JPH0193526A - 白血球減少の回復剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、ホモカルノシン又はその塩を有効成分として
含有する物質の白血球減少の回復剤に関する。

従来の技術 核酸生合成を阻害してヴイルス、或いは腫瘍細胞の増殖
を阻止し懺滅し、治療しようとする化学療法剤かあるが
、その核酸合成阻害作用は攻撃目標のみに限定されず、
宿主の１袈な生命機能に関する核酸生合成までにも作用
し、白血球減少を伴う副作用症状を起こす。放射線治療
も痛制圧に欠かせな″い手段であるが、造血機能を障を
し、白血球減少を起こす。また、エイズ、癌などの重症
消耗性疾患そのものによっても白血球が減少する。

しかし、白血球減少の回復を目的とした薬剤はなく、化
学療法剤や放射線治療の副作用は避けられないものとし
て、剤形、投与量、投与方法などの工夫か凝らされてき
たに過ぎない。食欲不振、めまい、嘔吐、感染などの箇
々の症状に対しては対症療法が行われるのみである。

発明者か解決しようとする問題点 生体には本来外部環境から独立するための免疫と修後を
含む恒常性維持機能があるが、それは核酸生合成によっ
て発揮される。核酸合成が化学療法剤、放射線照射や重
症疾患によって阻害された時に、恒常性が保たれなくな
り白血球減少がおきてくる。根本的には患者の障害され
た核酸生合成機能を賦活し、恒常性維持機能を再建する
ことが白血球減少の治療法となるが、そのような薬剤は
末だ開発されたことがない。

問題を解決するための手段 本発明者らは多年にわたる生体中に含まれるｍ−アミノ
酸の生理活性作用の研究中にその誘導体で生理活性物質
であるホモカルノシンに組織修復作用、免疫調節作用（
特願昭−５９−２６６９８２）を発見し、ホモカルノシ
ンが核酸生合成を促進し、低下した組織修復機能および
免疫機能を賦活することを証明した。さらに、今回、発
明者らは化学療法剤を代表する一例として、マイトマイ
シンＣ（ＭＭＣ）の起こす白血球減少を、ホモカルノシ
ンが有効に抑えることを確認して本発明を完成させた。

これまでホモカルノシンが白血球減少の回復に有効なこ
とは全く知られていなかった。

ホモカルノシンは１９６１年ビサノ（Ｐｉｓａｎｏ）ら
により牛脳から抽出されたジペプチド、すなわちＬ−ヒ
スチジニル−γ−アミノ酪酸で、脳髄中に約０．００７
９６含有される。発見以来その生理学的存在意義および
薬理学的有用性は未解明であった。

ホモカルノシンはつぎの化学構造式であられされる。

融点２４２〜２４３℃、〔α）　２Ｑ＝＋２３．２°の
白色結晶粉末でその１０９６水溶液は無色透明で弱いア
ルカリ性を呈し、アルカリ性味覚を有する。投与された
ホモカ／ｌ／／シンは加水分解されてＬ−ヒスチジンと
ｒ−アミノ酪酸になる。Ｌ−ヒスチジンは日常食品から
栄養素として多量に摂取されるアミノ酸でありまたｒ−
アミノ酪酸は脳髄中に存在するアミノ酸で脳代謝促進剤
として製薬化され〔第一製薬株式会社、ガンマロン（商
標）〕、安全性の確認された物質である。

ホモカルノシンの合成については種々の方法が知られて
いるが、たとえばつぎのようにして合成される（Ｊｏｕ
ｒｎａｌ　ｏｆ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｃｈｅｍｉｓ
ｔｒｙ、、２３６、Ａ２．４９９〜５０２．１９６１）
。

カルボベンジルオキシ−γ−アミノ酪酸のメチレンクロ
ライド中の懸濁液にトリエチルアミンを加える。得られ
た溶液を一５℃に冷却したのちにエチルクロロホーメー
トを加え、この混合物をこの温度に１０分間保つ。この
溶液へ、予め０℃に冷却したメチレンクロライド中し−
ヒスチジンメチルエステルジハイドロクロライドの懸濁
液にトリエチルアミンを加えることによってつくったＬ
−ヒスチジンメチルエステルの溶液を急速に加える。

