FI100970B - Menetelmä 2-dialkyyliaminoalkyyli-26-sulfonyylipristinamysiini IIB:n u usien suolojen valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä 2-dialkyyliaminoalkyyli-26-sulfonyylipristinamysiini IIB:n u usien suolojen valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI100970B
FI100970B FI930166A FI930166A FI100970B FI 100970 B FI100970 B FI 100970B FI 930166 A FI930166 A FI 930166A FI 930166 A FI930166 A FI 930166A FI 100970 B FI100970 B FI 100970B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
tartrate
iib
acid
alkyl radicals
sulfonylpristinamycin
Prior art date
Application number
FI930166A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI930166A (fi
FI930166A0 (fi
Inventor
Jean-Claude Barriere
Jean-Marc Paris
Jean-Pierre Corbet
Xavier Radisson
Original Assignee
Aventis Pharma Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma Sa filed Critical Aventis Pharma Sa
Publication of FI930166A publication Critical patent/FI930166A/fi
Publication of FI930166A0 publication Critical patent/FI930166A0/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI100970B publication Critical patent/FI100970B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C07K5/06182—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Pristinamycin II; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

100970
Menetelmä 2-dialkyyliaminoalkyyli-26-sulfonyylipristina-mysiini IIB:n uusien suolojen valmistamiseksi Tämä keksintö koskee uusien 2-dialkyyliaminoalkyy-5 li-26-sulfonyylipristinamysiini IIB:n suolojen valmistusta.
2-dialkyyliaminoalkyyli-26-sulfonyylipristinamysii-ni IIB, jonka yleinen kaava on: o 10 fl o o ch3 I 111 15 °2®
Alk-NR2 jossa Alk esittää suoraketjuista tai haaroittunutta alky- leeniradikaalia ja R-ryhmät esittävät suoraketjuisia tai haaroittuneita alkyyliradikaaleja, jolloin nämä radikaalit 20 sisältävät 1-10 hiiliatomia, ovat yhdisteitä, jotka ovat tunnettuja antibakteerivaikutuksestaan ja synergistisestä : vaikutuksestaan pristinamysiini IA:n ja sen johdannaisten : v antibakteerivaikutusten suhteen, kuten on kuvattu EP-pa- . i tenttijulkaisussa nro 191 662.
25 Kuitenkaan hapetusmenetelmät, joilla päästään sul- •***: foneihin, eivät aina ole täysin tyydyttäviä, koska ne joh- • · tavat usein epäpuhtaaseen tuotteeseen. On välttämätöntä • · · suorittaa lisäpuhdistuksia, etenkin kromatografialla, laa- . . dultaan riittävän tuotteen valmistamiseksi.
• · · 30 Lisäksi näiden yhdisteiden käsittelyyn käyttökel- • · « ’ poisten liuottimien valikoima on heikko. Tähän asti val- *:**: mistetut suolat ovat liuenneet kloorattuihin liuottimiin tai ketoneihin, joita liuottimia tavallisesti käytetään käsiteltäessä pristinamysiini IIB:n sulfoneita. Millään « « « • « « « 2 100970 tähän asti käytetyllä hapolla ei ole voitu valmistaa suoloja, jotka saostuisivat käytetyissä liuottimissa.
Nyt on havaittu, että 2-dialkyyliaminoalkyyli-26-sulfonyylipristinamysiini IIB:n viinihapon johdannaisten 5 suolat, kuten di-p-tolyylitartraatti, di-t-butyyliasetyy- litartraatti, dibutyylitartraatti ja di-i-valeryylitart-raatti ovat orgaanisiin liuottimiin erittäin niukkaliukoi-sia ja/tai saostuvat helposti ja tällä tavoin tämän sul-fonin puhdistuksen toteuttaminen tuottaa erittäin hyvät 10 tulokset.
Edellä mainittuja suoloja valmistetaan tekemällä vastaavasta haposta suola.
Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (I) mukaisen 2-dialkyyliaminoalkyyli-26-sulfonyylipristinamysiini IIB:n 15 uusien di-p-to-lyylitartraatti-, di-t-butyyliasetyylitart- raatti-, di-butyryylitartraatti- ja di-i-valeryylitart- raattisuolojen valmistamiseksi, o -Y R o CH3 γ
c"3 Xj I I
O, S
25 2I
AI k-NR, • · • · jossa Alk esittää suoraketjuista tai haaroittunutta alky-leeniradikaalia ja R-ryhmät esittävät suoraketjuisia tai #.#·. haaroittuneita alkyyliradikaaleja, jolloin alkyyliradikaa- 30 lit sisältävät 1-10 hiiliatomia.
• t · *. Menetelmälle on tunnusomaista, että di-p-tolyyli- ”**! viinihappo, di-t-butyyliasetyyliviinihappo, di-butyryyli- viinihappo tai di-i-valeryyliviinihappo saatetaan reagoi- . |.f maan 2-dialkyyliaminoalkyyli-26-sulfonyylipristinamysiini * · « 35 IIB:n kanssa.
I
• · 3 100970
Reaktio suoritetaan tavanomaisissa olosuhteissa, jotka eivät muuta molekyylin muita osia. Reaktio suoritetaan klooratussa liuottimessa, etenkin metyleenikloridis-sa, dikloorietaanissa, kloroformissa, trikloorietyleenissä 5 tai tetrakloorietaanissa tai ketonissa, etenkin metyyli-etyyliketonissa 10 - 25 eC:n lämpötilassa.
Keksinnön mukaiset suolat voidaan muuttaa uudelleen tavanomaisilla menetelmillä näin puhdistetun lähtöaineena käytetyn emäksen vapauttamiseksi.
10 Keksinnön mukaiset uudet suolat ovat erityisen kiinnostavia liukenemattomuutensa takia, koska sillä vältetään tähän asti olleet puhdistusongelmat.
Lisäksi 2-dialkyyliaminoalkyyli-26-sulfonyylipris-tinamysiini IIB:n viinihappojohdannaisten suoloilla on an-15 tibakteerivaikutuksia ja synergistisiä vaikutuksia pris-tinamysiini IA:n, virginiamysiini S:n ja pristinamysiini IA:n ja virginiamysiini S:n liukoisten johdannaisten suhteen, joita on aiemmin kuvattu etenkin US-patenttijulkaisuissa nro 4 798 827 ja 4 618 599.
20 In vivo niillä on synergistinen vaikutus pristina mysiini IA:n antimikrobivaikutuksen suhteen hiiren kokeellisissa Staphylococcus aureus IP 8203 -infektioissa noin 75 mg/kg annoksella suun kautta annosteltuna (sekoitussuhde 30/70).
25 Niiden toksisuus on suurempi kuin 750 mg/kg subku- taanisesti.
• · • ·
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksinnön mukaisten • · · yhdisteiden valmistusta.
. . Esimerkki 1 • · · *.* 30 500 cm3:n suuruisessa yksikaulakolvissa jäähdyte- • * » '·[ * tään 15 °C:seen liuos, jossa on 10,861 g di-p-tolyylivii- *:**: nihappoa (26,05 mmoolia) 180 cm3:ssä dikloorimetaania. Li sätään 22 minuutin aikana liuos, jossa on 24 g (26S)-2-, \ dietyyliaminoetyyli-26-sulfonyylipristinamysiini II„:n raa- 35 katuotetta (sulfonipitoisuus * 74,3 %) 180 cm3:ssä dikloo- 4 100970 rimetaania, sekoitetaan seosta, joka samenee lisättäessä 60 % tästä liuoksesta ja joka kirkastuu täysin lisäyksen loputtua. Näiden kahden liuoksen seos on hieman eksoterminen. 10 minuuttia lisäyksen loppumisen jälkeen suola alkaa 5 kiteytyä. 3 tunnin kuluttua se suodatetaan, pestään 3 kertaa 20 cm3:llä dikloorimetaania ja kuivataan alennetussa paineessa.
Näin saadaan 23,37 g suolaa, jonka pitoisuus on 100 % eli todellinen saanto on 82,6 %.
10 Puuttuvat di-p-tolyyliviinihappo ja (26S)-2-dietyy- liaminoetyyli-26-sulfonyylipristinamysiini IIB sisältyvät kokonaan suodokseen: tämä suolanmuodostus ei siis ole hajottava.
