FI100970B - Menetelmä 2-dialkyyliaminoalkyyli-26-sulfonyylipristinamysiini IIB:n u usien suolojen valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä 2-dialkyyliaminoalkyyli-26-sulfonyylipristinamysiini IIB:n u usien suolojen valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI100970B FI100970B FI930166A FI930166A FI100970B FI 100970 B FI100970 B FI 100970B FI 930166 A FI930166 A FI 930166A FI 930166 A FI930166 A FI 930166A FI 100970 B FI100970 B FI 100970B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- tartrate
- iib
- acid
- alkyl radicals
- dialkylaminoalkyl
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims abstract description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 4
- NHQZUOPBAZJRLO-UHFFFAOYSA-N dibutanoyl 2,3-dihydroxybutanedioate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)C(O)C(O)C(=O)OC(=O)CCC NHQZUOPBAZJRLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- ZSBGWMFOVOBJJX-UHFFFAOYSA-N 4-(2-tert-butyl-3,3-dimethylbutanoyl)oxy-2,3-dihydroxy-4-oxobutanoic acid Chemical compound CC(C)(C)C(C(C)(C)C)C(=O)OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O ZSBGWMFOVOBJJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- -1 di-t-butyl acetyl tartrate Chemical compound 0.000 claims description 9
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 7
- HZBOQOXQPRQKTF-UHFFFAOYSA-N bis(4-methylphenyl) 2,3-dihydroxybutanedioate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1OC(=O)C(O)C(O)C(=O)OC1=CC=C(C)C=C1 HZBOQOXQPRQKTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- FHMXJUGYVMZOPT-UHFFFAOYSA-N 2,3-di(butanoyl)-2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound CCCC(=O)C(O)(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)C(=O)CCC FHMXJUGYVMZOPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HENJZCOXWJUHTH-UHFFFAOYSA-N 2-(2-tert-butyl-3,3-dimethylbutanoyl)-2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound CC(C)(C)C(C(C)(C)C)C(=O)C(O)(C(O)=O)C(O)C(O)=O HENJZCOXWJUHTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims 1
- 108010015791 Streptogramin A Proteins 0.000 abstract description 4
- JOOMGSFOCRDAHL-XKCHLWDXSA-N pristinamycin-IIB Natural products CC(C)[C@@H]1OC(=O)[C@H]2CCCN2C(=O)c3coc(CC(=O)C[C@@H](O)C=C(C)C=CCNC(=O)C=C[C@H]1C)n3 JOOMGSFOCRDAHL-XKCHLWDXSA-N 0.000 abstract description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- OGODKNYCTJYXFF-UHFFFAOYSA-N bis(4-methylbenzoyl) 2,3-dihydroxybutanedioate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)OC(=O)C(O)C(O)C(=O)OC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 OGODKNYCTJYXFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- YGXCETJZBDTKRY-DZCVGBHJSA-N pristinamycin IA Chemical compound N([C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(N2CCC[C@H]2C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC(=CC=2)N(C)C)C(=O)N2CCC(=O)C[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@@H]1C)C=1C=CC=CC=1)=O)CC)C(=O)C1=NC=CC=C1O YGXCETJZBDTKRY-DZCVGBHJSA-N 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- YGXCETJZBDTKRY-UHFFFAOYSA-N Pristinamycin Component I A Natural products CC1OC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)NC(=O)C2CC(=O)CCN2C(=O)C(CC=2C=CC(=CC=2)N(C)C)N(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(CC)NC(=O)C1NC(=O)C1=NC=CC=C1O YGXCETJZBDTKRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010015795 Streptogramin B Proteins 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 4
- FEPMHVLSLDOMQC-UHFFFAOYSA-N virginiamycin-S1 Natural products CC1OC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)NC(=O)C2CC(=O)CCN2C(=O)C(CC=2C=CC=CC=2)N(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(CC)NC(=O)C1NC(=O)C1=NC=CC=C1O FEPMHVLSLDOMQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 150000003899 tartaric acid esters Chemical class 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- PCYQQSKDZQTOQG-NXEZZACHSA-N dibutyl (2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(=O)OCCCC PCYQQSKDZQTOQG-NXEZZACHSA-N 0.000 description 1
- LRCFXGAMWKDGLA-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;hydrate Chemical compound O.O=[Si]=O LRCFXGAMWKDGLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000011110 re-filtration Methods 0.000 description 1
- 229960004029 silicic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/18—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
- C07K5/06182—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Pristinamycin II; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Description
100970
Menetelmä 2-dialkyyliaminoalkyyli-26-sulfonyylipristina-mysiini IIB:n uusien suolojen valmistamiseksi Tämä keksintö koskee uusien 2-dialkyyliaminoalkyy-5 li-26-sulfonyylipristinamysiini IIB:n suolojen valmistusta.
