KR20140073581A - 부틸프탈라이드 유도체 및 그의 제조방법 및 그의 용도 - Google Patents

부틸프탈라이드 유도체 및 그의 제조방법 및 그의 용도 Download PDF

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야이야오 주
옌안 리우
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쉬지아주앙 일링 파머서티컬 컴퍼니 리미트드
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Abstract

(-)-(S)-3-(3'-하이드록시)-부틸프탈라이드 (화학식 I의 화합물) 및 산과 형성된 그의 에스터가 뇌 허혈성 질환의 치료 및 예방에 적용가능하고 수면-개선 기능이 있음이 실험에 의하여 입증된다. 상기 산은 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기산을 의미한다. 상기 무기산은 질산, 황산, 또는 인산이다. 산 라디칼에 더하여, 적어도 하나의 유기산은 적어도 하나의 아미노기, 하이드록시기, 및 카르복시기를 포함한다. 화학식 I의 화합물 및 그의 에스터는 수-불용성이다. 상기 화합물 및 산에 의해 생성된 에스터는 산 또는 염기와 반응하여 수-용해성 염을 생성하고, 주사 제형의 제조에 사용될 수 있다. 실험은 상기 염이 혈관을 자극하지 않음을 입증한다.

Description

부틸프탈라이드 유도체 및 그의 제조방법 및 그의 용도{DERIVATIVE OF BUTYLPHTHALIDE AND PREPARATION METHOD AND USE THEREOF}
본 발명은 화합물 의약분야에 속하는 것으로, (-)-(S)-3-(3'-하이드록시)-부틸프탈라이드 및 산과 반응하여 형성된 그의 에스터에 관한 것이며, 그의 제조 방법 및 용도를 기술한다.
부틸프탈라이드는 급성 허혈성 뇌졸중(acute ischemic stroke)이 있는 환자의 중추 신경계 기능의 손상을 개선하는 효과를 가지고, 환자의 기능의 회복을 촉진할 수 있으며, 인 비보(in vivo)에서 주로 2 개의 대사체, 3-3-(3'-하이드록시)부틸프탈라이드 및 3-하이드록시-3-부틸프탈라이드로 전환된다:
Figure pct00001

