KR20240029075A - 허혈성 뇌손상과 관련된 질환을 치료하는 화합물 - Google Patents
허혈성 뇌손상과 관련된 질환을 치료하는 화합물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 허혈성 뇌손상 관련 질환을 치료하기 위한 화합물을 공개한 것으로 상기 화합물의 구조는 하기 식 (II)에 나타낸 바와 같으며, 본 발명에 따른 화합물의 생체이용률이 더 높고, 래트 혈장 및 뇌 조직에서 분포 농도가 더 높으며, 허혈성 뇌손상에 대해 양호한 효과가 있다.
Description
본 발명은 뇌허혈, 허혈후 염증 및 경련을 억제하는 효과를 가지며, 허혈성 뇌졸중 환자의 신경기능 손상을 개선할 수 있는 화합물, 약학 조성물 및 허혈성 뇌신경세포 손상 및 괴사와 관련된 질환을 치료하는데 사용되는 방법을 제공한다.
백질은 신경섬유가 집중되어 있는 중추신경계의 중요한 구성 부분이다. 백질 병변(WML)은 통상적으로 혈류 감소와 혈관 산소 공급 부족으로 인해 초래된다. 뇌 혈액 공급 장애(부족)는 뇌 조직의 대사 요구를 충족시키기 어려워 일련의 증상을 유발한다. 임상 증상으로는 현기증, 두통, 사지 마비, 일시적인 의식 상실이 있으며, 심한 경우에는 비가역적인 뇌기능 손상 심지어 사망에 이르게 될 수도 있다. 뇌허혈 관련 질환은 일과성 허혈 발작(TIA), 허혈성 뇌졸중(뇌경색), 모야모야병, 만성뇌부전증 등이 있고, 이들 역시 환자의 인지 기능 저하 및 혈관성 치매를 초래하는 원인 중 하나이다.
현재 뇌허혈로 인한 질환을 치료하는 데 사용되는 약물은 많지만 실제로 효과적인 약물은 몇 가지뿐이다. 현재 사용되고 있는 니모디핀 약물은 뇌허혈 예방 효과가 있으나 치료 효과는 확실치 않다. 셀러리 종자 휘발성 오일에서 추출한 3-n-부틸프탈라이드(NBP)는 2005년 중국에서 경증 및 중등도 급성 허혈성 뇌졸중 치료용으로 승인되었지만 현재 작용 기전이 불분명하며 임상 사용 중에 간부전 및 위장 반응과 같은 부작용을 일으킬 수 있다.
뇌허혈은 다양한 정도의 뇌신경 손상 및 괴사로 이어질 수 있으며, 인체의 관련 시스템 기능 장애를 일으켜 환자의 삶의 질을 크게 저하시킨다. 현재로서는 뇌허혈, 허혈후 염증 및 경련을 억제하는 효과를 가지고, 허혈성 뇌졸중 환자의 신경기능 손상과 기억 장애를 개선할 수 있고 신경세포와 혈액뇌장벽 등을 보호할 수 있는 더 나은 치료 효과를 갖는 기타 화합물을 개발해야 하는 상황이다.
본 발명은 뇌허혈, 허혈후 염증 및 경련을 억제하는 효과를 가지며, 허혈성 뇌졸중 환자의 신경기능 손상을 개선할 수 있고, 허혈성 뇌 신경세포 손상 및 괴사 관련 질환을 치료하는데 사용되는 신규 화합물을 제공한다.
본 발명은 하기 구조의 식 (II) 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
본 발명은 나아가 하기 구조의 식 (I) 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
본 발명은 또한 본 발명에 따른 식 (II) 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염 및 1개 또는 복수 개의 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 식 (I) 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염 및 1개 또는 복수 개의 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 허혈성 뇌손상 관련 질환을 치료 및/또는 예방하는 약물의 제조에 있어서 식 (II) 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염의 응용을 제공한다.
본 발명은 또한 허혈성 뇌손상 관련 질환을 치료 및/또는 예방하는 약물의 제조에 있어서 식 (I)의 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염의 응용을 제공한다.
