JPH04230698A - 酸化型グルタチオンアルキルエステル - Google Patents
酸化型グルタチオンアルキルエステルInfo
- Publication number
- JPH04230698A JPH04230698A JP2416855A JP41685590A JPH04230698A JP H04230698 A JPH04230698 A JP H04230698A JP 2416855 A JP2416855 A JP 2416855A JP 41685590 A JP41685590 A JP 41685590A JP H04230698 A JPH04230698 A JP H04230698A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- glutathione
- isopropyl ester
- alkyl ester
- ester
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Natural products OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 title claims abstract description 41
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 title claims abstract description 15
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 title abstract description 18
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000003570 air Substances 0.000 claims abstract description 4
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims abstract 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims abstract 2
- 108010053070 Glutathione Disulfide Proteins 0.000 claims description 18
- YPZRWBKMTBYPTK-UHFFFAOYSA-N oxidized gamma-L-glutamyl-L-cysteinylglycine Natural products OC(=O)C(N)CCC(=O)NC(C(=O)NCC(O)=O)CSSCC(C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)CCC(N)C(O)=O YPZRWBKMTBYPTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 claims description 6
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 claims description 6
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 abstract description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 11
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 abstract description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 abstract description 5
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 abstract description 3
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 abstract description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 abstract 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 abstract 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 abstract 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YPZRWBKMTBYPTK-BJDJZHNGSA-N glutathione disulfide Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CSSC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O YPZRWBKMTBYPTK-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- GZFOMNDCXQBAAX-BQBZGAKWSA-N (2s)-2-amino-5-[[(2r)-1-[(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]-1-oxo-3-sulfanylpropan-2-yl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound COC(=O)CNC(=O)[C@H](CS)NC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O GZFOMNDCXQBAAX-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- -1 GSH isopropyl ester Chemical class 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- IVNFTPCOZIGNAE-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl hydrogen sulfate Chemical compound CC(C)OS(O)(=O)=O IVNFTPCOZIGNAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- DIZZIOFQEYSTPV-UHFFFAOYSA-N [I].CO Chemical compound [I].CO DIZZIOFQEYSTPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 210000000702 aorta abdominal Anatomy 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- GEOVEUCEIQCBKH-UHFFFAOYSA-N hypoiodous acid Chemical compound IO GEOVEUCEIQCBKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 229940096978 oral tablet Drugs 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0215—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing natural amino acids, forming a peptide bond via their side chain functional group, e.g. epsilon-Lys, gamma-Glu
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、新規の酸化型グルタチ
オン誘導体に関し、更に詳しくは、酸化型グルタチオン
アルキルエステル及びその医薬として許容しうる塩、そ
れらの製造方法並びにそれらを有効成分として含有する
肝障害抑制剤に関する。
オン誘導体に関し、更に詳しくは、酸化型グルタチオン
アルキルエステル及びその医薬として許容しうる塩、そ
れらの製造方法並びにそれらを有効成分として含有する
肝障害抑制剤に関する。
【0002】
【従来の技術】グルタチオンアルキルエステル(還元型
)は、グルタチオンに較べて生体内、例えば、肝臓や腎
臓等への移行性に優れ、移行後に加水分解を受けてグル
タチオンを生ずることが知られている。グルタチオンモ
ノエステル(還元型)については、特開昭61−158
70号に記載されているが、酸化型グルタチオンアルキ
ルエステル、その製造方法及びその用途については記載
されていない。
)は、グルタチオンに較べて生体内、例えば、肝臓や腎
臓等への移行性に優れ、移行後に加水分解を受けてグル
タチオンを生ずることが知られている。グルタチオンモ
ノエステル(還元型)については、特開昭61−158
70号に記載されているが、酸化型グルタチオンアルキ
ルエステル、その製造方法及びその用途については記載
されていない。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、組織吸
収性に優れしかも安定なグルタチオン誘導体を求めて検
討を行った。その結果、グルタチオンモノアルキルエス
テルを簡便な方法すなわち空気、過酸化水素又はヨウ素
によって酸化することにより、安定性の優れた酸化型グ
ルタチオンアルキルエステルが得られること、及び、こ
れらの化合物が優れた薬効を有することを見出し、更に
検討を重ねることにより本発明を完成するに至った。
収性に優れしかも安定なグルタチオン誘導体を求めて検
討を行った。その結果、グルタチオンモノアルキルエス
テルを簡便な方法すなわち空気、過酸化水素又はヨウ素
によって酸化することにより、安定性の優れた酸化型グ
ルタチオンアルキルエステルが得られること、及び、こ
れらの化合物が優れた薬効を有することを見出し、更に
検討を重ねることにより本発明を完成するに至った。
【0004】
【課題を解決するための手段】すなわち本発明は、下記
の式(I)、
の式(I)、
【化3】
(式中、Rは低級アルキル基を表す。)で示される酸化
型グルタチオンアルキルエステル又はその医薬として許
容しうる塩、それらの製造方法及びそれらを含有するこ
とを特徴とする肝障害抑制剤に関する。本明細書におい
て、低級アルキルとしては炭素数1乃至10のアルキル
基が好ましい。該アルキル基としては直鎖型、分枝鎖型
又は環状アルキル基のいずれも好ましく用いられ、これ
らが組み合わさってなる一のアルキル基もまた同様に好
ましく用いられる。低級アルキル基として特に好ましい
ものの例としては、メチル基、エチル基、n−プロピル
基、iso−プロピル基、シクロプロピル基、n−ブチ
ル基、t−ブチル基、sec−ブチル基、n−ペンチル
基、1−エチルプロピル基、iso−ペンチル基、ベン
ジル基その他が挙げられる。
型グルタチオンアルキルエステル又はその医薬として許
容しうる塩、それらの製造方法及びそれらを含有するこ
とを特徴とする肝障害抑制剤に関する。本明細書におい