3-3-(3'-하이드록시)부틸프탈라이드 (대사체 I)
Figure pct00002
3-하이드록시-3-부틸프탈라이드 (대사체 II)
2008년에, 광동 중커 의약 연구 개발 주식 회사(Guangdong Zhongke Drug Research & Development Co. Ltd.) 및 산동 리브 천연 의약 연구 개발 주식회사(Shandong Lvye Natural Drug Research & Development Co. Ltd)는 대사체 I의 숙신산 에스터, 글리신 에스터 및 인산 에스터를 합성하고, 뇌 허혈성 질환 예방에의 이들의 용도를 설명하였다. 특허 출원 200410036628.3은 부틸프탈라이드 호몰로그 3-(3'-하이드록시)부틸프탈라이드 및 3-하이드록시-3- 부틸프탈라이드의 신규 용도를 기술한다. 두 화합물은 다음의 효과가 있음이 입증되었다:
1) 랫트에서, 뇌 외상에 기인한 뇌 허혈에 의하여 유발된 신경계 증상의 상당한 개선;
2) 랫트에서, 뇌 허혈에 의해 유발된 기억 장애(memory disorder)의 개선;
3) 랫트에서, 뇌 허혈에 의해 유발된 뇌 부종(cerebral edema)의 완화;
4) 랫트에서, 뇌 허혈에 의해 유발된 뇌졸중(stroke)의 감소;
5) 랫트에서, 뇌 허혈에 의해 유발된 에너지 대사(energy metabolism) 개선;
6) 뇌 허혈 영역에서의 뇌 혈류(cerebral blood flow) 증가;
7) 랫트에서, 국소 뇌 허혈을 동반한 뇌 경색(cerebral infarction) 부위의 감소 및 신경 손상(neurological deficit)의 증상 완화;
8) 항-혈소판 응집(anti-platelet aggregation) 및 항-혈전증(anti-thrombosis);
9) 치매(dementia)의 예방 및 치료.
본 발명자들은 대사체 I이 두 개의 다른 광학 이성질체를 가짐을 발견하고, 비대칭 합성법에 의하여, 아래에서 도시한 S- 및 R-형의 3-3-(3'-하이드록시)부틸프탈라이드 (대사체 I)를 제조하였다:
Figure pct00003
또한, 동물 시험에 의하여, R-형은 뇌 허혈이 있는 랫트에서 뇌 경색부 부피(cerebral infarct 부피)에 영향을 줄 수 없고 뇌 허혈의 증상을 개선할 수 없음을 확인하였다. 반면에, S-형은 뇌 허혈이 있는 랫트에서, 뇌 허혈의 증상을 개선하고 뇌 경색부 부피를 감소시키는 효과가 있었다. 대사체 I의 S-형 (청구항 1의 화합물)은 또한 수면 개선 효과가 있음이 확인되었다.
대사체 I의 S-형 (청구항 1의 화합물)은 유성 액체(oily liquid)이고 수불용성이다. 따라서, 대사체 I의 S-형을 주사가능한 용액의 투여 형태로 제조하기 위하여, 본 발명자들은 추가의 연구를 수행하여, 산과의 에스터를 형성하도록 하고, 그런 다음 염을 형성함으로써 대사체 I의 S-형을 수용성 화합물로 만들어, 제제의 요구조건을 만족시켰다.
본 발명의 목적은 허혈성 뇌졸중에 대한 3-(3'-하이드록시)부틸프탈라이드 유도체 및 그의 제조방법 및 그의 용도를 제공하는 것이다.
상기에서 기술한 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 다음의 기술적 수단을 적용한다.
비대칭 합성법에 의하여, 아래에서 도시한 화학식 I의 화합물을 제조하고,
Figure pct00004
화학식 I (S-형),
아래에서 도시한 R-형의 화합물을 제조한다.
Figure pct00005
R-형
동물 시험에 의하여, 뇌 허혈이 있는 랫트에서, R-형은 뇌 경색부 부피(cerebral infarct volume) 감소 효과가 없고, 뇌 허혈의 증상을 개선할 수 없으며, 수면 개선 효과가 없는 반면에, S-형은, 동물에서, 뇌 허혈의 증상을 개선하는 매우 우수한 효과를 가지며, 수면 상태를 개선할 수 있음이 입증되었다.
화학식 1의 화합물은 수불용성인 유성의 물질이다. 따라서 본 발명자들은 화학식 1의 화합물을 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기산과 에스터를 형성하도록 하였다. 상기 무기산은 질산, 황산 또는 인산을 의미한다. 상기 유기산은 산 라디칼(acid radical)에 더하여 아미노, 하이드록시 또는 카르복시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 한 종류의 기 및 적어도 하나 이상의 기를 추가로 포함한다. 에스터로부터의 염은 수용성이고 주사가능한 용액 또는 동결건조 분말 주사(lyophilized powder injection)의 투여 형태로 제조될 수 있다.
상기 유기산은 아미노산, 구체적으로 글리신, 알라닌, 리신, 아르기닌, 세린, 페닐알라닌, 프롤린, 티로신, 아스파르트산, 글루탐산, 히스티딘, 류신, 메티오닌, 트레오닌, 피로글루탐산, 트립토판 또는 발린일 수 있다.
아래에서 도시한, 글리신으로 형성된 에스터가 바람직하다:
Figure pct00006
유기산은 또한, 디카르복실산, 구체적으로 캄포르산, 말산, 시트르산, 말레산, 숙신산, 옥살산, 글루타르산, 에탄디오익산(ethandioic acid) 또는 말론산일 수 있다.
아래에서 도시한, 숙신산으로 형성된 에스터가 바람직하다:
Figure pct00007
상기 유기산은 또한, 팜산(pamoic acid), 하이드록시나프토산, 젠티스산, 살리실산, 하이드록시아세트산, 만델산, 젖산, 4-아세트아미도벤조산 또는 니코틴산일 수 있다.
화학식 I의 화합물은, 무기산, 바람직하게는 아래에서 도시한 바와 같이 인산과 에스터를 형성한다:
Figure pct00008
상기 에스터는 또한, 수-용해성 문제를 해결하기 위하여 수용성 화합물로 제조되도록 추가로 염을 형성함으로써, 주사가능한 투여 형태를 제조하기 위하여 사용될 수 있다.
글리신과 화학식 I의 화합물에 의하여 형성된 에스터는, 바람직하게는 아래에서 도시한 바와 같이, 염산염을 형성한다:
Figure pct00009
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 이염기산(dibasic acid) 에스터의 염을 제공하고, 상기 염은 포타슘, 소듐, 마그네슘 또는 유기 아민으로 형성된 염을 의미한다. 상기 유기 아민 라디칼(organic amine radical)은 트로메타민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 글리신, 리신 또는 아르기닌일 수 있다.
아래에서 도시한, 소듐 염이 바람직하다:
Figure pct00010
수-용해성 문제를 해결하기 위하여, 인산과 화학식 I의 화합물에 의해 형성된 에스터는 추가로 생리학적으로 허용가능한 염기(base)와 염을 형성할 수 있으며, 염은 소듐염, 포타슘염, 마그네슘염 또는 유기 아민염을 의미한다. 상기 유기 아민은 리신, 글리신, 아르기닌, 트로메타민, 디에탄올아민 또는 트리에탄올아민을 포함한다.
인산과 화학식 I의 화합물에 의해 형성된 에스터는, 바람직하게는, 하기 구조의 화학식을 가지는 디소듐염을 형성한다:
Figure pct00011
본 발명은 추가로, 치료상 유효량의 일반식 (1)의 화합물 또는 그의 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는 허혈성 뇌졸중 치료용 약학적 조성물을 제공한다. 상기 약학적 조성물은 경구 제제 또는 주사가능한 제제일 수 있다.
근육 및 혈관 자극 실험은 산에 의하여 화학식 I의 화합물의 에스터가 형성된 후 추가로 염을 형성하여 주사로 투여됨을 나타낸다. 근육 및 혈관 자극은 관찰되지 않았고, 따라서 주사가능한 제제로 사용될 수 있다.
실시예 1: 다양한 화합물의 제조:
본 명세서에서 화합물은 강한 연속성을 갖는다. 따라서, 다양한 화합물의 제조방법을 상세하고, 정확하고 편리한 방식으로 설명하기 위하여, 하나의 예시적인 방법에 의하여 설명한다. 다음의 합성 경로에서, 각 화합물을 일련번호로 나타낸다. 더욱 간결한 설명을 위하여, 아래의 제조 방법에서, 화합물은 일련 번호로 대체된다.
Figure pct00012