2-dialkyyliaminoalkyyli-26-sulfonyylipristinamysii-ni IIB, jonka yleinen kaava on: o 10 fl o o ch3 I 111 15 °2®
Alk-NR2 jossa Alk esittää suoraketjuista tai haaroittunutta alky- leeniradikaalia ja R-ryhmät esittävät suoraketjuisia tai haaroittuneita alkyyliradikaaleja, jolloin nämä radikaalit 20 sisältävät 1-10 hiiliatomia, ovat yhdisteitä, jotka ovat tunnettuja antibakteerivaikutuksestaan ja synergistisestä : vaikutuksestaan pristinamysiini IA:n ja sen johdannaisten : v antibakteerivaikutusten suhteen, kuten on kuvattu EP-pa- . i tenttijulkaisussa nro 191 662.
25 Kuitenkaan hapetusmenetelmät, joilla päästään sul- •***: foneihin, eivät aina ole täysin tyydyttäviä, koska ne joh- • · tavat usein epäpuhtaaseen tuotteeseen. On välttämätöntä • · · suorittaa lisäpuhdistuksia, etenkin kromatografialla, laa- . . dultaan riittävän tuotteen valmistamiseksi.
• · · 30 Lisäksi näiden yhdisteiden käsittelyyn käyttökel- • · « ’ poisten liuottimien valikoima on heikko. Tähän asti val- *:**: mistetut suolat ovat liuenneet kloorattuihin liuottimiin tai ketoneihin, joita liuottimia tavallisesti käytetään käsiteltäessä pristinamysiini IIB:n sulfoneita. Millään « « « • « « « 2 100970 tähän asti käytetyllä hapolla ei ole voitu valmistaa suoloja, jotka saostuisivat käytetyissä liuottimissa.
Nyt on havaittu, että 2-dialkyyliaminoalkyyli-26-sulfonyylipristinamysiini IIB:n viinihapon johdannaisten 5 suolat, kuten di-p-tolyylitartraatti, di-t-butyyliasetyy- litartraatti, dibutyylitartraatti ja di-i-valeryylitart-raatti ovat orgaanisiin liuottimiin erittäin niukkaliukoi-sia ja/tai saostuvat helposti ja tällä tavoin tämän sul-fonin puhdistuksen toteuttaminen tuottaa erittäin hyvät 10 tulokset.
Edellä mainittuja suoloja valmistetaan tekemällä vastaavasta haposta suola.
Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (I) mukaisen 2-dialkyyliaminoalkyyli-26-sulfonyylipristinamysiini IIB:n 15 uusien di-p-to-lyylitartraatti-, di-t-butyyliasetyylitart- raatti-, di-butyryylitartraatti- ja di-i-valeryylitart- raattisuolojen valmistamiseksi, o -Y R o CH3 γ
c"3 Xj I I
O, S
25 2I
AI k-NR, • · • · jossa Alk esittää suoraketjuista tai haaroittunutta alky-leeniradikaalia ja R-ryhmät esittävät suoraketjuisia tai #.#·. haaroittuneita alkyyliradikaaleja, jolloin alkyyliradikaa- 30 lit sisältävät 1-10 hiiliatomia.
• t · *. Menetelmälle on tunnusomaista, että di-p-tolyyli- ”**! viinihappo, di-t-butyyliasetyyliviinihappo, di-butyryyli- viinihappo tai di-i-valeryyliviinihappo saatetaan reagoi- . |.f maan 2-dialkyyliaminoalkyyli-26-sulfonyylipristinamysiini * · « 35 IIB:n kanssa.
I
• · 3 100970
Reaktio suoritetaan tavanomaisissa olosuhteissa, jotka eivät muuta molekyylin muita osia. Reaktio suoritetaan klooratussa liuottimessa, etenkin metyleenikloridis-sa, dikloorietaanissa, kloroformissa, trikloorietyleenissä 5 tai tetrakloorietaanissa tai ketonissa, etenkin metyyli-etyyliketonissa 10 - 25 eC:n lämpötilassa.
Keksinnön mukaiset suolat voidaan muuttaa uudelleen tavanomaisilla menetelmillä näin puhdistetun lähtöaineena käytetyn emäksen vapauttamiseksi.
10 Keksinnön mukaiset uudet suolat ovat erityisen kiinnostavia liukenemattomuutensa takia, koska sillä vältetään tähän asti olleet puhdistusongelmat.
Lisäksi 2-dialkyyliaminoalkyyli-26-sulfonyylipris-tinamysiini IIB:n viinihappojohdannaisten suoloilla on an-15 tibakteerivaikutuksia ja synergistisiä vaikutuksia pris-tinamysiini IA:n, virginiamysiini S:n ja pristinamysiini IA:n ja virginiamysiini S:n liukoisten johdannaisten suhteen, joita on aiemmin kuvattu etenkin US-patenttijulkaisuissa nro 4 798 827 ja 4 618 599.