본 발명은 또한 허혈성 뇌손상 관련 질환을 치료 및/또는 예방하는 약물의 제조에 있어서 상기 조성물의 응용을 제공한다.
본 발명에 따른 허혈성 뇌손상 관련 질환은 허혈성 뇌졸중, 혈관성 치매, 허혈후 뇌염증, 경련, 허혈성 뇌신경세포 손상 또는 괴사를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명은 또한 식 (II) 및 식 (I) 화합물을 합성하는 방법을 제공한다.
하나의 구체적인 실시예에서, 본 발명은 또한 식 (I)에 제시되는 화합물의 제조 방법을 제공하고,
본 발명은 또한 하기 단위 격자 파라미터를 갖는 상기 식 (I) 화합물의 단결정을 제공한다:
하나의 구체적인 실시예에서, 식 (I) 화합물 단결정의 비대칭 단위는 도 2에 제시된 바와 같다.
본 발명은 또한 상기 단결정의 제조방법을 제공하고, 상기 식 (I) 화합물을 석유 에테르에 용해시키고 여과한 후, 여과액을 핀홀막으로 덮고 통풍 환경에 방치하여 실온에서 용매를 천천히 증발시키면 된다.
본 발명에 따른 화합물의 생체이용률이 더 높고, 래트 혈장 및 뇌 조직에서 분포 농도가 더 높으며, 허혈성 뇌손상에 대해 양호한 효과가 있다.
도 1은 (Z)-3-(1-히드록시부테닐)벤조푸란- 2(3H)-온 단결정의 현미경 사진(도)이며;
도 2는 (Z)-3-(1-히드록시부테닐)벤조푸란-2(3H)-온 단결정의 비대칭 단위이다.
도 2는 (Z)-3-(1-히드록시부테닐)벤조푸란-2(3H)-온 단결정의 비대칭 단위이다.
이하 본 기술 분야에서 통상적인 기술 지식과 통상적인 수단에 따라 구체적인 실시예를 결합하여 본 발명에 대해 구체적으로 설명한다. 이하 실시예는 본 발명의 바람직한 실시예 중 일부일 뿐이며, 본 발명을 제한하는 것으로 간주되어서는 안 되며, 당업자라면 본 발명의 범위를 벗어나지 않는 범위 내에서 여러 가지 개선이 이루어질 수 있으며, 이러한 개선 또한 본 발명의 보호 범위로 간주되어야 한다.
실시예 1
(Z)-3-(1-히드록시부테닐)벤조푸란-2(3H)-온의 합성
3-벤조푸라논(5.0g, 37.3mmol, 1.0eq.)을 디클로로메탄(50mL)에 용해시키고 온도를 5℃로 낮추고 칼륨 tert-부톡시드(6g, 53.5mmol, 1.4eq,)를 천천히 첨가하고, 30분 동안 반응시킨 후, n-부티릴 클로라이드(8g, 75.0mmol, 2.0eq.)를 천천히 첨가하고, 1시간 동안 반응시킨 후, 물(50mL)을 첨가하여 추출한다. 유기상은 0.1N의 염산으로 산성이 될 때까지(pH<2) 세척하고, 무수황산나트륨(5g)으로 30분 동안 건조시키고, 여과하고, 농축하여 오일 형태의 산물을 얻는다. 그런 다음 고압 분취 크로마토그래피를 사용하여 정제하고, 정제된 용액을 동결건조하여 흰색 고체 형태의 식 (I) 화합물((Z)-3-(1-히드록시부테닐)벤조푸란-2(3H)-온(2.5g, 32.9%)을 얻는다.
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ12.02(s, 1H), 7.35-7.33(d, 1H), 7.28-7.17(m, 3H), 2.76-2.73(m, 2H), 1.90-1.80(m, 2H), 1.12-1.08(m, 3H).
1H NMR(CDCl3+D2O, 400MHz):δ7.34-7.32(d, 1H), 7.28-7.16(m, 3H), 2.76-2.72(m, 2H), 1.89-1.80(m, 2H), 1.12-1.08(m, 3H).
