DE2340010A1

DE2340010A1 - Cyclische, n-substituierte 1,4benzoldisulfonamid-derivate

Info

Publication number: DE2340010A1
Application number: DE19732340010
Authority: DE
Inventors: Peter Edward Cross; Brian Gadsby
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1972-08-12
Filing date: 1973-08-07
Publication date: 1974-03-14
Also published as: ATA691573A; AU5908473A; ES417806A1; LU68211A1; NL162641B; AT331248B; FR2195449A1; CA978945A; JPS57131774A; IE38177B1; BE803373A; FR2195449B1; JPS59508B2; IN139006B; IE38177L; GB1380009A; NL162641C; SE385008B; JPS4985066A; NL7311000A

Description

Cyclische, N-substituierte 1,4-Benzoldisulfoiiamid-Derivate

Die Erfindung "betrifft Derivate von 1, 4-Benzoldisulfonarüid, insbesondere cyclische, N-substituierte Derivate hiervon, die zerebrale vasodilatatoricche V/irkung besitzen und deshalb zur Behandlung von Zuständen geeignet sind, die auf eine Beschränkung des Blutstroins zura Hirn zurückgehen. Beispiele für solche Zustände sind Arteriosklerose, der Verschluß von Blutgefäßen ira Hirn, Schiaganfalle, sowie andere zerebrovaskuläre Leiden. Besonders wertvolle Verbindungen in dieser Hinsicht der Erfindung sind diejenigen, die eine selektive Wirkung auf das zerebrale Gefäßsystem mit vergleichsweise geringer Wirkung auf die Blutgefäße in anderen Geweben, v/ie peripheres Gewebe oder Nieren, ausüben und deshalb keinen ernsthaften Abfall des Blutdrucks oder Anstieg der Diurese bewirken.

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Gegenstand der Erfindung sind neue, cyclische, Γί-aubstituiertc 1^-Benzoldiculfonanid-Derivate der allgemeinen Formel (l)

in der R ein Fluor-, Chlor- oder Bromatoni oder eine 3-Trifluormethylgruppe bedeutet,

X eine Methylengruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine direkte Verknüpfung zwischen (CH₀). und (CH₀). ist,

y den Wert 0, 1 oder 2 hat, m und χα jeweils den. 7/ert 2 oder 3 haben, und

entweder (R'") bis zu zwei Hydroxyl- oder niedere Alkoxygruppen oder eine Oxo- oder niedere Alkylendioxygruppe bedeutet, die πit dem heterocyclischen Ring verknüpft sind, wenn X eine I.Iethylengruppe oder eine direkte Verknüpfung darstellt, wobei jedes Sauerstoff at or.i in (H ), von den Stickstoff at ora des heteroeyeli— sehen Rings durch 2 oder mehr C-Atome getrennt ist,

oder (R )^ bis zu zwei niedere Alkyl ress te oder einen niederen Alkylenrest bedeutet, die mit dem heterocyclischen Ring verknüpft sind, wenn X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist,

sowie ihre Salze mit pharmazeutisch verträglichen Kationen.

Wenn R ein Fluor-, Chlor- oder Bronator» bedeutet, kann dieses mit der 2- oder 3~S1;elluiig des Benaolrings verknüpft sein, wäh-

rend die durch (R ),. repräsentierte Gruppe oder Gruppen mit jedem der Kohleristoffatome in (CH₀) , (CH₀) oder X (wenn dieses

{L. χ}. C- ill

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eine Methylengruppe darstellt) verknüpft sein kann, vorausgesetzt, daß, wenn (R²) _r eine Hydroxyl- oder Alkoxygruppe einschließt oder eine Oxo- oder Alkylendioxygruppe darstellt, keine dieser Gruppen mit einem Kohlenstoffatom verknüpft sein kann, das dem Stickstoffatom des heterocyclischen Rings "benachbart ist.

