CN109096235B - 2,2-二甲基苯并吡喃类衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，公开了一类2,2‑二甲基苯并吡喃类衍生物及其制备方法和用途。所述衍生物及其药学上可接受的盐的结构式如下：其中，Ar1、Ar2、X、Y、R1如权利要求书和说明书所述。所述的衍生物及其药学上可接受的盐的制备方法如下：式(I)的制备主要以对乙酰氨基酚为原料，经Williamson成醚、环合、水解、成酰胺等反应得到；式(II)的制备主要以对羟基苯甲醛为原料，经Williamson成醚、环合、Knoevenagel缩合，成酰胺等反应得到。本发明的衍生物及其药学上可接受的盐可以用于制备神经保护剂，对于缺血性脑卒中有较好的神经保护作用。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一类2,2-二甲基苯并吡喃类衍生物及其制备方法和用途。
背景技术
脑血管疾病(Cerebrovascular Disease)是脑内血液循环障碍而造成的脑组织损伤的一组疾病。临床上以急性脑血管病发病居多，俗称“卒中”和“中风”，其临床表现为半身不遂、言语障碍等。急性脑血管病一般分为缺血性和出血性两类，其中缺血性是最为常见的脑血管病。缺血性脑血管疾病，又称缺血性脑卒中，是引起中老年人致残和死亡的主要疾病之一，具有高发病率、高复发率、高致残率、高病死率特点。2011年，脑卒中已成为继心脏病和恶性肿瘤后的第三大健康杀手，而且随着人口老龄化程度的不断加深，脑血管疾病的发病形势将变得非常严峻。因此，开发出有效的治疗药物尤为迫切，具有广阔的应用前景。
缺血性脑卒中发病机制非常复杂，虽然目前对其研究报道较多，但迄今为止，缺血性脑卒中的预防、治疗靶点尚未完全阐明，这与其发病机制的复杂性和多因素的共同作用有关。缺血性脑卒中的发病机制基础是脑部血液供应障碍，继而引发出一系列病理生理过程，最终导致神经细胞死亡。而这种级联效应，又称为缺血瀑布(Ischemic cascades)，决定了神经元的坏死和凋亡过程。导致这种级联效应的致病机制包括能量耗竭、钙超载、兴奋性氨基酸毒性、炎性细胞因子、一氧化氮(NO)和自由基损伤及细胞凋亡等。
目前治疗缺血性脑卒中的策略主要有两种：一种是限制梗死扩大(血管再通)，另一种是保护半暗带(神经保护)。神经保护治疗主要以药物为治疗手段，药物在细胞损伤级联效应启动前阻断神经元损伤或凋亡的多个环节从而发挥神经保护延长脑细胞治疗时间窗的作用或者是通过营养作用促进神经元的修复，从而达到逆转半暗带，减少梗死面积的效果。因此，神经保护作用的治疗策略越来越受到研究者的关注。
从级联效应中可以看出，阻断缺血性脑卒中发病机制的每一个环节都可以作为神经保护治疗的靶点。其中脑能量耗竭是造成这一系列病理生理性级联效应的首要环节，而KATP是联系细胞代谢与细胞的电活动关键离子通道，在神经细胞兴奋性调控、缺血损伤保护等生理、病理过程中发挥了重要作用。
综上所述，缺血性脑卒中是一类严重危害人类健康的脑血管循环障碍疾病。由于其发病机制复杂、作用部位特殊，至今尚未有安全有效的药物用于临床治疗。因此，寻找和开发合理用药的靶点具有很多的理论意义和实用价值。KATP通道是广泛存在于大脑的，唯一一种直接耦合细胞代谢和其电活动状态的通道蛋白，在神经细胞兴奋性调控、缺血损伤保护等生理、病理过程中了发挥重要的作用。因此，以ATP敏感性钾通道为靶标开发治疗缺血性脑卒中药物具有广阔的发展前景。2,2-二甲基苯并吡喃类化合物和肉桂酸类化合物是两类非常重要的天然活性化合物，具有较好的神经保护活性，同时其结构简单和适中的分子大小，可作为结构修饰及筛选治疗缺血性脑卒中药物的先导化合物。
发明内容
本发明所解决的技术问题是提供一些具有较好的神经保护作用的2,2-二甲基苯并吡喃类衍生物。
本发明提供式(I)或(II)所示的2,2-二甲基苯并吡喃类衍生物及其药学上可接受的盐：
其中，
Ar1为取代或未取代的5-10元芳基或5-10元杂芳基，所述的杂芳基含有1-3 个N、O或S的杂原子；所述取代基为：C1-C6烷氧基；C1-C6烷基；卤素； -OH；-NH2；-NO2；-CN；-OR；-SR；-N(R)2；-C(O)R；-CO2R；-C(O)C(O)R； -C(O)CH2C(O)R；-S(O)R；-S(O)2R；-C(O)N(R)2；-SO2N(R)2；-OC(O)R；-N(R)C(O)R； -N(R)N(R)2；或芳基的相邻两个取代基形成亚烷基；
R为C1～C6烷基；
X为O，NH，S，
Y为单键或双键；
当Y为双键时，双键上无取代基NH-Ar2；
当Y为单键时，双键上有取代基NH-Ar2；
Ar2为取代或未取代的的5-10元芳基，所述的取代基为C1-C6烷基或者 C1-C6烷氧基、羟基、氨基、硝基。
R1为C1-C6烷基，取代或未取代的5-10元芳基，所述取代基为羟基、氨基、硝基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基。
本发明优选具有如下结构的衍生物及其药学上可接受的盐：
其中，
Ar1为取代或未取代的5-10元芳基或5-10元杂芳基，所述的杂芳基含有1-3 个N、O或S的杂原子；所述取代基为：C1-C6烷氧基；C1-C6烷基；卤素； -OH；-NH2；-NO2；-CN；-OR；-SR；-N(R)2；-C(O)R；-CO2R；-C(O)C(O)R； -C(O)CH2C(O)R；-S(O)R；-S(O)2R；-C(O)N(R)2；-SO2N(R)2；-OC(O)R；-N(R)C(O)R； -N(R)N(R)2；或芳基的相邻两个取代基形成亚烷基；
R为C1～C6烷基；
X为O，NH，S，
Ar2为取代或未取代的5-6元芳基，所述的取代基为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、硝基。
R1为C1-C6烷基，取代或未取代的5-10元芳基，所述取代基为羟基、氨基、硝基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基。
本发明优选具有如下结构的衍生物及其药学上可接受的盐：
其中，
Ar1为取代或未取代的5-10元芳基或5-10元杂芳基，所述的杂芳基含有1-3 个N、O或S的杂原子；所述取代基为：C1-C6烷氧基；C1-C6烷基；卤素； -OH；-NH2；-NO2；-CN；-OR；-SR；-N(R)2；-C(O)R；-CO2R；-C(O)C(O)R； -C(O)CH2C(O)R；-S(O)R；-S(O)2R；-C(O)N(R)2；-SO2N(R)2；-OC(O)R；-N(R)C(O)R； -N(R)N(R)2；或芳基的相邻两个取代基形成亚烷基；
R为C1～C6烷基；
X为O，NH，
Ar2为取代或未取代的苯基，所述的取代基为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、硝基；
R1为C1-C6烷基，取代或未取代的苯基，所述取代基为羟基、氨基、硝基、 C1-C6烷氧基、C1-C6烷基。