실시예 2
(Z )-3-(1-히드록시부테닐)벤조푸란-2(3H)-온 단결정의 제조
실시예 3에서 제조한 (Z)-3-(1-히드록시부테닐)벤조푸란-2(3H)-온 20mg(0.098mmol)을 석유에테르(0.4mL)에 용해시키고, 여과한 후, 여과액을 핀홀막으로 덮고, 흄 후드에 방치하였으며, 실온에서 용매를 천천히 증발시키고, 24시간 후 (Z)-3-(1-히드록시부테닐)벤조푸란-2(3H)-온 단결정을 얻었다(도 1).
(Z)-3-(1-히드록시부테닐)벤조푸란-2(3H)-온 단결정 X선 데이터는 Bruker D8 Venture 회절계에서 수집되었으며, 광원은 Mo 표적 Kα 선(λ=0.71073Å)이었다. 데이터 수집 과정에서 결정은 296K로 유지되었다. 단결정 구조 분석은 Olex2 소프트웨어를 이용하여 수행되었으며, SHELXT 프로그램의 Intrinsic Phasing 방법을 이용하여 초기 구조를 계산하고, SHELXL 프로그램의 최소제곱법을 통해 구조 정밀화를 완료하였다. (Z)-3-(1-히드록시부테닐)벤조푸란-2(3H)-온의 결정학적 데이터 및 구조 정밀화 파라미터는 표 1에 나타낸 바와 같고, (Z)-3-(1-히드록시부테닐)벤조푸란-2(3H)-온 단결정의 비대칭 단위는 도 2에 도시된 바와 같다.
표 1. (Z)-3-(1-히드록시부테닐)벤조푸란-2(3H)-온의 결정학적 데이터 및 구조 정밀화 파라미터
생물학적 분석:
하기 분석법은 본 발명의 화합물 I이 허혈성 신경기능 손상을 개선하는 효과를 가짐을 입증한다. 분석 결과는 또한 본 발명의 화합물 I이 경구 투여 후 우수한 생체이용률 및 약물 효과를 갖고 있음을 보여준다.
실험 1: 래트 약물동태학 테스트
수컷 SD 래트(체중 180-260g)를 대상으로 각 그룹에 3마리씩 1.0mg/kg 용량으로 꼬리 정맥에 주사하고, 화합물 I을 10.0mg/kg 용량으로 경구 투여하였다. 투여 용매는 5% DMSO+5% 폴리옥시에틸렌 피마자유(Cremophor EL)의 생리 식염수 용액을 사용하였다. 투여 전 약 12시간 동안 금식시키고, 투여 후 4시간에 음식을 섭취하게 하고; 물은 금하지 않았다. 투여 전 및 투여 후 5분, 15분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간, 24시간에 안와에서 약 0.2mL의 혈액을 채취하여, EDTA-K2 항응고 EP 튜브에 넣고 빙수욕하였으며, 4℃에서 10분 동안 3500rpm으로 혈장을 저속 원심분리한 후 -20℃에서 보관하여 후속 분석에 사용하였다. 액체 크로마토그래피-탠덤 질량 분석법(LC-MS/MS)을 사용하여 혈장 내 화합물 농도를 정량 분석하였다. 샘플 분석 결과는 WinNonlin 소프트웨어를 사용하여 약물동태학 파라미터를 계산하였다.
표 2의 데이터로부터 알 수 있듯이, 경구 투여 후 부틸프탈라이드 문헌(Wang Ningning, Li Yue, Li Xiaohong, Jiang Mingyan, RP-HPLC 방법으로 래트 혈장 내에서 3-n-부틸프탈라이드의 함량 및 그 약동학 분석, 중국 신약 및 임상 의학 저널(China Journal of New Drugs and Clinical Medicine), 2012년 12월, 31권, 12호, 743-747페이지)에 보고된 값과 비교하여, 화합물 I은 래트 체내에서의 제거 시간이 더 길고, 생체이용률이 더 높다(생체이용률은 100%를 초과하는 것은 비선형 약동학에 의해 발생하는 것으로 추측된다).
