KR0168459B1 - 백내장 억제 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 일반식의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 백내장 억제 조성물을 제공하는 것이다.
[식중 Rs 는 동일하거나 상이하며 각기 수소원자 또는 저급 알킬기를 나타낸다.]
본 발명의 백내장 억제 조성물은 노인성 백내장 및 당뇨병성 백내장을 함유하는 여러 가지 종류의 백내장의 예방 및 처리에 이용될 수 있다.
Description
제1도는 시간 경과에 따른 평균 진행도 평가를 나타낸다. 가로 좌표는 처리 개시후 시간 (일) 을 나타내고 세로 좌표는 진행도 평가를 나타낸다. 제1도에서 ○는 DCE-EtGS 처리군을 나타내고 △는 글루타티온 처리군을 나타내며 ●는 대조군을 나타낸다.
제2도는 시간에 따른 평균체중을 나타낸다. 가로좌표는 처리 개시후 경과시간 (일) 을 나타내고 세로 좌표는 체중 (g) 을 나타낸다. 제2도에서 ○는 DCE-EtGS 처리군, △는 글루타티온 처리군 및 ●는 대조군을 나타낸다. 기호 * 및 **는 대조군과의 중요한 차이를 가리킨다; * : p0.05 및 ** : p0.01.
본 발명은 유용한 백내장 억제 조성물에 관한 것이다. 더 구체적으로, 본 발명은 S-(α,β-디카르복시에틸) 글루타티온 (몸에서 찾을 수 있는 물질), 그의 에스테르 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 유용한 백내장 억제 조성물에 관한 것이다.
백내장은 여러 가지 병인학적 요소에 의한 수정체의 불투명화를 특징으로 하는 질병으로, 그중에서도 특히 노인성 백내장 및 스테로이드 등과 같은 약으로 인한 백내장을 함유한다.
상기를 제외하고, 당뇨병은 오랜시간 전반적인 상태를 고치지 않는다면 전형적인 합병증으로서 당뇨병성 백내장으로 발전하는 경향이 있다. 극단적인 경우에, 백내장은 앞을 못보게 할 수 있고, 다시 볼 수 있게 하기 위해서는 외과적 조정이 필요하다.
그러므로 지금까지, 노인성 백내장 및 당뇨병성 백내장 등과 같은 여러 원인으로 인한 백내장 치료용으로 몇 개의 백내장 억제 약품이 공지되었지만, 예를 들어 효력에 있어서 충분한 만족을 제공해주는 것은 없었다.
따라서 본 발명의 연구자는 우수한 백내장 억제 작용을 갖는 화합물에 대하여 연구 하였고 생리적 물질인 S-(α,β-디카르복시에틸) 글루타티온 및 그의 에스테르 유도체가 놀랍게도 백내장 억제 작용에 있어서 매우 효력이 있다는 것을 알아냈다. 본 발명은 상기 발견을 기초로 하여 고안하고 개발하였다.
그러므로 본 발명은 활성 성분으로서 하기 일반식의 화합물 또는 그의 약학적으로 혀용되는 염 (이후 간단하게 본 화합물이라 명함)을 함유하는 백내장 억제 조성물에 관계한다.
[식중 Rs 는 동일하거나 상이하며 각기 수소원자 또는 저급 알킬기를 나타낸다.]
본 발명의 백내장 억제 조성물에 사용되는 활성 성분의 여러 종류 중에서, S-(α,β-디카르복시에틸) 글루타티온은 D.H. Calam과 S.G. Waley (Biochem. j. 86, 226 (1963))가 소의 수정체에서 첫번째로 발견한 생리적 물질이고 본 발명의 발명자는 상기 물질이 혈액 항 응고 작용, 혈소판 응집-억제 작용, 항염증/항알레르기 작용, 및 간 장애-억제 작용(일본국 공개 제63-8337 호, 일본국 출원 제1-79956호, 제1-183484호 및 제1-256370호)을 갖는다는 것을 앞서 발견했다.
상기 일반식에서, Rs는 동일하거나 상이하며 각기 수소원자 또는 바람직하게는 1∼10개의 탄소원자를 함유하는 저급 알킬기를 의미한다. 알킬기는 직쇄, 측쇄 또는 환일 수 있고, 환 구조를 포함할 수 있다. 상기와 같은 알킬기는 메틸, 에틸, n-프로필, I-프로필, 시플로프로필, n-부틸, t-부틸, s-부틸, n-펜틸, 1-에틸프로필, I-펜틸, 벤질 등을 함유할 수 있다.
본 발명의 백내장 억제 조성물에서, 본 화합물은 유리 산 또는, 알칼리 금속 염, 예를 들어 나트륨염, 칼륨염 등 또는 알칼리 토금속염, 예를 들어 칼슘염, 마그네슘염 등과 같은 약학적으로 허용되는 염의 형태로 사용될 수 있다. 상기 염에 관해서 살펴보면 본 화합물에 이용할 수 있는 모든 카르복시기는 염의 형태로 사용할 수 있고, 상기 염은 무엇이든지 본 발명의 약학조성물 제조에 편리하게 이용될 수 있다.
본 화합물에서 염 형태증의 카르복시기의 수는 사용되는 제조 방법의 pH조건 및 염의 종류에 따라 변할 수 있다.
소기의 사용 및 필요에 따라, 본 발명의 백내장 억제 조성물에 하나 이상의 적당한 활성 성분 종류를 사용할 수 있다. 본 발명의 백내장 억제 조성물의 활성 성분으로서 사용될 본 화학물은 하기 방법으로 유용하게 만들 수 있다. S-(α,β-디카르복시에틸) 글루타티온은 이이스트, 소의 수정체 등에 존재하기 때문에 상기 물질로 부터 추출할 수 있고 공지의 방법으로 순수한 형태를 분리할 수 있다. 합성 생성 방법에 대해 말하자면, 전형적인 방법은 글루타티온으로 시작하고 주변 온도 또는 약간 높은 온도에서 1∼2일 동안 물 또는 알콜 수용액 매체 중에서 글루타티온 및 말레인산 등몰의 혼합물을 방치하여 S-(α,β-디카르복시에틸) 글루타티온을 수득한다. 말레인산 모노에스테르 또는 말레인산 디에스테르를 도일 방법으로 사용하여 대응하는 S-(α,β-디카르복시에틸) 글루타티온 에스테르 유도체를 수득한다. 이와 같이 수득한 화합물은 항상 부제 탄소 원자를 소유하고 있으므로 광학 활성을 나타낼 수 있고, 그의 라세미 혼합물 뿐만 아니라 광학 이성질체도 본 발명의 실행에 있어서, 마찬가지로 유리하게 이용될 수 있다.
본 발명의 백내장 억제 조성물의 활성 성분으로서 사용되는 본 화합물은 몸에서 찾을 수 있는 생리적 물질 또는 그의 에스테르 유도체이다. 그러므로, 이후에 제시하는 실시예 2에서 볼 수 있는 바와 같이 독성이 거의 없으므로, 여러 종류의 백내장 처리에 있어서 다양한 투여 형태로 안전하게 사용할 수 있다는 잇점이 있다.
본 발명의 백내장 억제 조성물은 노인성 백내장 및 당뇨병성 백내장을 포함하는 여러 가지 종류의 백내장의 예방 또는 처리용으로 경구 또는 다른 방법으로 투여될 수 있다. 유용한 제제로는 정제, 입제, 분말, 캡슐 등의 다양한 고체 제제 또는 안약(eyedrop), 주사약 등의 다양한 액체 제제를 함유한다. 상기 제제는 공지의 약학 제조법으로 모두 제조할 수 있다. 상기 제제의 제조에 있어서, 결합제, 붕해제, 증점제, 분산제, 재흡수 촉진제, 교정제, 완충제, 계면활성화제, 가용화제, 방부제, 유화제, 등장제(isotonizing agents), 안정제, pH조절제 등과 같은 다양한 공지의 부형제를 사용할 수 있다.
본 발명의 목적을 위한 본 화합물의 적용량은 본 화합물의 종류, 환자의 연령 및 체중, 복용형태, 환자의 임상 상태 및 다른 조건에 의존한다. 예를 들어 주사 제제를 사용하면, 성인의 하루 투여량은 1∼100mg이 권고되며, 하루에 한 번 투여한다. 성인에 대한 경구 복용량은 한 번 복용시 약 10∼1,000mg으로 하루에 수 차례 복용한다. 안약의 경우에 있어서, 본 화합물은 약 0.1∼5%의 투여 농도로 하루에 수 차례 투여한다.
본 발명의 목적에 반대가 되지 않는다면, 본 발명의 백내장 억제 조성물은 추가로 하나 이상의 다른 백내장 억제 시약 및/또는 다른 약성분을 함유할 수 있다.