Esimerkki 2 15 Liuos, jossa on 0,21 g (L)-dibutyryyliviinihappoa (0,7237 mmoolia) 0,50 cm3:ssä metyylietyyliketonia, lisätään tipoittain noin 4 minuutin aikana ja sekoittaen liuokseen, jossa on 1,047 g (26S)-2-dietyyliaminoetyyli-26-sulfonyylipristinamysiini IIB:tä, jonka pitoisuus on 20 95,5 % (1,4474 ymoolia) 5 cm3:ssä metyylietyyliketonia.
Liuos pysyy homogeenisenä lisäyksen loppuun asti. Astia, joka sisältää lähtöaineena käytettyä happoa, pestään 2 kertaa 0,1 cm3:llä metyylietyyliketonia, joka vuorostaan lisätään seokseen. Saadaan sakka. Seosta sekoitetaan 2 : 25 tuntia, sitten se suodatetaan lasisintterillä (nro 4) ja pestään 0,5 cm3:llä, sitten 2 kertaa 1 cm3:llä metyylietyy-liketonia. Alennetussa paineessa (2,7 kPa) suoritetun kui-vauksen jälkeen saadaan 1,1233 g (L)-2-dietyyliaminoetyy- li-26-sulfonyylipristinamysiini IIB:n dibutyryylitartraat- • · · M 30 tia kiinteänä kermanvalkoisena aineena, joka sulaa 150 • » ·
• · I
*. °C:ssa eli saanto painona on 92,8 %.
Näin saadun suolan HPLC-pitoisuus: 97,5 %.
Esimerkki 3
Tekemällä kuten esimerkissä 2, mutta käyttämällä 35 lähtöaineena 15,6 g (L)-dibutyryyliviinihappoa 150 cm3:ssä 5 100970 metyylietyyliketonia ja 75 g (26S)-2-dietyyliaminoetyyli-26-sulfonyylipristinamysiini IIB:tä 750 cm3:ssä metyyli-etyyliketonia, saadaan 25 minuutin sekoittamisen jälkeen sakka. Suspensio pannaan 0 °C:seen 5 tunniksi, sit-5 ten sakka suodatetaan typpiatmosfäärissä, huuhdellaan 100 cm3:llä, sitten 150 cm3:llä metyylietyyliketonia, sitten 3 kertaa 200 cm3:llä pentaania, kuivataan sitten alennetussa paineessa (13,5 kPa) 30 °C:ssa fosforipentoksidin läsnäollessa. Sitten saatua kiinteää valkoista ainetta 10 (68 g) vatkataan typpiatmosfäärissä turpiinin avulla 5 000 rpm 15 min ajan 700 cm3:ssä pentaania, sitten uudelleen suodattamisen jälkeen 45 min 6 000 rpm 700 cm3:ssä pentaania. Kiinteä aine suodatetaan typen alla, huuhdellaan 2 kertaa 100 cm3:llä pentaania, kuivataan sitten fosfori-15 pentoksidin läsnäollessa alennetussa paineessa (1,35 kPa) 30 °C:ssa. Näin saadaan 59,9 g (88 %) (26S)-2-dietyyliami-noetyyli-26-sulfonyylipristinamysiini IIB:n dibutyryyli-tartraattia kiinteänä valkoisena aineena, joka sulaa noin 150 °C:ssa. HPLC:llä määritetty pitoisuus on 97,5 %.