상기 반응식에서, R이 상이한 기일 때, 상이한 화합물 1a, 1b 및 1c이 수득된다.
(1). 화합물 3의 합성:
디이소프로필아민 (1.3 mol)을 2000 mL의 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 1000 mL의 무수 디클로로메탄을 가하였다. 용해 후, 트리에틸아민(2.0 mol)을 가하고, 화합물 2 (1.0 mol)를 얼음 조(ice bath)에서 적가하였다. 적가가 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반(stirred) 하였다. 500 mL 디클로로메탄을 가하여 희석하고, 반응 혼합물을 5% 묽은 염산 (500 mL X 1), 물 (500 mL X 1) 및 브라인 (500 mL X 1), 각각으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 농축하여, 202.4 g의 화합물 3을 얻었다. 미정제 생성물(crude)의 수율은 99%이었다. MS (m/z): 206.1.
(2). 화합물 4의 합성 :
화합물 3 (0.8 mol)을 500 mL의 건조 테트라하이드로퓨란에 용해시키고, -78 ℃에서 tert-부틸리튬 (1.0 mol)을 서서히 적가하였다. 적가가 완료된 후, 테트라메틸에틸렌디아민 (1.2 mol)을 가하고, -78 ℃에서, 30 분 동안 교반하였다. 락톤 (1.0 mol)을 상기 혼합물에 적가하고, 서서히 실온으로 가온한 후, 5 시간 동안 반응시켰다. 포화 염화 암모늄 용액을 가하여 반응을 종결(quench)하고, 감압 증류에 의하여 유기 용매를 제거하였다. 에틸 아세테이트에 의해 잔류물을 추출하고, 감압 하에서 농축하고, 재결정화하여, 222.4 g의 화합물 4를 얻었다. 수율은 91% 이었다.
Figure pct00013

(3). 화합물 5의 합성:
220 g의 화합물 4 (0.7 mol)를 500 mL 메탄올에 용해시키고, 얼음 조 내의, 작은 배치(batch)에서 소듐 보로하이드라이드 (1.40 mol)를 가하고, 질소 가스의 보호 하에서, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 완료 후, 약 20 mL의 농축 염산을 적가하여 과량의 소듐 보로하이드라이드를 분해하였다. 감압 증류에 의하여 메탄올을 제거하였다. 디클로로메탄에 의하여 잔류물을 추출하고, 물로 세척하고, 브라인으로 세척한 후, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 농축 및 재결정화하여, 204.8 g의 화합물 5를 얻었다. 수율은 95%이었다. MS(m/z): 308.2.
(4). 화합물 6의 합성:
화합물 5 (0.60 mol)를 500 mL의 톨루엔에 용해시키고, 촉매량(catalytic amount)의 p-톨루엔설폰산(약 1%)을 가한 후, 질소 가스의 보호 하에서 8일 동안 약하게 끓이면서 환류시켰다. 감압 증류에 의하여 톨루엔을 제거하고, 디클로로메탄을 가하여 희석한 후, 잔류물을 물로 세척한 후, 브라인으로 세척하였다. 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 컬럼을 통과시켜, 106.4 g의 화합물 6을 얻었다. 수율은 86%이었다. MS(m/z):207.2.
(5). 화합물 7의 합성:
화합물 6 (0.2 mol)을 200 mL의 메탄올에 용해시키고, 교반 하에서 소듐 하이드록사이드 수용액(16 g/40 mL)을 가한 후, 15 분 동안 반응을 완료시켰다. 반응계(system)가 균질한 용액이 될 때까지 가열하고, 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응을 종결시키고, 감압 증류에 의하여 메탄올을 제거하였다. 적절한 양의 증류수을 잔류용액에 가하여 용액을 희석하였다. 반응계(system)를 -5 ℃ 또는 그 이하로 냉각하고 5% 염산 용액으로 pH를 3~4로 조정한 후, 디에틸 에테르 (100 X 3)로 추출하였다. 디에틸 에테르 추출물을 모으고, 상기 용액을 -5 ℃ 또는 그 이하로 냉각하였다. 0.2 mol (+)-(R)-α-페닐에틸아민을 서서히 적가하였다. 반응계의 온도를 -5 ℃ 또는 그 이하로 유지하여, 3 시간 동안 정치하였다. 많은 양의 결정을 침적시키고, 반응계(system)를 여과하여 결정을 수집하였다. 결정을 아세톤 또는 에틸 아세테이트로 두 번 재결정화하여 20.3 g의 결정을 얻었다. 결정의 농도는 15 g 결정/100 mL 용매였다. 결정을 10 볼륨(volume)의 증류수에 용해하고, 소듐 하이드록사이드를 가하여 용액의 pH를 13으로 조정하였다. 디에틸 에테르로 추출하여, (+)-(R)-α-페닐에틸아민을 회수하고, 염산으로 수상의 pH를 2로 조정하였다. 디에틸 에테르로 추출하고, 건조 및 농축하여, (+)-(R)-3-(3'-하이드록시)부틸프탈라이드의 미정제 생성물(crude product)을 얻었다. 미정제 생성물을 에탄올로 재결정화하여 8.7 g의 화합물 7을 얻었다. 수율은 21%이었다. [α] D＝＋66.80 (c＝1.02, CH3OH).
Figure pct00014