표 2. 약물동태학 파라미터
*표에 나열된 AUC0-inf 문헌값을 기준으로 계산
실험 2: 래트 뇌 조직 분포 실험
수컷 SD 래트(체중 200-270g)에 20mg/kg 용량의 화합물 I과 부틸프탈라이드(NBP)를 각각 경구 투여하였다. 투여 후 30분, 1시간, 4시간, 24시간에 동물의 혈장 및 뇌 조직 샘플을 채취하였다. 혈장의 채취: EDTA-K2가 함유된 EP 튜브로 0.2mL의 전혈를 수집하고 3500g에서 10분 동안 원심분리한 후, 상층 혈장을 수집하여 -20°C에서 보관하였다. 뇌 조직 채취: 동물을 안락사시킨 후 적절한 양의 뇌 조직를 취하고, 뇌 조직에 따라 80% 메탄올수(w/v) = 1:4로 균질화하였다. 액체 크로마토그래피-탠덤 질량 분석법(LC-MS/MS)을 사용하여 혈장 및 뇌 조직 샘플 내 화합물 농도를 정량 분석하였다.
표 3의 데이터로부터 알 수 있듯이, 경구 투여 후, 본 발명에 따른 화합물 I이 래트 혈장 및 뇌 조직에서의 분포 농도가 더 높은 것으로 나타났다.
표 3 래트 혈장 및 뇌 조직내에서 화합물의 농도
NA: 정량 하한 이하
실험 3: 래트 뇌졸중 모델에서 화합물에 대한 약역학적 연구: 단일 치료 투여
스레드 방법을 사용하여 SD 래트 뇌허혈 재관류에 대한 화합물의 신경세포 보호 효과를 평가하기 위해 래트 중대뇌동맥 폐쇄(MCAO) 모델을 구축하였다. SD 래트(240-270g)를 3.0% 이소플루란으로 마취한 후, 우측 총경동맥(CCA), 외경동맥(ECA) 및 내경동맥(ICA)을 분리하여 노출시키는 수술을 수행하였다. ECA를 결찰하고, 임시로 ICA를 고정한 후 CCA의 근위단과 원위단을 각각 끼우고, 원위단을 단단히 묶고, 나중에 사용하기 위해 근위부에 느슨한 매듭을 묶었으며, 두 실 사이에 작은 구멍을 자르고, 4-0호실을 CCA 절개 부위를 통해 삽입한 후 천천히 부드럽게 내부 경동맥 안으로 밀어 넣고, ICA의 동맥 클램프에 도달하여 멈춘 다음, 준비된 결찰실을 묶어 다음 ICA 혈류를 패쇄된 동맥 그램프를 제거하여, 즉시 스레드를 두개골 안으로 밀었다. 스레드의 삽입 깊이가 총경동맥 분기점에서 약 18mm 정도 위치할 때, 약간의 저항감이 느껴지면 스레드의 머리단이 전대뇌동맥(ACA)에 진입하고 스레드의 측벽이 중대뇌동맥의 입구를 막았음을 나타내므로, 삽입을 중단하고 시간을 기록하였다. CCA의 동맥 클램프를 제거하고, 활동성 출혈이 없음을 확인한 후 절개를 닫았다. 허혈 상태의 래트를 실온에서 37°C의 체온을 유지하도록 방치한다. 120분 후 마취를 유도하며, 마취 상태에서 천천히 부드럽게 스레드를 당겨 머리단이 외경동맥으로 돌아오도록 하였으며, 즉 중대뇌동맥을 재관류시켰다. 재관류 직후(10분 내) 모델 대조군, 화합물 I 정맥 주사군(30mg/kg), 화합물 I 경구 투여군(60mg/kg)으로 구성된 총 세 그룹에게 1회 투약하였다. 허혈 재관류 후 24시간에 동물을 안락사시키고, 뇌를 신속하게 제거하고, 동결 후 절개하여, TTC 염색을 수행하였다. 정상 조직은 염색 후 붉은색으로 나타나고, 경색 조직은 흰색으로 나타났다. 전체 뇌 중량에 대한 경색 조직 중량의 백분율을경색 범위(Infraction Area %)로 사용하여 래트의 뇌허혈 손상 정도를 평가하였다.