20 In vivo niillä on synergistinen vaikutus pristina mysiini IA:n antimikrobivaikutuksen suhteen hiiren kokeellisissa Staphylococcus aureus IP 8203 -infektioissa noin 75 mg/kg annoksella suun kautta annosteltuna (sekoitussuhde 30/70).
25 Niiden toksisuus on suurempi kuin 750 mg/kg subku- taanisesti.
• · • ·
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksinnön mukaisten • · · yhdisteiden valmistusta.
. . Esimerkki 1 • · · *.* 30 500 cm3:n suuruisessa yksikaulakolvissa jäähdyte- • * » '·[ * tään 15 °C:seen liuos, jossa on 10,861 g di-p-tolyylivii- *:**: nihappoa (26,05 mmoolia) 180 cm3:ssä dikloorimetaania. Li sätään 22 minuutin aikana liuos, jossa on 24 g (26S)-2-, \ dietyyliaminoetyyli-26-sulfonyylipristinamysiini II„:n raa- 35 katuotetta (sulfonipitoisuus * 74,3 %) 180 cm3:ssä dikloo- 4 100970 rimetaania, sekoitetaan seosta, joka samenee lisättäessä 60 % tästä liuoksesta ja joka kirkastuu täysin lisäyksen loputtua. Näiden kahden liuoksen seos on hieman eksoterminen. 10 minuuttia lisäyksen loppumisen jälkeen suola alkaa 5 kiteytyä. 3 tunnin kuluttua se suodatetaan, pestään 3 kertaa 20 cm3:llä dikloorimetaania ja kuivataan alennetussa paineessa.
Näin saadaan 23,37 g suolaa, jonka pitoisuus on 100 % eli todellinen saanto on 82,6 %.
10 Puuttuvat di-p-tolyyliviinihappo ja (26S)-2-dietyy- liaminoetyyli-26-sulfonyylipristinamysiini IIB sisältyvät kokonaan suodokseen: tämä suolanmuodostus ei siis ole hajottava.
Esimerkki 2 15 Liuos, jossa on 0,21 g (L)-dibutyryyliviinihappoa (0,7237 mmoolia) 0,50 cm3:ssä metyylietyyliketonia, lisätään tipoittain noin 4 minuutin aikana ja sekoittaen liuokseen, jossa on 1,047 g (26S)-2-dietyyliaminoetyyli-26-sulfonyylipristinamysiini IIB:tä, jonka pitoisuus on 20 95,5 % (1,4474 ymoolia) 5 cm3:ssä metyylietyyliketonia.
Liuos pysyy homogeenisenä lisäyksen loppuun asti. Astia, joka sisältää lähtöaineena käytettyä happoa, pestään 2 kertaa 0,1 cm3:llä metyylietyyliketonia, joka vuorostaan lisätään seokseen. Saadaan sakka. Seosta sekoitetaan 2 : 25 tuntia, sitten se suodatetaan lasisintterillä (nro 4) ja pestään 0,5 cm3:llä, sitten 2 kertaa 1 cm3:llä metyylietyy-liketonia. Alennetussa paineessa (2,7 kPa) suoritetun kui-vauksen jälkeen saadaan 1,1233 g (L)-2-dietyyliaminoetyy- li-26-sulfonyylipristinamysiini IIB:n dibutyryylitartraat- • · · M 30 tia kiinteänä kermanvalkoisena aineena, joka sulaa 150 • » ·
• · I
*. °C:ssa eli saanto painona on 92,8 %.
Näin saadun suolan HPLC-pitoisuus: 97,5 %.
Esimerkki 3
Tekemällä kuten esimerkissä 2, mutta käyttämällä 35 lähtöaineena 15,6 g (L)-dibutyryyliviinihappoa 150 cm3:ssä 5 100970 metyylietyyliketonia ja 75 g (26S)-2-dietyyliaminoetyyli-26-sulfonyylipristinamysiini IIB:tä 750 cm3:ssä metyyli-etyyliketonia, saadaan 25 minuutin sekoittamisen jälkeen sakka. Suspensio pannaan 0 °C:seen 5 tunniksi, sit-5 ten sakka suodatetaan typpiatmosfäärissä, huuhdellaan 100 cm3:llä, sitten 150 cm3:llä metyylietyyliketonia, sitten 3 kertaa 200 cm3:llä pentaania, kuivataan sitten alennetussa paineessa (13,5 kPa) 30 °C:ssa fosforipentoksidin läsnäollessa. Sitten saatua kiinteää valkoista ainetta 10 (68 g) vatkataan typpiatmosfäärissä turpiinin avulla 5 000 rpm 15 min ajan 700 cm3:ssä pentaania, sitten uudelleen suodattamisen jälkeen 45 min 6 000 rpm 700 cm3:ssä pentaania. Kiinteä aine suodatetaan typen alla, huuhdellaan 2 kertaa 100 cm3:llä pentaania, kuivataan sitten fosfori-15 pentoksidin läsnäollessa alennetussa paineessa (1,35 kPa) 30 °C:ssa. Näin saadaan 59,9 g (88 %) (26S)-2-dietyyliami-noetyyli-26-sulfonyylipristinamysiini IIB:n dibutyryyli-tartraattia kiinteänä valkoisena aineena, joka sulaa noin 150 °C:ssa. HPLC:llä määritetty pitoisuus on 97,5 %.