て、低級アルキルとしては炭素数1乃至10のアルキル
基が好ましい。該アルキル基としては直鎖型、分枝鎖型
又は環状アルキル基のいずれも好ましく用いられ、これ
らが組み合わさってなる一のアルキル基もまた同様に好
ましく用いられる。低級アルキル基として特に好ましい
ものの例としては、メチル基、エチル基、n−プロピル
基、iso−プロピル基、シクロプロピル基、n−ブチ
ル基、t−ブチル基、sec−ブチル基、n−ペンチル
基、1−エチルプロピル基、iso−ペンチル基、ベン
ジル基その他が挙げられる。
【0005】本発明の化合物の製造方法は以下の通りで
ある。先ず、アルコール中にて酸の存在下でグルタチオ
ンを式(II)、
ある。先ず、アルコール中にて酸の存在下でグルタチオ
ンを式(II)、
【化4】
で示されるグルタチオンモノエステルの酸塩とし、これ
をアルカリで中和し、それによって得られる中性の水溶
液又は水性溶液に空気を通じて該グルタチオンモノエス
テルを酸化させるか、又は過酸化水素若しくはヨードア
ルコール溶液を攪拌下に滴下して酸化させる。ここでグ
ルタチオンモノエステル酸塩としては、例えば塩酸塩、
硫酸塩又はp−トルエンスルホン酸塩等が挙げられるが
これらに限定されるものではない。上記の反応は簡単な
操作で容易に終結し、得られた反応液をカラムクロマト
グラフィーにかけて単離精製するか又は再結晶を行うこ
とにより、目的化合物を得ることができる。
をアルカリで中和し、それによって得られる中性の水溶
液又は水性溶液に空気を通じて該グルタチオンモノエス
テルを酸化させるか、又は過酸化水素若しくはヨードア
ルコール溶液を攪拌下に滴下して酸化させる。ここでグ
ルタチオンモノエステル酸塩としては、例えば塩酸塩、
硫酸塩又はp−トルエンスルホン酸塩等が挙げられるが
これらに限定されるものではない。上記の反応は簡単な
操作で容易に終結し、得られた反応液をカラムクロマト
グラフィーにかけて単離精製するか又は再結晶を行うこ
とにより、目的化合物を得ることができる。
【0006】本発明の化合物は、GOT、GPT値等の
上昇を抑え、急性及び慢性の肝障害の発生を効果的に抑
制する作用を有することから、急性又は慢性肝炎の予防
及び治療に使用することができる。また例えば、アセト
アミノフェンのような薬物による肝障害にも有利に使用
することができる。また、更に白内障の進行防止及び治
療にも使用することができると考えられる。
上昇を抑え、急性及び慢性の肝障害の発生を効果的に抑
制する作用を有することから、急性又は慢性肝炎の予防
及び治療に使用することができる。また例えば、アセト
アミノフェンのような薬物による肝障害にも有利に使用
することができる。また、更に白内障の進行防止及び治
療にも使用することができると考えられる。
【0007】本発明の化合物は、経口的に又は非経口的
に適宜に使用することができる。製剤の形態としては、
疾患の種類及び部位に応じて例えば、錠剤、顆粒剤、散
剤若しくはカプセル剤又は注射剤若しくは点眼剤等の液
剤その他のいずれの形態にも公知の方法により調製する
ことができる。これらの製剤には通常用いられる結合剤
、崩壊剤、増粘剤、分散剤、再吸収促進剤、矯味剤、緩
衝剤、界面活性剤、溶解補助剤、保存剤、乳化剤、等張
化剤、安定化剤やpH調整剤等を適宜使用することがで
きる。本活性成分の用量は、疾患の種類、重症度、患者
の年令、体重及び剤形等によって異なり得るが、例えば
、注射剤の場合は、成人1日1回1乃至1000mg程
度の投与とし、また内服の場合は成人1日数回投与で1
回当たり10乃至2000mg程度とするのが通常適当
である。本発明の化合物を有効成分とする肝障害抑制剤
には、本発明の化合物のうち1種又は2種以上を適宜組
み合わせて含有させることもでき、また本発明の目的に
反しない限り、同種又は異種の薬効を有する他の成分を
適宜含有させることもできる。
に適宜に使用することができる。製剤の形態としては、
疾患の種類及び部位に応じて例えば、錠剤、顆粒剤、散
剤若しくはカプセル剤又は注射剤若しくは点眼剤等の液
剤その他のいずれの形態にも公知の方法により調製する
ことができる。これらの製剤には通常用いられる結合剤
、崩壊剤、増粘剤、分散剤、再吸収促進剤、矯味剤、緩
衝剤、界面活性剤、溶解補助剤、保存剤、乳化剤、等張
化剤、安定化剤やpH調整剤等を適宜使用することがで
きる。本活性成分の用量は、疾患の種類、重症度、患者
の年令、体重及び剤形等によって異なり得るが、例えば
、注射剤の場合は、成人1日1回1乃至1000mg程
度の投与とし、また内服の場合は成人1日数回投与で1
回当たり10乃至2000mg程度とするのが通常適当
である。本発明の化合物を有効成分とする肝障害抑制剤
には、本発明の化合物のうち1種又は2種以上を適宜組
み合わせて含有させることもでき、また本発明の目的に
反しない限り、同種又は異種の薬効を有する他の成分を
適宜含有させることもできる。
【0008】
【実施例】以下実施例を挙げて本発明を説明する。
実施例1 γ−L−グルタミル−L−システイニ
ルグリシンイソプロピルエステルジスルフィド(酸化型
グルタチオンイソプロピルエステル) (A法) γ−L−グルタミル−L−システイニルグリシンイソプ
ロピルエステル硫酸塩(GSHイソプロピルエステル硫
酸塩)10gを水200mlに懸濁しておき、これに炭
酸カルシウム3.0gを徐々に加えて中和することによ
り、GSHイソプロピルエステルが遊離・溶解し、一方
硫酸カルシウムが沈澱する。これを濾過し、冷却下濾液
に5%過酸化水素水14mlを滴下し、3時間攪拌後、
反応混合物を40℃以下で減圧濃縮する。これにアセト
ニトリルを加え、析出する結晶を濾取することにより、
約6gの粗結晶を得る。これをカラムクロマトグラフィ
ー(カラム;YMC ODS 120A S−5