本发明优选具有如下结构的化合物及其药学上可接受的盐：
其中，
Ar1为取代或未取代的5-10元芳基或5-10元杂芳基，所述的杂芳基含有1-3 个N、O或S的杂原子；所述取代基为：C1-C6烷氧基；C1-C6烷基；卤素； -OH；-NH2；-NO2；-CN；-OR；-SR；-N(R)2；-C(O)R；-CO2R；-C(O)C(O)R； -C(O)CH2C(O)R；-S(O)R；-S(O)2R；-C(O)N(R)2；-SO2N(R)2；-OC(O)R；-N(R)C(O)R； -N(R)N(R)2；或芳基的相邻两个取代基形成亚烷基；
R为C1～C6烷基；
X为O，NH，
Ar2为取代或未取代的苯基，所述的取代基为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、氨基、硝基；
R1为C1-C4烷基，取代或未取代的苯基，所述取代基为羟基、氨基、硝基、 C1-C4烷氧基、C1-C4烷基。
R1为取代或未取代的苯基，所述取代基为羟基、氨基、C1-C4烷基或C1-C4 烷氧基。
本发明优选具有如下结构的2,2-二甲基苯并吡喃类衍生物及其药学上可接受的盐，选自但不限于：
化合物1：(E)-N-(2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)-3-(4-羟基苯基)丙烯酰胺(BA-01)
化合物2：(E)-N-(2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)-3-(4-羟基-3-甲氧苯基)丙烯酰胺 (BA-02)
化合物3：(E)-N-(2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)-3-(4-羟基-3-甲氧苯基)丙烯酰胺 (BA-03)
化合物4：(E)-N-(2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)-3-(3,4-二羟基苯基)丙烯酰胺 (BA-04)
化合物5：(E)-N-(2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基) 丙烯酰胺(BA-05)
化合物6：(E)-N-(2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)-3-(4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(BA-06)
化合物7：(E)-N-(2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)-3-(苯基)丙烯酰胺(BA-07)
化合物8：(E)-N-(2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)-3-(1-萘基)丙烯酰胺(BA-08)
化合物9：(E)-N-(2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)-3-(2-呋喃基)丙烯酰胺(BA-09)
化合物10：(E)-N-(2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)-3-(2-呋喃基)丙烯酰胺(BA-10)
化合物11：(E)-N-(2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)-3-(2-噻吩基)丙烯酰胺(BA-11)
化合物12：(E)-3-(2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)-N-苯基丙烯酰胺的合成(BN-01)
化合物13：(E)-3-(2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)-N-(对甲氧基苯基)丙烯酰胺(BN-02)
化合物14：(E)-3-(2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)-N-(间甲氧苯基)丙烯酰胺(BN-03)
化合物15：(E)-3-(2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)-N-(邻甲氧基苯基)丙烯酰胺(BN-04)
化合物16：(E)-3-(2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)丙烯酸苯酯(BN-05)
化合物17：(E)-3-(2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)-1-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基) 丙-2-烯-1-酮(BN-06)
化合物18：(E)-3-(2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)-1-(4-(4-羟基苯基)哌嗪-1-基)丙 -2-烯-1-酮(BN-07)
化合物19：3-(2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)-N-苯基-3-苯基氨基丙酰胺(BN-08)
化合物20：3-(2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)-N-(对甲氧基苯基)-3-((对甲氧基苯基)氨基)丙酰胺(BN-09)
化合物21：3-(2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)-N-(3-甲氧基苯基)-3-((3-甲氧基苯基)氨基)丙酰(BN-10)
本发明的合成路线如下：
其中，通式(I)中化合物的制备主要以对乙酰氨基酚为原料，经Williamson成醚、环合、水解、成酰胺反应得到。
各步反应条件：(a)CuCl,CaCl2,Conc.HCl,r.t.,1h；(b)DBU,CuCl,acetonitrile,r.t.,4h；(c)Phenyl Ether,reflux,2h；(d)50％NaOH,ethanol,reflux,12h；(e)EDCI,HOBt,THF,r.t.,14h.
]通式(II)中化合物的制备主要以对羟基苯甲醛为原料，经Williamson成醚、环合、Knoevenagel缩合，成酰胺等反应得到。
各步反应条件：(a)CuCl,CaCl2,con HCl,r.t.,1h；(b)DBU,CuCl,acetonitrile,r.t.,4h；(c)PhNMe2,reflux,2h；(d)CH2(COOH)2,Py,Piperidine,PhMe,reflux,12h； (e)HX-Ar,EDCI,HOBt,THF,r.t.,14h.
附图说明
图1为培养的大鼠原代神经元(400×，共聚焦镜下)。
具体实施方式
一、化合物合成部分
化合物的熔点采用X-4型数字熔点测定仪测定，温度计未经校正。核磁共振1H-NMR采用Bruker ARX-400核磁共振仪测定，TMS为内标。液质(LC-MS-ESI) 采用Agilent 1100Series MSD Trap(SL)测定，气质(GC-MS-ESI)采用Agilent 6890-5975 GC-MS测定。所用试剂均为分析纯。
实施例1. 3-氯-3-甲基-1-丁炔的合成
于500mL三颈瓶中加入浓盐酸(240mL，2.91mol)，然后加入CuCl(2.0g， 0.02mol)和Cu粉(1.12g，0.0176mol)，搅拌均匀后，移至冷阱，降温至-15℃以下，分批加入已磨细的CaCl2粉末(50g，0.45mol)，氩气保护下加入2-甲基-3- 丁炔-2-醇(50ml，0.513mol)，升温至0℃反应1h。静置分液，取上层有机层，用饱和食盐水洗涤一次，无水氯化钙干燥。抽滤得无色液体49.9g，收率94.8％。 MS(EI)m/z:103.0[M+H]+,67.1[M-Cl]-。
实施例2.N-(4-((2-甲基丁-3-炔-2-基)氧基)苯基)乙酰胺的合成
于500mL三颈瓶中，加入对羟基苯甲醛(22.59g，0.15mol)，乙腈240mL，搅拌至全溶，加入氯化亚铜(0.08g，0.80mmol)，移至冷阱降温至0℃，缓慢加入DBU(54.2mL，0.359mol)，氩气保护下加入3-氯-3-甲基-1-丁炔(22.9g，0.225 mol)，室温反应3h。停止反应，减压蒸去乙腈后加入300mL二氯甲烷，依次用水3×100mL、饱和食盐水100mL洗涤，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，减压蒸去溶剂得淡黄色固体28.8g，收率88.4％。mp 83-86℃。ESI-MS m/z:218.1 [M+H]+。
实施例3.N-(2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)乙酰胺的合成
于250mL茄形瓶中加入N-[4-[(2-甲基丁-3-炔-2-基)氧代]苯基]乙酰胺(21.8 g,0.10mol)，苯醚80mL，回流反应2h后冷却至室温。快速色谱柱分离，用150 g硅胶装柱，反应液湿法上样，先用大量石油醚洗脱直到苯醚洗净，再用石油醚: 乙酸乙酯＝2:1的洗脱剂洗脱，直到产品完全被洗脱，蒸去洗脱剂得粗品14.5g。无水乙醇重结晶，冷却析晶得淡黄色固体10.31g，收率47.3％。mp 116-119℃。 ESI-MS m/z:218.1[M+H]+,240.1[M+Na]+,435.2[2M+H]+,457.2[2M+Na]+。
实施例4. 2,2-二甲基-6-氨基-2H-苯并吡喃的合成
于250mL茄形瓶中加入N-(2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)乙酰胺(10.3g，0.047mol)，95％乙醇42mL，搅拌溶解后加入50％氢氧化钠溶液10.6mL，回流反应12h。减压蒸去乙醇后向反应液中加入水100mL，再用二氯甲烷3×200mL 萃取，合并有机层，用饱和食盐水300mL洗涤，无水硫酸钠干燥。蒸去溶剂，得棕色油状物7.57g，收率92.1％。ESI-MS m/z:176.1[M+H]+。
实施例5. 4-(2-甲基-丁-3-炔-2-氧基)苯甲醛的合成
于250mL三颈瓶中，加入对羟基苯甲醛(12g，0.098mol)，乙腈120mL，搅拌至全溶，加入氯化亚铜(0.05g，0.5mmol)，移至冷阱降温至0℃，缓慢加入DBU(35.5mL，0.235mol)，氩气保护下加入3-氯-3-甲基-1-丁炔(15.1g，0.147 mol)，室温反应4h。停止反应，减压蒸去乙腈后加入100mL二氯甲烷，用水3×50 mL，饱和食盐水30mL洗涤，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，减压蒸去溶剂后得黄色油状物15.80g，收率85.8％。ESI-MS m/z:189.1[M+H]+,211.0[M+Na]+, 399.1[2M+Na]+。
实施例6. 2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-甲醛的合成
将4-(2-甲基-丁-3-炔-2-氧基)苯甲醛(15.00g，0.08mol)加入到100mL茄形瓶中，然后加入40mLN,N-二甲基苯胺，氩气保护，回流反应2h，停止反应，冷却至室温，将反应液倾入100mL18.5％HCl溶液中搅拌15min，用4×100mL 乙酸乙酯萃取，合并有机层，有机层用3×100mL10％HCl溶液，饱和食盐水50 mL洗涤，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，减压蒸去溶剂后得黄色油状物12.10g，收率80.6％。ESI-MS m/z:189.1[M+H]+,211.1[M+Na]+,399.1[2M+Na]+。
实施例7.(E)-3-(2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)丙烯酸的合成
于100mL茄形瓶中，加入2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-甲醛(12.10g，0.064 mol)，用28.8mL吡啶溶解，加入10.0g丙二酸，全溶后加入50mL甲苯做带水剂，最后加入1.8mL哌啶，加热至110℃左右回流带水，14h反应完全。停止加热，反应液冷却至室温，加入50mL25％碳酸钾水溶液，加热至85℃搅拌反应30min，趁热分液，水层稍冷却，用浓HCl调pH值为1，有固体析出，搅拌片刻，抽滤，滤饼水洗，干燥。用无水乙醇加热溶解。冷却后抽滤，水洗滤饼。所得固体烘干，称重得米黄色固体7.41g。产率50.1％。mp 181-184℃。1H-NMR (400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)12.24(s,1H),7.48(d,J＝15.6Hz,1H),7.44-7.41(m, 2H),6.76(d,J＝8.0Hz,1H,),6.42(d,J＝9.9Hz,1H,),6.34(d,J＝15.6Hz,1H),5.81(d, J＝9.9Hz,1H),1.39(s,6H).
实施例8.对羟基苯丙烯酸的合成
将对羟基苯甲醛(5.00g，0.041mol)置于100mL茄形瓶中，加入18.2mL吡啶溶解，再慢加入6.40g丙二酸，全溶后加入15mL甲苯做带水剂，最后加入1.0mL哌啶，加热至110℃左右回流带水，12h反应完全。停止加热，反应液冷却至室温，加入25mL25％碳酸钾水溶液，加热至85℃搅拌反应15min，趁热分液，水层稍冷却，用浓HCl调pH值为1，有固体析出，搅拌片刻，抽滤，滤饼水洗，干燥。用无水乙醇加热溶解，脱色。冷却后抽滤，水洗滤饼。所得固体烘干，称重得米黄色固体2.22g，产率30.4％，mp 212-214℃
实施例9. 1-萘甲丙烯酸的合成
操作同实施例8，以1-萘甲醛为原料，得到1-萘甲丙烯酸，淡黄色固体3.19 g，收率为50.3％，mp 210-212℃
实施例10. 2-噻吩丙烯酸的合成
操作同实施例8，以2-噻吩甲醛为原料，得到2-噻吩丙烯酸，淡黄色固体 5.25g，收率为76.4％，mp 144-146℃。
实施例11. 3-吡啶丙烯酸的合成
操作同实施例8，以3-吡啶甲醛为原料，得到3-吡啶丙烯酸，白色固体1.56 g，收率为56.6％，mp 235-237℃。
实施例12. 3-(3-羟基-4-甲氧基)苯丙烯酸的合成
操作同实施例8，以3-羟基-4-甲氧基苯甲醛为原料，得到3-(3-羟基-4-甲氧基)苯丙烯酸，米黄色固体5.00g，收率为78.4％，mp 123-125℃。
实施例13. 3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)丙烯酸的合成
操作同实施例8，以胡椒醛为原料，得到3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)丙烯酸，米黄色固体3.34g，收率为80.7％，mp 242-244℃。
实施例14.对甲氧基苯丙烯酸的合成
操作同实施例8，以对甲氧基苯甲醛为原料，得到对甲氧基苯丙烯酸，米黄色固体2.87g，收率为73.1％，mp 171-173℃。
实施例15.(E)-N-(2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)-3-(4-羟基苯基)丙烯酰胺(BA-01)的合成
于100mL三颈瓶中，加入4-羟基苯丙烯酸(0.58g，3.46mmol)，重蒸四氢呋喃20mL，搅拌至全溶，溶解后加入0.61g EDCI和0.43g HOBt，室温搅拌反应1h，然后加入2,2-二甲基-6-氨基-2H-苯并吡喃(0.5g，2.88mmol)，室温反应14h。停止反应，蒸去四氢呋喃，加入100mL二氯甲烷，依次用3×30mL10％ HCl溶液、3×30mL饱和NaHCO3溶液和50mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，减压蒸去溶剂后得棕色固体0.68g。将上述固体柱层析分离(洗脱剂PE:EA＝4:1)，得淡黄色晶体0.21g，收率23.0％。mp 230-233℃。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)9.93-9.92(2H,m),7.46-7.42(4H,m),7.35(dd,J＝8.8 Hz,2.4Hz,1H),6.81(d,J＝8.5Hz,2H),6.70(d,J＝8.8Hz,1H),6.57(,d,J＝15.6Hz, 1H),6.40(d,J＝9.8Hz,1H),5.77(d,J＝9.8Hz,1H),1.36(s,6H).13C NMR(150 MHz,DMSO-d6)δ164.1,159.6,148.7,140.3,132.2,132.1,129.9,126.3,122.4, 121.3,120.7,119.2,117.9,116.3,76.3,27.7.ESI-MS m/z:322.1[M+H]+,643.1 [2M+H]+,665.2[2M+Na]+。
实施例16.(E)-N-(2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)-3-(4-羟基 -3-甲氧苯基)丙烯酰胺(BA-02)的合成
操作同实施例15，得0.30g淡黄色固体，收率为29.4％。mp 88-91℃。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)7.65(d,J＝15.6Hz,1H),7.42(s,1H), 7.16-7.09(m,3H),7.02(s,1H),6.92(d,J＝8.4Hz,1H),6.77(d,J＝8.4Hz,1H),6.37 (d,J＝15.6Hz,1H),6.31(d,J＝10.0Hz,1H),5.84(s,1H),5.64(d,J＝10.0Hz,1H), 3.93(s,3H),1.43(s,6H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ164.1,149.7,148.3,146.7, 142.0,131.5,131.2,127.3,123.5,122.3,121.6,120.9,118.6,118.5,116.5,114.8, 109.8,76.3,56.0,27.9.ESI-MS m/z:352.2[M+H]+,374.2[M+Na]+,350.4[M-H]-。
实施例17.(E)-N-(2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)-3-(4-羟基 -3-甲氧苯基)丙烯酰胺(BA-03)的合成
操作同实施例15，得0.20g淡黄色固体，收率为19.7％。mp 185-188℃。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)7.62(d,J＝15.4Hz,1H),7.45(s,1H),7.42(s, 1H),7.19(d,J＝8.0Hz,1H),7.13(s,1H),6.98(d,J＝8.0Hz,1H),6.80(d,J＝8.4Hz, 1H),6.73(d,J＝8.4Hz,1H),6.37(d,J＝15.4Hz,1H),6.28(d,J＝9.8Hz,1H),5.62(d, J＝9.8Hz,1H),3.90(s,3H),1.41(s,6H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ164.1,149.7, 148.2,145.8,141.7,131.5,131.3,128.3,2,122.3,121.9,121.5,120.9,119.0,118.6, 116.5,120.6,110.5,76.3,56.0,27.9.ESI-MS m/z:352.3[M+H]+,350.4[M-H]-.
实施例18.(E)-N-(2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)-3-(3,4-二羟基苯基)丙烯酰胺(BA-04)的合成
操作同实施例15，得0.33g灰白色固体，收率为33.9％。mp 220-222℃。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)9.91(s,1H),9.45(s,1H),9.19(s,1H),7.43 (dd,J＝2.4Hz,1H),7.37-7.33(m,2H),6.99(d,J＝1.8Hz,1H),6.89(dd,J＝8.2Hz, 1.8Hz,1H),6.77(d,J＝8.2Hz,1H),6.70(d,J＝8.5Hz,1H),6.49(d,J＝15.6Hz,1H), 6.39(d,J＝9.8Hz,1H),5.76(d,J＝9.8Hz,1H),1.36(s,6H).13C NMR(150MHz, DMSO-d6)δ164.1,148.7,148.1,146.1,140.7,133.2,132.2,126.7,122.4,121.3, 121.2,120.6,119.0,117.9,116.3,116.2,114.3,76.3,60.2,28.0.ESI-MS m/z:338.1 [M+H]+,360.1[M+Na]+,675.3[2M+H]+,697.2[2M+Na]+.
实施例19.(E)-N-(2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)丙烯酰胺(BA-05)的合成
操作同实施例15，得0.23g淡黄色固体，收率为22.9％。mp151-153℃。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)7.64(d,J＝15.3Hz,1H),7.42(s,1H), 7.16-7.15(m,2H),7.03-7.02(m,2H),6.81(d,J＝7.88Hz,1H),6.74(d,J＝8.52Hz, 1H),6.34(d,J＝15.3Hz,1H),6.31(d,J＝9.72Hz,1H),6.01(s,2H),5.64(d,J＝9.72 Hz,1H),1.43(s,6H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ164.1,149.7,149.2,148.2, 141.6,131.5,131.3,129.1,124.1,122.2,121.5,121.0,119.0,118.6,116.5,108.5, 106.4,101.5,76.3,27.9.ESI-MS m/z:350.1[M+H]+,372.1[M+Na]+,699.2 [2M+H]+,721.2[2M+Na]+。
实施例20.(E)-N-(2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)-3-(4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(BA-06)的合成
于100mL茄形瓶中，加入对甲氧基苯甲酸(0.84g，4.2mmol)，用干燥的二氯甲烷10mL溶解，加入氯化亚砜(1.0mL，16.8mmol)和2滴DMF，回流反应3h。蒸去溶剂，直接用作下一步。将2,2-二甲基-6-氨基-2H-苯并吡喃(0.6g，3.5 mmol)置于100mL三颈瓶中，加入干燥的二氯甲烷10mL溶解，搅拌均匀后，加入三乙胺1mL，冰浴下缓慢滴入已用二氯甲烷10mL溶解的上述酰氯，室温反应2h。将反应液倾入到125mL分液漏斗中，依次用3×30mL10％NaOH溶液、3×30mL 10％HCl溶液和饱和食盐水30mL洗涤，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，减压蒸去溶剂后得黄色固体0.97g。将上述固体柱层析分离(PE:EA＝ 10:1)，得白色固体0.51g，收率为43.5％。mp173-175℃。1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ(ppm)7.68(d,J＝15.4Hz,1H),7.47-7.43(m,3H),7.33-7.30(m,1H),7.17 (d,J＝8.0Hz,1H),6.88(d,J＝8.4Hz,2H),6.74(d,J＝8.6Hz,1H),6.39(d,J＝15.4Hz, 1H),6.20(d,J＝9.6Hz,1H),5.63(d,J＝9.6Hz,1H),3.83(s,3H),1.42(s,6H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ164.2,161.0,149.7,141.6,131.5,131.3,129.5,127.4, 122.3,121.6,120.9,118.6,118.5,116.5,114.3,76.3,55.4,27.7.ESI-MS m/z:336.1 [M+H]+,671.3[2M+H]+,693.2[2M+Na]+。
实施例21.(E)-N-(2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)-3-(苯基)丙烯酰胺(BA-07)的合成
操作同实施例20，得0.40g淡黄色固体，收率为32.6％。mp154-157℃。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)7.71-7.76(d,J＝15.5Hz,1H),7.54-7.52(m, 2H),7.43(s,1H),7.39-7.31(m,3H),7.20-7.16(m,2H),6.75(d,J＝8.6Hz,1H),6.41 (d,J＝15.5Hz,1H),5.96(d,J＝9.8Hz,1H),5.64(d,J＝9.8Hz,1H),1.43(s,6H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ163.8,149.8,142.0,134.7,131.5,131.1,129.9,128.9, 127.9,122.2,121.6,121.0,120.9,118.6,116.5,76.3,27.9.ESI-MS m/z:306.1 [M+H]+,328.1[M+Na]+,611.3[2M+H]+,633.2[2M+Na]+.
实施例22.(E)-N-(2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)-3-(1-萘基) 丙烯酰胺(BA-08)的合成
操作同实施例15，得0.08g白色固体，收率为7.8％。mp 186-189℃。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.60(d,J＝15.1Hz,1H),8.27(d,J＝8.4Hz,1H), 7.91-7.89(m,2H),7.77-7.75(m,1H),7.60-7.55(m,2H),7.53-7.50(m,2H), 7.24-7.22(m,2H),6.79(d,J＝8.4Hz,1H),6.61(d,J＝15.1Hz,1H),6.36(d,J＝10Hz, 1H),5.68(d,J＝10.0Hz,1H),1.46(s,6H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ163.7, 149.8,143.8,139.2,133.7,131.5,130.9,130.1,128.8,128.6,127.0,126.8,126.2, 125.4,123.6,122.2,121.6,121.0,119.9,118.6,116.5,76.3,27.9.ESI-MS m/z:356.1 [M+H]+,378.1[M+Na]+,711.3[2M+H]+,733.3[2M+Na]+.
实施例23.(E)-N-(2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)-3-(2-呋喃基) 丙烯酰胺(BA-09)的合成
操作同实施例15，得0.25g淡黄色固体，收率为29.4％。mp105-107℃。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)7.50(d,J＝15Hz,1H),7.46(s,1H),7.42(s, 1H),7.16-7.10(m,2H),6.75-6.73(m,1H),6.59-6.58(m,1H),6.47(s,1H),6.40(d, J＝15.0Hz,1H),6.31(d,J＝9.8Hz,1H),5.64(d,J＝9.8Hz,1H),1.43(s,6H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ163.0,150.2,150.1,148.8,138.0,134.9,131.6,131.0, 130.8,123.7,123.4,122.1,121.6,121.0,118.6,116.5,76.4,27.9.ESI-MS m/z:296.1 [M+H]+,591.2[2M+H]+,613.2[2M+Na]+。
实施例24.(E)-N-(2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)-3-(2-呋喃基) 丙烯酰胺(BA-10)的合成
操作同实施例15，得0.25g淡黄色固体，收率为29.4％。mp105-107℃。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)7.50(d,J＝15.0Hz,1H),7.46(s,1H),7.42(s, 1H),7.16-7.10(m,2H),6.75-6.73(m,1H),6.59-6.58(m,1H),6.47(s,1H),6.40(d, J＝15.0Hz,1H),6.31(d,J＝9.8Hz,1H),5.64(d,J＝9.8Hz,1H),1.43(s,6H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ163.7,151.3,149.7,144.2,131.5,131.2,128.7,122.2, 121.6,120.9,118.6,118.5,116.5,114.2,112.3,76.3,27.9.ESI-MS m/z:296.1 [M+H]+,591.2[2M+H]+,613.2[2M+Na]+.
实施例25.(E)-N-(2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)-3-(2-噻吩基) 丙烯酰胺(BA-11)的合成
操作同实施例15，0.40g黄色固体，收率为46.6％。mp125-127v。1H-NMR (400MHz,CDCl3):δ(ppm)7.84(d,J＝15.1Hz,1H),7.41(s,1H),7.34(d,J＝5.0Hz, 1H),7.24-7.22(m,2H),7.15(d,J＝7.4Hz,1H),7.05-7.03(m,1H),6.74(d,J＝8.6Hz, 1H),6.34-6.29(m,1H),6.30(d,J＝9.8Hz,1H),1.42(s,6H).13C NMR(150MHz, CDCl3)δ163.6,149.8,139.9,134.5,131.5,131.1,130.6,128.1,127.6,122.2,121.5, 121.0,119.8,118.6,116.5,76.3,27.9.ESI-MS m/z:312.1[M+H]+,334.2[M+Na]+, 622.9[2M+H]+,645.1[2M+Na]+,310.0[M-H]-.
实施例26.(E)-3-(2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)-N-苯基丙烯酰胺的合成(BN-01)的合成
于100mL茄形瓶中，加入1-(2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)丙烯酸(0.50g，2.17mmol)，干燥的二氯甲烷20mL，搅拌至全溶，溶解后加入0.45g EDCI和 0.43g HOBt，室温搅拌反应1h，然后加入苯胺(0.27g，2.82mmol)，室温反应 20h。将反应液倾入到125mL分液漏斗中，依次用3×30mL10％HCl溶液、3×30 mL10％NaHCO3溶液和饱和食盐水30mL洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，所得固体经柱层析分析(PE:EA＝30:1)，得黄色固体0.12g，收率为18.1％。 mp148-151℃。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)7.67(d,J＝15.4Hz,1H),7.61(d,J＝6.8Hz,2H),7.36-7.19(m,4H),7.15-7.10(m,2H),6.76(d,J＝8.3Hz,1H),6.39 (d,J＝15.4Hz,1H),6.31(d,J＝9.8Hz,1H),5.65(d,J＝9.8Hz,1H),1.44(s,6H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ164.4,154.9,142.2,138.2,131.3,129.1,129.0,127.3, 126.2,124.2,121.8,121.3,119.9,118.1,116.8,77.7,28.2.ESI-MS m/z:306.1 [M+H]+,328.1[M+Na]+,611.2[2M+H]+,633.2[2M+Na]+。
实施例27.(E)-3-(2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)-N-(对甲氧基苯基)丙烯酰胺(BN-02)和3-(2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-6- 基)-N-(对甲氧基苯基)-3-((对甲氧基苯基)氨基)丙酰胺(BN-09) 的合成
于100mL茄形瓶中，加入1-(2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)丙烯酸(0.5g，2.17mmol)，干燥的二氯甲烷20mL，搅拌至全溶，溶解后加入氯化亚砜(0.56 mL，8.68mmol)和1滴DMF，回流反应30min。蒸去溶剂，直接用作下一步。将对甲氧基苯胺(0.54g，0.0434mol)置于100mL三颈瓶中，加入干燥的二氯甲烷20mL溶解，搅拌均匀后，加入三乙胺1.5mL，冰浴下缓慢滴入已用干燥的二氯甲烷10mL溶解的上述酰氯，室温反应2h。将反应液倾入到125mL分液漏斗中，依次用3×30mL10％HCl溶液、3×30mL10％NaHCO3溶液和饱和食盐水30mL洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，所得固体经柱层析分析 (PE:EA＝20:1→PE:EA＝5:1)，得到(BN-02)和(BN-09)。
其中(BN-02)为黄色固体，重0.22g，收率为30.2％。mp140-143℃。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)10.00(s,1H),7.61(d,J＝9.0Hz,2H,),7.45(d,J＝15.6 Hz,1H),7.36(dd,J＝8.3Hz,1.8Hz,1H),7.33(d,J＝1.8Hz,1H),6.90(d,J＝9.0Hz, 2H),6.80(d,J＝8.3Hz,1H),6.63(d,J＝15.6Hz,1H),6.45(d,J＝9.8Hz,1H),5.82(d, J＝9.8Hz,1H),3.73(s,3H),1.39(s,6H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ164.3,156.4, 154.8,141.7,131.4,131.3,129.1,127.4,126.1,121.8,121.7,121.3,118.3,116.7, 114.2,77.2,55.5,28.2.ESI-MS m/z:671.3[2M+H]+,693.2[2M+Na]+。
(BN-09)为白色固体，重0.08g，收率为8.4％。mp130-133℃。1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ(ppm)9.70(s,1H),7.43(d,J＝9.0Hz,2H),7.12(dd,J＝8.2,1.7 Hz,1H),7.06(d,J＝1.5Hz,1H),6.84(d,J＝9.0Hz,2H),6.64-6.62(m,3H),6.49(d, J＝8.9Hz,2H),6.33(d,J＝9.8Hz,1H),5.74(d,J＝7.9Hz,1H),5.59(d,J＝9.8Hz,1H), 4.67(q,J＝14.4,7.3Hz,1H),3.70(s,3H),3.58(s,3H),2.72(dd,J＝14.2,7.8Hz,1H), 2.58(dd,J＝14.2,6.4Hz,1H),1.32(d,J＝4.6Hz,6H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ 169.0,156.5,153.0,152.3,140.3,134.3,131.0,130.6,126.8,124.2,122.2,122.1, 121.4,116.6,116.2,114.8,114.1,76.3,56.6,55.6,55.5,45.2,28.1,28.0.ESI-MS m/z: 459.2[M+H]+.
实施例28.(E)-3-(2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)-N-(间甲氧苯基)丙烯酰胺(BN-03)的合成
于100mL茄形瓶中，加入1-(2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)丙烯酸(0.5g，2.17mmol)，干燥的二氯甲烷20mL，搅拌至全溶，溶解后加入草酰氯(1.4mL， 16.3mmol)和1滴DMF，室温反应30min。蒸去溶剂，直接用作下一步。将间甲氧基苯胺(0.32g，0.026mol)置于100mL三颈瓶中，加入干燥的二氯甲烷20 mL溶解，搅拌均匀后，加入三乙胺1.5mL，冰浴下缓慢滴入已用干燥的二氯甲烷10mL溶解的上述酰氯，室温反应2h。将反应液倾入到125mL分液漏斗中，依次用3×30mL 10％HCl溶液、3×30mL10％NaHCO3溶液和饱和食盐水30mL 洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，所得固体经柱层析分析(PE:EA＝15:1)，得到黄棕色固体0.11g，收率为15.1％。mp 145-148℃。1H-NMR(400MHz,CDCl3): δ(ppm)7.66(d,J＝15.4Hz,1H),7.45(s,2H),7.28(d,J＝8.4Hz,1H),7.24(t,J＝8.1 Hz,1H),7.13(s,1H),7.05-7.03(m,1H),6.75(d,J＝8.4Hz,1H),6.67(d,J＝8.1Hz, 1H),6.39(d,J＝15.4Hz,1H),6.29(d,J＝10.0Hz,1H),5.65(d,J＝10.0Hz,1H),3.81 (s,3H),1.44(s,6H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ164.5,160.2,154.9,142.3,139.5, 131.3,129.7,129.1,127.3,126.2,121.7,121.3,118.1,116.8,112.0,110.3,105.4,77.0, 55.3,28.2.ESI-MS m/z:336.1[M+H]+,358.1[M+Na]+,671.3[2M+H]+,693.3 [2M+Na]+。
实施例29.(E)-3-(2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)-N-(邻甲氧基苯基)丙烯酰胺(BN-04)的合成
操作同实施例27，得0.27g淡黄色固体，收率为37.1％。mp 115-116℃。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)10.00(s,1H),7.61(d,J＝9.0Hz,2H),7.45 (d,J＝15.6Hz,1H),7.37(dd,J＝8.4Hz,1.6Hz,1H),7.33(d,J＝1.6Hz,1H),6.90(d, J＝9.0Hz,2H),6.80(d,J＝8.4Hz,1H),6.63(d,J＝15.6Hz,1H),6.45(d,J＝9.8Hz, 1H),5.82(d,J＝9.8Hz,1H),3.73(s,3H),1.40(s,6H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ 164.1,154.8,147.8,141.7,131.3,129.2,128.0,127.5,126.0,123.6,121.8,121.3, 121.2,119.9,118.7,116.7,109.8,77.0,55.7,28.2.ESI-MS m/z:336.1[M+H]+,358.1 [M+Na]+,671.3[2M+H]+,693.3[2M+Na]+.
实施例30.(E)-3-(2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)丙烯酸苯酯 (BN-05)的合成
操作同实施例27，得0.25g白色固体，收率为37.6％。mp 93-94℃。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)7.77(d,J＝15.9Hz,1H),7.42-7.38(m,2H),7.36(dd, J＝8.4Hz,2.1Hz,1H),7.24-7.21(m,2H),7.17-7.15(m,2H),6.80(d,J＝8.4Hz,1H), 6.47(d,J＝15.9Hz,1H),6.34(d,J＝9.9Hz,1H),5.67(d,J＝9.9Hz,1H),1.46(s,6H). 13C NMR(150MHz,CDCl3)δ165.7,155.5,150.9,146.3,131.4,129.7,129.4,126.9, 126.4,125.6,121.7,121.6,121.4,116.9,114.4,77.2,28.3.ESI-MS m/z:307.0 [M+H]+,345.0[M+Na]+,635.7[M+Na]+。
实施例31.(E)-3-(2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)-1-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(BN-06)的合成
操作同实施例28，得0.27g淡黄色固体，收率为30.8％。mp 165-166℃。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)7.49-7.46(m,2H),7.42(d,J＝15.3Hz, 1H),7.13(d,J＝15.3Hz,1H),6.84-6.81(m,2H),6.85-6.82(m,2H),6.76(d,J＝8.0 Hz,1H),6.41(d,J＝10.0Hz,1H),5.81(d,J＝10.0Hz,1H),3.83(s,2H),3.72-3.68(m, 5H),3.01(s,4H),1.39(s,6H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ165.8,154.6,154.4, 145.2,142.9,131.3,129.0,128.7,128.0,125.9,121.8,121.3,120.8,119.0,116.7, 114.5,114.1,77.0,55.6,51.5,51.0,45.9,42.2,28.2.ESI-MS m/z:405.2[M+H]+, 427.2[M+Na]+.
实施例32.(E)-3-(2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)-1-(4-(4-羟基苯基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(BN-07)的合成
操作同实施例27，得0.04g红棕色固体，收率为4.7％。mp 193-196℃。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.90(s,1H),7.49-7.46(m,2H),7.42(d, J＝15.3Hz,1H),7.13(d,J＝15.3Hz,1H),6.84-6.81(m,2H),6.76(d,J＝8.0Hz,1H), 6.67-6.65(m,2H),6.42(d,J＝10.0Hz,1H),5.81(d,J＝10.0Hz,1H),3.81(s,2H), 3.68(s,2H),2.95(s,4H),1.38(s,6H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ165.9,155.5, 154.7,146.3,143.2,131.3,129.7,129.0,127.9,125.9,122.3,121.8,121.3,118.2, 116.7,114.4,113.9,77.0,51.0,49.9,45.6,40.0,28.2.ESI-MS m/z:391.2[M+H]+, 781.3[2M+H]+.
实施例33. 3-(2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)-N-苯基-3-苯基氨基丙酰胺(BN-08)的合成
操作同实施例27，得0.14g白色固体，收率16.2％。mp 143-146℃。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)7.57(m,1H,),7.33(d,J＝7.6Hz,2H),7.28(d,J＝7.6Hz, 2H),7.14-7.06(m,4H),6.97(d,J＝1.9Hz,1H),6.73-6.69(m,2H),6.62(d,J＝7.8Hz, 2H),6.23(d,J＝9.8Hz,1H),5.58(d,J＝9.8Hz,1H),4.85(s,1H),4.76(t,J＝6.1Hz, 1H),2.8(d,J＝6.2Hz,2H),1.40(d,J＝1.0Hz,6H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ 169.0,152.4,146.4,137.4,134.1,131.1,129.2,129.0,126.8,124.6,124.2,122.2, 121.5,120.3,118.5,116.7,114.4,76.4,55.4,45.5,28.1,28.0.ESI-MS m/z:399.2 [M+H]+,437.1[M+K]+,797.3[2M+H]+.
实施例34. 3-(2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)-N-(3-甲氧基苯基)-3-((3-甲氧基苯基)氨基)丙酰(BN-10)的合成
操作同实施例27，得0.22g白色固体，收率为22.1％。mp 145-146℃。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)7.50(1H,s),7.18(t,J＝8.2Hz,1H),7.09-7.07 (m,2H),7.04(t,J＝8.2Hz,1H),6.97(d,J＝2.0Hz,1H),6.80(d,J＝7.9Hz,1H),6.71 (d,J＝8.2Hz,1H),6.63(dd,J＝8.2Hz,2.0Hz,1H),6.29-6.22(m,3H),6.18(s,1H), 5.58(d,J＝9.8Hz,1H),4.74(t,J＝6.1Hz,1H),3.72(s,3H),3.69(s,3H),2.81(d, J＝6.1Hz,2H),1.40(s,6H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ168.8,160.6,160.0, 152.5,146.7,138.5,133.2,131.1,130.0,129.6,127.0,124.4,122.1,121.5,116.7, 112.4,110.5,108.0,105.9,104.7,101.1,76.6,56.2,55.3,55.1,45.0,28.1,28.0. ESI-MS m/z:459.1[M+H]+,481.2[M+Na]+,497.1[M+K]+,457.0[M-H]-.
二、生物活性部分
1实验动物与试剂
1.1实验动物
雌性Sprague Dawley大鼠10只，雄性Sprague Dawley大鼠5只，动物合格证编号：211002300014944，211002300014945，购自辽宁长生生物技术有限公司。
1.2药品与试剂
2实验方法
2.1化合物的配制
化合物均为粉末状，均使用DMSO溶解，配成浓度为100mmol/L的母液，储存于-20℃。加药前采用Neurobasal/B27培养液将其进行稀释，终浓度1μmol/L、30μmol/L、100μmol/L。DMSO配置的样品进行实验时，DMSO的终浓度为小于1‰。阳性药依达拉奉为注射液形式，加药前采用培养液稀释至100μmol/L备用。
2.2大鼠皮层原代神经元的培养
(1)新生大鼠(24h)75％酒精消毒，断头分离出全脑，冰上进行；
(2)将分离出来的全脑放入盛有培养液的平皿中，平皿置于冰上，分离出皮层，弃去其他脑区的组织；
(3)用眼科剪将皮层剪成1mm3的小块，加入0.25％的胰酶，转移到离心管中，37℃水浴消化15min，弃去上清液，用含10％FBS的DMEM/F12培养液终止消化，巴氏吸管吹打数次，制成细胞悬液；
(4)200目筛网过滤，滤液用血球计数板计数，调整细胞密度为1×106个/ml；
(5)将调好密度的细胞悬液种植于预先用多聚赖氨酸处理过夜的细胞培养皿或板中，5％CO2，37℃培养箱中培养4h，待细胞贴壁后全量换成含有2％B27 的NeurobasalMedium培养液，作用72h后换新培养液，培养7-10d即可用于实验。
2.3原代神经元的鉴定
培养7天的大鼠原代神经元，以β-tubulin III作为标记物，采用免疫荧光方法进行细胞纯度鉴定。
(1)培养于盖玻片上的细胞，PBS漂洗两遍，每次5min，4％多聚甲醛，室温固定20min；
(2)PBS漂洗5min×3次；
(3)0.03％triton-100透化20min，PBS漂洗5min×3次；
(4)加5％山羊血清，室温下封闭1h；
(5)吸掉封闭液，加入1:1000稀释的β-tubulin III一抗，4℃过夜；
(6)PBS漂洗5min×3次；
(7)加FITC标记的二抗，37℃孵育1h(避光)；
(8)PBS漂洗5min×3次(避光)；
(9)DAPI孵育10min(避光)；
(10)PBS漂洗5min×3次(避光)；
(11)倒置显微镜观察拍照(避光)。
阴性对照实验：用PBS代替一抗进行，其它步骤不变，结果均为阴性。
2.4神经元氧糖剥夺(OGD)模型的构建
本实验采用物理性缺氧损伤常压缺氧模型，使用低氧或无氧装置(三气培养箱或者缺氧小室)结合无糖培养基造成缺糖缺氧环境对神经元进行刺激，来模拟缺血性脑卒中的病理过程。
取培养7天的大鼠皮层神经元，随机分为正常对照组、模型对照组、阳性对照组、待筛选化合物(1μmol/L、30μmol/L、100μmol/L)组，每组4孔，每组各指标独立重复检测3次。阳性对照组加入含有100μmol/L依达拉奉的培养基，培养24h后构建OGD模型。
神经元氧糖剥夺(OGD):受试药在OGD前24h给予。正常孵育24h后，正常对照组加入Neurobasal/B27培养液，正常孵育；模型对照组、阳性对照组和受试药物组分别加入无糖DMEM培养液后置于含95％N2和5％CO2的混合气体中，再将封闭容器置于37℃保温箱中，孵育12h后进行神经元形态学观察、细胞存活率检测。
2.5指标检测
2.5.1神经元形态学观察
OGD 12h后在倒置显微镜下，观察各组细胞形态上的差异,并拍照。
2.5.2MTT检测细胞存活率
OGD 12h后，加入培养液体积10％的MTT，将细胞与MTT于37℃下共同作用3h，吸除培养液，然后加入等体积的DMSO溶液，于492nm波长测定其 OD值。细胞存活率＝OD值/正常对照组OD值×100％
2.6统计方法
全部资料采用SPSS19.0统计软件包进行检验分析。结果用mean±S.E.M表示，单因素方差分析(One-Way ANOVA)后，采用Tukey's HSD test分析方法比较组间差异。多样本方差齐性检验采用Levene检验，当p>0.05，方差是齐的，采用Dunnett’s双侧T检验多组间均数的差异，当p<0.05，方差不齐，采用Dunnett T3检验多组间均数的差异。
3实验结果
3.1大鼠原代神经元纯度鉴定
在倒置显微镜下可以观察到，培养第7天的大鼠皮层神经元基本成熟，均匀分布于各个视野，胞体及突触轮廓清晰，细胞的突触连接成网络状。β-Tubulin 为微管蛋白，是神经元的骨架蛋白，通过β-Tubulin III antibody标记的免疫荧光法观察neurobasal和B27Supplement培养的新生大鼠皮层提取的细胞，采用 DAPI进行细胞核染色，可见整个视野内神经元分布均匀，仅有少量细胞核未见绿色荧光标记，通过Image-Pro Plus 6.0图像处理分析软件进行荧光个数统计，发现神经元纯度为90％，可以用于后续实验。
3.2大鼠原代神经元的形态
3.3化合物对正常神经元存活率的影响
100μM时，BA-(01，02，03，04，07，08，09)、BN-(09,10)对显著降低神经元细胞存活率(见表1)，表明该剂量下此9个化合物有细胞毒性，不适合进一步进行抗缺血性脑卒中研究。
表1.待筛选化合物100μM剂量对原代神经元细胞存活率的影响 (Mean±SE)
显著性差异:**P<0.01,***P<0.001，与空白组相比。
3.4 21种化合物对OGD神经元存活率的影响
设正常对照组、待筛选化合物(100μM、30μM、1μM)组、模型对照组、阳性对照组，进行MTT检测。
BA类化合物中，1μM时，BA-(03、05、07、08、09、11)可显著提高OGD12 h神经元细胞存活率(P<0.05)，其他各剂量化合物则降低神经元细胞存活率或无显著性改善作用；BN类化合物各剂量均可以显著提高OGD 12h神经元存活率(P<0.001)，且具有一定的剂量依赖性(见表2)。可见，BN类较BA类化合物药效更好，更适于进行进一步的抗缺血性脑卒中作用研究。
表2.待筛选化合物对OGD 12h模型原代神经元细胞存活率的影响 (Mean±SE)
显著性差异:###P<0.001，与空白组相比。
显著性差异:*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001，与空白组相比。
3.5化合物对神经元形态学的影响
设正常对照组，待筛选化合物(100μM、30μM、1μM)组，模型对照组和阳性对照组，可见光倒置显微镜下观察，结果如下：正常神经元分布均匀，胞体丰满，呈椭圆形或多极形，树突、轴突较长且相互交织。OGD 12h模型对照组神经细胞胞体明显皱缩，多数细胞突起缩短，甚至消失。BN类化合物各剂量均可使OGD神经元维持胞体丰满，突起连续。这也从另一方面体现了化合物的抗缺血性脑卒中作用。
3.6实验结论
体外实验表明：BN类化合物较BA类化合物具有更好的脑卒中保护作用。且其保护作用强弱顺序如下(具有毒性或无显著性保护作用的化合物不在其列)：
1μM时：
BN：07>08>03>02>09>04>10>02>05>06>01；BA：03>08>05>11>09>07。
30μM时：
BN：07>08>03>10>09>06>02>05>04>01。
100μM时：
BN：06>08>07>05>01>03>02。
Claims (7)
1.如通式 (II)所示的2,2-二甲基苯并吡喃类衍生物及其药学上可接受的盐：
其中，
X为O，NH时；
Y为单键或双键；
当Y为双键时，双键上无取代基NH- Ar2；
当Y为单键时，双键上有取代基NH- Ar2；
X为
时，
Y为双键，双键上无取代基NH- Ar2；
Ar2为取代或未取代的苯基，所述的取代基为C1-C6烷基或者C1-C6烷氧基、羟基；
R1为取代或未取代的苯基，所述取代基为羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基。
2.权利要求1所述的衍生物及其药学上可接受的盐，
其中，
Ar2为取代或未取代的苯基，所述的取代基为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基；
R1为取代或未取代的苯基，所述取代基为羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基。
3.如下结构的2,2-二甲基苯并吡喃类衍生物及其药学上可接受的盐：
(E)-3-(2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)-N-苯基丙烯酰胺
(E)-3-(2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)-N-(对甲氧基苯基)丙烯酰胺
(E)-3-(2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)-N-(间甲氧苯基)丙烯酰胺
(E)-3-(2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)-N-(邻甲氧基苯基)丙烯酰胺
(E)-3-(2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)丙烯酸苯酯
(E)-3-(2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)-1-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮
(E)-3-(2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)-1-(4-(4-羟基苯基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮
3-(2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)-N-苯基-3 -苯基氨基丙酰胺
3-(2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)-N-(对甲氧基苯基)-3-((对甲氧基苯基)氨基)丙酰胺
3-(2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)-N-(3-甲氧基苯基)-3 -((3-甲氧基苯基)氨基)丙酰胺。
4.一种药物组合物，包含权利要求1-3中任何一项所述的衍生物及其药学上可接受的盐。
5.如权利要求1所述的2,2-二甲基苯并吡喃类衍生物的制备方法，其特征在于：
通式（II）中衍生物通过以下方法制备：以对羟基苯甲醛为原料，经与3-氯-3-甲基-1-丁炔 Williamson成醚、环合、与丙二酸Knoevenagel缩合，成酰胺反应得到。
6.权利要求1-3中任何一项所述的2,2-二甲基苯并吡喃类衍生物及其药学上可接受的盐或权利要求4所述的组合物在制备神经保护剂中的应用。
7.权利要求1-3中任何一项所述的2,2-二甲基苯并吡喃类衍生物及其药学上可接受的盐或权利要求4所述的组合物的制备预防/治疗脑卒中药物中的应用。
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