(6). 화합물 8의 합성:
화합물 6 (0.2 mol)을 200 mL의 메탄올에 용해시키고, 교반 하에서, 소듐 하이드록사이드 수용액 (16 g/40 mL)을 가하여, 15분 동안 반응을 완료시켰다. 반응계가 균질한 용액이 될 때까지 가열하고, 2시간 동안 실온에서 반응시켰다. 반응을 종결하고, 감압 증류에 의하여 메탄올을 제거하였다. 적절한 양의 증류수를 잔류물 용액에 가하여 용액을 희석시켰다. 반응계를 -5 ℃ 또는 그 이하로 냉각하고, 교반 하에서 5% 염산 용액으로 pH를 3~4로 조정하였다. 디에틸 에테르 (100 X 3)로 추출하였다. 디에틸 에테르 추출물을 모으고 상기 용액을 -5 ℃ 또는 그 이하로 냉각하였다. 0.2 mol (S)-α-페닐에틸아민을 서서히 적가하였다. 반응계의 온도를 -5 ℃ 또는 그 이하로 유지하고, 3 시간 동안 정치하였다. 많은 양의 결정을 침적시키고, 반응계(system)를 여과하여 결정을 수집하였다. 결정을 아세톤 또는 에틸 아세테이트로 두 번 재결정화하여 20.3 g의 결정을 얻었다. 결정의 농도는 15 g 결정/100 mL 용매였다. 결정을 10 볼륨(volumes)의 증류수에 용해하고, 소듐 하이드록사이드를 가하여 용액의 pH를 13으로 조정하였다. 디에틸 에테르로 추출하여 (S)-α-페닐에틸아민을 회수하고, 염산으로 수상의 pH를 2로 조정하였다. 건조, 및 농축하여 (S)-3-(3'-하이드록시)부틸프탈라이드의 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 재결정화하여 8.7 g의 화합물 7을 얻었다. 수율은 21%이었다. [α] D＝-66.80 (c＝1.02, CH3OH).
Figure pct00015
(7). 화합물 1a의 합성:
Figure pct00016
10.0 mmol의 화합물 8, 10.0 mmol의 부탄디오익 무수물(butanedioic anhydride), 및 10 mmol DMAP을 50 mL DMF에 용해하고, 85 ℃로 가열하고, 6 시간 동안 반응시켰다. 반응을 종결시키고, 반응 용액을 200 mL의 얼음물에 부었다. 0.1 N 염산으로 pH를 2~3으로 조정하고, 및 에틸 아세테이트 (100 mL X 3)로 추출하였다. 유기상을 모으고, 브라인으로 세 번 세척한 후, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조하였다. 감압하에서 증류하여, (S)-3-(3'-석시네이트 에스터)부틸프탈라이드를 얻었으며, 이를 재결정화하여 2.8 g의 흰색 고체 분말을 얻었다. 수율은 91%이었다.
Figure pct00017
상기의 (S)-3-(3'-석시네이트 에스터)부틸프탈라이드를 50 mL의 메탄올 및 4 mL의 10% 소듐 하이드록사이드 용액에 용해시키고, 2시간 동안 가열하여 환류시키고, 농축하여 (S)-3-(3'-석시네이트 에스터)부틸프탈라이드의 소듐 염(화합물 1a)을 얻었다. MS(m/z):305.3.
(8). 화합물 1b의 합성:
Figure pct00018
10.0 mmol의 화합물 8을 50 mL의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 1.0 mL 피리딘 및 10 mmol DMAP를 가하였다. 혼합물을 0~5 ℃로 냉각하고, 교반 하에서 10.0 mmol 글리신을 가하였다. 0~5 ℃로 온도를 유지하며 6시간 동안 반응시켰다. 반응을 종결시키고, 반응 용액을 100 mL 얼음물에 부었다. 0.1 N 염산으로 pH를 7.0으로 조정하고, 정치하여 유기층을 분리하였다. 에틸 아세테이트 (50 mL X 3)로 수상을 추출하였다. 유기상을 모으고, 브라인으로 3 회 세척하였다. 무수 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 증류하여 (S)-3-(3'-글리시네이트 에스터)부틸프탈라이드를 얻었다. 에탄올로부터 재결정화하여 2.3 g의 흰색 고체 분말을 얻었다. 수율은 87%이었다.
Figure pct00019
상기 (S)-3-(3'-글리시네이트 에스터)부틸프탈라이드를 50 mL의 아세톤 및 10 mL의 디에틸 에테르에 용해시키고, 염산염의 디에틸 에테르 용액을 적가하여 pH를 2로 조정하였다. 많은 양의 흰색 고체를 침적시키고, 이를 여과, 건조하여 2.4 g의 (S)-3-(3'-글리시네이트 에스터)부틸프탈라이드 염산염 (화합물 1b)을 얻었다. 수율은 80%이었다. MS(m/z):264.3.
(9). 화합물 1c의 합성:
Figure pct00020
20.0 mL의 피리딘을 100 mL의 DMF에 용해시키고, -10 ℃로 냉각하고, 교반 하에서 25.0 mL 옥시염화인(phosphorus oxychloride)을 가하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반한 후, 10.0 mmol의 화합물 8을 회분식(batchwise)으로 가하였다. 3 시간 동안 교반한 후, 반응을 종결시켰다. 반응 용액을 100 mL의 얼음물에 붓고, 0.1 N 염산으로 pH를 2로 조정하였다. 에틸 아세테이트 (50 mL X 3)로 추출하였다. 유기상을 모으고, 브라인으로 3회 세척하였다. 무수 소듐 설페이트 상에서 건조하였다. 감압 증류에 의하여 용매를 제거하여 (S)-3-(3'-포스페이트 에스터)부틸프탈라이드를 얻은 후, 이를 20 mL 에탄올에 용해하고, 30 ℃에서 10.6 소듐 카보네이트를 가하여 2시간 동안 반응시켰다. 반응을 종결시키고, 100 mL의 아세톤을 가하였다. 혼합물을 5 ℃에서 정치하고 침전시켰다. 여과하고, 진공 하에서 건조하여, 흰색 고체 분말인 2.8 g의 (S)-3-(3'-포스페이트 에스터)부틸프탈라이드 디소듐 염 (화합물 1c)을 얻었다. 수율은 85%이었다.
Figure pct00021