20 [a]D20 = -7,1° (c = 0,1, H20)
Esimerkki 4
Liuos, jossa on 0,125 g (L)-di-t-butyyliasetyyli-viinihappoa (0,3619 mmoolia) 1,25 cm3:ssä metyylietyyliketonia, lisätään tipoittain sekoittaen liuokseen, jossa : _ 25 on 0,5747 g (26S)-2-dietyyliaminoetyyli-26-sulfonyyli- ·*·*: pristinamysiini IIB:tä, jonka pitoisuus on 87 % « · ;*j*. (0,7237 mmoolia) 3,75 cm3:ssä metyylietyyliketonia. Sakkaa muodostuu heti ensimmäisten tippojen lisäyksen jälkeen, (·'· kunnes saadaan paksua massaa lisäyksen lopussa. Seosta
* · I
30 sekoitetaan 2 tuntia, sitten suodatetaan ja pestään 3 ker- • · · *·) taa 1 cm3:llä metyylietyyliketonia. Alennetussa paineessa *:**: (0,13 kPa) suoritetun kuivauksen jälkeen saadaan 0,5785 g (26S )-2-dietyyliaminoetyyli-26-sulfonyylipristinamysiini . IIB:n (L)-di-t-butyyliasetyylitartraattia valkoisena sak- ;; 35 kana eli saanto painona on 92,64 %.
Näin saadun suolan pitoisuus: 96,74 %.
6 100970
Esimerkki 5
Tekemällä kuten esimerkissä 4, mutta käyttämällä lähtöaineena 0,38 g (L)-di-t-butyyliasetyyliviinihappoa 5 cm3:ssä metyylietyyliketonia ja 1,5 g (26S)-2-dietyyli-5 aminoetyyli-26-sulfonyylipristinamysiini IIB:tä 10 cm3:ssä metyylietyyliketonia, saadaan 1,2 g (67 %) (26S)-2-dietyy-liaminoetyyli-26-sulfonyylipristinamysiini IIB:n (L)-di-t-butyyliasetyylitartraattia kiinteänä valkoisena aineena, joka sulaa noin 153 °C:ssa. HPLCillä määritetty pitoisuus 10 on 96,8 %.
[a]D20 = -3,4° ± 0,8« (c = 0,51, H20).
Esimerkki 6
Liuos, jossa on 0,23 g (L)-di-i-valeryyliviini-happoa (0,7237 mmoolia) 0,5 cm3:ssä metyylietyyliketo-15 nia, lisätään tipoittain ja sekoittaen liuokseen, jossa on 1,047 g 2-dietyyliaminoetyyli-26-sulfonyylipristinamy-siini IIB:tä, jonka pitoisuus on 95,5 % (1,4474 mmoolia) 5 cm3:ssä metyylietyyliketonia. Sakkaa muodostuu liuosta lisättäessä. Lähtöaineena käytettyä happoa sisältävä astia 20 pestään 0,2 cm3:llä metyylietyyliketonia, joka vuorostaan lisätään seokseen. Paksuksi muuttuneeseen seokseen li-sätään 1 cm3 metyylietyyliketonia. Sekoitusta jatketaan 2 tunnin ajan, seos suodatetaan lasisintterillä (nro 4) ja pestään 0,5 cm3:llä, sitten 3 kertaa 1 cm3:llä metyylietyy-25 liketonia. Alennetussa paineessa (0,13 kPa) tapahtuneen « « * ·*.*. kuivauksen jälkeen saadaan 1,1245 g (26S)-2-dietyyliami- • · noetyyli-26-sulfonyylipristinamysiini IIB:n (L)-di-i-vale-ryylitartraattia valkoisena sakkana, joka on muodostunut .. värillisistä kiteistä amorfisessa massassa, eli saanto • i * I..* 30 painona on 91,4 %.
• · r '] ‘ Näin saadun suolan pitoisuus: 98,7 %.