得られた混合物を一夜間２５℃に放置する。ついでこれ
を水およびＩ　Ｎ　−ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２Ｓ
Ｏ４で乾燥し、ンラップ状になるまで濃縮する。この生
成物をメタノール中に溶解し、Ｉ　Ｎ　−Ｎａ０Ｉ（を
加える。２５℃において３時間保った後、その溶液を希
硫酸によりｐＨ５に調節し、減圧のもとに濃縮乾固する
。残渣を熱エタノールで２回抽出し、この抽出物に水を
加える。１０％パラジウム−チャコールを加えて後、Ｃ
Ｏ２を吸収させるためにカロクサイト管（Ｃａｒｏｘｉ
ｔｅ　ｔｕｂｅ）を装備した装置の中でこの混合物を水
素添加する。水素添加後この溶液を濾過し、減圧のもと
で濃縮する。得られた残渣状シラツブを水に溶解し、希
硫酸でｐＨ３に調節する。

エタノールを徐々に加えると、このペプチドの硫酸塩が
粒状結晶として分離する。生成物を濾過し、水−エタノ
ールから上記と同じ方法で再結晶する。

融点２４０℃（分解点）のホモカルノシン硫酸塩が得ら
れる。

ダウエックス５０　（Ｄｏｗｅｘ　５０　、ダウ社製イ
オン交換樹脂）をカラムに充填しｌＮ−ＨＣｌで処理し
た後、チモールブルー中性まで水洗し、ホモカルノシン
硫酸塩を１０％溶液として流し、チモールブルー中性ま
で水洗して硫酸基を除いた後、ＩＮ　ＮＨ４ＯＨでホモ
カルノシンを溶出させる。濃縮した後エタノールを加え
、冷室に放置して、遊離ホモカルノシンの結晶を得る。

本発明はホモカルノシンの塩からなる白血球減少の回復
剤をも包含するか、ホモカルノシンの塩としてはカルボ
ン酸基に基づく塩と、アミン基に基づく、薬理学上許容
される酸との酸付加塩があり、またカルボン酸基とアミ
ン基の双方に基づく塩がある。カルボン酸基に基づく塩
にはすｌ−ＩＪウム、カリウム、カルシウム、マグネシ
ウム、亜鉛およびアルミニウムのような金属との塩、ア
ンモニウム塩および置換アンモニウム塩たとえばトリエ
チルアミンのようなトリアルキルアミンその他のアミン
との塩かあり、アミン基に基づく塩には塩酸、硫酸、リ
ン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、
コハク酸、マレイン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエン
スルホン酸などの無機酸、有機酸との塩かあるが、これ
らはそれ自体公知の方法により、遊離のホモカルノシン
を化学量論的に計算された量の、選択された酸または塩
基と反応させることによって製造することができる。

つぎに実験例をあげてホモカルノシンの白血球減少の回
復作用を説明する。

実験方法 実験には５週齢のｄｄｙマウスを１群５匹使用した。抗
腫瘍剤Ｍ　Ｍ　Ｃ（１ｑ／Ｋｐ／ｄａｙ　、　ｉ、ｐ−
）にホモカルノシン（５０ｙｐｑ／Ｋｇ／ｄａｙ、ｓ、
ｃ−）を７日間併用投与し、翌日に常法に従って白血球
数を算定した。

実験結果 実験結果を整理するとつぎのように表示される。

臨床適用が予想される疾患 ホモカルノシンは白血球減少を起こす疾患に非特異的に
用いることができ、その疾病の一部を代表として挙げれ
ば次のとおりである。

癌、ヴイルスなどの増殖を阻止する化学療法剤の副作用
による白血球減少。放射線療法の副作用による白血球減
少。癌、エイズ、免疫不全症候群、悪性貧血、重症結核
、重症糖尿病などの重症消耗性疾患等に見る白血球減少
。