수술 1일 후, TTC 염색 분석 결과, 모델 대조군 동물의 뇌경색 범위는 21.63±5.66%였다. 화합물 I 정맥 투여군과 화합물 I 경구 투여군 동물의 뇌경색 범위는 각각 13.61±3.66%, 14.88±5.11%로 나타났고, 본 발명에 따른 화합물 I 정맥 투여군과 경구 투여군은 모두 동물의 뇌경색 범위를 유의하게 감소시키며(P=0.0025, P=0.0389), 동시에 화합물 I 정맥 투여군과 화합물 I 경구 투여군 동물의 뇌경색 억제율은 각각 37.1%, 31.2%였다. 위 결과는 모두 화합물 I이 래트 뇌경색을 개선하는 효과를 가짐을 나타내고, 구체적으로 표 4에 나타낸 바와 같다.
표 4. 실험동물 뇌경색 범위 및 뇌경색 억제율
참고: 표의 데이터는 평균 ± 표준편차(Mean ± SD)로 표시되며; "N"은 통계 분석을 위한 각 그룹의 동물 수를 나타내고, "―"는 이 항목에 해당하는 데이터가 없음을 나타내고, *는 모델 대조군 동물과 비교 시 P<0.05를 나타내고, **는 모델 대조군 동물과 비교 시 P<0.01을 나타낸다.
실험 4: 래트의 뇌졸중 중장기 모델에서 화합물에 대한 약역학적 연구
스레드 방법을 이용하여 SD 래트 중대뇌동맥폐쇄(MCAO) 모델을 구축하고, 연속 28일 동안 시험약물을 투약하였으며, 일반관찰 및 신경행동 점수를 통해 뇌졸중에 대한 시험약물의 약역학적 효과를 평가하였다.
SD 래트(240-280g)를 3.0% 이소플루란으로 마취한 후, 우측 총경동맥(CCA), 외경동맥(ECA) 및 내경동맥(ICA)을 분리하여 노출시키는 수술을 수행하였다. ECA를 결찰하고, 임시로 ICA를 고정한 후 CCA의 근위단과 원위단을 각각 끼우고, 원위단을 단단히 묶고, 나중에 사용하기 위해 근위부에 느슨한 매듭을 묶었으며, 두 실 사이에 작은 구멍을 자르고, 4-0호실을 CCA 절개 부위를 통해 삽입한 후 천천히 부드럽게 내부 경동맥 안으로 밀어 넣고, ICA의 동맥 클램프에 도달하여 멈춘 다음, 준비된 결찰실을 묶어 다음 ICA 혈류를 패쇄된 동맥 그램프를 제거하여, 즉시 스레드를 두개골 안으로 밀었다. 스레드의 삽입 깊이가 총경동맥 분기점에서 약 18mm 정도 위치할 때, 약간의 저항감이 느껴지면 스레드의 머리단이 전대뇌동맥(ACA)에 진입하고 스레드의 측벽이 중대뇌동맥의 입구를 막았음을 나타내므로, 삽입을 중단하고 시간을 기록하였다. CCA의 동맥 클램프를 제거하고, 활동성 출혈이 없음을 확인한 후 절개를 닫았다. 허혈 상태의 래트를 실온에서 37°C의 체온을 유지하도록 방치한다. 120분 후 마취를 유도하며, 마취 상태에서 천천히 부드럽게 스레드를 당겨 머리단이 외경동맥으로 돌아오도록 하였으며, 즉 중대뇌동맥을 재관류시켰다. 재관류 직후 즉시(10분 내) 투약하고, 나중에 1일 1회, 연속 28일 동안 투약하였으며, 수술 당일을 D1(Day0)으로 정의하였다. 가성수술군(sham-operation group), 모델 대조군, 부틸프탈라이드(NBP) 투여군(60mg/kg, p.o., q.d), 화합물 I 저용량 경구 투여군(6mg/kg, p.o., q.d), 화합물 I 고용량 경구 투여군(20mg/kg, p.o., q.d), 총 5개 그룹을 준비하였다. 약물 투여 기간 동안 모든 동물은 그리드 테스트(제7일, 제14일, 제21일 및 제28일, 총 4회)와 새로운 개체 인식 테스트(제26일 새로운 개체 인식 적응, 제27일 검출)를 실시하고, 제28일 약물 투여 종료 후 모든 생존한 시험동물을 안락사시킨 후 신속하게 뇌를 채취하여, 병리학적 분석을 실시하였다.
(1) 그리드 테스트 결과, 수술 1주 후 모델 대조군의 불일치 빈도는 7.24±3.59회이고 NBP 치료군, 화합물 I 저용량 투여군과 고용량 투여군의 불일치 빈도는 각각 7.37±3.03회, 5.33±2.33회 및 4.23±1.44회였으며, 여기서 화합물 I 고용량 투여군에서 동물의 불일치 빈도는 모델 대조군에 비해 현저히 낮았으며(P=0.0172); 수술 2~3주 후 모델군 동물의 운동 기능이 점차 회복되면서 불일치 빈도가 점차 낮아지고, 화합물 I 고용량 투여군에서 불일치 빈도는 모델 대조군과 비교 시 유의한 차이를 보이지 않았지만, 여전히 감소하는 추세가 있었으며; 모델링 4주 후에 모델 동물의 불일치 빈도는 가성수술군 수준으로 감소하였다. 위 결과는 화합물 I이 뇌졸중 동물의 보행 장애를 개선하는 효과가 있음을 나타낸다(자세한 내용은 표 5 참조).
표 5. 그리드 테스트 결과
참고: 표의 데이터는 평균 ± 표준편차(Mean ± SD)로 표시되며; "N"은 통계 분석을 위한 각 그룹의 동물 수를 나타내며; "1W, 2W, 3W 및 4W"는 각각 수술 후 1, 2, 3, 4주를 나타내며, *는 모델 대조군과 비교 시 P<0.05를 나타낸다.
(2) 치료 마지막 날에 새로운 개체 인식 테스트를 실시하고, 새로운 개체에 대해 각 그룹 동물의 인식 지수(NRI)를 계산한다. 모델 대조군 동물의 새로운 개체 인식 지수는 54.81±21.94%이며, 익숙한 개체 인식 지수(FRI)와 현저히 차이가 없는 반면, NBP 치료군, 화합물 ° 저용량 투여군과 고용량 투여군 동물의 NRI는 각각 70.97±22.57%, 70.98±22.60% 및 71.66±17.06%로 나타났고, 여기서 NBP 치료군, 화합물 I 저용량 투여군과 고용량 투여군의 새로운/익숙한 개체 인식 지수는 모두 유의한 차이(P=0.0074, P=0.0212, P=0.0009)를 보였으며, 동시에 화합물 I 저용량 투여군과 고용량 투여군의 새로운 개체 인식 지수는 가성수술군 동물의 새로운 개체 인식 지수(66.51±10.80%)와 상당하였으며, 위의 결과는 화합물 I이 뇌졸중 동물의 인식 장애를 현저히 개선할 수 있음을 나타낸다(자세한 내용은 표 6 참조).
표 6. 새로운 개체 인식 테스트 결과
참고: 표의 데이터는 모두 평균 ± 표준편차(Mean ± SD)로 표시되며; "N"은 통계 분석을 위한 각 그룹의 동물 수를 나타내며; *는 모델 대조군과 비교 시 P<0.05를 나타내며, **는 모델 대조군과 비교 시 P<0.01를 나타내며, ***는 모델 대조군과 비교 시 P<0.001을 나타낸다.