실시예 2: 주사가능한 (-)-(S)-3-(3'-포스페이트 에스터 디소듐)부틸프탈라이드 (실시예 1에서 화합물 1c) 동결건조 분말의 제조
10 g의 제조된 (S)-3-(3'-포스페이트 에스터)부틸프탈라이드 소듐 염 (화합물 1c)을 취하고, 1000 ml의 주사용수를 가하여 이를 용해시키고, 60 g 만니톨을 추가로 가하였다. 완전히 용해시킨 후, 주사용수를 추가로 가하여 1200 ml를 만들었다. 활성화된 차콜에 의하여 탈탄화한 후, 미세다공성 멤브레인을 통과시켜 혼합물을 여과하였다. 7 ml 페니실린 병에 각 병당 3 ml의 상기 혼합물을 넣어 포장하여, 마개를 덮고, 동결건조하고, 글랜드(gland)하여 주사가능한 동결건조 분말을 얻었다. 사양: 20 mg/병.
실시예 3: (S)-3-(3'-포스페이트 에스터 디소듐)부틸프탈라이드 (화합물 1C)의 캡슐의 제조
Figure pct00022
상기 화학식에 따라 (S)-3-(3'-포스페이트 에스터)부틸프탈라이드 소듐 염을 정확하게 칭량하고, 100 메쉬 스크린으로 걸렀다. 80 ℃에서 건조된 상기 화학식에 따른 양의 락토오스를 80 메쉬 스크린으로 걸렀다. 이 둘을 고르게 혼합하였다. 혼합물의 내용물을 검출하고, 규정된 경우 1 # 캡슐 쉘에 채워, 캡슐을 얻었다.
실시예 4: (S)-3-(3'-포스페이트 에스터 디소듐)부틸프탈라이드 (화합물 1c)의 주사가능한 용액의 제조
Figure pct00023
(S)-3-(3'-포스페이트 에스터)부틸프탈라이드 소듐 염 (화합물 1c)을 상기 화학식에서의 양에 따라 정확하게 칭량하고, 적절한 양의 주사용수를 가하였다. pH를 6.5-7.2로 조정하고, 주사용수를 가하여 4000 ml를 만들었다. 주사를 위하여 2 g의 활성화된 차콜을 가하고, 15 분 동안 끓였다. 석션에 의한 여과를 통하여 탈탄화하였다. 0.22 um 미세다공성 멤브레인을 통과시켜 용액을 여과하였다. 유리 앰플에 밀봉하고, 115 ℃에서, 30 분 동안 가압 멸균(autoclaved)하여, 주사가능한 용액을 얻었다.
실시예 5: 국소 뇌 경색이 있는 랫트에서, 뇌 경색 부피에 미치는 영향
(1) 실험 물질 및 방법
체중 250~280 g의 위스타 랫트(Wistar rat)를 외과 수술 전후에 별도로 기르고, 23~25 ℃의 실온에 두었다. 모든 랫트를 자유롭게(ad libitum) 사료 및 물에 접근할 수 있도록 하였다. longa, et al .의 방법에 따라 tMCAO 모델을 준비하였다. 10% 클로랄 하이드레이트 (350 mg/kg, i.p.)로 랫트를 마취하고, 체온을 37±0.5 ℃로 유지시켰다. 랫트를 수술대 위에 앙와위(supine position)로 고정하였다. 목의 정중선을 따라 피부를 절개하고, 오른쪽의 CCA(common carotid artery), ECA(external carotid artery) 및 ICA(internal carotid artery)를 조심스럽게 분리하였다. ECA를 묶어서 자르고, ICA을 따라 똑바르게 두었다. ECA를 소절개(small incision)로 자르고, 이 소절개 부위를 통하여 직경 0.26 mm (0.1 % 폴리리신으로 코팅된), 4.0 cm 길이의 둥근-머리 규화 나일론 실(round-head silicified nylon thread)을 ICA로 약 1.85~2.00 cm 만큼, 랫트의 전대 뇌동맥(anterior cerebral artery)의 시작 부위까지 삽입하여, 중간 뇌동맥(middle cerebral artery)의 혈액 공급을 차단하였다. 허혈 2 시간 후, 나일론 실을 조심스럽게 빼내고, ECA 절개를 묶었다. 그리고 수술 절개 부위를 봉합하였다. 24시간 동안 재관류를 위하여 동물을 케이지로 돌려보냈다.
(2) 실험군 및 투여
랫트를 무작위로 12군으로 나누었다: 모델 대조군, 주사용수 (100 mg/kg), 실시예 1에서 화합물 7의 투여군(25, 50, 100 mg/kg), 실시예 1에서 화합물 8의 투여군 (25, 50, 100 mg/kg), DL-3-(3'-하이드록시)-부틸프탈라이드 투여군(약칭, DL) (25, 50, 100 mg/kg). MCA 차단에 의하여 유도된 허혈 10분 후, 랫트에게 경구투여하였다.
(3) 뇌 경색의 부피 결정
랫트에서 24시간 동안 재관류 손상 후, 랫트의 머리를 잘라내고(behead) 뇌를 즉시 적출하였다. 후삭(olfactory tract), 소뇌(cerebellum) 및 낮은 뇌간(low brain stem)을 제거하였다. 뇌를 관상으로(coronally) 6 개의 슬라이스로 자르고(첫번째 슬라이스 내지 다섯번째 슬라이스는 2 mm/슬라이스이고, 여섯번째 슬라이스는 4 mm), 1.5 ml 4% TTC 및 0.1 ml 1 M K2HPO4 을 함유하는 5 ml 용액에 신속하게 담그어, 5 분 간격으로 뒤집으면서, 20~30 분 동안 염색하였다(37 ℃, 빛 차단). TTC 염색 후, 정상 조직은 어둡게 염색되어 붉게 보이고, 경색된 조직은 하얗게 보였다. 뇌 슬라이스의 각 군을 깔끔하게 배열하고 보존을 위하여 사진을 찍었다. 각 슬라이스에서 경색 부위를 계산하고, 중첩(superposition)에 의하여 최종적으로 경색 부피로 전환하였다. 대뇌 반구에서, 경색 부피를 퍼센트로 표현하여, 뇌 부종에 의한 영향을 제거하였다.
뇌 경색 부피 (%) = (수술 부위에서 대측 반구(contralateral hemisphere)의 부피 - 수술된 반구의 비경색 부분의 부피) / 수술 부위에서 대측 반구의 부피 * 100%
(4) 실험 결과
