alzheimer병 및 다른형태의 노인성 치매질환의 치료에 필수적인)으로 극히 실용적임이 입증되었다. 그러나 약은 또한 알약, 유액(oily solutions), 좌약등과 같은 다른 종래형태로 합체 및 투여가능하다.
다음의 실시예들은 본원을 보다 더 잘 설명하고 있으나 본원영역을 한정시키려는 것은 아니다.
[실시예 1]
피소스티그민 디팔미토일 글리세릴 포스파티드산염 제조
피소스티그민 염기(2.75g)를 메틸렌 클로라이드(15ml)에 교반하면서 용해시킨다음 주변온도에서 디팔미토일 글리세릴 포스파티드산(6.48g)을 가하였다. 시약들을 완전히 용해시킨후 메틸렌 클로라이드내 용액을 40℃를 초과하지 않은 온도에서 진공하에 증발건조시켜 용매를 완전히 제거시켰다. 그 잔사를 5℃에서 n-헥산에 분산시킨 다음 여과하였다.
여기서 백색고체가 0.75g의 수율로 얻어졌으며 다음의 특성을 지닌다: 융점 62.2℃[α]D=45°(농도=CHCl3내 1%)31P-NMR 2.23 3.15
[실시예 2]
포스파티드산을 가하여 피소스티그민 염을 제조
피소스티그민염기(2.75g)를 교반하면서 메틸렌 클로라이드(15ml)내에 용해시킨다음 포스파티드산(수소화된 대두에서 유도되고 지방산들이 자연비율로 존재하며 산-염기 적정에 의해 측정된 평균분자량이 698인)을 가하였다. 시약들을 완전히 용해시킨후, 메틸렌 클로라이드내 용액을 40℃를 초과하지 않는 온도에서 진공하에 증발건조시켜 용매를 완전히 제거시켰다. 그 잔사를 5℃에서 n-헥산에 분산시킨 다음 여과하였더니 9.75g의 수율로 백색고체가 얻어졌으며 그것은 다음과 같은 특성을 지니고 있다: 융점 55.8℃[α]D=+47.7°(농도=1% CHCl3),31P-NMR 2.27 3.22
[실시예 3]
수소화된 대두 포스파티드산의 피소스티그민염을 함유하는 경피적 흡수용 깁스 제작
다음의 조성을 지닌 피소스티그민을 접착물질(약의 방출을 조절하는)과 합체시킨다.
경피적 깁스는 3개의 층(즉, 안쪽의 지지층, 몇가지 피복물들이 도포되어 고착된 활성성분을 함유한 접착막 및 외피층)으로 구성되어 있다. 약은 지속적인 투여를 위해서 24시간 동안에 걸쳐 방출된다.
Claims (7)
- 피소스티그민 및 하기 일반식을 가진 포스파티드산의 염.
- 제1항에 있어서, 하기식(III)을 갖는 염.
- 제2항에 있어서, X:Y가 1.2:1 내지 1:1.2인 염.
- 제1항에 있어서, R1및 R2는 서로 같거나 다를 수 있고, 각각 C15-24알킬그룹, C15-24알케닐그룹, 또는 C15-24알카디에닐 그룹을 나타내는 염.
- 제4항에 있어서, R1및 R2는 서로 같거나 다를 수 있고, 각각 C15-17알킬그룹, C15-17알케닐그룹, 또는 C15-17알카디에닐 그룹을 나타내는 염.
- 피소스티그민 또는 그의 제약적으로 용인할만한 염을 포스파티드산과 반응시키는 단계를 포함하고, 상기 반응은 양 반응물 모두에 대해 적합한 용매 내에서 수행되는, 제1항에 따른 염의 제조방법.
- 제6항에 있어서, 용매가 할로겐화된 탄화수소, 케톤, 에테르 및 그들의 혼합물에서 선택되는 방법.
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