*:··: Esimerkki 7 25 cm3: n yksikaulakolvissa lisätään sekoittaen . liuos, jossa on 0,35 g (L)-di-i-valeryyliviinihappoa 5 35 cm3:ssä metyylietyyliketonia, liuokseen, jossa on 1,5 g *···* (26S )-2-dietyyliaminoetyyli-26-sulfonyylipristinamysiini 7 100970 IIB:tä 10 cm3:ssä metyylietyyliketonia. Saatu sakka suodatetaan, pestään 2 kertaa 3 cm3:llä metyylietyyliketonia, sitten 2 kertaa 20 cm3:llä pentaania. Näin saadaan 1,66 g kiinteää valkoista ainetta, joka kiteytetään uudelleen 5 20 cm3:stä kiehuvaa metyylietyyliketonia. Kiteet suodate taan, huuhdellaan 2 kertaa 3 cm3:llä metyylietyyliketonia, sitten 3 kertaa 20 cm3:llä pentaania, kuivataan sitten alennetussa paineessa (2,7 kPa) huoneenlämpötilassa. Näin saadaan 1,23 g (66 %) (26S)-2-dietyyliaminoetyyli-26-sul-10 fonyylipristinamysiini HB:n (L)-di-i-valeryylitartraattia kiinteänä valkoisena aineena, joka sulaa 168 ± 5 °C:ssa. HPLC:llä määritetty pitoisuus on 96,7 %.
[a]D20 = -6,7° ± 0,9 0 (c 1 0,5, H20).
Käytettyjä diasyyliviinihappoja voidaan valmistaa 15 EP-patenttijulkaisussa nro 007 834 kuvatun menetelmän mukaisesti ja Duhamel L. ja Plaquevent J.C.rn kuvaamalla menetelmällä, Bull. Soc. Chim. France, II, 75 - 83 (1982).
Keksinnön mukaisia suoloja voidaan käyttää puhdis-tustarkoituksiin, kuten seuraavassa esimerkissä kuvataan: 20 Esimerkki käytöstä: Tässä esimerkissä uutosprosessi suoritetaan 4 °C:ssa. 2 000 g (26S)-2-dietyyliaminoetyyli-26-sulfo-nyylipristinamysiini IIB:n di-p-tolyylitartraattia lisätään sekoittaen seokseen, jossa on 38 litraa vettä ja 20 litraa : 25 etyylieetteriä. 500 cm3 IN rikkihappoa lisätään 85 minuu- ·’·1: tin aikana suspensioon ja seosta sekoitetaan 20 minuuttia • · .1j1; (pH on noin 2). Vesifaasi dekantoidaan ja uutetaan 3 ker- taa 10 litralla etyylieetteriä, sitten 3 kertaa 10 litral-la pentaania. Vesifaasiin lisätään 500 g natriumkloridia • · < 30 ja 10 litraa pentaania ja seosta sekoitetaan 10 minuuttia. Vesifaasi dekantoidaan, lisätään 10 litraa pentaania, sit-*·**ί ten seosta sekoitetaan. 70 minuutin aikana lisätään liuos, jossa on 500 g kaliumbikarbonaattia 2 500 cm3:ssä vettä. Vesifaasin pH on 6,8 lisäyksen loputtua. Sekoittamista
I I
8 100970 jatketaan 15 minuuttia, vesifaasi dekantoidaan ja uutetaan sitten dikloorimetaanilla (2 kertaa 2,5 litraa). Orgaaniset faasit yhdistetään, pestään 5 litralla vettä, kuivataan sitten 1,5 kg:n päällä magnesiumsulfaattia, sit-5 ten suodatetaan lasisintterin päällä. Suodos pestään 2 kertaa 1 litralla dikloorimetaania. Orgaaniset faasit konsentroidaan alennetussa paineessa (1,35 kPa) 40 °C:ssa, jolloin saadaan keltaista siirappia. 2 litraa pentaania lisätään tähän jäännökseen ja seosta sekoitetaan 10 minuu-10 tin ajan. 1 litra liuotinta haihdutetaan alennetussa paineessa (2,7 kPa) 30 °C:ssa, sitten lisätään vielä 4 litraa pentaania. Suspensiota sekoitetaan yön yli 4 °C:ssa. Kiinteä aine suodatetaan lasisintterillä nro 3, huuhdellaan pentaanilla (2 kertaa 2 litralla) ja kuivataan alennetussa 15 paineessa (0,067 kPa) 40 °C:ssa 54 tunnin ajan, jolloin saadaan 1 126 g (26S)-2-dietyyliaminoetyyli-26-sulfonyyli-pristinamysiini IIB:tä vaaleankeltaisena jauheena.
HPLC:llä määritetty pitoisuus on 100 %.