20 [a]D20 = -7,1° (c = 0,1, H20)
Esimerkki 4
Liuos, jossa on 0,125 g (L)-di-t-butyyliasetyyli-viinihappoa (0,3619 mmoolia) 1,25 cm3:ssä metyylietyyliketonia, lisätään tipoittain sekoittaen liuokseen, jossa : _ 25 on 0,5747 g (26S)-2-dietyyliaminoetyyli-26-sulfonyyli- ·*·*: pristinamysiini IIB:tä, jonka pitoisuus on 87 % « · ;*j*. (0,7237 mmoolia) 3,75 cm3:ssä metyylietyyliketonia. Sakkaa muodostuu heti ensimmäisten tippojen lisäyksen jälkeen, (·'· kunnes saadaan paksua massaa lisäyksen lopussa. Seosta
* · I
30 sekoitetaan 2 tuntia, sitten suodatetaan ja pestään 3 ker- • · · *·) taa 1 cm3:llä metyylietyyliketonia. Alennetussa paineessa *:**: (0,13 kPa) suoritetun kuivauksen jälkeen saadaan 0,5785 g (26S )-2-dietyyliaminoetyyli-26-sulfonyylipristinamysiini . IIB:n (L)-di-t-butyyliasetyylitartraattia valkoisena sak- ;; 35 kana eli saanto painona on 92,64 %.
Näin saadun suolan pitoisuus: 96,74 %.
6 100970
Esimerkki 5
Tekemällä kuten esimerkissä 4, mutta käyttämällä lähtöaineena 0,38 g (L)-di-t-butyyliasetyyliviinihappoa 5 cm3:ssä metyylietyyliketonia ja 1,5 g (26S)-2-dietyyli-5 aminoetyyli-26-sulfonyylipristinamysiini IIB:tä 10 cm3:ssä metyylietyyliketonia, saadaan 1,2 g (67 %) (26S)-2-dietyy-liaminoetyyli-26-sulfonyylipristinamysiini IIB:n (L)-di-t-butyyliasetyylitartraattia kiinteänä valkoisena aineena, joka sulaa noin 153 °C:ssa. HPLCillä määritetty pitoisuus 10 on 96,8 %.
[a]D20 = -3,4° ± 0,8« (c = 0,51, H20).
Esimerkki 6
Liuos, jossa on 0,23 g (L)-di-i-valeryyliviini-happoa (0,7237 mmoolia) 0,5 cm3:ssä metyylietyyliketo-15 nia, lisätään tipoittain ja sekoittaen liuokseen, jossa on 1,047 g 2-dietyyliaminoetyyli-26-sulfonyylipristinamy-siini IIB:tä, jonka pitoisuus on 95,5 % (1,4474 mmoolia) 5 cm3:ssä metyylietyyliketonia. Sakkaa muodostuu liuosta lisättäessä. Lähtöaineena käytettyä happoa sisältävä astia 20 pestään 0,2 cm3:llä metyylietyyliketonia, joka vuorostaan lisätään seokseen. Paksuksi muuttuneeseen seokseen li-sätään 1 cm3 metyylietyyliketonia. Sekoitusta jatketaan 2 tunnin ajan, seos suodatetaan lasisintterillä (nro 4) ja pestään 0,5 cm3:llä, sitten 3 kertaa 1 cm3:llä metyylietyy-25 liketonia. Alennetussa paineessa (0,13 kPa) tapahtuneen « « * ·*.*. kuivauksen jälkeen saadaan 1,1245 g (26S)-2-dietyyliami- • · noetyyli-26-sulfonyylipristinamysiini IIB:n (L)-di-i-vale-ryylitartraattia valkoisena sakkana, joka on muodostunut .. värillisistä kiteistä amorfisessa massassa, eli saanto • i * I..* 30 painona on 91,4 %.
• · r '] ‘ Näin saadun suolan pitoisuus: 98,7 %.
*:··: Esimerkki 7 25 cm3: n yksikaulakolvissa lisätään sekoittaen . liuos, jossa on 0,35 g (L)-di-i-valeryyliviinihappoa 5 35 cm3:ssä metyylietyyliketonia, liuokseen, jossa on 1,5 g *···* (26S )-2-dietyyliaminoetyyli-26-sulfonyylipristinamysiini 7 100970 IIB:tä 10 cm3:ssä metyylietyyliketonia. Saatu sakka suodatetaan, pestään 2 kertaa 3 cm3:llä metyylietyyliketonia, sitten 2 kertaa 20 cm3:llä pentaania. Näin saadaan 1,66 g kiinteää valkoista ainetta, joka kiteytetään uudelleen 5 20 cm3:stä kiehuvaa metyylietyyliketonia. Kiteet suodate taan, huuhdellaan 2 kertaa 3 cm3:llä metyylietyyliketonia, sitten 3 kertaa 20 cm3:llä pentaania, kuivataan sitten alennetussa paineessa (2,7 kPa) huoneenlämpötilassa. Näin saadaan 1,23 g (66 %) (26S)-2-dietyyliaminoetyyli-26-sul-10 fonyylipristinamysiini HB:n (L)-di-i-valeryylitartraattia kiinteänä valkoisena aineena, joka sulaa 168 ± 5 °C:ssa. HPLC:llä määritetty pitoisuus on 96,7 %.