0、溶離液;アセトニトリル:水=1:4)により精製
し、得られた分画を減圧下に溶媒溜去する。残渣にアセ
トニトリルを加えて結晶化させ、水−アセトニトリルか
ら再結晶し、無色コロイド状結晶2.5gを得る。 TLC(シリカゲル): Rf=0.26(n−ブタ
ノール:酢酸:水=4: 1:1) 〔α〕20D =−82.7°(c=1、H2 O)元
素分析値: C26H44O12N6 S2 ・2H
2 Oとして、 理論値(%): C;42.61, H;6.60
, N;11.47 実測値(%): C;42.84, H;6.50
, N;11.52
ルグリシンイソプロピルエステルジスルフィド(酸化型
グルタチオンイソプロピルエステル) (A法) γ−L−グルタミル−L−システイニルグリシンイソプ
ロピルエステル硫酸塩(GSHイソプロピルエステル硫
酸塩)10gを水200mlに懸濁しておき、これに炭
酸カルシウム3.0gを徐々に加えて中和することによ
り、GSHイソプロピルエステルが遊離・溶解し、一方
硫酸カルシウムが沈澱する。これを濾過し、冷却下濾液
に5%過酸化水素水14mlを滴下し、3時間攪拌後、
反応混合物を40℃以下で減圧濃縮する。これにアセト
ニトリルを加え、析出する結晶を濾取することにより、
約6gの粗結晶を得る。これをカラムクロマトグラフィ
ー(カラム;YMC ODS 120A S−5
0、溶離液;アセトニトリル:水=1:4)により精製
し、得られた分画を減圧下に溶媒溜去する。残渣にアセ
トニトリルを加えて結晶化させ、水−アセトニトリルか
ら再結晶し、無色コロイド状結晶2.5gを得る。 TLC(シリカゲル): Rf=0.26(n−ブタ
ノール:酢酸:水=4: 1:1) 〔α〕20D =−82.7°(c=1、H2 O)元
素分析値: C26H44O12N6 S2 ・2H
2 Oとして、 理論値(%): C;42.61, H;6.60
, N;11.47 実測値(%): C;42.84, H;6.50
, N;11.52
【0009】(B法)
GSHイソプロピルエステル硫酸塩10gを用いA法と
同様にしてGSHイソプロピルエステル溶液を得、これ
に室温下で2w/v%のヨウ素−メタノール液を薄黄色
を呈するまで滴下し、更に40℃で2時間攪拌後、炭酸
カルシウムで中和する。次いで、析出した無機塩を濾別
し、濾液を減圧下で濃縮し、これにアセトニトリルを加
えて、析出する結晶を濾取することにより、粗結晶約5
gを得る。以下A法と同様にカラム操作により精製し、
精製品1.9gを得る。
同様にしてGSHイソプロピルエステル溶液を得、これ
に室温下で2w/v%のヨウ素−メタノール液を薄黄色
を呈するまで滴下し、更に40℃で2時間攪拌後、炭酸
カルシウムで中和する。次いで、析出した無機塩を濾別
し、濾液を減圧下で濃縮し、これにアセトニトリルを加
えて、析出する結晶を濾取することにより、粗結晶約5
gを得る。以下A法と同様にカラム操作により精製し、
精製品1.9gを得る。
【0010】(C法)
GSHイソプロピルエステル硫酸塩10gを用い、A法
と同様にして得たGSHイソプロピルエステル溶液を室
温で空気を通じながら24時間激しく攪拌する。以下A
法と同様にして処理する。精製品2.3gを得る。
と同様にして得たGSHイソプロピルエステル溶液を室
温で空気を通じながら24時間激しく攪拌する。以下A
法と同様にして処理する。精製品2.3gを得る。
【0011】実施例2 γ−L−グルタミル−L
−システイニルグリシンエチルエステルジスルフィド(
酸化型グルタチオンエチルエステル) γ−L−グルタミル−L−システイニルグリシンエチル
エステル塩酸塩10g及び炭酸カルシウム3.0gを用
いて実施例1のA法と同様にして、5%過酸化水素水で
酸化し、同様のカラム(YMC ODS 120A
S−50)及び溶離液(アセトニトリル:水=7:
43)を用いて分離精製する。得られた結晶を水−アセ
トニトリルから再結晶させることにより、無色コロイド
状結晶1.5gを得る。 TLC(シリカゲル): Rf=0.16(n−ブタ
ノール:酢酸:水=4:1:1) 〔α〕20D =−89.7°(c=1、H2 O)元
素分析値: C24H40O12N6 S2 ・2H
2 Oとして、 理論値(%): C;40.90, H;6.29
, N;11.92 実測値(%): C;40.62, H;6.41
, N;11.61
−システイニルグリシンエチルエステルジスルフィド(
酸化型グルタチオンエチルエステル) γ−L−グルタミル−L−システイニルグリシンエチル
エステル塩酸塩10g及び炭酸カルシウム3.0gを用
いて実施例1のA法と同様にして、5%過酸化水素水で
酸化し、同様のカラム(YMC ODS 120A
S−50)及び溶離液(アセトニトリル:水=7:
43)を用いて分離精製する。得られた結晶を水−アセ
トニトリルから再結晶させることにより、無色コロイド
状結晶1.5gを得る。 TLC(シリカゲル): Rf=0.16(n−ブタ
ノール:酢酸:水=4:1:1) 〔α〕20D =−89.7°(c=1、H2 O)元
素分析値: C24H40O12N6 S2 ・2H
2 Oとして、 理論値(%): C;40.90, H;6.29
, N;11.92 実測値(%): C;40.62, H;6.41
, N;11.61
【0012】薬効試験
(方法) 体重約180gのWistar系雄性ラッ
トを24時間絶食の後、経口ゾンデを用いて強制的に本
発明に係る化合物の一である酸化型グルタチオンイソプ
ロピルエステル(以下「GSSGイソプロピル」ともい
う。)を87〜349mg、還元型グルタチオンイソプ
ロピルエステル・1/2H2 SO4 ・1/2H2
Oを102mg(還元型グルタチオンイソプロピルエス
テル(以下「GSHイソプロピル」ともいう。)として