Keksinnön mukaisesti valmistettuja suoloja voidaan 20 käyttää lääkkeissä, jotka sisältävät näitä yleisen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden uusia suoloja puhtaana tai sekoitettuna johonkin sopivaan ja farmaseuttisesti hyväksyt-tävään laimentimeen tai lisäaineeseen ja/tai sekoitettuna :"i pristinamysiini IA:han, virginiamysiini S:ään tai pristina- 25 mysiini IÄ:n tai virginiamysiini S:n liukoiseen johdan- ··· naiseen, kuten on kuvattu etenkin US-patenttijulkaisuissa nro 4 798 827 ja 4 618 599. Lääkkeitä voidaan käyttää suun • · · kautta, rektaalisesti tai ulkoisesti.
. , Oraaliseen annostukseen sopivina valmisteina voi- • · % ’’Jl;* 30 daan käyttää tabletteja, pillereitä, jauheita tai rakeita.
• · · *·[ 1 Näissä valmisteissa vaikuttava aine, joka voi mahdollises- ·;··· ti olla yhdistelmämuodossa, sekoitetaan yhteen tai useam paan inerttiin laimentimeen tai lisäaineeseen, kuten sakkaroosiin, laktoosiin tai tärkkelykseen. Nämä valmisteet t i i • · • · 9 100970 voivat myös sisältää muitakin aineita kuin laimentimia, esimerkiksi liukastinta, kuten magnesiumstearaattia.
Rektaaliseen annostukseen sopivia valmisteita ovat suppositorit tai rektaalikapselit, jotka sisältävät vai-5 kuttavan aineen lisäksi täyteaineita, kuten kaakaovoita, puolisynteettisiä glyseridejä tai polyetyleeniglykoleita.
Ulkoiseen annostukseen sopivia valmisteita voivat olla esimerkiksi voiteet, salvat, lotionit tai aerosolit.
Ihmisterapiassa keksinnön mukainen uusi suola on 10 erityisen hyödyllinen hoidettaessa bakteeriperäisiä infektioita. Annokset riippuvat halutusta vaikutuksesta ja hoidon kestosta. Aikuiselle ne ovat yleensä 2 000 - 4 000 mg päivässä.
Seuraava esimerkki kuvaa farmaseuttista valmistet- 15 ta.
Esimerkki
Valmistetaan tavanomaisella tekniikalla tabletteja, joissa on 250 mg vaikuttavaa ainetta ja jonka koostumus on seuraava: 20 (26S )-2-dietyyliaminoetyyli-26-sulfonyylipristinamysiini IIB:n (L)-di-p-tolyylitartraattia............ 256,7 mg pristinamysiini IA:ta......................... 75 mg täyteainetta: tärkkelystä, hydratoitua silikaa, dekstrii-niä, gelatiinia, magnesiumstearaattia: ad....500 mg.
• 1 ··· • · · • · · • · • · • · · lit • · · • k • · · • · ' • r • · o • · · • · « • ► * I «
I I I
t I I « I
• I
III
Claims (2)
100970 Patenttivaatimus Menetelmä kaavan (I) mukaisen 2-dialkyyliaminoal-kyyli-26-sulfonyylipristinamysiini IIB:n uusien di-p-to-5 lyylitartraatti-, di-t-butyyliasetyylitartraatti-, di-bu- tyryylitartraatti- ja di-i-valeryylitartraattisuolojen valmistamiseksi, 10. ii Y | 15 °2® Alk-NR2 jossa Alk esittää suoraketjuista tai haaroittunutta alky-leeniradikaalia ja R-ryhmät esittävät suoraketjuisia tai haaroittuneita alkyyliradikaaleja, jolloin alkyyliradikaa- 20 lit sisältävät 1-10 hiiliatomia, tunnettu sii tä, että di-p-tolyyliviinihappo, di-t-butyyliasetyylivii-nihappo, di-butyryyliviinihappo tai di-i-valeryyliviini-happo saatetaan reagoimaan 2-dialkyyliaminoalkyyli-26-sul-fonyylipristinamysiini IIB:n kanssa. ··· • · · • · · • · • · ·«· • · < • « · • · 4 • · · • · • · · • · f • · · 1 · 11 100970 Förfarande för framställning av nya di-p-tolyl-tartrat-, di-t-butylacetyltartrat-, di-butyryltartrat- och 5 di-i-valeryltartratsalter av 2-dialkylaminoalkyl-26-sulfo-nylpristinamycin IIB med formeln (I) A' ΗΐΓ^γ^γ0" 1° 0 o CHj ^.0 c"3 Xj i_t o,s 2I
15 Alk-NR 2 där Alk stär för en rakkedjad eller förgrenad alkylen-radikal och R-grupperna stär för rakkedjade eller förgre-nade alkylradikaler, varvid alkylradikalerna innehäller 1-10 kolatomer, kännetecknat därav, att di-20 p-tolylvinsyra, di-butylacetylvinsyra, di-t-butyrylvinsyra eller di-i-valerylvinsyra omsätts med 2-dialkylminoalkyl-26-sulfonylpristinamycin IIB. 4 ··* ·· « • · ♦ • ♦ • · • · · • · · • · · • · • · ♦ • · • · · • · · • · · » f • ·
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9009037 | 1990-07-16 | ||