また、化学療法剤の投与や放射線照射の開始以前にホモ
カルノシンを投与しておいて、白血球減少を予防する目
的で使用することもできる。

臨床適用が予想される剤形 本発明の白血球減少の回復剤は上記のような白血球減少
の関与すや種々の疾患に対するホモカルノシンの経口投
与または非経口投与が都合よく行われるものであればど
んな剤形のものであってもよく、例えば注射剤、粉末剤
、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、腸溶剤、注腸剤、トロー
チなどの種々の剤形をあげることが出来るか、これらを
症状に応じてそれぞれ単独で、または組み合せで使用す
る。

推定できる臨床投与量 動物実験の結果ではホモカルノシン５０■／に９／日の
皮下投与で白血球減少の回復作用が得られている。この
結果から十分な安全性を考えて、人間の経口投与量を動
物の皮下投与量と同じとすると、体重６０に４の成人で
３２／日という値が得られる。

また、血管内投与による効果と安全性を考えて、静脈注
射の投与量は、６０助の成人で１ｔ／日という値が推定
できる。投与量は投与経路、剤形、症状などにより大き
く変わることは当然であるが、ホモカルノシンの構成成
分のｒ−アミノ酪酸は、脳代謝促進剤ガンマロンとして
製薬化され、その薬用量は３ｆ／日（経口投与）、０．
７５〜１ｔ／日（点滴静注）である。もう一つの構成ア
ミノ酸であるＬ−ヒスチジンは必須アミノ酸の一つであ
る。

従ってホモカルノシンは白血球減少の回復剤として安全
性も高く副作用等の心配なしに使用することができる。

本発明の白血球減少の回復剤の典型的な剤形、投与量、
及び投与方法を例示すると次のごとくである。

なお、ここに記述した用法、用量は単なる目安であり、
ホモカルノシンは前述のように極めて安全な物質である
から患者の症状により量を適宜増減することは何等差し
支えない。

ホモカルノシンは水に易溶であるため、無菌的操作のも
とに容易にホモカルノシンの例えば０．２％、０．５９
６または１．０％の等張溶液をつくることができる。こ
れを不活性ガス気流下にアンプルに封入したものを普通
の注射器によって注射する。

また、予め無菌的操作によりアンプルあるいはバイアル
瓶に凍結乾燥して封入したホモカルノシン粉末を注射直
前に０．５％、１．０％または５．０９６の等張溶液と
して直ちに注射に使用してもよい。

経口投与の粉末剤、顆へ剤、錠剤またはカプセル剤は結
合剤例えばシロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビ
ット、トラガントまたはポリビニルピロリドン、賦形剤
例えば乳糖、とうもろこしデンプン、リン酸カルシウム
、ソルビットまたはグリシン、潤滑剤例えばステアリン
酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースまたはシリカ、崩壊
剤例えば馬鈴薯デンプン、或いは湿潤剤例えばラウリル
硫酸す）　ＩＪウムなどを使用し当業界での慣用の方法
で製剤する。錠剤は当業界において周知の方法でコーテ
ィングしてもよい。

つぎに本発明の悪液質治療剤の製剤例をあげる。

製剤例　ｌ　（注射剤） 無菌的操作の下に、合成したホモカルノシンを０．５％
、１．０％または５．０　％　（何れもホモカルノシン
として）の等張液としてアンプルに充填した。

耽 製剤例２　（顆激剤） 合成したホモカルノシンを用い下記処方で顆粒剤を製造
した。

ホモカルノシン　　０．２９ 乳　　　　　　　　　糖　　　　０．３４９とうもろこ
し澱粉　　　０．４５１ ヒドロキシプロピル メチルセルロース　　　０．０１５’ 特許出願人　　　永　　井　　甲子四部須　　１）　泰
　　子 川　崎　かおり 山　口　やよい

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. ホモカルノシン又はその塩を有効成分として含有する物
   質の白血球減少の回復剤。