2 시간의 허혈 및 24 시간의 재관류 후, 용매 대조군의 뇌 경색의 부피는 33.8%이었다. 샴 수술군(sham operation group)은 어떠한 뇌 경색도 없었다. 다른 군에서의 뇌 경색 부피 결과를 표 1에 나타내었다:
국소 허혈이 있는 랫트에서, 위관 영양(gavage) 투여가 뇌 경색의 부피 상에 미치는 영향
샘플 뇌 경색의 부피
(25 mg/kg 군)		 뇌 경색의 부피
(50 mg/kg 군)		 뇌 경색의 부피
(100 mg/kg 군)
화합물 7 19.8% 18.9% 18.7.0%
화합물 8 14.6% 13.8% 11.8%
DL 17.2% 16.4% 14.5%
대조군 20.1%
용매 대조군과 비교하여, 화합물 8 및 DL-3-(3'-하이드록시)-부틸프탈라이드의 경구 투여는 뇌경색의 부피를 상당히 감소시켰고, 화합물 7의 경구투여는 뇌경색의 부피를 효과적으로 감소시키지 않았다. (-)-3-(3'-하이드록시)-부틸프탈라이드 (즉, 화합물 8)의 군이 DL-3-(3'-하이드록시)-부틸프탈라이드보다 우수하였고, 이는 S형의 화합물 8이 효과적인 활성 성분임을 의미한다. 반면에, R형의 화합물 7은 뇌허혈에 의해 유도된 뇌경색의 부피 감소에 영향을 미치지 않는 것으로 확인되었다.
실시예 12: 1a, 1b, 1c의 주사 투여가 뇌경색의 부피에 미치는 영향
(1) 실험군 및 투여
실시예 11에서 허혈 차단 모델의 랫트를 취하여, 무작위로 12군으로 나누었다: 샴 수술군(sham operation group), 모델 대조군, (물을 주사, 10 mg/kg), 1a 군(2.5 mg/kg, 5.0 mg/kg, 10 mg/kg), 1b 군(2.5 mg/kg, 5.0 mg/kg, 10 mg/kg), 및 1c 군(2.5 mg/kg, 5.0 mg/kg, 10 mg/kg). MCA 차단에 의해 유도된 허혈 10분 후, 랫트에게 정맥 내로 투여하였다.
(2) 결과 및 검토
뇌경색의 부피의 결정은 실시예 4와 동일하게 수행하였다. 2 시간의 허혈 및 24 시간의 재관류 후, 용매 대조군의 뇌경색의 부피는 33.6%이었다. 샴 수술군은 어떠한 뇌경색도 없었다. 용매 대조군과 비교하여, 각 군은 뇌경색의 부피가 상당히 감소하였다. 표 2에 나타낸 바와 같이, 용매 대조군과 비교하여, 모든 샘플 군은 뇌경색의 부피가 상당히 감소하였다.
국소 허혈이 있는 랫트에서 MI 에스터의 염의 정맥 내 투여가 뇌경색의 부피에 미치는 영향
샘플 뇌경색의 부피
(2.5 mg/kg 군)		 뇌경색의 부피
(5.0 mg/kg 군)		 뇌경색의 부피
(10.0 mg/kg 군)
1a 21% 15.4% 11.8%
1b 21.3% 16.0% 12.0%
1c 20.6% 15.8% 11.7%
대조군 33.6%
실시예 13: 1a, 1b 및 1c의 혈관 자극 시험
1) 실험의 설계
1a, 1b 및 1c를 취하고 주사용수에 용해시켰다. 각각 두 가지 농도로 준비하였다. 고농도군: 4.2 mg/ml, 및 저농도군: 1.4 mg/ml. 이들을 래빗 후이개 정맥(auricular veins)을 통하여 5 ml 용량으로 정맥 내 투여하였다.
2) 투여 방법:
8 마리의 건강한 뉴질랜드 래빗을 선택하고, 고농도 및 저농도의 시험 약물을 래빗의 왼쪽 귀의 후이개 정맥으로 각각 주사하고, 동일한 부피의 소듐 클로라이드의 주사가능한 용액을 래빗의 오른쪽 귀의 후이개 정맥으로 주사하였다. 8 마리 래빗에게 고농도 및 저농도의 시험 약물을 성공적으로 투여한 후, 0.9% 소듐 클로라이드의 주사가능한 용액을 각각 투여하였다. 이를 하루에 한번, 3일 연속으로 수행하였다. 투여 전, 투여 48 시간 및 14일 후에 각각 래빗의 무게를 재었다.
3) 동물에서 일반적인 관찰 및 샘플링
매일 투여 전에 동물의 반응 및 혈관의 주사 부위를 관찰하고 기록하였다. 마지막 투여 48 시간 후, 고농도 및 저농도로 투여한 각각의 2 마리 뉴질랜드 래빗에게 사혈(bloodletting)을 수행하였다. 혈관 조직의 반응을 육안으로 관찰하고 기록한 후, 래빗의 양쪽 귀를 귀뿌리로부터 절개하였다(먼저 왼쪽귀, 그 후에 오른쪽 귀를 절개하고 표지하였다). 그리고 나서, 래빗 귀 시료의 섹션을 각각 자르고, 중성의 포름알데히드의 10% 용액으로 고정하였다(시료의 길이는 8 cm 이고 넓이는 1 cm 이었다; 심장에서 원위단(distal end)의 절개는 첫 번째 핀프릭(pinprick)에서 약 0.5 cm 떨어져 있고, 심장에서 근위단(proximal end)의 절개는 세 번째 핀프릭에서 약 2 cm 떨어져 있으며, 심장에서 근위단은 행잉(hanging)의 끝이었다). 고농도 및 저농도의 시험 약물을 각각 투여한 2 마리 동물을 마지막 투여 14th 일 후까지 계속 관찰하기 위해 두고, 병리학적 검사를 수행하였다.
첫 번째 핀프릭의 경계(border)로부터, 원위단에서 하나의 섹션을 자르고; 세 번째 핀프릭의 경계로부터, 근위단에서 두 개의 섹션을 잘랐다; 혈관을 가로로 잘라 슬라이스를 준비하였다. 통상의 파라핀으로 슬라이스를 제조하였고, 슬라이스의 두께는 4~5 um이었다. 병리조직학적 검사를 시행하기 전에 H-E 염색을 수행하였다.
5) 결과 평가
육안 관찰 및 병리학적 검사에 따라 종합적인 판단(Comprehensive judgment)을 수행하였다. 매일 투여 전에 동물 혈관의 주사 부위의 반응을 육안으로 관찰하고 기록하였다. 투여하는 동안, 투여 부위에서, 래빗 귀의 주사 부위 혈관 표피의 내면 및 외면을 육안으로 관찰하였고, 고농도 및 저농도의 시험 약물을 투여한 몇몇 동물의 대조면은 0.1 cm X 0.2 cm 내지 0.2 cm X 1.0 cm 면적으로 붉게 나타났다. 마지막 투여 48 시간 후, 고농도 및 저농도의 시험 약물을 투여한 4 마리 래빗의 양쪽에서 래빗 귀 혈관의 혈관 프로파일은 깨끗하였고, 래빗 귀의 두께는 균일하였으며, 유의미한 변화가 관찰되지 않았다. 마지막 투여 14일 후, 고농도 및 저농도의 시험약물을 투여한 4 마리 래빗에서 부검(necropsy)을 수행하였다. 래빗의 양쪽 귀의 혈관 프로파일은 비교적 깨끗하였고, 래빗 귀의 두께는 균일하였으며, 유의미한 변화가 관찰되지 않았다.