| FR909009037A FR2664600B1 (fr) | 1990-07-16 | 1990-07-16 | Nouveau sel derive de la dialcoylaminoalcoyl-sulfonyl-26 pristinamycine iib. |
| FR9100582 | 1991-07-15 | ||
| PCT/FR1991/000582 WO1992001694A1 (fr) | 1990-07-16 | 1991-07-15 | Nouveaux sels derives de la dialcoylaminoalcoylsulfonyl-26 pristinamycine ii¿b? |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI930166L FI930166L (fi) | 1993-01-15 |
| FI930166A0 FI930166A0 (fi) | 1993-01-15 |
| FI100970B true FI100970B (fi) | 1998-03-31 |
Family
ID=9398755
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI930166A FI100970B (fi) | 1990-07-16 | 1993-01-15 | Menetelmä 2-dialkyyliaminoalkyyli-26-sulfonyylipristinamysiini IIB:n u usien suolojen valmistamiseksi |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5326782A (fi) |
| EP (1) | EP0539460B1 (fi) |
| JP (1) | JP3345814B2 (fi) |
| KR (1) | KR100199066B1 (fi) |
| AT (1) | ATE112570T1 (fi) |
| AU (1) | AU648097B2 (fi) |
| CA (1) | CA2086925C (fi) |
| DE (1) | DE69104485T2 (fi) |
| DK (1) | DK0539460T3 (fi) |
| ES (1) | ES2061259T3 (fi) |
| FI (1) | FI100970B (fi) |
| FR (1) | FR2664600B1 (fi) |
| IE (1) | IE64068B1 (fi) |
| IL (1) | IL98854A (fi) |
| NZ (1) | NZ238949A (fi) |
| PT (1) | PT98337B (fi) |
| RU (1) | RU2081119C1 (fi) |
| TW (1) | TW228523B (fi) |
| WO (1) | WO1992001694A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA915445B (fi) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2664598A1 (fr) * | 1990-07-16 | 1992-01-17 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procede de preparation de sulfinyl pristinamycine iib. |
| FR2766489B1 (fr) | 1997-07-28 | 1999-08-27 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derives de streptogramines, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
| GB9801741D0 (en) * | 1998-01-27 | 1998-03-25 | Inst Biomar Sa | New cytotoxic tris (oxazole)-containing macrolides |
| US6743812B1 (en) | 2000-07-14 | 2004-06-01 | Targacept, Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for use |
| US6432954B1 (en) | 2000-07-14 | 2002-08-13 | Targacept, Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for use |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2576022B1 (fr) * | 1985-01-11 | 1987-09-11 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives de la pristinamycine ii b, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| GB8616768D0 (en) * | 1986-07-09 | 1986-08-13 | May & Baker Ltd | Process |
| ZA874938B (en) * | 1987-07-07 | 1988-01-18 | Rhone-Poulenc Sante | Process for the preparation of pristinamycin 11b derivatives |
| US4931557A (en) * | 1988-10-17 | 1990-06-05 | Eli Lilly And Company | Method of resolving cis 3-amino-4-(2-furyl)vinyl)-1-methoxycarbonylmethyl-azetidin-2-one and di-p-toluoyl-tartaric acid salts thereof |
-
1990
- 1990-07-16 FR FR909009037A patent/FR2664600B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-07-12 NZ NZ238949A patent/NZ238949A/xx not_active IP Right Cessation
- 1991-07-12 IE IE244891A patent/IE64068B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-07-12 ZA ZA915445A patent/ZA915445B/xx unknown
- 1991-07-15 RU RU9192016553A patent/RU2081119C1/ru active
- 1991-07-15 CA CA002086925A patent/CA2086925C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-15 KR KR1019930700115A patent/KR100199066B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-15 IL IL9885491A patent/IL98854A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-07-15 US US07/961,925 patent/US5326782A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-15 AT AT91913376T patent/ATE112570T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-07-15 AU AU82239/91A patent/AU648097B2/en not_active Expired
- 1991-07-15 JP JP51254891A patent/JP3345814B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-15 EP EP91913376A patent/EP0539460B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-15 DE DE69104485T patent/DE69104485T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-15 DK DK91913376.9T patent/DK0539460T3/da active