[a]D20 = -6,7° ± 0,9 0 (c 1 0,5, H20).
Käytettyjä diasyyliviinihappoja voidaan valmistaa 15 EP-patenttijulkaisussa nro 007 834 kuvatun menetelmän mukaisesti ja Duhamel L. ja Plaquevent J.C.rn kuvaamalla menetelmällä, Bull. Soc. Chim. France, II, 75 - 83 (1982).
Keksinnön mukaisia suoloja voidaan käyttää puhdis-tustarkoituksiin, kuten seuraavassa esimerkissä kuvataan: 20 Esimerkki käytöstä: Tässä esimerkissä uutosprosessi suoritetaan 4 °C:ssa. 2 000 g (26S)-2-dietyyliaminoetyyli-26-sulfo-nyylipristinamysiini IIB:n di-p-tolyylitartraattia lisätään sekoittaen seokseen, jossa on 38 litraa vettä ja 20 litraa : 25 etyylieetteriä. 500 cm3 IN rikkihappoa lisätään 85 minuu- ·’·1: tin aikana suspensioon ja seosta sekoitetaan 20 minuuttia • · .1j1; (pH on noin 2). Vesifaasi dekantoidaan ja uutetaan 3 ker- taa 10 litralla etyylieetteriä, sitten 3 kertaa 10 litral-la pentaania. Vesifaasiin lisätään 500 g natriumkloridia • · < 30 ja 10 litraa pentaania ja seosta sekoitetaan 10 minuuttia. Vesifaasi dekantoidaan, lisätään 10 litraa pentaania, sit-*·**ί ten seosta sekoitetaan. 70 minuutin aikana lisätään liuos, jossa on 500 g kaliumbikarbonaattia 2 500 cm3:ssä vettä. Vesifaasin pH on 6,8 lisäyksen loputtua. Sekoittamista
I I
8 100970 jatketaan 15 minuuttia, vesifaasi dekantoidaan ja uutetaan sitten dikloorimetaanilla (2 kertaa 2,5 litraa). Orgaaniset faasit yhdistetään, pestään 5 litralla vettä, kuivataan sitten 1,5 kg:n päällä magnesiumsulfaattia, sit-5 ten suodatetaan lasisintterin päällä. Suodos pestään 2 kertaa 1 litralla dikloorimetaania. Orgaaniset faasit konsentroidaan alennetussa paineessa (1,35 kPa) 40 °C:ssa, jolloin saadaan keltaista siirappia. 2 litraa pentaania lisätään tähän jäännökseen ja seosta sekoitetaan 10 minuu-10 tin ajan. 1 litra liuotinta haihdutetaan alennetussa paineessa (2,7 kPa) 30 °C:ssa, sitten lisätään vielä 4 litraa pentaania. Suspensiota sekoitetaan yön yli 4 °C:ssa. Kiinteä aine suodatetaan lasisintterillä nro 3, huuhdellaan pentaanilla (2 kertaa 2 litralla) ja kuivataan alennetussa 15 paineessa (0,067 kPa) 40 °C:ssa 54 tunnin ajan, jolloin saadaan 1 126 g (26S)-2-dietyyliaminoetyyli-26-sulfonyyli-pristinamysiini IIB:tä vaaleankeltaisena jauheena.
HPLC:llä määritetty pitoisuus on 100 %.