마지막 투여 40 시간 후, 고농도 및 저농도의 시험 약물을 투여한 4 마리 래빗에서 부검을 수행하였고, 2 주의 회복 기간 끝에 고농도 및 저농도의 시험 약물을 투여한 4 마리의 다른 래빗에서 부검을 수행하였다. 모든 병리조직학적 검사에서, 혈관 조직의 변성(degeneration) 및 괴사(necrosis)와 같은 유의미한 자극 반응이 관찰되지 않았다.
실시예 13: 화합물 7, 화합물 8 및 DL-3-(3'-하이드록시)-부틸프탈라이드가 랫트 수면에 미치는 영향:
수면 개선 실험
샘플의 특성: 본 발명의 화합물 7 및 화합물 8의 캡슐 제제에서 내용물은 갈색 입자였다.
동물의 종류: 18~22 g의 수컷 쿤밍(Kunming) 마우스는, Guangdong Medical Lab Animal Center에서 제공되었고, 마우스는 클린 등급이었다. 실험 동물의 사육실의 온도는 22±2 ℃, 상대습도는 55~70%이었고, 동물 사료는 Guangdong Medical Lab Animal Center에서 제공되었다.
실험에서, 각각 25 mg/kg의 화합물 7, 화합물 8, DL-3-(3'-하이드록시)-부틸프탈라이드 (약칭, DL)의 3 개의 군을 설정하였다. 증류수 대조군을 추가로 설정하였다.
샘플 처리: 시험에 사용하기 위하여, 25 mg의 샘플을 각각 취하고, 증류수를 가하여 20 ml로 만들어, 균질한 서스펜션을 형성하였다.
투여 경로: 위관(gavage)
실험 방법:
역가(threshold) 초과의 투여량의, 펜토바비탈 소듐의 최면 시험:
체중이 18~22 g인 40 마리 수컷 마우스를 선택하고, 무작위로 4 개의 군으로 나누었다(각 군당 10 마리 마우스). 30 일 동안 연속하여 샘플을 투여하였다. 30th 일에, 위관에 의한 샘플 투여 15분 후, 각 군의 동물에게 50 mg/kg.b.w 펜토바비탈 소듐을 0.2 ml/20 g.b.w 양으로, i.p. 주사하였다. 수면에 들어갔는지 여부의 판단 기준은 마우스에서 1 분 또는 그 이상 동안 직립 반사(righting reflex)의 소실이다. 펜토바비탈 소듐 투여 후, 60분 내에서, 각 군의 동물의 잠드는데 걸리는 시간 및 수면 유지 시간을 관찰하였다.
결과:
샘플이 동물의 체중에 미치는 영향
군 동물의 수
체중 (g)
시험 시작 시험 중간 시험 끝
대조군 20 20±1.4 27±1.6 35±2.0
화합물 7의 군 20 20±1.5 27±1.3 35±1.6
화합물 8의 군 20 20±1.3 27±1.6 35±2.3
DL의 군 20 20±1.2 27±1.2 35±2.4
상기 표 3에 나타낸 바와 같이, 대조군과 비교하여, 각 투여 군에서 동물의 체중은 크게 변하지 않았다.
마우스에서, 역가(threshold) 초과의 투여량의, 펜토바비탈 소듐에 의하여 유도된 수면 시간에 미치는 영향
투여군 동물의 수
잠드는데 걸리는 시간 (분) 수면 (분)
대조군 10 5.79±2.05 40.96±8.16
화합물 7의 군 10 5.78±1.88 41.16±7.80
화합물 8의 군 10 3.91±0.99* 53.28±11.12*
DL 의 군 10 4.68±1.35 45.48±11.23
* 대조군과 비교한 것으로(ANOVA에 의해), P<0.05,
상기 표 4에 나타낸 바와 같이, 대조군과 비교하여, 화합물 8 ((-)-(S)-3-(3'-하이드록시)-부틸프탈라이드)의 군에서, 역가 초과의 투여량에서, 펜토바비탈 소듐에 의하여 유도된 동물의 잠드는데 걸리는 시간 및 수면 시간은 큰 차이가 있었다.
역가 미만의 투여량의, 펜토바비탈 소듐의 최면 시험:
체중이 18~22 g인 40 마리 수컷 마우스를 선택하고 무작위로 4 개의 군으로 나누었다(각 군당 10 마리 마우스). 28일 동안 연속하여 샘플을 투여하였다. 30th 일에, 위관에 의한 샘플 투여 15분 후, 각 군의 동물에게 30 mg/kg.b.w 펜토바비탈 소듐을 0.2 ml/20 g.b.w 양으로, i.p. 주사하였다. 수면에 들어갔는지 여부의 판단 기준은 마우스에서 1 분 또는 그 이상 동안 직립 반사(righting reflex)의 소실이다. 펜토바비탈 소듐 투여 후, 25분 내에서, 각 군의 동물의 수면이 나타나는 시간을 관찰하였다.
결과:
마우스에서, 역가 미만의 투여량의, 펜토바비탈 소듐에 의하여 유도된 수면의 발생에 미치는 영향
투여군 동물의 수 잠든 동물의 수 수면의 발생 (%)
대조군 10 2 20
화합물 7의 군 10 3 30
화합물 8의 군 10 8* 80*
DL 의 군 10 5 50
*대조군과 비교한 것으로(카이-스퀘어 시험(chi-square test)에 의해), P<0.05
상기 표 5에 나타낸 바와 같이, 대조군과 비교하여, 화합물 8 의 ((-)-(S)-3-(3'-하이드록시)-부틸프탈라이드) 및 DL의 군에서, 역가 미만의 투여량에서, 펜토바비탈 소듐에 의해 유도된 동물에서, 잠든 동물의 수 및 수면의 발생은 큰 차이가 있었다.
요약: 30 일 동안 샘플을 마우스에게 경구 투여한 후, 화합물 8의 ((-)-(S)-3-(3'-하이드록시)-부틸프탈라이드) 및 DL의 군은 수면 개선 효과가 있었다. S 형이 라세믹 DL 형에 비하여 효과가 우수하였고, DL 형이 R 형에 비하여 효과가 우수하였다.