- 1991-07-15 WO PCT/FR1991/000582 patent/WO1992001694A1/fr not_active Ceased
- 1991-07-15 ES ES91913376T patent/ES2061259T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-16 TW TW080105507A patent/TW228523B/zh not_active IP Right Cessation
- 1991-07-16 PT PT98337A patent/PT98337B/pt not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-01-15 FI FI930166A patent/FI100970B/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL98854A0 (en) | 1992-07-15 |
| RU2081119C1 (ru) | 1997-06-10 |
| DE69104485D1 (de) | 1994-11-10 |
| DE69104485T2 (de) | 1995-02-23 |
| ATE112570T1 (de) | 1994-10-15 |
| KR100199066B1 (ko) | 1999-06-15 |
| AU648097B2 (en) | 1994-04-14 |
| PT98337B (pt) | 1999-01-29 |
| CA2086925C (fr) | 2002-12-10 |
| IL98854A (en) | 1995-11-27 |
| PT98337A (pt) | 1992-05-29 |
| AU8223991A (en) | 1992-02-18 |
| FR2664600A1 (fr) | 1992-01-17 |
| CA2086925A1 (fr) | 1992-01-17 |
| NZ238949A (en) | 1992-09-25 |
| FI930166L (fi) | 1993-01-15 |
| US5326782A (en) | 1994-07-05 |
| ZA915445B (en) | 1992-04-29 |
| DK0539460T3 (da) | 1994-11-07 |
| EP0539460A1 (fr) | 1993-05-05 |
| KR930701451A (ko) | 1993-06-11 |
| IE912448A1 (en) | 1992-01-29 |
| FI930166A0 (fi) | 1993-01-15 |
| WO1992001694A1 (fr) | 1992-02-06 |
| JPH05508652A (ja) | 1993-12-02 |
| FR2664600B1 (fr) | 1994-09-02 |
| EP0539460B1 (fr) | 1994-10-05 |
| JP3345814B2 (ja) | 2002-11-18 |
| ES2061259T3 (es) | 1994-12-01 |
| IE64068B1 (en) | 1995-07-12 |
| TW228523B (fi) | 1994-08-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI82189B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en stabil modifikation av torasemid. | |
| EP0493608A1 (en) | Quinolonecarboxylic acid derivative | |
| US5223488A (en) | Oxidized-type glutathione alkyl ester | |
| JP2919867B2 (ja) | 抗腫瘍剤 | |
| FI100970B (fi) | Menetelmä 2-dialkyyliaminoalkyyli-26-sulfonyylipristinamysiini IIB:n u usien suolojen valmistamiseksi | |
| KR100351952B1 (ko) | 캠프토테신,그제조방법및항종양제 | |
| US5254579A (en) | N-(5-thioxo-L-prolyl)-L-cysteine, derivatives thereof, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5082836A (en) | Compositions and methods of use of cyclic sulfur-containing compounds | |
| US4585589A (en) | Water-soluble alkanoyloxy and alkoxycarbonyloxy rifampicin derivatives, process for its preparation, intermediates, and its pharmaceutical composition as antibacterials | |
| US5686627A (en) | Sodium enalapril complex and the use thereof to make sodium enalapril | |
| EP0420224B1 (en) | Antihepatopathic composition | |
| WO1998023606A1 (en) | Cyclic dithio derivatives, remedies for diabetic kidney diseases, hypoglycemic agents, hypolipidemic agents, and lenitives for digestive disorders | |
| FI91757C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, /3S(Z)/-2-///1-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-//2,2-dimetyyli-4-okso-1-(sulfo-oksi)-3-atsetidinyyli/amino/-2-oksoetylideeni/amino/oksi/etikkahapon kiteisten dierytromysiini- ja dikoliinisuolojen valmistamiseksi | |
| AU2014345562A1 (en) | Crystalline forms of S-acetyl glutathione, their preparations and uses in pharmaceutical and nutraceutical formulations | |
| SK14297A3 (en) | Streptogramine derivatives, preparation of same and pharmaceutical compositions containing same | |
| US4283422A (en) | 3-Amino-4-homoisotwistane derivatives | |
| KR970004044B1 (ko) | 약물동력학적으로 개선된 세팔로스포린 유도체, 그의 제조방법, 그를 함유하는 약제학적 조성물 및 합성 중간체 | |
| AT402821B (de) | Organische verbindungen | |
| JPH0372480A (ja) | キサンチン誘導体及びそれらを有効成分とする気管支拡張剤 | |
| WO1997008191A1 (en) | Polymorphs of the prodrug 6-n-(l-ala-l-ala)-trovafloxacin | |
| JP2724778B2 (ja) | 二環性含硫黄化合物 | |
| KR980009249A (ko) | 신규한 l-아미노산 유도체 및 간장보호제로서의 이의 용도 | |
| CN115626917A (zh) | 化合物的晶型及其组合物和用途 | |
| KR800001131B1 (ko) | 복소환 치환기를 가진 5-설파모일 벤조산 유도체의 제조방법 | |
| CN116217619A (zh) | 紫杉醇类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |