CN107501250B - 苯并呋喃酮类衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

苯并呋喃酮类衍生物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一类苯并呋喃酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。本发明提供了苯并呋喃酮类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及药学可接受的盐作为神经保护剂和抗氧化剂用于治疗脑缺血性疾病、防治脑卒中及其康复期相关治疗。

Description

苯并呋喃酮类衍生物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及化学药物领域，更涉及一类新颖的苯并呋喃酮衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为神经保护剂或抗氧化剂特别是在制备治疗脑缺血性疾病、防治脑卒中及其康复期相关治疗的药物。
背景技术
脑血管疾病是导致我国中老年人死亡的第一号杀手， 也是世界性卫生战略研究重点之一。在脑血管疾病中，急性缺血性疾病的发病率居于首位，具有致残率高、 死亡率高和复发率高的特点。流行病学研究结果显示，全球脑卒中病死逾150万例/年，而现有的脑梗塞病人有750万到800万之间，并随着老年人口的增加呈逐年增长的趋势，严重威胁着人类生命健康和生活质量。
目前，开发抗脑缺血药物主要基于两种策略，一是以保护神经细胞功能为目的进行的神经保护剂的开发，旨在通过药物阻断神经细胞死亡的级联反应以保护和恢复缺血区神经功能；二是以改善供血为目的进行的针对血管功能的研究，希望通过溶栓、扩张血管或血管重构以恢复脑缺血区血液供应。
急性脑缺血是一种突发性的脑血液循环障碍性疾病。缺血后首先出现能量代谢障碍以及细胞内外离子失衡，然后出现水肿、炎症及细胞死亡等损伤变化，最后出现结构和功能损伤。尽管使用组织纤溶酶原激活物溶栓治疗能够恢复脑部供血供氧，但是并不能修复以及阻止受损脑区病变。因此，寻找新型神经保护类药物，阻断脑缺血级联反应，保护缺血区神经细胞，恢复神经功能仍是目前脑缺血药物治疗的研究重点。
发明内容
本发明提供了苯并呋喃酮类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及药学可接受的盐作为神经保护剂和抗氧化剂用于治疗脑缺血性疾病、防治脑卒中及其康复期相关治疗。
通式I化合物
R1代表H，OH，OCH3；R2代表H，OH，OCH3， ；R3代表H，OH，OCH3，，该系列化合物包括E式和Z式，其中R4代表苯基或苯磺酰基;R5代表-(CH2)nO-，n=1-6；-CH(CH3)CH2CH2O-; -CH2CH=CHCH2O-; -(CH2)n苯基OCH2-（间，对位）, -(CH2)n苯基O-（间，对位），n=0-4; X表示-O-、-N-。
通式Ⅱ化合物
R1代表H，OH，OCH3；R2代表H，OH，OCH3，；R3代表H，OH，OCH3，所述的通式Ⅱ化合物，其中R4代表苯基或苯磺酰基; R5代表-(CH2)nO-，n=1-6；-CH(CH3)CH2CH2O-; -CH2CH=CHCH2O-; -(CH2)n苯基OCH2-（间，对位）, -(CH2)n苯基O-（间，对位），n=0-4; X表示-O-、-N-。
通式Ⅲ化合物
R1代表H，OH，OCH3，；R2代表H，OH，OCH3，，该系列化合物包括E式和Z式，根据权利要求书5所述的通式Ⅲ化合物，其中R3代表苯基或苯磺酰基; R4代表-(CH2)nO-，n=1-6；-CH(CH3)CH2CH2O-; -CH2CH=CHCH2O-; -(CH2)n苯基OCH2-（间，对位）, -(CH2)n苯基O-（间，对位），n=0-4; X表示-O-、-N-。
通式Ⅳ化合物
R1代表H，OH，OCH3，；R2代表H，OH，OCH3，所述的通式Ⅳ化合物，其中R3代表苯基或苯磺酰基; R4代表-(CH2)nO-，n=1-6；-CH(CH3)CH2CH2O-; -CH2CH=CHCH2O-; -(CH2)n苯基OCH2-（间，对位）, -(CH2)n苯基O-（间，对位），n=0-4; X表示-O-、-N-。
通式Ⅴ化合物
R1代表H，OH，OCH3，；R2代表H，OH，OCH3，，该系列化合物包括E式和Z式，所述的通式Ⅴ化合物，其中R3代表苯基或苯磺酰基; R4代表-(CH2)nO-，n=1-6；-CH(CH3)CH2CH2O-; -CH2CH=CHCH2O-; -(CH2)n苯基OCH2-（间，对位）, -(CH2)n苯基O-（间，对位），n=0-4; X表示-O-、-N-。
通式Ⅵ化合物
R1代表H，OH，OCH3，；R2代表H，OH，OCH3，，所述的通式Ⅵ化合物，其中R3代表苯基或苯磺酰基; R4代表-(CH2)nO-，n=1-6；-CH(CH3)CH2CH2O-; -CH2CH=CHCH2O-; -(CH2)n苯基OCH2-（间，对位）, -(CH2)n苯基O-（间，对位），n=0-4; X表示-O-、-N-。
通式I化合物和通式Ⅱ化合物制备方法：
通式Ⅲ化合物和通式Ⅳ化合物制备方法：
通式Ⅴ化合物和通式Ⅵ化合物制备方法：
本发明提供了一类苯并呋喃酮衍生物或其可药用的盐在制备神经保护剂和抗氧化剂药物中的用途。
本发明提供了一类苯并呋喃酮衍生物或其可药用的盐在制备治疗脑缺血性疾病药物中的应用。
本发明提供了一类苯并呋喃酮衍生物或其可药用的盐在制备治疗缺血性疾病、防治脑卒中及其康复期相关治疗的药物的应用。
本发明还提供了一种药物组合物，其含有治疗有效剂量的苯并呋喃酮衍生物或其可药用的盐及其可药用的载体或赋形剂。该药物组合物用作神经保护剂和抗氧化剂药物。该药物组合物在制备治疗脑缺血性疾病、防治脑卒中及其康复期相关治疗的药物的应用。
具体实施方式
实施例1
2-羟基-3，4-二甲氧基苯乙酮的制备
在反应瓶中先加入2,3,4-三羟基苯乙酮（1 g，5.95 mmol），再加入20mL丙酮，搅拌使其溶解，然后依次加入碘甲烷（0.93 mL，14.94 mmol）和碳酸钾（3.3 g，23.88 mmol），62℃回流反应6h。反应结束后，直接抽滤，二氯甲烷萃取（3×50 mL），合并有机相，依次用3%稀盐酸（100 mL），饱和碳酸氢钠（100 mL）和饱和食盐水（100 mL）各洗涤1次，无水硫酸钠干燥。旋蒸除去溶剂，得到粗品用硅胶柱层析（石油醚：乙酸乙酯=2:1）纯化得到白色固体0.24g，反应收率21%。1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ: 12.6 (s, 1H), 7.51 (d, J = 9.0 Hz,1H), 6.51 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 2.58 (s, 3H)。
实施例2
2-羟基-3，4-二甲氧基溴代苯乙酮的制备
在反应瓶中先加入2-羟基-3，4-二甲氧基苯乙酮（0.24 g，1.22 mmol），再加入6mL乙酸乙酯与氯仿的混合液（EA：CHCl3 = 4 mL:2 mL），搅拌使其溶解，然后加入溴化铜（0.55g，2.46 mmol），65℃回流反应过夜。反应结束后，直接抽滤，乙酸乙酯萃取（150 mL），用饱和食盐水（100 mL）洗涤，无水硫酸钠干燥。旋蒸除去溶剂，得到粗品直接用于下一步反应。
实施例3
6，7-二甲氧基苯并呋喃-3（2H）-酮的制备
在反应瓶中先加入2-羟基-3，4-二甲氧基溴代苯乙酮，再加入7mL N,N-二甲基甲酰胺，搅拌使其溶解，然后加入无水氟化钾（0.14 g，2.41 mmol），室温反应过夜。反应结束后，加入冰水（20 ml），乙酸乙酯萃取（3×50 mL），合并有机相，用饱和食盐水（100 mL）洗涤1次，无水硫酸钠干燥。旋蒸除去溶剂，得到粗品用硅胶柱层析（石油醚：乙酸乙酯=4:1）纯化得到白色固体0.20g，反应收率85%。1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ: 7.42 (d, J = 8.5 Hz,1H), 6.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.97 (s, 3H)。
实施例4
2-丁烯基-6，7-二甲氧基苯并呋喃-3（2H）-酮的制备
在反应瓶中先加入6，7-二甲氧基苯并呋喃-3（2H）-酮（0.14 g，0.75 mmol），再加入6mL二氯甲烷，搅拌使其溶解，然后依次加入正丁醛（0.26 mL，2.95 mmol）和氧化铝（2.91g，28.54 mmol），室温反应5 min。反应结束后，直接抽滤，用二氯甲烷（50 mL）洗涤。旋蒸除去溶剂，得到粗品用硅胶柱层析（石油醚：乙酸乙酯=40:1）纯化得到淡黄色油状物0.048 g，反应收率26%。1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ: 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J =8.5 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 7.9, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 2.47 (q, J =7.5 Hz, 2H), 1.63-1.59 (m, 2H), 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
实施例5
2-丁基-6，7-二甲氧基苯并呋喃-3（2H）-酮的制备
在反应瓶中先加入2-丁烯基-6，7-二甲氧基苯并呋喃-3（2H）-酮（30 mg），再加入3mL甲醇，搅拌使其溶解，然后加入钯碳（5 mg），抽真空通入氢气，室温反应2h。反应结束后，直接抽滤。旋蒸除去溶剂，得到粗品用硅胶柱层析（石油醚：乙酸乙酯=20:1）纯化得到淡黄色固体26 mg，反应收率86%。1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ: 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 1H),6.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 2.07-2.03(m, 1H), 1.84-1.78 (m, 1H), 1.51-1.47 (m, 2H), 1.41-1.38 (m, 2H), 0.93 (t, J= 7.2 Hz, 3H). 13C-NMR (150 MHz, CDCl3) δ: 200.6, 165.1, 159.7, 134.3, 119.6,116.6, 107.3, 86.9, 61.1, 59.9, 31.4, 26.9, 22.7, 14.0。
实施例6
2-丁烯基-苯并呋喃-3（2H）-酮的制备
同实施例4的制备方法。得到淡黄色油状物0.053 g，反应收率28%，1H-NMR (600MHz, CDCl3) δ: 7.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.20 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.45 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
实施例7
6-甲氧基苯并呋喃-3（2H）-酮的制备
同实施例3的制备方法。得到白色固体0.049 g，反应收率30%，1H-NMR (600 MHz,CDCl3) δ: 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 2.1, 8.6 Hz, 1H), 6.57 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.91 (s, 3H)。
实施例8
2-丁烯基-6-甲氧基苯并呋喃-3（2H）-酮的制备
同实施例4的制备方法。淡黄色固体24mg，反应收率30%，1H-NMR (600 MHz, CDCl3)δ: 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 2.1, 8.5 Hz, 1H), 6.67 (d, J =2.0, 1H), 6.12 (t, J = 8.0, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.42 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.60(m, 2H), 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
实施例9
2-丁基-6-甲氧基苯并呋喃-3（2H）-酮的制备
同实施例5的制备方法。得到淡黄色固体27 mg，反应收率86%，1H-NMR (600 MHz,CDCl3) δ: 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 2.1, 8.6 Hz, 1H), 6.55 (d,J = 2.1, 1H), 4.59 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.04-1.99 (m, 1H), 1.79-1.73 (m,1H), 1.55-1.47 (m, 2H), 1.45-1.37 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H). 13C-NMR(150 MHz, CDCl3) δ: 200.1, 175.4, 168.5, 125.5, 114.5, 111.7, 96.3, 86.8,56.1, 31.4, 27.1, 22.7, 14.1。
实施例10
5-羟基苯并呋喃-3（2H）-酮的制备
参照实施例3的制备方法。纯化得到白色固体0.18g，反应收率82%，1H-NMR (600MHz, CDCl3) δ: 7.21 (dd, J = 2.8, 8.9 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.06(d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.97 (s, 3H)。
实施例11
4-(4-((3-羧基丙酰基)氧基)正丁氧基)-3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧代物
在反应瓶中先加入化合物醇（0.5 g，1.58 mmol），丁二酸酐（0.27 g，2.73 mmol），再加入10 mL N,N-二甲基甲酰胺，搅拌使其溶解，然后加入二甲基氨基吡啶（0.17 g，1.37mmol），85℃反应回流反应6 h。反应结束后，加入冰水（20 ml），混合液用稀盐酸（5%）调PH至2-3，乙酸乙酯萃取（3×50mL），合并有机相，用饱和食盐水（100 mL）洗涤，无水硫酸钠干燥。旋蒸除去溶剂，得到粗品用硅胶柱层析（石油醚：乙酸乙酯=1:1）纯化得到白色固体0.56 g，反应收率86%。1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ: 8.06 (m, 2H), 7.77 (m, 1H), 7.63 (m,2H), 4.48 (m, 2H), 4.24 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 2.76 (m, 2H), 2.05-1.96 (m,2H), 1.89-1.84 (m, 2H)。
实施例12
4-(4-((3-羧基丙酰基)氧基)丙氧基)-3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧代物
同实施例11的制备方法。得到淡黄色固体0.45 g，反应收率82%，1H-NMR (600MHz, CDCl3) δ: 8.07 (m, 2H), 7.77 (m, 1H), 7.65 (m, 2H), 4.52 (m, 2H), 4.33(m, 2H), 2.70-2.65 (m, 4H), 2.24 (m, 2H)。
实施例13
4-(4-((3-羧基丙酰基)氧基)仲丁氧基)-3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧代物
同实施例11的制备方法。得到黄色固体0.40 g，反应收率75%，1H-NMR (600 MHz,CDCl3) δ: 8.10-8.07 (m, 2H), 7.77 (m, 1H), 7.65 (m, 2H), 5.23-5.19 (m, 1H),4.48 (m, 2H), 2.73-2.58 (m, 4H), 2.25-2.12 (m, 2H), 1,36 (d, J = 6.4, 3H)。
实施例14
4-((4-((3-羧基丙酰基)氧基)-2-丁烯基)氧基)-3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧代物
同实施例11的制备方法，得到黄色固体0.38 g，反应收率86%，1H-NMR (600 MHz,CDCl3) δ: 8.08 (m, 2H), 7.77 (m, 1H), 7.65 (m, 2H), 5.93 (m, 1H), 5.08 (m,1H), 4.78-4.70 (m, 4H), 2.76-2.66 (m, 4H)。
实施例15
4-(4-((4-氧-4-((3-氧代-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)氧)丁酰基)氧代)丁氧基)-3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧代物
在反应瓶中先加入4-(4-((3-羧基丙酰基)氧基)正丁氧基)-3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧代物（0.15 g，0.36 mmol），再加入15mL二氯甲烷，搅拌使其溶解，然后依次加入苯并呋喃酮（0.05 g，0.33 mmol），N,N-二异丙基乙胺（0.13 ml，0.72 mmol），1-羟基苯并三唑（0.09 g，0.67 mmol）和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐（0.13 g，0.68mmol），室温反应过夜。反应结束后，加入冰水（20ml），乙酸乙酯与甲醇混合液（EA：Methanol= 10:1）萃取（3×50 mL），合并有机相，用饱和食盐水（100 mL）洗涤，无水硫酸钠干燥。旋蒸除去溶剂，得到粗品，用硅胶柱层析（石油醚：乙酸乙酯=2:1）纯化得到白色固体0.11g，反应收率57%。1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ: 8.06 (m, 2H), 7.77 (m, 1H), 7.63 (m, 2H),7.39 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 2.6, 8.9 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.9Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.68 (m, 2H), 4.47 (m, 2H), 4.24 (m, 2H), 2.92 (m,2H), 2.78 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.86 (m, 2H)。
实施例16
4-(4-((4-氧-4-((3-氧代-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)氧)丁酰基)氧代)丙氧基)-3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧代物
同实施例15的制备方法，得到白色固体0.15g，反应收率48%1H-NMR (600 MHz,CDCl3) δ: 8.07 (m, 2H), 7.77 (m, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.37 (d, J = 2.5 Hz, 1H),7.32 (dd, J = 2.6, 8.9 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.52(m, 2H), 4.36 (m, 2H), 2.91 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.25 (m, 2H)。
实施例17
4-(4-((4-氧-4-((3-氧代-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)氧)丁酰基)氧代)仲丁氧基)-3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧代物
同实施例15的制备方法，得到黄色固体0.18g，反应收率59%，1H-NMR (600 MHz,CDCl3) δ: 8.08 (m, 2H), 7.77 (m, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.28 (d, J = 2.6 Hz, 1H),7.25 (dd, J = 2.5, 8.9 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.27-5.24 (m, 1H),4.70 (s, 2H), 4.51-4.48 (m, 2H), 2.98-2.86 (m, 2H), 2.78-2.67 (m, 2H), 2.23-2.12 (m, 2H), 1.38 (d, J = 6.3 Hz, 1H)。
实施例18
4-(4-((4-氧-4-((2-丁烯-3-氧代-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)氧)-4-氧丁酰基)氧代)正丁氧基)-3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧代物
参照实施例4的制备方法。得到淡黄色油状物0.050 g，反应收率26%，1H-NMR (600MHz, CDCl3) δ: 8.07 (m, 2H), 7.77 (m, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.49 (d, J = 2.5 Hz,1H), 7.37 (dd, J = 2.5, 8.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.22 (t, J =8.0 Hz, 1H), 4.74 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.25 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.93 (m,2H), 2.79 (m, 2H), 2.45 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.87 (m, 2H),1.65-1.55 (m, 2H), 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
实施例19
4-(4-((4-氧-4-((2-丁烯-3-氧代-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)氧)-4-氧丁酰基)氧代)丙氧基)-3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧代物
同实施例4的制备方法。得到淡黄色油状物0.048 g，反应收率26%，1H-NMR (600MHz, CDCl3) δ: 8.07 (m, 2H), 7.77 (m, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.46 (d, J = 2.5 Hz,1H), 7.33 (dd, J = 2.5, 8.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.22 (t, J =8.0 Hz, 1H), 4.53 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.36 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.92 (m,2H), 2.78 (m, 2H), 2.45 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.26 (quint, J = 6.1 Hz, 1H),1.65-1.55 (m, 2H), 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。13C-NMR (150 MHz, CDCl3) δ: 183.1,172.1, 171.1, 163.6, 159.9, 149.6, 145.9, 138.0, 135.6, 130.6, 129.7 (x 2),128.6 (x 2), 122.8, 118.3, 117.1, 113.6, 110.5, 70.9, 64.1, 38.7, 29.0, 28.9,27.8, 21.9, 13.9。
实施例20
4-(4-((4-氧-4-((2-丁烯-3-氧代-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)氧)-4-氧丁酰基)氧代)仲丁氧基)-3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧代物
同实施例4的制备方法。得到淡黄色油状物0.045 g，反应收率28%，1H-NMR (600MHz, CDCl3) δ: 8.08 (m, 2H), 7.77 (m, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.40 (d, J = 2.5 Hz,1H), 7.26 (m, 1H), 7.20 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.22 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.24(m, 1H), 4.29 (m, 2H), 2.91 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.46 (q, J = 7.5 Hz, 2H),2.15 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.65-1.55 (m, 2H), 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。13C-NMR (150 MHz, CDCl3) δ: 183.1, 171.6, 171.0, 163.6, 158.8, 149.6, 145.8,138.0, 135.6, 130.5, 129.7 (x 2), 128.7 (x 2), 122.8, 118.3, 116.9, 113.6,110.5, 68.0, 67.7, 34.8, 29.3, 29.2, 27.8, 21.9, 21.1, 13.9。
实施例21
4-(4-((4-氧-4-((2-丁烯-3-氧代-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)氧)-4-氧丁酰基)氧代)丁烯氧基)-3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧代物
参照实施例4的制备方法。得到淡黄色油状物0.050 g，反应收率31%1H-NMR (600MHz, CDCl3) δ: 8.08 (m, 2H), 7.77 (m, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.49 (m, 1H), 7.36(m, 1H), 7.24 (m, 1H), 6.22 (m, 1H), 5.94 (m, 1H), 5.09 (m, 1H), 4.80(m, 4H),2.92 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.46 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.65-1.55 (m, 2H), 1.02(t, J = 7.4 Hz, 3H)。
实施例22
4-(4-((4-氧-4-((2-丁基-3-氧代-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)氧)-4-氧丁酰基)氧代)正丁氧基)-3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧代物
同实施例5的制备方法，纯化得到淡黄色固体21mg，反应收率72%，1H-NMR (600MHz, CDCl3) δ: 8.10 (m, 2H), 7.66 (m, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.39 (d, J = 2.5 Hz,1H), 7.35 (dd, J = 2.5, 8.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.62 (dd, J =4.2, 9.1 Hz, 1H), 4.16 (m, 4H), 2.89 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 1.98 (m, 2H),1.81 (m, 4H), 1.47 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。13C-NMR (150 MHz, CDCl3)δ: 172.4, 171.5, 170.6, 153.8, 144.9, 139.4, 134.4, 132.1, 129.6 (x 2), 128.7(x 2), 121.2, 116.6, 114.2, 86.8, 68.3, 64.6, 60.5, 31.0, 29.2, 29.1, 26.9,25.1, 25.0, 22.6, 22.4。
HT-22细胞缺氧缺糖模型（MTT法）
将HT-22细胞复苏后, 接种于培养瓶中, 加入含10%FBS的DMEM培养基, 置CO2培养箱中, 于37℃、5%CO2饱和湿度下培养。待细胞单层铺满后, 用0.25%胰蛋白酶液消化,至单层细胞浮起呈单个分散时, 倒置显微镜下计数, 用培养液稀释为8×104 mL-1 , 接种于96孔培养板中, 于37℃、5%CO2培养箱中孵育。阳性药阿魏酸配制浓度为1 mM，0.5 mM，0.25 mM，0.125 mM，0.0625 mM五个梯度。给药组样品配置成100 μM，50 μM，25 μM，12.5 μM，6.25 μM五个浓度梯度。
HT-22细胞缺氧缺糖损伤模型制备: 每块板设置空白对照组、模型对照组（40mMNa2S2O4）、5个浓度阳性对照组阿魏酸(1, 0.5, 0.25, 0.125, 0.0625mM)和5个浓度(100,50, 25, 12.5, 6.25μM )给药组, 空白和模型组设5个复孔，给药组每个浓度设5个复孔，重复3次。待细胞单层铺满后, 弃去原培养液, 然后每孔加入100 μL玻璃体，弃去，用PBS轻轻荡洗1次,弃去，用含40 mmol· L-1 Na2S2O4的PBS作为造模液。于37℃, 5% CO2孵箱中作用3 h(缺氧缺糖处理)后, 取出, 吸弃原培养基, PBS轻洗1次, 换入不含Na2S2O4，而含不同给药浓度的低糖培养基DMEM（Low-Glucose）继续于37℃, 5% CO2孵箱中, 孵育过夜。造模结束后, 各孔加入终浓度为5 mg·mL-1的MTT 10 μL, 于37 ℃, 5% CO2继续培养4 h后,小心吸去上清液。加入DMSO 150 μL, 室温溶解15 min, 充分震荡, 使得甲瓒结晶完全溶解。在490 nm/570 nm处测定吸光度(A), 以间接反映细胞活力。计算HT-22细胞存活率。
a：阿魏酸组的给药浓度是药物组的10倍。
化合物对HT-22细胞的H2O2损伤的影响(MTT法)
空白对照组：换用新的培养基培养4h后，加入不含血清的培养基处理6h。H2O2组：换用新的培养基培养4h后，加入无血清培养基配制的H2O2，使其终浓度为30μ作用6h。给 药组：将含有不同药物成分的培养基(终浓度为100、30、10、3、1μM)作用4h，再 加入无血清培养基配制的终浓度为30μM H2O2作用6h。
MTT法检测细胞活力，选择492nm波长，全自动酶标仪测492 nm波长的吸光度值，记录结果。细胞存活率%=（实验组吸光度值-空白组吸光度值）/（正常组吸光度值-空白组吸光度值）×100%
本发明内容仅仅举例说明了要求保护的一些具体实施方案，其中一个或更多个技术方案中所记载的技术特征可以与任意的一个或多个技术方案相组合，这些经组合而得到的技术方案也在本申请保护范围内，就像这些经组合而得到的技术方案已经在本发明公开内容中具体记载一样。

Claims (6)

1.通式I化合物
R1代表H；R2代表H，R3代表H，OCH3，该系列化合物包括E式和Z式，其中R4代表苯磺酰基；R5X代表X-(CH2)nO-，n＝3-4；X-CH(CH3)CH2CH2O-；X-CH2CH＝CHCH2O-；X表示-O-。
2.权利要求1所述的通式I化合物或其可药用的盐在制备神经保护剂和抗氧化剂药物中的用途。
3.权利要求1所述的通式I化合物或其可药用的盐在制备治疗脑缺血性疾病药物中的应用。
4.权利要求1所述的通式I化合物或其可药用的盐在制备治疗缺血性疾病、防治脑卒中及其康复期相关治疗的药物的应用。
5.一种药物组合物，其特征在于包含权利要求1所述的通式I化合物或其可药用的盐及其可药用的载体或赋形剂。
6.权利要求5所述药物组合物在制备治疗脑缺血性疾病、防治脑卒中及其康复期相关治疗药物的应用。
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