KR870001361B1 - 〔(벤질-1h-인다졸-3-일)옥시〕초산 라이신염의 제조방법 - Google Patents

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Description

〔(벤질-1H-인다졸-3-일)옥시〕초산 라이신염의 제조방법

본 발명은 〔(1-벤질-1-인다졸-3-일)옥시〕초산 라이신염의 제조방법에 관한 것이다. 더 상세히 말하면 특히 경구투여 또는 눈(eye)의 국소투여용 의약조성물 형태로서 백내장(白內障)치료에 사용되는 다음의 식을 가진 벤자작(bendazac)라이신염의 제조방법을 제공한다. 여기서 그 의약조성물은 물론 유효한 벤다작의 농도를 구성한다. 또 "벤다작"은 〔(1-벤질-1H-인다졸-3-일)〕옥시 초산을 말한다.

종래에는 다음과 같은 특허가 있었다.

미국특허 제 3,470,194호(1967년 9월 30일 특허되었음)에 대응하는 이태리 특허 제 1,043,762호(1980년 2월 29일 특허됨), "〔(1H-인다졸-3-일)옥시〕초산의 제조방법"과 이태리특허출원 제 15267호(1967년 4월 21일 출원)의 〔(1H-인다졸-3-일)옥시〕초산의 제조방법이 있었는바,

여기서 다음 일반식으로 표시되는 약리적특성을 가진 화합물을 특허청구범위로 하였다.

특히, 〔(1-벤질-1H-인다졸-3-일)옥시〕초산(벤다작)이 발견되어 국부 항염제로서 크게 관심을 갖게 되었고 의약계에 도입되어 그 활성이 이용되었다. 〔(1-인다졸-3-일)옥시〕알칸산, 특히〔(1-벤질-1H-인다졸-3-일)옥시〕초산은 알킬리염, 알칼리 토금속염 또는 모플린(morpholine), 디에타놀아민, 피페라진, 트리에타놀아민, 디이소 프로필아민, 히드록시에틸모폴린등 유기염기염에서도 약간만이 흡수된다. 이 벤다작 혈액농도는 너무 낮거나 수반성이어서(erratic) 그 약품을 계통적으로 사용할 수 있는 경우에 확인되었다.

국제의학총회 초록집 제 188호(1868)염증의 생화학 및 약품의 상호작용에 관한 국제심포지움에서 실베스트 리니(silvestrini), 카타니스(eatanese)및 리스시아니(Lisciani)에 의해 보고된 바와같이 1일사용량 150-900mg으로 8일간 처리한다음 사람에서 발견된 그 평균혈청농도는 8㎍/ml에 불과하였다.

현재 라이신염으로서〔(1-벤질-1H-인다졸-3-일)옥시〕초산이 더 효과적으로 흡수가 되고 있다는 것이 확인되었다.

표 1에서와 같이〔(1-벤질-1H-인다졸-3-일)옥시〕초산 약 300mg에 대한 라이신염 500mg을 단독으로 경구투여를 한다음 6인(人)에서 확인된 평균혈청 농도는 투여후 2시간에서는 30㎍/ml이다. 동일한 조건에서 300g의〔(1-벤질-1H-인다졸-3-일)옥시〕초산 또는 벤다작으로 얻어진 혈액 농도는 8㎍/ml이다.

벤다작으로 미리 얻어진 혈액농도보다 더높게 얻어질 수 있는 벤다작염(즉 라이신염)을 이용함으로써 그 약품의 사용을 현저하게 변경시킬 수 있다는 결과를 나타낸다.

[표 1]

벤다작 또는 벤다작라이신염의 단독경구투여후 사람의 혈청농도

백내장은 눈의 전안방(前眼房)(unterior chamber)과 초자체(vitreous body)사이에 간삽한 생볼록체(bioconvex body)인 렌즈의 불투명화로 인한 눈의 질병이다. 이 렌즈는 광선을 감지하여 시각충동(視覺衝動)형태로 두뇌에 전달시키는 강막(綱膜)에 광선을 집중시키는 기능을 가진다. 따라서, 백내장은 시력감소를 수반하여 심할경우에는 실명(失明)으로까지 영향을 받게된다. 이 렌즈는 섬유세포을 가진 교원질 탄성캡술(collagelous elastic capsule)에 의해 포위되어 있으며, 이 세포의 주성분은 인공렌즈의 글라스와 동일한 기능을 가진 균일한 투명단백질겔(gel)로 구성되어 있다.

연령(age)이 증가될수록, 또 각종의 다른 요인으로 인하여 이 렌즈섬유는 불투명하여지고 그 섬유의 투명도를 저하시킨다. 최근까지 이들 섬유의 변화는 불가역적인 것으로 생각되었다.

백내장의 유일한 가능성있는 치료는 일반적으로 이 렌즈를 외과적으로 제거시켜 그 눈뒤에 이식한 외측 또는 내측 인공렌즈로 대치시킴으로써 치료되는 것으로 알려졌다.

따라서, 본 발명에 의해 벤다작 라이신염(bendazac lysine salt)의 치료량을 경구투여시켜 백내장의 발육을 지연시킬 뿐만 아니라 실제로 퇴행(退行)(regression)시키는 것으로 확인되었다.

본 발명에 의해 사람의 항백내장 활성에 관한 연구를 시도한 결과는 다음과 같다.

여러형태의 백내장(cortical, corticanuclear, Posterior subcapsular)을 가진 환자 20명에 대하여 제 1차 시험을 실시하였다. 환자의 병력(病歷)은 그 백내장이 신속하게 진전되어 있음을 나타내었다.

본 실험에서는 시력진단, 굴절및 슬릿램프시험으로 완료하였던바, 본발명자들은 전체적인 판단을 하였다. 이들의 평가는 치료초기전, 4주후및 연장시 치료말기로 하여 실시하였다.

벤다작 라이신염은 사용량 1500mg(벤다작 911.5mg에 해당)을 식사중 1일 3등분으로 나누어 투여하였다. 평균 처리기간은 28일 내지 86일의 기간범위에서 50.4일이었다. 그 연구대상구분은 평균연령 59.5(47세-74세)로서 여자 11인과 남자 13인으로 하였다. 처리효과는 표 2로 요약한다.

각 환자에서 얻어진 표 3에서 대신 설명한다. 실제적으로 이 성적은 개량(+), 변화얻음(0), 악화(-)로 표시하였다.

[표 2]

백내장에 벤다작 라이신염으로 처리한 제 1차 실험 결과 개요

[표 3]

백내장에 벤다작 라이신염으로 처리한 제 1차실험에 사용한 각화자의 명세

본 실험에서 벤다작 라이신염을 투여한 결과 환자중(평가방법에 따라서 10-18명) 병상경감이 된 환자수가 상당히 높음을 나타낸데 반하여, 환자 1명만이 악화되었음을 나타내었다.

환자 5명에서 비교적 성적이 불량하였으나, 그 1명은 당뇨병환자이었다. 밴다작 라이신염과 위약(僞藥)을 비교하는 더블 블라인드(double blind)조건하에서 본실험을 반복하였다.

치료기간 4주 이외에 동일한 실험방법에 의해 환자 19명은 위약으로 환자 16명은 라이신염으로 처리하여 총 35명을 처리하였다.

그결과 성적은 표 4및 표 5에서와 같이 요약할 수 있다.

[표 4]

백내장에 있어서 벤다작활성을 규명하기 위하여 더블블라이드법(double blind method)으로 실시한 제 2실험에서 얻은 성적개요

[표 5]

백내장에 있어서 벤다작 활성을 구명하기 위하여 더블블라인드법으로 실시한 제 2실혐에서 사용한 각화자에 대한 명세

본 연구실험에 의해 벤다작 L. 라이신염투여로 백내장에 대한 치료효과를 확인하였다. 최종적으로 벤다작 라이신염 0.25%함유한 안약(eye drop)을 환자 4명에게 투여하였다. 안약은 1개월 1일 3에 걸쳐 적하하였다. 이와같이 처리한 환자군(患者群)에서 백내장의 명백한 퇴행이 관찰되었다.

이와같은 효과를 얻은 벤다작 라이신염을 제조하기 위하여 바람직하게는 에타놀 또는 물-아세톤중에서〔(1-벤질-1-인다졸-3-일)옥시〕초산과 그 아미노산을 도일몰(mol)량을 가열시켜 얻어진다. 이 염은 냉각에의해 2수화물(dihydrate)로서 결정화 된다.

이와같이 처리하여 얻어진 염은 일정한 중량으로 진공상태하에서 건조시킨후 사용될 수 있다. 그 2수화물과 라세미 라이신염과같이 라이신의 두 광학활성형태중 하나의 무수염을 각종 의약 형태로 사용할 수 있다. 사용에 있어서 본 발명의 화합물은 통상의 처방, 즉 경구투여용 조성물의 생성물에 일반적으로 사용되는 의약부형제와 결합시켜 경구투여를 할 수 있고, 사용량 0.3g내지 1g을 1일 2-3회투여하여야 한다. 경구투여용으로서 종래의 의약조성물을 정제와 캡술로서 사용할 수 있다. 활성성분으로된 정제와 캡술의 단위향은 500mg이다. 이들의 조성물제조에 있어서 사용되는 담체(carrier)는 의약기술에서 알려진 부형제이다. 정제제조에 있어서, 주요한 부형제로는 붕괴제, 즉 옥수수전분과 윤활제, 즉 스테아린산마그네슘을 포함하고 있다. 캡술제조에 있어서 표준 겔라틴캡술은 활성성분만을 함유시키거나 또는 희석제와 혼가하여 사용할 수 있다.

대표적인 실제적 처방은 다음과 같다.

가. 정제

각 정제는 다음과 같은 화합물을 포함하고 있다.

벤다작 L.라이신염 수화물 500mg

셀룰로오스 91.5mg

옥수수전분 75.0mg

포르말린-카제인 30.0mg

폴리비닐피롤리돈(phyrrolidone) 20.0mg

실리콘 디옥사이드 7.5mg

마그네슘 스테아레이트 6.0mg

히드록시프로필셀룰로오스 3.0mg

활석 1.5mg

나. 경질 겔라틴캡술

각 캡술은 다음과 같은 성분을 포함하고 있다.

벤다작 L. 라이신수화물 500mg

옥수수전분 75mg

락토오스 75mg

마그네슘 스테아레이트 4.5mg

다. 과립

각 단일사용량(페이퍼전개)은 다음과 같은 성분을 함유하고 있다.

벤다작 L. 라이신염수화물 0.5g

삭카로오스 4.85g

오랜지향(oranhe flavour) 0.15g

라. 시럽

100ml에는 다음과 같은 성분이 함유되어 있다.

벤다작 L. 라이신염수화물 5.0g

삭카로오스 66.0g

에틸 P-히드록시벤조에이트 0.15g

소듐벤조에이트 0.5g

나무딸기향 0.5g

증류수 100ml

마. 1%안약

100ml에는 다음과 같은 성분을 함유한다.

벤다작 L. 라이신염수화물 1.00g

히드록시프로필-메틸-셀룰로오스 0.5g

N₂NaPO₄·H₂O 0.018g

HNa₂PO₄·12H₂O 0.190g

NaCl 0.680g

디메로살(Thimerosal) 0.001g

주입용물 100ml

바. 0.5%안약

벤다작 L. 라이신염수화물 0.5g

히드록시-프로필-메틸-셀룰로오스 0.5g

N₂NaPO₄·H₂O 0.018g

HNa₂PO₄·12H₂O 0.190g

NaCl 0.740g

디메로살(Thimerosal) 0.001g

주입용물 100ml

본 발명에 의한 제조방법을 다음에 예시한다.

[실시예 1]

(1-벤질-1H-인다졸-3-일)옥시-초산 L.라이신염의 제조〔(1-벤질-1H-인다졸-3-일)옥시〕초산 12g(0.042mol)과 L. 라이신 6.2g(0.042mol)을 가열에 의해 95%에타놀 100ml에서 용해시켰다.

극소량의 불순물을 제거시키기 위하여 이 혼합물을 온화한 상태에서 여과시켜 실온에서 하루밤 방치하였다. 이 결정생성물을 여과시켜 95%에타놀로 재결정 시켰다. 그 결과 얻어진 생성염 15g을 일차로 얻었으며, 그 모액으로 생성물을 더 얻었다. 이 화합물은 (1-벤질-1H-인다졸-3-일)옥시-초산 1몰, L. 라이신 1몰및 결정화수 2몰로 구성되었다. 가열중에 물의 손실로 이 화합물은 융점 178-181℃를 나타내었다.

[실시예 2]

실시예 1에서 얻어진 염을 105℃, 진공상태에서(진공도 5-10Torr.) 일정한 중량으로 건조시켰다. 이와같은 형태에서 융점 178-181℃(분해)를 나타내었다.

Claims (1)

1. 〔(1-벤질-1H-인다졸-3-일)옥시〕초산과 라이신을 동몰(mol)량으로 하여 용매중에서 가열에 의해 용해시켜 얻어진 염을 냉각에 의해 결정화시킨다음 분리하여 수화물형태로 얻어짐을 특징으로 하는〔(1-벤질-1H-인다졸-3-일)옥시〕초산 라이신염의 제조방법.