(3) 병리학적 검사: 1) 리페어 영역 범위: 리페어 영역 범위가 >30%인 샘플은 회복이 양호한 것으로 간주되고, 리페어 영역 범위가 ≤30%인 샘플은 회복이 불량한 것으로 간주된다. 모델 대조군에서 회복이 양호한 동물의 비율은 17.6%였으며, NBP 치료군, 화합물 I 저용량 투여군 및 고용량 투여군에서 리페어 영역이 >30%인 비율은 각각 21.4%, 33.3% 및 75.0%이고, 화합물 I 고용량 투여군 회복 상태가 가장 양호했으며, 모델 대조군과 비교 시 유의한 차이를 보였다(Chi-square, P=0.0080). 위 결과는 화합물 I이 경색 영역의 회복을 촉진하는 효과가 있음을 나타낸다(자세한 내용은 표 7 참조). 2) 경색 리페어 영역에서 충혈 혈관 수: 경색 리페어 영역에서 적혈구가 함유된 혈관 수를 ≤10개 및 ＞10개 두 기준으로 설정하였다. 가성수술군의 모든 동물에서 충혈 혈관 수가 10개 이상으로 100%를 차지하고, 모델 대조군 동물 경색 리페어 영역에서 적혈구 함유 혈관 수가 ≤10 및 ＞10개인 동물 수는 각각 10마리 및 7마리였으며, 적혈구 함유 혈관 수가 >10인 동물 수는 41.2%를 차지하고, NBP 치료군의 경색 리페어 영역에서 적혈구 함유 혈관 수가 ≤10 및 ＞10개인 동물 수는 각각 1마리 및 14마리가 있었으며, 적혈구 함유 혈관 수가 ＞10개인 동물은 93.3%로, 모델 대조군 동물과 비교 시 통계학적 의미를 가지며(Chi-square, P=0.0028), 화합물 I 저용량 투여군과 고용량 투여군 경색 리페어 영역에서 적혈구 함유 혈관 수가 ≤10 및 ＞10개인 동물 수는 각각 0/12마리, 1/12마리였으며, 적혈구 함유 혈관 수가 ＞10개인 동물 수는 모델 대조군과 비교 시 현저히 높았다(Chi-square, P=0.0012, P=0.0076). 둘째, 화합물 I 저용량 투여군과 고용량 투여군 동물의 리페어 영역에서 적혈구 인함유 혈관 수가 >10개 샘플 비율은 각각 100%, 92.3%로 각 치료군은 90% 이상이었다. 위 결과는 화합물 I로 연속 28일 동안 치료한 후 뇌졸중 동물의 뇌경색 레페어 영역의 혈관 충혈도를 현저히 향상시킬 수 있음을 제시한다(자세한 내용은 표 8 참조).
표 7. 각 그룹별 샘플의 회복상태 통계표
참고: "N”은 통계 분석을 위한 각 그룹의 동물 수를 나타내고; **는 모델 대조군과의 Chi-square 비교 시 P<0.01을 나타낸다.
표 8. 각 샘플군 혈관의 충혈도 통계표
참고: "N"은 통계 분석을 위한 각 그룹의 동물 수를 나타내고,**는 모델 대조군과의 Chi-square 비교에서 P<0.01를 나타낸다.
Claims (8)
- 구조는 식 (II)와 같은 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염:
- 구조는 식 (I)와 같은 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염:
- 식 (I) 화합물의 단결정은:
- 제1항에 따른 식 (II)의 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 제2항에 따른 식 (I)의 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염 혹은 제3항에 따른 단결정, 1개 또는 복수 개의 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 허혈성 뇌손상 관련 질환을 치료 및/또는 예방하는 약물의 제조에 있어서, 제1항에 따른 구조가 식 (II)와 같은 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 제2항에 따른 구조가 식 (I)과 같은 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 제3항에 따른 단결정 또는 제4항에 따른 조성물의 응용.
- 제5항에 있어서, 상기 허혈성 뇌손상 관련 질환은 허혈성 뇌졸중, 혈관성 치매, 허혈후 뇌염증, 경련, 허혈성 뇌신경 손상 또는 괴사인 것을 특징으로 하는 응용.
- 식 (II) 화합물 및 식 (I) 화합물의 합성 방법은 바람직하게는, 식 (I)에 제시되는 화합물의 제조 방법은 다음과 같다:
- 제3항에 따른 단결정을 제조하는 방법은 제2항에 따른 식 (I) 화합물을 석유에테르에 용해시키고 여과한 후, 여과액을 핀홀막으로 덮고 통풍 환경에 방치하고, 실온에서 용매를 천천히 증발시키면 된다.
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