DE69104485T2 - Von dialkylaminoalkyl-26-sulfonylpristinamycin iib abgeleitete salze. - Google Patents
Von dialkylaminoalkyl-26-sulfonylpristinamycin iib abgeleitete salze.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft neue Salze von 2-Dialkylaminoalkyl-26-sulfonylpristinamycin IIB.
- Die 2-Dialkylaminoalkyl-26-sulfonylpristinamycine IIB der allgemeinen Formel
- in der Alk einen geraden oder verzweigten Alkylenrest darstellt und R gerade oder verzweigte Alkylreste bedeutet, wobei diese Reste 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthalten, sind für ihre antibakterielle Aktivität und ihre synergistische Wirkung der antibakteriellen Aktivität von Pristinamycin IA und seinen Derivaten bekannte Produkte, wie bereits in dem europäischen Patent 191 662 beschrieben.
- Jedoch sind die Oxidationsverfahren, die zu diesem Sulfon führen, nicht immer voll in dem Maße befriedigend. wo das Ergebnis oft ein verunreinigtes Produkt ist. Es ist daher notwendig, spätere Reinigungen durchzuführen, insbesondere mit Hilfe der Chromatographie, um zu einem Produkt mit ausreichender Qualität zu gelangen.
- Außerdem steht für die Behandlung dieser Produkte nur eine geringe Auswahl an Lösungsmitteln zur Verfügung. Die bis heute hergestellten Salze waren in den chlorierten Lösungsmitteln oder den Ketonen löslich, die übliche, für die Behandlung der Sulfone von Pristinamycin IIB verwendete Lösungsmittel darstellen. Keine Säure hat es bis heute ermöglicht, diese Salze herzustellen, die in den verwendeten Lösungsmitteln ausfallen.
- In der europäischen Patentanmeldung EP 252 720 wurde ein Oxidationsverfahren beschrieben, das zu 2-Dialkylaminoalkyl-26-sulfonylpristinamycinen IIB der allgemeinen Formel (I) führt.
- Es wurde jetzt gefunden, daß die von der Weinsäure abgeleiteten Salze wie Dipara-toluyltartrat. Di-tert.-butylacetyltartrat, Di-butyryltartrat und Diiso-valeryltartrat von 2-Dialkylaminoalkyl-26-sulfonylpristinamycin IIB in einigen organischen Lösungsmitteln sehr unlösliche Salze sind und/oder leicht ausfallen, weshalb sie die Durchführung der Reinigung dieser Sulfone mit sehr guten Ergebnissen gestatten.
- Die obengenannten Salze werden durch Salzbildung mit Hilfe der entsprechenden Säure erhalten.
- Die Reaktion erfolgt unter den üblicherweise angewendeten Bedingungen, die den Rest des Molekül es nicht beeinträchtigen. Man arbeitet in einem chlorierten Lösungsmittel, insbesondere in Methylenchlorid, Dichlorethan, Chloroform, Trichlorethylen oder Tetrachlorethan, oder in einem Keton, insbesondere Methylethylketon, bei einer Temperatur zwischen 10 ºC und 25 ºC.
- Die gemäß der Erfindung erhaltenen Salze können wieder nach üblichen Methoden zur Freisetzung der auf diese Weise gereinigten Ausgangsbase umgewandelt werden.
- Die neuen Salze gemäß der Erfindung sind insbesondere wegen ihrer Unlöslichkeit interessant, indem sie es ermöglichen, die bis heute bestehenden Probleme bei der Reinigung zu überwinden.
- Außerdem weisen die von der Weinsäure abgeleiteten Salze von 2-Dialkylaminoalkyl-26-sulfonylpristinamycin IIB ebenfalls antibakterielle Eigenschaften und synergistische Wirkungen für die antibakterielle Aktivität von Pristinamycin IA, Virginiamycin S und den früher beschriebenen löslichen Derivaten von Pristinamycin IA und Virginiamycin S auf, vgl. insbesondere die Patente US 4 798 827 und US 4 618 599.
- In vivo zeigen sie einen Synergismus für die antimikrobielle Aktivität von Pristinamycin IA bei experimentellen Infektionen der Maus mit Staphylococcus aureus IP 8203 in einer Dosierung von etwa 75 mg/kg auf oralem Wege (Assoziation 30/70).
- Ihre Toxizität liegt höher als 750 mg/kg auf subkutanem Wege.
- Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung der Produkte gemäß der Erfindung.
- In einem Einhalskolben von 500 cm³ wird eine Lösung von 10,861 g Di-paratoluylweinsäure (26,05 mMol) in 180 cm³ Dichlormethan auf 15 ºC gekühlt. Dann trägt man innerhalb von 22 Minuten eine Lösung von 24 g rohem 2-Diethylaminoethyl-26-sulfonylpristinamycin IIB (26S) (Titer an Sulfon = 74 %) in 180 cm³ Dichlormethan ein, indem man die Mischung rührt, die nach Zugabe von 60 % dieser Lösung trübe und am Ende der Zugabe wieder völlig klar wird. Das Vermischen dieser zwei Lösungen ist leicht exotherm. 10 Minuten nach Beendigung der Zugabe beginnt das Salz zu kristallisieren. Nach 3 Stunden wird es filtriert, dreimal mit 20 cm³ Dichlormethan gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet.
- Man erhält auf diese Weise 23,37 g Salz, das 100 % titriert, was einer reellen Ausbeute von 82,6 % entspricht.
- Die fehlenden Di-para-toluylweinsäure und 2-Diethylaminoethyl-26-sulfonylpristinamycin IIB (26S) sind vollständig in dem Filtrat enthalten: diese Salzbildung ist daher nicht zu beanstanden.
- Eine Lösung von 0,21 g Di-butyrylweinsäure (L) (0,7237 mMol) in 0,50 cm³ Methylethylketon wird tropfenweise innerhalb von etwa 4 Minuten unter Rühren zu einer Lösung von 1,047 g 2-Diethylaminoethyl-26-sulfonylpristinamycin IIB (26S), das 95,5 % titriert (1.4474 mMol), in 5 cm³ Methylethylketon gegeben. Die Lösung bleibt bis zum Ende der Zugabe homogen. Der Behälter, der die Ausgangssäure enthält, wird zweimal mit 0,1 cm³ Methylethylketon gewaschen, die ihrerseits zu der Mischung gegeben werden. Man erhält einen Niederschlag. Die Mischung wird 2 Stunden lang gerührt, anschließend über eine Glasfritte (No. 4) filtriert und mit 0,5 cm³ sowie danach zweimal mit 1 cm³ Methylethylketon gewaschen. Nach Trocknen unter vermindertem Druck (2,7 kPa) erhält man 1,1233 g Di-butyryltartrat (L) von 2-Diethylaminoethyl-26-sulfonylpristinamycin IIB in Form eines hell-cremefarbenen Feststoffes vom Schmelzpunkt 150 ºC. das entspricht einer Ausbeute in Gewicht von 92.8 %.
- Titer HPLC des auf diese Weise erhaltenen Salzes: 97,5 %.
- Man verfährt wie in Beispiel 2, jedoch ausgehend von 15,6 g Di-butyrylweinsäure (L) in 150 cm³ Methylethylketon und 75 g 2-Diethylaminoethyl-26-sulfonylpristinamycin IIB (26S) in 750 cm³ Methylethylketon, und erhält nach 25 Minuten Rühren einen Niederschlag. Die Suspension wird 5 Stunden lang bei 0 ºC aufbewahrt, anschließend der Niederschlag unter Stickstoffatmosphäre filtriert, mit 100 cm³ und danach mit 150 cm³ Methylethylketon sowie dreimal mit 200 cm³ Pentan gespült und unter vermindertem Druck (13,5 kPa) bei einer Temperatur von 30 ºC in Anwesenheit von Phosphorpentoxid getrocknet. Der erhaltene weiße Feststoff (68 g) wird anschließend unter Stickstoffatmosphäre mit Hilfe einer Turbine bei 5000 Umdrehungen pro Minute 15 Minuten lang in 700 cm³ Pentan durchgerührt und anschließend nach Filtration von neuem 45 Minuten lang bei 6000 Umdrehungen pro Minute in 700 cm³ Pentan durchgerührt. Dann wird der Feststoff unter Stickstoff filtriert, zweimal mit 100 cm³ Pentan gespült und anschließend unter vermindertem Druck (1,35 kPa) bei einer Temperatur von 30 ºC in Anwesenheit von Phosphorpentoxid getrocknet. Man erhält auf diese Weise 59,5 g (88 %) Di-butyryltartrat (L) von 2-Diethylaminoethyl-26-sulfonylpristinamycin IIB (26S) in Form eines weißen Feststoffes vom Schmelzpunkt etwa 150 ºC. Der Titer HPLC beträgt 97.5 %.