Keksinnön mukaisesti valmistettuja suoloja voidaan 20 käyttää lääkkeissä, jotka sisältävät näitä yleisen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden uusia suoloja puhtaana tai sekoitettuna johonkin sopivaan ja farmaseuttisesti hyväksyt-tävään laimentimeen tai lisäaineeseen ja/tai sekoitettuna :"i pristinamysiini IA:han, virginiamysiini S:ään tai pristina- 25 mysiini IÄ:n tai virginiamysiini S:n liukoiseen johdan- ··· naiseen, kuten on kuvattu etenkin US-patenttijulkaisuissa nro 4 798 827 ja 4 618 599. Lääkkeitä voidaan käyttää suun • · · kautta, rektaalisesti tai ulkoisesti.
. , Oraaliseen annostukseen sopivina valmisteina voi- • · % ’’Jl;* 30 daan käyttää tabletteja, pillereitä, jauheita tai rakeita.
• · · *·[ 1 Näissä valmisteissa vaikuttava aine, joka voi mahdollises- ·;··· ti olla yhdistelmämuodossa, sekoitetaan yhteen tai useam paan inerttiin laimentimeen tai lisäaineeseen, kuten sakkaroosiin, laktoosiin tai tärkkelykseen. Nämä valmisteet t i i • · • · 9 100970 voivat myös sisältää muitakin aineita kuin laimentimia, esimerkiksi liukastinta, kuten magnesiumstearaattia.
Rektaaliseen annostukseen sopivia valmisteita ovat suppositorit tai rektaalikapselit, jotka sisältävät vai-5 kuttavan aineen lisäksi täyteaineita, kuten kaakaovoita, puolisynteettisiä glyseridejä tai polyetyleeniglykoleita.
Ulkoiseen annostukseen sopivia valmisteita voivat olla esimerkiksi voiteet, salvat, lotionit tai aerosolit.
Ihmisterapiassa keksinnön mukainen uusi suola on 10 erityisen hyödyllinen hoidettaessa bakteeriperäisiä infektioita. Annokset riippuvat halutusta vaikutuksesta ja hoidon kestosta. Aikuiselle ne ovat yleensä 2 000 - 4 000 mg päivässä.
Seuraava esimerkki kuvaa farmaseuttista valmistet- 15 ta.
Esimerkki
Valmistetaan tavanomaisella tekniikalla tabletteja, joissa on 250 mg vaikuttavaa ainetta ja jonka koostumus on seuraava: 20 (26S )-2-dietyyliaminoetyyli-26-sulfonyylipristinamysiini IIB:n (L)-di-p-tolyylitartraattia............ 256,7 mg pristinamysiini IA:ta......................... 75 mg täyteainetta: tärkkelystä, hydratoitua silikaa, dekstrii-niä, gelatiinia, magnesiumstearaattia: ad....500 mg.
• 1 ··· • · · • · · • · • · • · · lit • · · • k • · · • · ' • r • · o • · · • · « • ► * I «
I I I
t I I « I
• I
III

Claims (2)

100970 Patenttivaatimus Menetelmä kaavan (I) mukaisen 2-dialkyyliaminoal-kyyli-26-sulfonyylipristinamysiini IIB:n uusien di-p-to-5 lyylitartraatti-, di-t-butyyliasetyylitartraatti-, di-bu- tyryylitartraatti- ja di-i-valeryylitartraattisuolojen valmistamiseksi, 10. ii Y | 15 °2® Alk-NR2 jossa Alk esittää suoraketjuista tai haaroittunutta alky-leeniradikaalia ja R-ryhmät esittävät suoraketjuisia tai haaroittuneita