Der Ausdruck "nieder" in Verbindung mit einem Alkyl-, Alkylen- oder Alkoxyrest bedeutet, daß dieser Rest bis zu 4 C-Atome in einer geradkettigen oder verzweigten Kette enthalten kann. Wenn z.B. (R ) einen Alkyl- oder Alkoxyrest einschließt, kann dieser Rest eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl- oder irgendeine der Butylgruppen oder irgendeiner der entsprechenden Alkoxyreste sein. In ähnlicher V/eise kann (R ) , wenn dieser Rest ein Alkylendioxyrest ist, z.B. eine Äthylendioxy-, Propylendioxy- oder Trimethylendioxygruppe sein, und wenn dieser Rest mit einem einzelnen C-Atom des heterocyclischen Rings verbunden ist, bildet er ein Ketal der entsprechenden Verbindung, in der (R ) eine Oxo-

2\ - y

gruppe ist. Auch wenn (R ) zwei mit dem gleichen C-Atom verknüpfte Alkoxyreste darstellt, bildet es ein solches Ketal.

Entsprechend den Vierten von η und m und der Bedeutung von X kann der heterocyclische Ring in der oben genannten Formel eine Pyrrolidino-, Piperidino-. Perhydro-azepino-, Perhydro-azocino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, Perhydro-1,4-oxazepino (Homomorpholino)-, Perhydro-1,4-thiazepino- oder Perhydr o- 1,5-oxazocinogruppe oder ein entsprechend substituiertes Derivat hiervon sein, wenn y den Wert 1 oder. 2 hat. Handelt es sich z.B. bei X um eine Methylengruppe und bei (R²) um eine Oxogruppe, die hiermit verknüpft ist, und besitzen η und m jeweils den Wert 2, so ist der heterocyclische Ring ein 4-oxosubstituierter Piperidinring.

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Bevorzugte Verbindungen der Erfindung mit zerebraler vasodilatatοriseher Aktivität sind diejenigen, in denen X ein Sauerstoff ato.ii ist, und diejenigen, in denen X eine Methylengruppe und (R ) entweder eine Hydroxylgruppe, eine oder zwei Alkoxyreste, eine Oxogruppe oder einen Alkylendiox5Test bedeuten, wobei diese Substituenten alle mit dem Kohleiiotoffatom der Methylengruppe X verknüpft sind. Von den bevorzugten Verbindungen, in denen X ein Sauerstoffatom darstellt, sind insbesondere diejenigen bevorzugt, in denen y den Wert 0 hat, d. h. es gibt keine Sub-

9 ρ

stituenten R , sowie diejenigen, in denen (R ) einen oder zveiAlkylsubstituenten an dem(n) C-Atora(en) bedeutet, das bsw. die dem Sauerstoffatom X benachbart sind. Besonders bevorzugte Verbindungen sind diejenigen, in denen η und m jeweils den Wert 2 haben, zum Beispiel im Fall, wo X eine Methylengruppe ist, diejenigen, in denen der heterocyclische Ring ein 4-hydroxy-, 4-alkoxy- oder 4-oxosubstituierter Piperidinring oder ein Dialkyl- oder Alkylen-4-ketal hiervon ist, und im Fall, wo X ein Sauerstoffatom ist, diejenigen, in denen der heterocyclische Ring ein I<iorpholinring oder ein 2-alkyl- oder 2,6-dialkylsubstituierter Llor.pholinring ist.

Ebenso besonders bevorzugt aufgrund ihrer zerebralen vasodilatatorischen Aktivität sind diejenigen Verbindungen der Erfindung, in denen R ein Chlor- oder Bromatom in 2-Stellung bedeutet.

ο Die Verbindungen der Erfindung, außer denjenigen, bei denen (R )^ eine Oxogruppe ist, können aus 4-Sulfanioyl-benzolsulfoiiylchloridaa der allgemeinen Formel (II)

" Vj=/

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durch Umsetzung rait einen cyclischen Ακχιι der allgemeinen Formel

(in)

in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Aceton oder Dichlormethan, hergestellt werden. Vorzugsweise wird die Reaktion in ,Gegenwart eines Überschusses an dem Amin der Formel (III) oder in Gegenwart einer äquivalenten IJenge eines organischen tertiären Amins durchgeführt, um den bei der Reaktion gebildeten Chlorwasserstoff zu beseitigen. Die Umsetzung ist in 1 bis 24 Stunden bei 2O⁰C beendet oder kann bei erhöhten Temperaturen, zum Beispiel 30 bis 100 ⁰C₁ für eine Zeitdauer von 1 bis 8 Stunden, durchgeführt werden. Das Produkt kann isoliert werden, indem man das Reaktions— produkt einfach zu normaler, wässriger Salzsäure zusetzt, filtriert, wäscht und aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert.

Diejenigen Verbindungen der Erfindung, in denen R ein Fluor—, Chlor- oder Bromatom oder eine Trifluormethylgruppe in 3-Stellung (d. h. meta, bezogen auf die nicht-substituierte Sulfamoylgruppe) bedeutet, können auch aus dem entsprechend substituierten 4-Nitrobeiizolsulfonylchlorid hergestellt werden, indem man dieses zunächst mit dem cyclischen Amin der allgemeinen Formel (III) unter Bildung einer Verbindung der allgeneinen Formel (IV)

an

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(IV)

umsetzt, in der (R ) keine Oxogruppe darstellt, und dann die Verbindung der allgemeinen Formel (IVJ zu der entsprechenden Aminoverbindung reduziert, sowie letztere durch Diazotiere:i, Behandeln mit Schwefeldioxid in Gegenwart eines Kupfer-(H)-Salzes und dann mit Ammoniak in die entsprachende Sulfarnoylverbindung umwandelt.

Schließlich werden Verbindungen, in denen (R )^ eine Oxogruppe darstellt, aus den entsprechenden Dialkyl- oder Alkylenketalen, d. h. Verbindungen, in denen (R )„ zwei Alkoxyreste oder einen Alkylendioxyrect bedeutet, die mit einen einzelnen G-Aton verknüpft sind, nach bekannten Methoden hergestellt, zum Beispiel durch Behandeln mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure in wässrigem Dimethylformamid.

Die Erfindung wird durch die Beispiele erläutert, in denen die Herstellung der neuen erfindungsgemäßen Verbindungen beschrieben ist. Temperaturangaben beziehen sich auf ⁰C.

BEISPIEL 1 2-Chlor-4-(4-methoxypiperidinosulfonyl)-b°nzolsulfonamid

Eine Lösung von 8,7 g 3-Chlor-4-sulfanoyl-benzolsulfonylchlorid in 100 ml Aceton wird mit 4,2 ml Triäthylamin und 3,15 g 4-I>Iethoxypiperidin versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann in 50 ml 1 η HCl eingegossen. Das erhaltene Produkt wird durch Filtration abgetrennt, mit V/asser gewaschen und aus Isopropanol umkriotallisiert. Hierbei erhält nan die gewünschte Verbindung (3,4 g) vom P. 165 - 167 ⁰C.

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Analyse;

gef. :
bor. für

39,	16	4,	91	7,	53
39,	06	4,	64	7,	59

BEISPIELS 2 bis 22

Es werden die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen nach den Verfahren dec Beispiels 1 hergestellt, wobei das entsprechende cyclische Am in und 4-£ulfainoyl-benzolsulfonylchlorid
als Ausgangsverbindungen verwendet werden.

Bei den als Ausgangsverbindung für diese Beispiele ebenso wie für Beispiel 1 verwendeten R..-substituierten 4-Sulfamoyl-benzolsulfonyl chiorid handelt es sich entweder um bekannte Verbindungen, die in der US-PS 3 165 550 beschrieben sind, oder sie können nach den hier beschriebenen Methoden aus den entsprechenden Π -substituierten 4-Amino-benzolsulfonai.iiden leicht hergestellt werden.

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H
O

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Ti

VO CM

CM

F4 CM

CM

CO

cn τ-

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Tabelle - Verbindungen der Formel (I), Fortsetzung

Beispiel	R¹	η	m	X	(9 Λ	H	F. (	⁰O	Analyse	in $	H	Klammern)
					y	4-CH₃O			(ber. Werte in	4,3 4,45	K
■						H			C	4,14 4,15	8,3 3,3)
12	2-Cl	2	2	CH₂	2-CH₃	193	- 195	39,4 (40,0	3,73 ,3,64	6,71 6,79)
13	2-Br	2	2	CH₂	2-C₂H₅	161	- 163	34,86 (34,93	4,31 4,26	7^54 7,35)
14	2-Cl	2	2	Q	2,6-di-C₂H₅	179	- 180	33,74 (33,67	' 4,69 4,65	7,82 7,39)
VJl	2-01	2	2	0	2,6-(CH₂)₂**)	159	- 162	37,53 (37,23	5,51 5,33	7,40 7,59)
16	2-Cl	2	2	0	2,6-di-CH₃	169	- 173	39,37 (39,07	4,14 4,09	6,35 7,06)
17	2-Cl	2	2	0	2,3-(0H₂J₄***)	123	- 125	42,73 (42,36	4,10 4,15	7,71 7,64)
18	2-Cl	2	2	0	2,3-(CK₂)₄***>	176	- 178	39,09 (39,29	5,24 4,85	7,07_n 6,79)
19	2-Br	2	2	0	4-HO	200	- 202	34,91 (34,94	4,36 4,36	7,34_x 7,10)
20	2-Cl	2	2	0	198	- 200	43,01 (42,53	4,26 4,26	6,32 6,38)
21	2-Br	2	2	0	215	- 216	33,35 (33,26		3,12
22	2-Cl	2	2	CH₂	23Ο	- 234	,37,50 (37,23

¹ Ath/len ^; Tetraaethylen.

- ίο -

BEISPIEL 25 2-Chlor-4-(4-oxo"oiperidinosulfon7l)-benzolsulfonamid

Eine Lösung von 1,2 g des Produkts von Beispiel 9 in 50 rnl wässrigem Dimethylformamid (30-prozentig) und 1,5 ml cone. Salzsäure wird 1 Stunde unter Rückfluß gerührt. Nachden das Gemisch auf ein kleines Volumen eingedampft worden ist, wird der erhaltene Niederschlag abfiltriert und aus einem Aceton/ Hexan-Gemisch umkristallisiert. Hierbei erhält man das gewünschte Produkt (500 mg) vom P. 195 - 196 ⁰C.

Analyse :_t

C₁ H N

gef.i 37,33 3,32 7,96

ber. für C₁₁H₁₃ClN₂O₅S₂: 37,50 3,69 7,62

BEISPIEL 24

3-Trifluornethyl-4-( 4-nethoxypiperirlinosulfonyl)—benzolsulf ona^T:iid

(A) Eine Lösung von 2,89 g 4-Nitro-2-trifluorniethyl-benzolsulibnyl-chlorid in 40 nil Methylenchlorid wird mit 1,0 g Triäthylanin und 1,15 g 4-Iiethoxypiperidin versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei 25 ⁰C gerührt und dann i. Vak. zur Trockne eingedar-ipft. Das restliche Öl.wird mit 1 j 1 wässrigen Icopropanol verrieben bzw. aufgeschlärmat, und der erhaltene Rückstand wird aus Isopropanol ur;i— kristallisiert. !,lan erhält 1-(4-LIethoxypiperidinosulfonyl)-4-nitro-2-trifluoronethyl-benzol von P. 14I - 143 ⁰C.

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(B) 13,5 g des Produkts von (A) werden in 200 ml !,!ethanol gelöst und bei 3,5 atm und 50 ⁰C in Gegenwart von 1,0 g Palladium-auf-Holzkohle (5-prozentig) hydriert. LIan erhält 8,9 g 4-(4-Methoxypiperidinosulfonyl)-3-trifluormDthyl-anilin vom F. 145-147⁰C, umkristallisiert aus Isopropanol.