Claims (11)

  1. 뇌 허혈성 질환(cerebral ischemic disease)의 예방 및 치료를 위한 하기 화학식 I로 표시되는 (-)-(S)-3-(3'-하이드록시)-부틸프탈라이드:
    Figure pct00024

  2. 제1항의 화합물을 약학적으로 허용가능한 무기산 또는 유기산으로부터 선택되는 산과 반응시켜 얻은 에스터.
  3. 제2항에 있어서, 상기 무기산은 질산, 황산 또는 인산으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 유기산은 아미노산: 글리신, 알라닌, 리신, 아르기닌, 세린, 페닐알라닌, 프롤린, 티로신, 아스파르트산, 글루탐산, 히스티딘, 류신, 메티오닌, 트레오닌, 피로글루탐산, 트립토판 또는 발린; 이염기산: 캄포르산, 말산, 시트르산, 말레산, 숙신산, 옥살산, 글루타르산, 에탄디오익산(ethanedioic acid), 젖산 또는 말론산; 팜산, 하이드록시나프토산, 젠티스산, 살리실산, 하이드록시아세트산, 만델산, 젖산, 4-아세트아미도벤조산 또는 니코틴산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 에스터.
  4. 제2항에 있어서, 상기 산은 글리신, 숙신산, 인산이고, 상기 에스터는 하기 화학식 II, III 또는 IV로 표시되는 화합물인 에스터.
    Figure pct00025

  5. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 에스터는 염의 형태로, 상기 염 형태의 에스터는 화학식 I의 화합물을 아미노산과 반응시켜 얻은 에스터를 추가로 황산, 인산, 설폰산 또는 염산과 반응시키거나; 또는 화학식 I의 화합물을 이염기산과 반응시켜 얻은 에스터를 추가로 소듐, 포타슘, 마그네슘, 트로메타민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 글리신, 리신 또는 아르기닌과 반응시키거나; 또는 화학식 1의 화합물을 인산과 반응시켜 얻은 에스터를 추가로 소듐, 포타슘, 마그네슘, 리신, 글리신, 아르기닌, 트로메타민, 디에탄올아민 또는 트리에탄올아민과 반응시켜 얻은 에스터.
  6. 제5항에 있어서, 염 형태의 에스터는 하기 화학식 V, VI 또는 VII로 표시되는 화합물인 에스터:
    Figure pct00026

  7. 뇌 허혈성 질환 치료용 의약의 제조에 있어서의 제1항의 화합물의 용도.
  8. 수면 개선용 의약의 제조에 있어서의 제1항의 화합물의 용도.
  9. 뇌 허혈성 질환의 치료 및 수면 개선을 위한 의약의 제조에 있어서의 제2항 내지 제10항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  10. 허혈성 질환 치료 및 수면 개선을 위한 의약의 제조에 있어서의 제4항 내지 제19항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  11. 유효량의 제1항의 화합물 또는 제2항 내지 제6항 중 어느 한 항의 에스터, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.


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