[실시예]
하기의 실험예, 합성예 및 실시예로 본 발명을 더 상세히 설명하고자 한다.
[실험예 1]
스트렙토조토신 유도 당뇨병성 백내장에 대한 억제 효과
[방법]
스트렙토조토신(이후 ATZ으로 약술) 70mg/kg을 4주된 28마리의 SD쥐(숫)에 정맥주사로 투여하여 당뇨병을 유도한다. 그후, 동물은 3개의 군으로 나눈다(두개의 군은 10마리의 동물로 각각 구성되고, 하나의 군은 8마리의 동물로 구성된다). 하나의 군은 2%글루타티온(생리적 식염액에 용해, 이후 GSH기라 함)을 다른 군은 S-(α,β-카르복시에틸) 글루타티온 나트륨을 (생리적 식염액에 용해, 이후 DCE-EtGS기라 함)을 투여하고, 세 번째 군은 생리적 식염액을 (이후 대조군이라 함) 하루에 한 번 0.5ml/체중 100g의 부피로 56일 동안 모두 복강내 투입 한다(활성 물질로서 100mg/kg/일). 약 투여 시작 전에 수정체를 미드린-P로 동공산대시켜 세극 등으로 검사하고 초기 투여후 7일마다 검사한다. 사사끼(Sasaki) 등의 진행도 등급(Ophthalmic Rec. 15 : 185∼190, 1983)에 따라 백내장의 진행도를 평가했고 각 약품의 백내장 억제 작용을 경시적인 분석으로 시험한다. 각각의 관측한 날에 체중을 측정한다. 부수적으로, 혈액 글루코스 수준을 STZ 투여 5일후 측정하였고 고혈당 확인 후에만 연구를 계속하였다.
사사끼 등의 진행도 등급.
0 : 아무런 이상 없음.
1 : 수정체 적도에 액포가 나타남.
2 : 액포가 렌즈 켑슐 전방의 외피 아래쪽에 전극으로 전개됨.
3 : 액포가 합체되기 시작함.
4 : 렌즈켑슐 전방의 두꺼운 외피층이 혼탁해짐.
5 : 수정체의 중심 부분이 유백색이 됨.
6 : 실제로 전체 수정체가 유백색이 됨(성숙 백내장).
[결과]
각기의 관측 시간에서 진행도 평가를 표1에 기재하였고 평균 진행도 평가를 제1도에 도시하였다.
대조군은 7일 후 눈의 45%가 액포화가 되었으며, DCE-EtGS군은 단지 25%의 액포화 비로 나타났고 진행도 평가 2, 4, 5 및 6은 대조군보다 느리게 도달되는, 더 느린 백내장 진행을 나타냈다. 백내장 진행 정도에 대한 시간 연속 분 속의 변화는 대조군과 비교했을 때 DCE-EtGS군은 진행이 매우 느리게 지체 되는 것으로 나타났다. GSH군에서, 액포화는 7일후 모든 눈의 56.3%로 나타났고 시간 연속 분석의 변화가 대조군과 별다른 차이가 없었지만, 대조군보다 진행도 평가 5 및 6이 더 늦게 도달되었다. 그러므로, DCE-EtGS가 백내장 진행을 지체시키는데 효과가 있다는 것을 나타낸다. 제2도에 처리기간 동안의 체중을 경시적으로 나타냈다. 수득한 체중은 대조군보다 DCE-EtGS군이 더 많이 나갔다. 상기 결과는 DCE-EtGS가 당뇨병성 합병증을 체계적으로 경감시킬 수 있는 잠재력이 있다는 것을 나타낸다.
[실험예 2]
[정맥내 급성독성 연구]
DCE-GS의 정맥내 급성 독성 연구를 5ddY 새앙쥐(숫컷, 체중20g)를 사용하여 행한다. 투여량은 100, 200, 400, 800 및 1,600mg/kg이다(공통비 2). 투여액을 1N의 수산화 나트륨으로 pH 7로 조절한다. 투여후 72시간 동안 관측한 결과 죽음 또는 이상한 행동은 전혀 나타나지 않았다.