- [α]D20 = -7,1º (c = 0,1, H&sub2;O).
- Eine Lösung von 0,125 g Di-tert.-butylacetylweinsäure (L) (0,3619 mMol) in 1,25 cm³ Methylethylketon wird tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 0,5747 g 2-Diethylaminoethyl-26-sulfonylpristinamycin IIB (26S), das 87 % titriert (0,7237 mMol), in 3,75 cm³ Methylethylketon gegeben. Nach Zusetzen der ersten Tropfen bildet sich bereits ein Niederschlag bis zum Erhalten einer dicken Masse am Ende der Zugabe. Die Mischung wird 2 Stunden lang gerührt, anschließend filtriert und dreimal mit 1 cm³ Methylethylketon gewaschen. Nach Trocknen unter vermindertem Druck (0,13 kPa) erhält man 0,5785 g Di-tert.-butylacetyltartrat (L) von 2-Diethylaminoethyl-26-sulfonylpristinamycin IIB (26S) in Form eines weißen Niederschlages, was einer Ausbeute in Gewicht von 92,64 % entspricht.
- Titer des auf diese Weise erhaltenen Salzes: 96,74 %.
- Man verfährt wie in Beispiel 4, jedoch ausgehend von 0,38 g Di-tert.-butylacetylweinsäure (L) in 5 cm³ Methylethylketon und 1,5 g 2-Diethylaminoethyl- 26-sulfonylpristinamycin IIB (26S) in 10 cm³ Methylethylketon, und erhält 1,2 g (67 %) Di-tert.-butylacetyltartrat (L) von 2-Diethylaminoethyl-26-sulfonylpristinamycin IIB (26S) in Form eines weißen Feststoffes, der bei etwa 153 ºC schmilzt. Der Titer HPLC beträgt 96.8 %. [α]D20 = -3,4º ± 0,8º (c = 0,51, H&sub2;O).
- Eine Lösung von 0,23 g Di-iso-valerylweinsäure (L) (0,7237 mMol) in 0,5 cm³ Methylethylketon wird tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 1,047 g 2-Diethylaminoethyl-26-sulfonylpristinamycin IIB (26S), das 95,5 % titriert (1,4474 mMol), in 5 cm³ Methylethylketon gegeben. Während der Zugabe der Lösung bildet sich ein Niederschlag. Der Behälter, der die Ausgangssäure enthält, wird zweimal mit 0,2 cm³ Methylethylketon gewaschen, die ihrerseits zu der Mischung gegeben werden. Zu der dick gewordenen Mischung wird 1 cm³ Methylethylketon gegeben. Dann wird das Rühren noch 2 Stunden lang fortgesetzt, die Mischung über eine Glasfritte (No. 4) filtriert und mit 0,5 cm³ sowie anschließend dreimal mit 1 cm³ Methylethylketon gewaschen. Nach Trocknen unter vermindertem Druck (0,13 kPa) erhält man 1,1245 g Di-iso-valeryltartrat (L) von 2-Diethylaminoethyl-26-sulfonylpristinamycin IIB (26S) in Form eines weißen Niederschlages, der aus gefärbten Kristallen in einer amorphen Masse besteht. was einer Ausbeute in Gewicht von 91,4 % entspricht.
- Titer des auf diese Weise erhaltenen Salzes: 98,7 %.
- In einem Einhalskolben von 25 cm³ gibt man unter Rühren eine Lösung von 0,35 g Di-iso-valerylweinsäure (L) in 5 cm³ Methylethylketon zu einer Lösung von 1,5 g 2-Diethylaminoethyl-26-sulfonylpristinamycin IIB (26S) in 10 cm³ Methylethylketon. Der erhaltene Niederschlag wird filtriert, zweimal mit 3 cm³ Methylethylketon und danach zweimal mit 20 cm³ Pentan gewaschen. Man erhält auf diese Weise 1,66 g eines weißen Feststoffes, der in 20 cm³ siedendem Methylethylketon rekristallisiert wird. Die Kristalle werden filtriert, zweimal mit 3 cm³ Methylethylketon und anschließend dreimal mit 20 cm³ Pentan gespült und danach unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei Umgebungstemperatur getrocknet. Man erhält auf diese Weise 1,23 g (66 %) Di-iso-valeryltartrat (L) von 2-Diethylaminoethyl-26-sulfonylpristinamycin IIB (26S) in Form eines weißen Feststoffes vom Schmelzpunkt 168 ± 5 ºC. Der Titer HPLC beträgt 96,7 %.
- [α]D20 = -6,7º ± 0,9º (c = 0,5, H&sub2;O).
- Die verwendeten Diacylweinsäuren können gemäß der in der europäischen Patentanmeldung EP 007 834 und von Duhamel, L. und Plaquevent. J.C., Bull.Soc.Chim. France, II, 75-83 (1982) beschriebenen Methode hergestellt werden.
- Die Salze gemäß der Erfindung werden als Mittel zur Reinigung verwendet, wie in dem folgenden Beispiel veranschaulicht:
- In diesem Versuch wird jede Maßnahme zur Extraktion bei 4 ºC realisiert. 2000 g Di-para-toluyltartrat von 2-Diethylaminoethyl-26-sulfonylpristinamycin IIB (26S) werden unter Rühren zu einer Mischung von 38 Litern Wasser und 20 Litern Ethylether gegeben. Dann werden innerhalb von 85 Minuten 500 cm³ 1 N Schwefelsäure zu der Suspension gegeben und die Mischung 20 Minuten lang gerührt (pH-Wert etwa 2). Die wäßrige Phase wird dekantiert und dreimal mit 10 Litern Ethylether sowie dreimal mit 10 Litern Pentan extrahiert. Der wäßrigen Phase werden 500 g Natriumchlorid und 10 Liter Pentan zugesetzt und die Mischung 10 Minuten lang gerührt. Danach wird die wäßrige Phase dekantiert, zu 10 Litern Pentan gegeben und die Mischung anschließend gerührt. Dann wird eine Lösung von 500 g Kaliumbicarbonat in 2500 cm³ Wasser innerhalb von 70 Minuten zugegeben. Der pH-Wert der wäßrigen Phase beträgt am Ende der Zugabe 6,8. Das Rühren wird 15 Minuten lang fortgesetzt, die wäßrige Phase dekantiert und anschließend mit Dichlormethan extrahiert (zweimal 2,5 Liter). Die organischen Phasen werden vereinigt, mit 5 Litern Wasser gewaschen, anschließend über 1,5 kg Magnesiumsulfat getrocknet und danach über eine Glasfritte filtriert. Das Filter wird zweimal mit 1 Liter Dichlormethan gewaschen. Die organischen Phasen werden unter vermindertem Druck (1,35 kPa) bei einer Temperatur von 40 ºC konzentriert, um einen gelben Sirup zu ergeben. Zu diesem Rückstand werden 2 Liter Pentan gegeben und die Mischung 10 Minuten lang gerührt. Unter vermindertem Druck (2,7 kPa) werden dann bei einer Temperatur von 30 ºC 1 Liter Lösungsmittel verdampft und anschließend 4 Liter Pentan zugesetzt. Die Suspension wird über Nacht bei 4 ºC gerührt. Der Feststoff wird über eine Glasfritte (No. 3) filtriert, mit Pentan gewaschen (zweimal 2 Liter) und 54 Stunden lang unter vermindertem Druck (0,067 kPa) bei 40 ºC getrocknet, um 1126 g 2-Diethylaminoethyl-26-sulfonylpristinamycin IIB (26S) in Form eines hellgelben Pulvers zu ergeben. Der Titer HPLC beträgt 100 %.
- Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls die Medikamente, die aus einem erfindungsgemäßen Salz des Produktes der allgemeinen Formel (I) bestehen, in reinem Zustand oder in Form einer Assoziation mit jedem kompatiblen und pharmazeutisch akzeptablen Verdünnungsmittel oder Zusatzstoff und/oder in Assoziation mit Pristinamycin IA, Virginiamycin S oder einem löslichen Derivat von Pristinamycin IA oder Virginiamycin S, wie insbesondere definiert in den Patenten US 4 798 827 und US 4 618 599. Die Medikamente gemäß der Erfindung können auf oralem, rektalem oder topischem Wege angewendet werden.
- Als Zusammensetzungen für die orale Verabreichung können Tabletten, Pillen, Pulver oder Granulate verwendet werden. In diesen Zusammensetzungen wird der Wirkstoff gegebenenfalls in Form einer Assoziation mit einem oder mehreren inerten Verdünnungsmitteln oder Zusatzstoffen vermischt, wie Saccharose, Lactose oder Stärke. Diese Zusammensetzungen können ebenfalls andere Substanzen als die Verdünnungsmittel enthalten, beispielsweise ein Gleitmittel wie Magnesiumstearat.
- Die Zusammensetzungen für die rektale Verabreichung sind Suppositorien oder Rektalkapseln, die außer dem Wirkstoff auch Füllstoffe wie Kakaobutter, halbsynthetische Glyceride oder Polyethylenglycole enthalten.
- Die Zusammensetzungen für die topische Verabreichung können beispielsweise Cremes, Pomaden, Lotionen oder Aerosole sein.
- In der Humantherapeutik ist das neue Salz der Erfindung insbesondere nützlich bei der Behandlung von Infektionen bakteriellen Ursprungs. Die Dosierungen richten sich nach der gewünschten Wirkung und der Dauer der Behandlung. Sie betragen im allgemeinen zwischen 2000 mg und 4000 mg pro Tag beim Erwachsenen.
- Im allgemeinen wird der Arzt die geeignete Dosierung in Abhängigkeit von Alter, Gewicht und anderen individuellen Faktoren des zu behandelnden Patienten festlegen.
- Das folgende Beispiel veranschaulicht eine Zusammensetzung gemäß der Erfindung.
- Man stellt nach üblicher Technik Tabletten mit 250 mg Wirkstoff und der folgenden Zusammensetzung her:
- - Di-para-toluyltartrat von 2-Diethylaminoethyl-26-sulfonylpristinamycin IIB (26S) ... 256,7 mg
- - Pristinamycin IA ... 75 mg
- - Füllstoff: Stärke, hydratisierte Kieselerde, Dextrin, Gelatine, Magnesiumstearat ... zu 500 mg
Claims (7)
1. Salze von 2-Dialkylaminoalkyl-26-sulfonylpristinamycin IIB (26S) der
allgemeinen Formel (I)
in der Alk einen geraden oder verzweigten Alkylenrest darstellt und R gerade
oder verzweigte Alkylreste bedeutet, wobei diese Reste 1 bis 10
Kohlenstoffatome enthalten, dadurch gekennzeichnet, daß sie ausgewählt werden unter
Dipara-toluyltartrat, Di-tert.-butylacetyltartrat, Di-butyryltartrat und
Diiso-valeryltartrat.
2. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel Di-para-toluyltartrat von
2-Diethylaminoethyl-26-sulfonylpristinamycin IIB (26S).
3. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel Di-tert.-butylacetyltartrat von 2-
Diethylaminoethyl-26-sulfonylpristinamycin IIB (26S).
4. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel Di-butyryltartrat von
2-Diethylaminoethyl-26-sulfonylpristinamycin IIB (26S).
5. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel Di-iso-valeryltartrat von
2-Diethylaminoethyl-26-sulfonylpristinamycin IIB (26S).
6. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein Salz
nach Anspruch 1 in reinem Zustand oder in Form einer Assoziation mit jedem
kompatiblen und pharmazeutisch akzeptablen Verdünnungsmittel oder Zusatzstoff
und/oder mit Pristinamycin IA, Virginiamycin S oder einem löslichen Derivat
von Pristinamycin IA oder Virginiamycin S umfaßt.
7. Verwendung eines Salzes nach einem der Ansprüche 1 bis 5 als Mittel zur
Reinigung eines 2-Dialkylaminoalkyl-26-sulfonylpristinamycins IIB wie in
Anspruch 1 definiert.
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