87mg)、及び対照として5%アラビアゴム溶液を経
口投与し、その1時間後に肝障害惹起物質であるアセト
アミノフェン400mg/kgを腹腔内投与した。24
時間後にラットをペントバルビタール麻酔下、腹部大動
脈より採血してs−GOT、s−GPTについて測定し
、GSSGイソプロピルの肝障害抑制効果をGSHイソ
プロピルと比較した。(結果) その結果、表1に示
すように、GSSGイソプロピル87〜349mg/k
gの投与によりs−GOT、GPTの上昇が用量依存的
に有意に抑制された。またGSHイソプロピル硫酸塩1
02mg/kgの投与もs−GOT、GPTの上昇を有
意に抑制し、GSSGイソプロピル87mg/kgの投
与はGSHイソプロピル硫酸塩102mg/kgの投与
とほぼ同等の肝障害抑制効果を示した。
トを24時間絶食の後、経口ゾンデを用いて強制的に本
発明に係る化合物の一である酸化型グルタチオンイソプ
ロピルエステル(以下「GSSGイソプロピル」ともい
う。)を87〜349mg、還元型グルタチオンイソプ
ロピルエステル・1/2H2 SO4 ・1/2H2
Oを102mg(還元型グルタチオンイソプロピルエス
テル(以下「GSHイソプロピル」ともいう。)として
87mg)、及び対照として5%アラビアゴム溶液を経
口投与し、その1時間後に肝障害惹起物質であるアセト
アミノフェン400mg/kgを腹腔内投与した。24
時間後にラットをペントバルビタール麻酔下、腹部大動
脈より採血してs−GOT、s−GPTについて測定し
、GSSGイソプロピルの肝障害抑制効果をGSHイソ
プロピルと比較した。(結果) その結果、表1に示
すように、GSSGイソプロピル87〜349mg/k
gの投与によりs−GOT、GPTの上昇が用量依存的
に有意に抑制された。またGSHイソプロピル硫酸塩1
02mg/kgの投与もs−GOT、GPTの上昇を有
意に抑制し、GSSGイソプロピル87mg/kgの投
与はGSHイソプロピル硫酸塩102mg/kgの投与
とほぼ同等の肝障害抑制効果を示した。
【表1】
表中、値は平均±S.E.(n=4〜8)、〔 〕内
は試験物質の投与量のモル数換算値(mmol/kg)
、( )内は抑制率を示す。5%アラビアゴム溶液に
対する有意差;*1;p<0.05, *2;p<0
.01
は試験物質の投与量のモル数換算値(mmol/kg)
、( )内は抑制率を示す。5%アラビアゴム溶液に
対する有意差;*1;p<0.05, *2;p<0
.01
【0013】
製剤実施例1 内服錠
酸化型グルタチオンイソプロピルエステル
100mg 乳糖
80mg デンプン
17mg ステアリン酸マグネシウム
3mg以上を1
錠分として常法により打錠する。必要に応じて糖衣を施
してもよい。
100mg 乳糖
80mg デンプン
17mg ステアリン酸マグネシウム
3mg以上を1
錠分として常法により打錠する。必要に応じて糖衣を施
してもよい。
【0014】
製剤実施例2 注射剤
酸化型グルタチオンイソプロピルエステル
1.0g 塩化ナトリウム
0.7
g 注射用蒸留水
100ml以上を混和し
、濾過滅菌する。濾液を無菌的に2mlずつ硝子アンプ
ルに充填し、溶閉して注射剤とする。
1.0g 塩化ナトリウム
0.7
g 注射用蒸留水
100ml以上を混和し
、濾過滅菌する。濾液を無菌的に2mlずつ硝子アンプ
ルに充填し、溶閉して注射剤とする。
【0015】
製剤実施例3 点眼剤
酸化型グルタチオンイソプロピルエステル
1.0g ホウ酸
0.7g 塩化ナトリウム
0.5g
p−オキシ安息香酸メチル
0.02g クロロブタノール
0.3g 10w/v%水酸化ナトリウム液
適量(pH6.0) 滅菌精製水
全量
100ml以上を常法により混和・溶解し、濾過滅
菌して無菌の点眼容器に充填する。
1.0g ホウ酸
0.7g 塩化ナトリウム
0.5g
p−オキシ安息香酸メチル
0.02g クロロブタノール
0.3g 10w/v%水酸化ナトリウム液
適量(pH6.0) 滅菌精製水
全量
100ml以上を常法により混和・溶解し、濾過滅
菌して無菌の点眼容器に充填する。
【図1】本発明に係る酸化型グルタチオンイソプロピル
エステルのIRスペクトルをあらわす。
エステルのIRスペクトルをあらわす。
Claims (3)
- 【請求項1】式(I)、 【化1】 (式中、Rは低級アルキル基を表す。)で示される酸化
型グルタチオンアルキルエステル又はその医薬として許
容しうる塩。 - 【請求項2】請求項1に記載の酸化型グルタチオンアル
キルエステルの製造方法であって、式(II)、【化2
】 (式中、Rは低級アルキル基を表す。)で示される還元
型グルタチオンモノアルキルエステルを水溶液中又は水
性溶液中において、空気、過酸化水素又はヨウ素により
酸化することを特徴とする方法。 - 【請求項3】請求項1に記載の酸化型グルタチオンアル
キルエステル又はその医薬として許容しうる塩を有効成
分として含有することを特徴とする、肝障害抑制剤。
Priority Applications (9)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2416855A JP2921124B2 (ja) | 1990-12-28 | 1990-12-28 | 酸化型グルタチオンアルキルエステル |
CA002057734A CA2057734C (en) | 1990-12-28 | 1991-12-16 | Oxidized-type glutathione alkyl ester |
ES91122167T ES2099125T3 (es) | 1990-12-28 | 1991-12-23 | Ester alquilico de glutation de tipo oxidado. |