[합성예 1]
[S-(α,β-디카르복시에틸) 글루타티온]
클루타티온 9.2g 및 말레산 5.0g을 150ml의 물에 용해시키고 용액은 실온에서 12시간 도안 방치한다. 1방울 또는 2방울의 반응 혼합물을 시험 시료로서 취하고 0.01N-요오드 시험용액(Japanese Pharmacopoeia XII)한 방울을 가한다. 요오드의 소비가 중지된 것을 확인한 후에 아세트산 구리 (일수화물) 6.6g을 반응 혼합물에 가하고 용해시킨 후 결정이 있으며 여과하여 제거한다. 여액은 70ml정도로 농축한 뒤 에탄올로 희석하고 석출된 청색 구리염을 여과로 회수하고 물-에탄올로 재결정한다. 상기 구리 염을 200ml의 물에 용해하고 용액을 통해 황화수소를 발포시켜 황화구리를 결정화하고 그 후 여과하여 제거한다. 여액은 감압하에서 농축하고 에탄올로 희석한후 생성된 백색 결정을 여과로 수집하고, 에탄올로 세척한 후 물-에탄올로 재결정한다.
이렇게 하여 백색 무정형 결정(흡습성 있음)으로서 표제 화합물 약 9g을 수득한다.
[합성예 2]
[S-(α,β-디카르복시에틸) 글루타티온 나트륨]
S-(α,β-디카르복시에틸) 글루타티온 2g을 40ml의 물에 용해시키고 상기 용액은 1N-NaOH로 pH7로 조절하고 30℃미만의 온도에서 감압 농축한다. 농축물을 에탄올로 희석하고 생성된 백색 결정을 여과로 수집한 후 물-에탄올로 재결정한다. 이와 같이 하여 백색 분말상 결정으로서 표제 화합물 2.1g을 수득한다.
[합성예 3]
[S-(α,β-디카르복시에틸) 글루타티온 칼슘]
S-(α,β-디카르복시에틸) 글루타티온 2g을 40ml의 물에 용해시킨 후 탄산 칼슘 1g을 첨가한다. 혼합물을 따뜻하게 한 상태에서 교반한다. 이산화탄소 기체의 방출이 중지되면 과량의 탄산 칼슘을 여과하여 제거하고 여액은 감압 농축한다. 농축물에 에탄올을 가하고 생성된 백색 결정을 여과하여 수집하고 물-에탄올로 재결정 한다. 이와 같이 하여 백색 분말성 결정으러서 표제 화합물 2.2g을 수득한다.
[합성예 4]
[S-(α,β-디카르복시에틸) 글루타티온 마그네슘]
S-(α,β-디카르복시에틸) 글루타티온 2g과 염기성 탄산 마그네슘 1g을 사용하여 상기 칼슘염의 제조와 유사한 방법으로 제조하여 마그네슘 2.2g을 수득한다.
[합성예 5]
[S-(디에틸 α,β-디카르복시에틸) 글루타티온 나트륨]
글루타티온 9.2g 및 말레산 디에틸 5.6g을 30(v/v)% 에탄올 150ml중에 용해시키고 상기 용액을 2N 수산화 나트륨 용액으로 pH6으로 조절한다. 상기 용액을 50℃에서 5시간 동안 교반한다. 시험 시료로서 반응 혼합물 2방울을 취하고 0.01N 요오드 시험용액(Japanese Pharmacopoeia XII) 1방울을 가한다. 요오드 색이 사라진 후 용액을 통해 황화 수소 기첼르 발포시키고, 그 후 하룻밤 방치한다. 그 후 반응 혼합물을 농축하여 황화 수소를 제거하고 농축물은 150ml의 물에 용해한다. 그 후 아세트산 구리(일수화물) 6.6g을 가하면, 구리 염은 점차로 분리 된다. 구리 염을 여과로 회수하고 세척한 후 150ml의 물로 현탁시키고, 그 후 황화수소 기체를 현탁액을 통해 발포시켜 황화 구리를 수득한다. 상기 황화 구리를 여과 제거하고 여액을 농축한다. 농축물을 에탄올 200ml에 용해하고 에탄올에 있는 수산화나트륨 용액을 적가하여 혼합물의 pH가 6이 되게 하고, 그 후 백색 결정이 분리된다. 상기 결정을 여과하여 수집하고 에탄올로 세척한 후, 물에 용해시키고 재결정을 위해 가능한한 많이 농축한다. 농축물에 에탄올을 가하고 생성된 결정을 여과로 수집하여 건조시킨다. 이와 같이 하여 S-(디에틸 α,β-디카르복시에틸) 글루타티온 나트륨 8.5g을 수득한다. TLC, 실리카겔 : Rf = 0.28(n-부탄올 : 아세트산 : 물 = 4 : 1 : 1).
[합성예 6]
[S-(디-n-부틸 α,β-디카르복시에틸) 글루타티온 나트륨]
글루타티온 9.2g 및 말레산 디-n-부틸 7.5g을 50(v/v)% 에탄올 150ml에 용해하고 반응은 합성예 5와 같이 진행시킨다. 용매를 증류 제거후, 잔류물은 물 150ml에 용해시키고 그 후 아세트산 구리의 3.3% 수용액 200ml를 가한다. 생성된 불용성 구리 염을 여과로 수집, 세척하고 50(v/v)% 에탄올 300ml로 현탁시킨다. 그 후 황화 수소 기체를 교반하면서 현탁액을 통해 발포하여 황화 구리를 수득한다. 상기 황화 구리를 여과 제거하고 여액은 농축하여 황화 수소를 제거한다. 농축물은 다시 50(v/v)% 에탄올 150ml중에 용해시키고 2N-수산화 나트륨 용액으로 pH6으로 조절하고 농축한다. 농축물에 에탄올, 아세톤 및 이소프로필 에테르를 가하고 생성된 백색 결정을 여과하여 수집하고 아세톤으로 세척한 후 건조시킨다. 이와 같이하여 S-(디-n-부틸 α,β-디카르복시에틸) 글루타티온 나트륨을 흡습성있는 결정으로서 9.7g을 수득한다. TLC, 실리카겔 : Rf = 0.40(n-부탄올 : 아세트산 : 물 = 4 : 1 : 1).
[합성예 7]
[S-(디-n-부틸 α,β-디카르복시에틸) 글루타티온 칼슘]
2N-수산화 나트륨 대신에 탄산칼슘을 사용하여 합성예 6의 방법을 반복하고, 아세톤을 농축물에 가하여 백색 결정을 수득한다.
에탈올-아세톤으로 재결정하여 S-(디-n-부틸 α,β-디카르복시에틸) 글루타티온 칼슘 7.5g을 수득한다.
[합성예 8]
[S-(모노에틸 α,β-디카르복시에틸) 글루타티온 나트륨]
글루타티온 9.2g 및 말레산 모노에틸 4.5g을 물 150ml에 용해 시키고 용액을 2N-수산화나트륨 용액으로 pH6으로 조절한다. 다른 점에서는 합성예 5와 동일한 방법으로 행한다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물은 에탄올로 희석하고 생성된 백색 결정을 여과로 수집하고, 물에 용해시킨 후 농축하고 에탄올로 재결정 한다. 수율 8.0g. TLC, 실리카겔 : Rf = 0.17(n-부탄올 : 아세트산 : 물 = 4 : 1 : 1).
[실시예 1]
[안약용액]
[실시예 2]
[경구용 정제]
정제 당 상기 성분을 정제로 만든다. 정제는 필요하다면 설탕-피막을 해도 된다.
[실시예 3]
[주사액]
상기 성분을 혼합하고 무균 여과 한다. 여액을 유리 앰풀 속에 2ml씩 배포하고 그 후 융해로 봉한 후 주사액을 수득한다.
Claims (9)
- 활성 성분으로서 하기 일반식의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 백내장 억제 조성물.[식중 Rs는 동일하거나 상이하며 각기 수소원자 또는 저급 알킬기를 나타낸다.]
- 제1항에 있어서, 상기 화합물이 S-(α,β-디카르복시에틸) 글루타티온인 백내장 억제 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 염이 S-(α,β-디카르복시에틸) 글루타티온 나트륨인 백내장 억제 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 염이 S-(α,β-디카르복시에틸) 글루타티온 칼슘인 백내장 억제 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 염이 S-(α,β-디카르복시에틸) 글루타티온 마그네슘인 백내장 억제 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 염이 S-(디에틸 α,β-디카르복시에틸) 글루타티온 나트륨인 백내장 억제 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 염이 S-(디-n-부틸 α,β-디카르복시에틸) 글루타티온 나트륨인 백내장 억제 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 염이 S-(디-n-부틸 α,β-디카르복시에틸) 글루타티온 칼슘인 백내장 억제 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 염이 S-(모노에틸 α,β-디카르복시에틸) 글루타티온 나트륨인 백내장 억제 조성물.
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