alkyyliradikaaleja, jolloin alkyyliradikaa- 20 lit sisältävät 1-10 hiiliatomia, tunnettu sii tä, että di-p-tolyyliviinihappo, di-t-butyyliasetyylivii-nihappo, di-butyryyliviinihappo tai di-i-valeryyliviini-happo saatetaan reagoimaan 2-dialkyyliaminoalkyyli-26-sul-fonyylipristinamysiini IIB:n kanssa. ··· • · · • · · • · • · ·«· • · < • « · • · 4 • · · • · • · · • · f • · · 1 · 11 100970 Förfarande för framställning av nya di-p-tolyl-tartrat-, di-t-butylacetyltartrat-, di-butyryltartrat- och 5 di-i-valeryltartratsalter av 2-dialkylaminoalkyl-26-sulfo-nylpristinamycin IIB med formeln (I) A' ΗΐΓ^γ^γ0" 1° 0 o CHj ^.0 c"3 Xj i_t o,s 2I
15 Alk-NR 2 där Alk stär för en rakkedjad eller förgrenad alkylen-radikal och R-grupperna stär för rakkedjade eller förgre-nade alkylradikaler, varvid alkylradikalerna innehäller 1-10 kolatomer, kännetecknat därav, att di-20 p-tolylvinsyra, di-butylacetylvinsyra, di-t-butyrylvinsyra eller di-i-valerylvinsyra omsätts med 2-dialkylminoalkyl-26-sulfonylpristinamycin IIB. 4 ··* ·· « • · ♦ • ♦ • · • · · • · · • · · • · • · ♦ • · • · · • · · • · · » f • ·
FI930166A 1990-07-16 1993-01-15 Menetelmä 2-dialkyyliaminoalkyyli-26-sulfonyylipristinamysiini IIB:n u usien suolojen valmistamiseksi FI100970B (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9009037 1990-07-16
FR909009037A FR2664600B1 (fr) 1990-07-16 1990-07-16 Nouveau sel derive de la dialcoylaminoalcoyl-sulfonyl-26 pristinamycine iib.
FR9100582 1991-07-15
PCT/FR1991/000582 WO1992001694A1 (fr) 1990-07-16 1991-07-15 Nouveaux sels derives de la dialcoylaminoalcoylsulfonyl-26 pristinamycine ii¿b?

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI930166A FI930166A (fi) 1993-01-15
FI930166A0 FI930166A0 (fi) 1993-01-15
FI100970B true FI100970B (fi) 1998-03-31

Family

ID=9398755

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI930166A FI100970B (fi) 1990-07-16 1993-01-15 Menetelmä 2-dialkyyliaminoalkyyli-26-sulfonyylipristinamysiini IIB:n u usien suolojen valmistamiseksi

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5326782A (fi)
EP (1) EP0539460B1 (fi)
JP (1) JP3345814B2 (fi)
KR (1) KR100199066B1 (fi)
AT (1) ATE112570T1 (fi)
AU (1) AU648097B2 (fi)
CA (1) CA2086925C (fi)
DE (1) DE69104485T2 (fi)
DK (1) DK0539460T3 (fi)
ES (1) ES2061259T3 (fi)
FI (1) FI100970B (fi)
FR (1) FR2664600B1 (fi)
IE (1) IE64068B1 (fi)
IL (1) IL98854A (fi)
NZ (1) NZ238949A (fi)
PT (1) PT98337B (fi)
RU (1) RU2081119C1 (fi)
TW (1) TW228523B (fi)
WO (1) WO1992001694A1 (fi)
ZA (1) ZA915445B (fi)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2664598A1 (fr) * 1990-07-16 1992-01-17 Rhone Poulenc Rorer Sa Procede de preparation de sulfinyl pristinamycine iib.