EP91122167A EP0497001B1 (en) | 1990-12-28 | 1991-12-23 | Oxidized-type glutathione alkyl ester |
AT91122167T ATE150764T1 (de) | 1990-12-28 | 1991-12-23 | Alkylester von oxidiertem glutathion |
DE69125360T DE69125360T2 (de) | 1990-12-28 | 1991-12-23 | Alkylester von oxidiertem Glutathion |
US07/813,722 US5223488A (en) | 1990-12-28 | 1991-12-27 | Oxidized-type glutathione alkyl ester |
SU915010693A RU2043994C1 (ru) | 1990-12-28 | 1991-12-27 | Глутатионалкиловые эфиры окисленного типа и способ их получения |
KR1019910024588A KR0178794B1 (ko) | 1990-12-28 | 1991-12-27 | 산화형 글루타티온 알킬 에스테르 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2416855A JP2921124B2 (ja) | 1990-12-28 | 1990-12-28 | 酸化型グルタチオンアルキルエステル |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH04230698A true JPH04230698A (ja) | 1992-08-19 |
JP2921124B2 JP2921124B2 (ja) | 1999-07-19 |
Family
ID=18525041
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2416855A Expired - Lifetime JP2921124B2 (ja) | 1990-12-28 | 1990-12-28 | 酸化型グルタチオンアルキルエステル |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5223488A (ja) |
EP (1) | EP0497001B1 (ja) |
JP (1) | JP2921124B2 (ja) |
KR (1) | KR0178794B1 (ja) |
AT (1) | ATE150764T1 (ja) |
CA (1) | CA2057734C (ja) |
DE (1) | DE69125360T2 (ja) |
ES (1) | ES2099125T3 (ja) |
RU (1) | RU2043994C1 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008001722A (ja) * | 1995-12-14 | 2008-01-10 | Novelos Therapeutics Inc | サイトカインおよび造血因子の内因性産生増強因子とその利用方法 |
US7371411B2 (en) | 1998-11-23 | 2008-05-13 | Novelos Therapeutics, Inc. | Methods for production of the oxidized glutathione composite with CIS-diamminedichloroplatinum and pharmaceutical compositions based thereof regulating metabolism, proliferation, differentiation and apoptotic mechanisms for normal and transformed cells |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH09124509A (ja) * | 1995-10-27 | 1997-05-13 | Sumitomo Electric Ind Ltd | 肝炎治療剤 |
US6251857B1 (en) | 1995-12-14 | 2001-06-26 | Novelos Therapeutics, Inc. | Cytokine and hemopoietic factor endogenous production enhancer and methods of use thereof |
WO1999042099A1 (en) | 1998-02-24 | 1999-08-26 | Dovetail Technologies Inc. | Low molecular weight compounds administered together with anti-cancer agents to treat cancer and pharmaceutical compositions thereof |
RU2144374C1 (ru) * | 1998-11-23 | 2000-01-20 | Закрытое акционерное общество "ВАМ" | Способ получения композита окисленного глутатиона с cis-диаминодихлорплатиной и фармацевтических композиций на его основе, регулирующих метаболизм, пролиферацию, дифференцировку и механизмы апоптоза нормальных и трансформированных клеток |
US7172905B2 (en) | 2001-08-07 | 2007-02-06 | The University Of Chicago | Polypeptide immobilization |
EP2500729A1 (en) * | 2002-07-05 | 2012-09-19 | The University of Chicago | Characterization of biochips containing self-assembled monolayers |
US7080671B2 (en) * | 2002-12-17 | 2006-07-25 | Paraphase, Inc. | Replacement vehicle fuel intake device |
US6941707B2 (en) * | 2003-05-02 | 2005-09-13 | Certainteed Corporation | Vented soffit panel |
US20110064828A1 (en) * | 2009-09-11 | 2011-03-17 | Novelos Therapeutics, Incorporated | Treatment of metastatic tumors and other conditions |
US20130245198A1 (en) | 2012-03-14 | 2013-09-19 | Ralf Mruk | Pneumatic tire |
US20130245199A1 (en) | 2012-03-14 | 2013-09-19 | Ralf Mruk | Functionalized elastomer |
RU2692065C1 (ru) * | 2018-04-05 | 2019-06-20 | федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Казанский (Приволжский) федеральный университет" (ФГАОУ ВО КФУ) | Глутатионаммониевые соли o,o-диорганилдитиофосфорных кислот, обладающие антиоксидантной и противоопухолевой активностью |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4879370A (en) * | 1983-12-02 | 1989-11-07 | Cornell Research Foundation, Inc. | Glutathione delivery system |
FR2579461B1 (fr) * | 1985-03-28 | 1988-08-26 | Strasbourg Universite L Pasteu | Amides de l'acide para-methoxycinnamique et de l'acide urocanique utilises comme filtres solaires; procedes d'obtention, compositions dermo-pharmaceutiques et cosmetiques les contenant et applications |
JPH075631B2 (ja) * | 1986-03-19 | 1995-01-25 | 参天製薬株式会社 | グルタチオン誘導体 |
-
1990
- 1990-12-28 JP JP2416855A patent/JP2921124B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-12-16 CA CA002057734A patent/CA2057734C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-12-23 EP EP91122167A patent/EP0497001B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-23 AT AT91122167T patent/ATE150764T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-12-23 ES ES91122167T patent/ES2099125T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-23 DE DE69125360T patent/DE69125360T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-12-27 US US07/813,722 patent/US5223488A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-12-27 KR KR1019910024588A patent/KR0178794B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-12-27 RU SU915010693A patent/RU2043994C1/ru active
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008001722A (ja) * | 1995-12-14 | 2008-01-10 | Novelos Therapeutics Inc | サイトカインおよび造血因子の内因性産生増強因子とその利用方法 |
US7371411B2 (en) | 1998-11-23 | 2008-05-13 | Novelos Therapeutics, Inc. | Methods for production of the oxidized glutathione composite with CIS-diamminedichloroplatinum and pharmaceutical compositions based thereof regulating metabolism, proliferation, differentiation and apoptotic mechanisms for normal and transformed cells |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2057734A1 (en) | 1992-06-29 |
US5223488A (en) | 1993-06-29 |
KR920012110A (ko) | 1992-07-25 |
EP0497001A3 (en) | 1993-06-23 |
CA2057734C (en) | 1997-12-02 |
EP0497001B1 (en) | 1997-03-26 |
KR0178794B1 (ko) | 1999-04-01 |
JP2921124B2 (ja) | 1999-07-19 |
ATE150764T1 (de) | 1997-04-15 |
RU2043994C1 (ru) | 1995-09-20 |
ES2099125T3 (es) | 1997-05-16 |
EP0497001A2 (en) | 1992-08-05 |
DE69125360T2 (de) | 1997-10-23 |
DE69125360D1 (de) | 1997-04-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JPH04230698A (ja) | 酸化型グルタチオンアルキルエステル | |
CN105121429A (zh) | 补体途径调节剂和其用途 | |
IE47798B1 (en) | Substituted ortho-anisamides,methods of preparing them,compositions containing them and their application as psychotropic agents | |
DE69628360T2 (de) | Azepinonverbindungen zur Anwendung bei der Hemmung von ACE und NEP | |
KR0145412B1 (ko) | 항염증성 조성물, 항알레르기성 조성물 또는 이들 혼합 성질의 조성물 | |
JPH0576939B2 (ja) | ||
JPH03112933A (ja) | 抗腫瘍剤 | |
WO1991012262A1 (en) | Glutathione derivative | |
DE2941288A1 (de) | Cystein-derivate | |
JP2919870B2 (ja) | 肝障害抑制剤 | |
US4361572A (en) | Tetrahydronicotinamide derivative, pharmaceutical compositions and use | |
KR0168459B1 (ko) | 백내장 억제 조성물 | |
US3592804A (en) | N-(substituted-alpha-penicilloyl)-diamino carboxylic acids | |
DE69104485T2 (de) | Von dialkylaminoalkyl-26-sulfonylpristinamycin iib abgeleitete salze. | |
CA1338907C (en) | 2-hydroxy-n,n,n-trimethylethanaminium salts of 5 beta-cholanic-24 acid derivatives | |
JPS6281365A (ja) | グアニジノエタンチオスルホン酸、その製造法、及びそれを含有するコレステロ−ル低下剤 | |
JPH11130672A (ja) | 脂質過酸化抑制剤 | |
CH644361A5 (fr) | Arylthio-3 hydroxy-4 pyrrolidines 1-substituees et leurs derives. | |
JPH07101857A (ja) | ビタミンa酸亜鉛塩を有効成分とする抗潰瘍剤 | |
JP2988637B2 (ja) | グルタチオン誘導体 | |
RU2041201C1 (ru) | Производные глютатиона или их фармацевтически приемлемые соли и способ их получения | |
WO1993007876A1 (fr) | Remede contre les maladies hepatiques | |
JPS63258421A (ja) | 糖ラクタムを含有する抗炎症剤 | |
JPH0236596B2 (ja) | ||
WO1992001468A1 (en) | Endoserine converting enzyme inhibitor or vascular twitch remedy |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 19990330 |