(C) Eine Lösung des Diazoniumchlorids des Produkts von (B), hergestellt durch Zugabe einer Lösung von 1,73 g Natriumnitrit in 15 ml V/asser zu 8,4 g des Produkts von (B) in 60 ml cone. Salzsäure, wird bei 25 C zu einer Suspension von 2,2 g Kupfer-CH)-Chlorid in o0 ml Essigsäure, die zuvor mit Schwefeldioxid gesättigt worden ist, hinzugesetzt. Nachdem das Gemisch 1 Stunde gerührt worden ist, wird der- erhaltene Niederschlag abfiltriert, mit V/asser gewaschen, getrocknet und aus einem Aceton/Hexan-Gemisch umkristallisiert. LIan erhält 5 g 4-(4-IJethoxypiperidinosulfonyl)-3-trifluoraethyl-benzolsulfonylchlorid von F. 117 - 119 ⁰C.

(D) 80 ml konzentriertes Aiamoniumhydroxid v/erden mit 4,5 g des Produkts von (C) versetzt; das Gemisch wird 1 Stunde auf 60 ⁰C erhitzt. Die erhaltene Lösung wird abgekühlt und mit überschüssiger 2 η HCl behandelt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Isopropanol umkristallisiert. LIan erhält 2,3 g des gewünschten Produkts vom .P. 136 - 137 ⁰C

Analyse:

C H ' N

gef. :

ber. für C₁-Jl₁₇F-^N₂O₅S₂:

38	,74	4,	22	6,	62
38	,31	4,	26	6,	97

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Die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen als zerebrale Vasodilatatoren wird nach folgender I.Iethode bestimmt:

Katzen v/erden mit Chloralose (00 mg/kg, i. v.) anästhesiert, nach Induktion mit Halothan, -und Lachgas/Sauerstoff (3:1 V/V). Itlan läßt die Tiere normale Zimmerluft atmen und zeichnet die Geschwindigkeit imd Tiefe der Atmung, die Herzfrequenz und den Oter-Echenkelarteriendruck auf. Eine elektromagnetische Fließsonde wild um die ipsilaterale Arteria vertebraliD angebracht. Der Nuil-ELJ£&- zustand wird durch momentanes Verschließen der Arterie hergestellt^ um die Fließsonde au eichen. Die Testverbindung (gelöst in n/10 Natriumhydroxid in isotoniceher Salzlösung unter Erwärmen uid Mischen, sowie anschließende Rücktitration auf pH 10 mit verdünnter Salzsäure) wird in einer Dosis von 10 oder 25 ng/kg über eine Oberschenkelvene verabreicht; Ablesungen werden in Intervallen, bis zu 2 Stunden vorgenommen. Auch Kontrollbeobachtungen nach Verabreichung der Träger-Salzlösung allein v/erden vorgenommen. Der Blutstrom wird bestimmt, indem man den höchsten (systo— lischen) pulsierenden Strom und den mittleren pulsierenden Strom mißt. Es wurde gefunden, daß insbesondere die Produkte der Beispiele 1 , 4 , 6 , '19 und 22 einen beträchtlichen Anstieg des höchsten und mittleren pulsierenden Stroms bei 10 mg/kg ergeben, der über einen Zeitraum von mindestens 30 Minuten aufrechterhalten bleibt.

Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf den Blutdruck und die Diurese wurde an Hunden nach Standardmethoden bestimmt. Es wurde gefunden, daß einige Verbindungen, zum Beispiel die Produkte der Beispiele 1 und 22 , besonders vorteilhaft sind, da siß nur eine sehr geringe blutdrucksenkende oder harntreibende Wirkung besitzen.

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Die /erbindungen der Erfindung können allein verabreicht v/erden. Im allgemeinen werden sie jedoch im Genisch mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht, der im Hinblick auf den beabsichtigten Verabreichungsweg und die pharmazeutische Standardpraxis ausgewählt ist.

Für die orale Verabreichung in Form von Tabletten oder Kapseln hat es sich als vorteilhaft erwiesen, die Verbindung in f ein verteilter Form (zum Beispiel mit Abmessungen von 30 p. oder weniger) in einer Matrix aus einem festen Polyäthylenglykol mit hohem Molekulargewicht, zum Beispiel einem Polyäthylenglykol mit einem mittleren Molekulargewicht von 6.000 bis 7.500, wie "Carbowax¹¹ 6.000, zu lösen oder zu dispergieren. Vorzugsweise ist auch ein nicht— ionogenes Netzmittel als. Dispersierhilfsmittel, zum Beispiel ein Polyoxyäthylerimoiiostearat mit einem mittleren Molekulargewicht von etwa 1.000, wie "Myrj" 52, enthalten. Für diese Art der Formulierung kann die Verbindung zusammen, mit dem Dispergierhilfsmittel in dem geschmolzenen Polyäthylenglykol gelöst und abgekühlt werden, oder sie kann als-wässrige Dis-

unter

peraion mif dem Polyäthyl englykolr Bildung einer Paste vermischt werden, die anschließend getrocknet wird, und dann, gegebenenfalls zusammen mit anderen Tragerstoffen, entweder vor dein Pressen zu Tabletten granuliert oder direkt in Kapseln abgefüllt wird, wobei bekannte Verfahren zur Anwendung kommen.

Es können auch Tabletten hergestellt werden, in denen ein Großteil des Trägerstoffs aus einem Material besteht, das, beim Zusammenpressen, eine kleinere LÖstuigsgeschwindigkeit besitzt als diejenige, die normalerweise bei Standard-Tablett ierverfahren erreicht wird. Solche Materialien sind zum Beispiel Zucker oder eßbare Aminosäuren, wie .Glycin. Die Ver-

vorzugsweise^

bindung (in fein zerteilter Form) wirdräunächst mit diesem LIaterial vermischt und anschließend mit einer vergleichsweise geringen Menge des Polyäthylenglykols mit hohem Molekulargewicht

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und einem Dispersierhilfsmittel granuliert, bevor in üblicher Weise die Tabletten gepreßt werden.

Für die parenterale Verabreichung v/erden disjenigen Verbindungen, die sauren Charakter besitzen, an besten in Form steriler wässriger Lösungen ihrer Alkalisalze (z. B. Natriumsalze) verwendet,rad diese Lösungen können andere gelöste Stoffe (z. B. Natriuiuchlcrid) enthalten, uiii die Stabilität der Lösungen und ihre Verträglichkeit mit Eörperflüssigkeiten, v/ie Blut, zu gewährleisten, wenn die Vei>bindung intravenös, intramuskulär oder subkutan verabreicht\ieocden soll. Die Alkalisalzlösung kann zweckmäßig so hergestellt werden, daß nan die Verbindving (und eventuell andere Stoffe, die in gelöster Fora erforderlich sind) in dem sterilen Wasser löst und den pH auf einen V/ert in Bereich von 10,5 bis 12,0 unter Verwendung des entsprechenden Alkalihydroxide einstellt.

Im folgenden werden einige Beispiele für typische Rezepturen angegeben, in denen der aktive Bestandteil die Verbindung des Beispiels 1 darstellt.

BEISPIEL 25	mg/Tablette
Tablettenrezeutur	100,0
	320,7
Aktiver Bestandteil '	40,0
Glycin	20,0
PEG 6000²^	4,9
Ilyrj 52-^J	2,4
LI agn e s iuras t e ar at
Gelatine

483,0

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23A0010

' mittlerer Teilehendurchr.iesser (aus der Oberfläche/g) unter 16 γ

' Polyoxyäthylenglykol mit einem mittleren Molekulargewicht von COOO

3' oberflächenaktiver Stoff von ITahrungsmittelqualität: PoIyoxyäthylenst e arat

Die aktive Verbindung und Glycin werden mit einer wässrigen Lösung des PEG 6000, Llyrj 52 und Gelatine vor der Zugabe des Llagnesiumstearats granuliert und in üblicher Weise tablettiert,

BEISPIEL 26

Kapselrezeptur	)	m^/Kapsel	,0 ,0 ,0
		100 280 20
Aktiver Bestandteil PEG 6000²) !lyra 52³⁾

400,0

' mittlerer Seilchendurchnesser unter 3 ρ ¹ und ^J/ wie in Beispiel 25

Die aktive Verbindung wird in \7asser unter Verwendung einer Kugeliriühle gemahlen, vra die kleine Teilchengröße zu erreichen, mit dem PEG 6000 und T.Iyrj 52 zu einer Paste vermischt und anschließend bei 40 ⁰C zu einem Pulver getrocknet, das dann in üblicher Weise in Kapseln abgefüllt wird.

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^: 23A001Q

BEISPIEL 27 Parenteral-Rezeptur

rng/rnl

Aktiver Bestandteil 7,5 Natriuinchlorid 7,9

Natriumhydroxid (ausreichend zur pH-Einstellung)

Wasser (ausreichend, um das Volumen zu errei- ·

chen)

Der aktive Bestandteil und Natriumchlorid werden in sterilem, Pyrogen-freiern und Kohlendioxid-freiem Wasser unter Stickstoff gelöst, der pH wird mit 10-prozentiger, wässriger Natronlauge auf 11,75 eingestellt, und das Volumen wird mit ähnlichem Wasser aufgefüllt. Dann wird die Lösung durch ein Filter in 5 oder 10 ml fassende Ampullen gefüllt und 30 Minuten auf 115 ⁰C erhitzt (sterilisiert).

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Claims

Patentansprüche

1, Cyclische, N-substituierte 1,/!-Benzoldisulfonainid-Derivate der allgerneinen Formel (I)

in der R ein Fluor-, Chlor- oder Bromatoni oder eine 3-Trifluormethylgruppe bedeutet,

X eine Methylengruppe, ein Sauei'-stoff- oder Schwefelatom oder eine direkte Verknüpfung zwischen (CH₀) und (CH₀) ist,

y den Y/ert O, 1 oder 2 hat, m und η jeweils den Wert 2 oder 3 haben, und

entv/eder (H )_ir bis zu zwei Hydroxyl- oder niedere Älkoxy&'ruppen oder eine Oxo- oder niedere Alkylendioxygruppe bedeutet, die mit dem heterocyclischen Sing verknüpft sind, vienn X eine LIethylengruppe oder eine direkte Verknüpfung darstellt, wobei jedes Sauerstoffatom in (R⁴") von den Stickst of fat on des heterocyclisehen Rings durch 2 oder mehr C-Atome getrennt ist,

oder (R^)^ bis zu zwei niedere Alkylreste oder einen niederen Alkylenrest bedeutet, die rait den heterocyclischen Ring verknüpft sind, wenn X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist,

sowie ihre Ualse nit pharmazeutisch verträglichen Kationen.

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- 13 -

2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X ein Sauerstoffatom ist.

3. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, da.3

y den Wert 0 hat, oder (R )_τ_ einen oder zwei Alkyl cub sei-

j
tuenten an den oder den Kohlenstoffatomen bedeutet, die de;a

Sauerstoffatom X benachbart sind.

4. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Z eine Methylengruppe ist, und (R ) entweder eine Hydroxyl— gruppe, einen oder zwei Alkoxyreste, eine Gxogruppe oder einen Alkylendioxyrest bedeutet, wobei alle Substituenteii mit der.i Kohlenstoffatom der LIethylengruppe X verknüpft sind.

5. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß η und πι jeweils den V/ert 2 besitzen.

6. Verbindimgen nach einen der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, da3 R ein Chlor- oder Bro:aator.i in 2—Stellung bedeutet.

7. 2-Chlor-4—(4-nethoxypiperidinosulfonyl)—benzolsulfonamid. 3. 2-Chlor-4-(4-hydroxypiperidi:iosulfon./l)-ben3olaulfonaiiid. 9. 2—Chlor—4—i-iorpholinosulf onyl—beiizolsulf onaiiiid.

10. 2-Chlor-4-(2,6-diuethylr.:orpholirio)-bensolsalfonaraid.

11. 2-Eror;i-4-(2,o-diiaethylnorpholino)-benzolsulfo-ia:.iid.

12. Pharmazeutisches !.littel, enthaltend uiiideate^s eine Verbi nach einen der vorhergehenden Ansprüche ^uru^^ien mit ejnen nazeutisch verträglichen TräirerGtoiT,

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