FR2766489B1 (fr) 1997-07-28 1999-08-27 Rhone Poulenc Rorer Sa Derives de streptogramines, leur preparation et les compositions qui les contiennent
US6743812B1 (en) 2000-07-14 2004-06-01 Targacept, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for use
US6432954B1 (en) 2000-07-14 2002-08-13 Targacept, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for use

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2576022B1 (fr) * 1985-01-11 1987-09-11 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de la pristinamycine ii b, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
GB8616768D0 (en) * 1986-07-09 1986-08-13 May & Baker Ltd Process
US4775753A (en) * 1987-07-07 1988-10-04 Rhone-Poulenc Sante New process for the preparation of pristinamycin IIB derivatives
US4931557A (en) * 1988-10-17 1990-06-05 Eli Lilly And Company Method of resolving cis 3-amino-4-(2-furyl)vinyl)-1-methoxycarbonylmethyl-azetidin-2-one and di-p-toluoyl-tartaric acid salts thereof

Also Published As

Publication number Publication date
FI930166A (fi) 1993-01-15
KR930701451A (ko) 1993-06-11
FR2664600B1 (fr) 1994-09-02
FR2664600A1 (fr) 1992-01-17
AU648097B2 (en) 1994-04-14
IE912448A1 (en) 1992-01-29
PT98337A (pt) 1992-05-29
ATE112570T1 (de) 1994-10-15
RU2081119C1 (ru) 1997-06-10
WO1992001694A1 (fr) 1992-02-06
CA2086925A1 (fr) 1992-01-17
DK0539460T3 (da) 1994-11-07
AU8223991A (en) 1992-02-18
TW228523B (fi) 1994-08-21
DE69104485D1 (de) 1994-11-10
NZ238949A (en) 1992-09-25
IE64068B1 (en) 1995-07-12
IL98854A (en) 1995-11-27
FI930166A0 (fi) 1993-01-15
US5326782A (en) 1994-07-05
CA2086925C (fr) 2002-12-10
ES2061259T3 (es) 1994-12-01
KR100199066B1 (ko) 1999-06-15
IL98854A0 (en) 1992-07-15
PT98337B (pt) 1999-01-29
JPH05508652A (ja) 1993-12-02
ZA915445B (en) 1992-04-29
EP0539460B1 (fr) 1994-10-05
JP3345814B2 (ja) 2002-11-18
DE69104485T2 (de) 1995-02-23
EP0539460A1 (fr) 1993-05-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI82189B (fi) Foerfarande foer framstaellning av en stabil modifikation av torasemid.
EP0120670B1 (en) Iron iii complexes of hydroxypyridones, and their pharmaceutical compositions
RU2043994C1 (ru) Глутатионалкиловые эфиры окисленного типа и способ их получения
FI100970B (fi) Menetelmä 2-dialkyyliaminoalkyyli-26-sulfonyylipristinamysiini IIB:n u usien suolojen valmistamiseksi
JP2919867B2 (ja) 抗腫瘍剤
US5254579A (en) N-(5-thioxo-L-prolyl)-L-cysteine, derivatives thereof, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
KR100351952B1 (ko) 캠프토테신,그제조방법및항종양제
US5082836A (en) Compositions and methods of use of cyclic sulfur-containing compounds
US4585589A (en) Water-soluble alkanoyloxy and alkoxycarbonyloxy rifampicin derivatives, process for its preparation, intermediates, and its pharmaceutical composition as antibacterials
EP0420224B1 (en) Antihepatopathic composition
US5637730A (en) Sodium enalapril complex and the use thereof to make sodium enalapril
WO1998023606A1 (fr) Derives dithio cycliques, remedes contre des maladies renales diabetiques, agents hypoglycemiques, agents hypolipidemiques et agents lenitifs contre les troubles digestifs
AU2014345562A1 (en) Crystalline forms of S-acetyl glutathione, their preparations and uses in pharmaceutical and nutraceutical formulations
FI91757C (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, /3S(Z)/-2-///1-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-//2,2-dimetyyli-4-okso-1-(sulfo-oksi)-3-atsetidinyyli/amino/-2-oksoetylideeni/amino/oksi/etikkahapon kiteisten dierytromysiini- ja dikoliinisuolojen valmistamiseksi
US4283422A (en) 3-Amino-4-homoisotwistane derivatives
SK14297A3 (en) Streptogramine derivatives, preparation of same and pharmaceutical compositions containing same
KR970004044B1 (ko) 약물동력학적으로 개선된 세팔로스포린 유도체, 그의 제조방법, 그를 함유하는 약제학적 조성물 및 합성 중간체
JPH0372480A (ja) キサンチン誘導体及びそれらを有効成分とする気管支拡張剤
AT402821B (de) Organische verbindungen
WO1997008191A1 (en) Polymorphs of the prodrug 6-n-(l-ala-l-ala)-trovafloxacin
JPH0417191B2 (fi)
JP2724778B2 (ja) 二環性含硫黄化合物
KR800001131B1 (ko) 복소환 치환기를 가진 5-설파모일 벤조산 유도체의 제조방법
CN116217619A (zh) 紫杉醇类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
CN115626917A (zh) 化合物的晶型及其组合物和用途

Legal Events

Date Code Title Description
MA Patent expired