JPS59508B2 - ノウケツカンカクチヨウザイ ２ ３− チカン −４− フクソカンジヨウアミノスルホニルベンゼンスルホンアミド ノ セイホウ - Google Patents

ノウケツカンカクチヨウザイ ２ ３− チカン −４− フクソカンジヨウアミノスルホニルベンゼンスルホンアミド ノ セイホウ

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JPS59508B2
JPS59508B2 JP48090450A JP9045073A JPS59508B2 JP S59508 B2 JPS59508 B2 JP S59508B2 JP 48090450 A JP48090450 A JP 48090450A JP 9045073 A JP9045073 A JP 9045073A JP S59508 B2 JPS59508 B2 JP S59508B2
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Description

【発明の詳細な説明】 この発明は脳血管拡張作用を持つ、１・４−ペンチッジ
スルホンアミドの環状Ｎ−置換誘導体に関し、それ故脳
への血流の抑制の原因となる状態を治療するのに役立つ
。
かかる状態としてはアテローム性動脈硬化症、脳血管の
閉塞、脳卒中発作および他の脳血管疾患などが挙げられ
る。この出願の発明が上記状態の治療に役立つという面
からみて特に有用な化合物は脳血管に選択的効果を持ち
、末梢組織および腎臓などの他組織の血管には比較的わ
ずかな効果しか持たず、したがつて血圧をそれほど低下
させたり、また利尿をそれほど促進しない化合物である
・上記誘導体には一般式Ｉ■ の化合物、および薬学的に許容されるカチオンを持つた
、上記式の化合物の塩が含まれる。
上記式中Ｒ１はふつ素原子、塩素原子または臭素原子で
あり；（Ｒ２）ｙは１個のヒドロキシ基か各々１〜４個
の炭素原子を有す１〜２個の低級アルコキシ基である。
この発明の化合物は式： の環状アミンと、適当な溶媒、例えばアセトンまたはジ
クロルメタン中で反応させることにより一般式：の４−
スルフアモイルベンゼンスルホニルクロリドから製造で
きる。
反応は過剰量のアミン反応体、または同当量の有機第三
アミンの存在で実施し、反応中形成される塩酸を除去す
ることが好ましい。反応は２０℃で実施する場合１〜２
４時間で完了するが、高温、すなわち３０〜１００℃で
１〜８時間実施することもできる。生成物は単に反応混
合物を通常の塩酸水溶液に加え、沢取し、洗浄し、適当
な溶媒から再結晶して単離できる。この発明の化合物の
塩は薬学的に許容されるすべてのカチオンに基づいて得
られる塩を含む。
好ましい、薬学的に許容されるカチオンはアルカリ金属
、特にナトリウムとカリウムのカチオンである。これら
塩は常法により容易に得られる。例えば一般式１の化合
物を水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどの水酸
化アルカリ金属の水溶液またはアルコール溶液に溶解し
、生成した溶液を単に濃縮すればよい。この発明の処理
方法により、この明細書に記載した化合物を経口的また
は非経口的に患者に投与できる。
一般的に、猫、犬およびひひの場合、１日３回投与で、
静脈内投与の場合２．５〜２５η／１＜９の１回投与量
、経口投与の場合１０〜５０η／Ｋ９の１回投与量で脳
血流量増加に著しい効果があり、この効果は徐々に増強
される。人間の患者に対する正確な投与量は医者が決定
するものではあるが、一般的に静脈内投与の場合０．５
〜１００〜／Ｋｇ、経口投与の場合２〜２００ｍｇ／Ｋ
ｇであり、これら投薬量を含む剤形を１日４回投与する
。この発明の化合物は単独で投与できるが、一般には投
与方法および標準の薬学的実務を考慮して選択する薬学
的担体との混合物の形で投与される。
錠剤またはカプセルの形で経口投与するには、この発明
の化合物を細かく砕き（例えば３０ミクロン以下の大き
さとする）、高分子量固体ポリエチレングリコール、例
えばカーボワツクス（ＣａｒｂＯｗａｘ）６０００のよ
うな平均分子量が６０００〜７５００のポリエチレング
リコールのマトリツクス中に溶解するか分散することが
有益であることが発見された。
分散剤としてな非イオン湿潤剤、例えばミルジ（Ｍｙｒ
ｊ）５２のような平均分子量約１０００のモノステアリ
ン酸ポリオキシエチレンもまた含めることが好ましい。
この型の処方物を得る場合、この発明の化合物を分散剤
とともに溶融ポリエチレングリコールに溶解し、ついで
冷却することができ、また水性分散物として溶融ポリエ
チレングリコールと混合してペーストを作り、乾燥し、
それから所望ならば当業界でよく知られた方法により他
の賦形剤とともに、錠剤に圧縮する前に顆粒化するかそ
のままカプセルにつめることもできる。また、圧縮した
時標準の錠剤化によつて通常得られるよりも遅い溶解速
度を与える物質が賦形剤の大部分を占める錠剤も作るこ
とができる。
これら物質として砂糖、およびグリシンなどの食用アミ
ノ酸などがある。この発明の化合物（細かく砕く）をま
ず上記物質と混合し、それから常法により錠剤に形づく
る前に比較的小量の高分子量ポリエチレングリコールお
よび分散剤とともに顆粒化することが好ましい。非経口
投与の場合は、この発明の化合物が酸性物質なので、ア
ルカリ金属（例えばナトリウム）塩として滅菌水溶液の
形で使用するのが最も良く、またこのような溶液に他の
溶質（例えば塩化ナトリウム）を含め、この発明の化合
物を含む溶液を静脈内、筋肉内、または皮下投与した時
の溶液の安作性を増し、かつ溶液と体液、例えば血液と
の適合性を増すことができる。
上記アルカリ金属塩溶液はこの発明の化合物（および他
の必要な全ての溶質）を滅菌水に溶解し、適当な水酸化
アルカリ金属でそのＰＨｌＯ．５〜１２，０の値に調整
することにより便利に作ることができる。以下の実施例
はこの出願の発明の脳血管拡張剤の製造を例示するもの
である。
実施例 １ ２−クロル−４−（４−メトキシピペリジノスルホニル
）ベンゼンスルホンアミドアセトン（１００ｍ０に３−
クロル−４−スルフアモイルーベンゼンスルホニルクロ
リド（８，７ｔ）を溶かして得た溶液にトリエチルアミ
ン（４；２ｍ０と４−メトキシピペリジン（３．１５７
）を加えた。
得た混合物を室温で１時間攪拌し、それから５０ｍ１の
１Ｎ塩酸中に注いだ。得た生成物を沢取し、水で洗い、
イソプロパノールより再結晶させて目的化合物を得た。
収量：８．４ｆ融点：１６５〜１６７℃ｏ
〉※分析計算値（Ｃｌ２Ｈｌ７ＣｌＮ
２Ｏ５Ｓ２）−Ｃｌ３９．Ｏ６；Ｈｌ４．６４；Ｎｌ７
．５９実測値−Ｃｌ３９．ｌ６；Ｈｌ４．９ｌ；Ｎｌ７
．５３実施例 ２〜７出発物質として適当な環状アミン
と置換４−スルフアモイルーベンゼンスルホニルクロリ
ドを使い、実施例１の方法により第１表の化合物を製造
した。
出発物質であるＲ１一置換４−スルファモーＯルーベン
ゼンスルホニルクロリドは実施例１の場合と同様に、ア
メリカ特許第３１６５５５０号明細書に開示されている
公知化合物であるか、その明細書に記載されている方法
により、対応するＲ１一置換４−アミノベンゼンスルホ
ンアミドから５容易に製造される。第１表の化合物は式
： により表わされる。
この発明の化合物の脳血管拡張剤としての作用は、以下
に述べる方法により測定した。
猫をハロサン、亜酸化窒素／酸素（体積比３：１）で誘
導後、クロラロース（ＣｈｌＯｒａｌＯｓｅ）（８０η
／Ｋ９、静脈内注射）で麻酔した。普通の室の空気を呼
吸させて、呼吸の速度と深さ、心拍動数、および大腿の
動脈圧を記録した。電磁血流計のプローブを同側椎骨動
脈付近に置いた。このプローブの零点補正をするために
、動脈を瞬間的に閉じて零流量を確立した。テスト化合
物（等張食塩水中の１／１０Ｎ水酸化ナトリウムに溶解
し、加温し、かき混ぜ、それから希塩酸でＰＨｌＯに逆
滴定した）を大腿静脈から１０または２５η／Ｋｇの割
合で与え、２時間の間時々読みを取つた。食塩水に賦形
剤のみを溶解して投与後、対照の観察もまた行なつた。
好ましい化合物選択の規準は第２表に？※示す通り、１
０η／Ｋｇ投与した場合同側椎骨動脈５の血流量の増加
が３０分以上にわたつて維持されるか否かによつた。血
流の良し悪しは、最高（収縮時）血流量と平均血流量を
測定することにより評価した。実施例３の生成物を１０
Ｔｆ！９／Ｋｇの割合で与えた時、最高、および平均血
流量が極めて増加することが発見された。第２表以下の
表は以上述べた方法によつて得た、この出願の発明の代
表的な脳血管拡張剤の効果その他をまとめたものである
。この出願の発明の化合物の血圧および利尿に及τ ぼ
す効果を、犬を使い、標準方法により測定した。
実施例１の生成物をはじめ、幾つかの化合物が血圧低下
作用および利尿作用はほとんど示さず、特に有益である
ことが発見された。錠剤の処方 主成分とグリシンを、ＰＥＧ６ＯＯＯｌミルジ５２およ
びゼラチンを溶解した水溶液とともに顆粒化し、ついで
ステアリン酸マグネシウムに加え、常法により錠剤化し
た。
製剤例 ２ カプセルの処方 主成分を水中でボールミルして粒径を小さくし、ＰＥＧ
６ＯＯＯおよびミルジ５２と混合してペーストとし、そ
れから４０℃で乾燥して粉末を作り、この粉末を常法に
よりカプセルにつめた。
製剤例 ３ 非経口投与用処方 主成分と塩化ナトリウムを、発熱性物質および二酸化炭
素を含まない滅菌水に窒素下で溶解し、水酸化ナトリウ
ム１０％水溶液でＰＨを１１．７５に調整し、類似滅菌
水を加え一定量とした。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１はふつ素原子、塩素原子または臭素原子で
    あり；（Ｒ＾２）＿ｙは１個のヒドロキシ基か各々１〜
    ４個の炭素原子を有する１〜２個の低級アルコキシ基で
    ある）の化合物の製法において、 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１は前記定義通りである。 ）の４−スルファモイルベンゼンスルホニルクロリドを
    式：▲数式、化学式、表等があります▼ （式中（Ｒ＾２）＿ｙは前記定義通りである。 ）の環状アミンと反応させ、目的化合物を生成物として
    回収することからなる製法。
JP48090450A 1972-08-12 1973-08-11 ノウケツカンカクチヨウザイ ２ ３− チカン −４− フクソカンジヨウアミノスルホニルベンゼンスルホンアミド ノ セイホウ Expired JPS59508B2 (ja)

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DE (1) DE2340010A1 (ja)
ES (1) ES417806A1 (ja)
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IN (1) IN139006B (ja)
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