JP4190030B2 - 抗酸化剤としてのアリールアルキルピペラジン化合物 - Google Patents
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Description
本発明は、アリールアルキルピペラジン化合物、その製造方法、該化合物の医薬配合物、並びに治療、特に中枢神経系の神経学的損傷に関する傷害の治療におけるそれらの使用に関する。
中枢神経系のニューロンの損傷は、虚血又は低酸素症の他の状態を導く急性の事象、又はアルツハイマー症、パーキンソン症、ハンチントン病又は筋萎縮側索硬化症のような神経変性病により生じうる。そのような神経の損傷の機構は複雑であるが、そのプロセスの広範囲にわたる研究により、急性の虚血又は低酸素症の事態及び広範囲の慢性神経障害の両方により生じる神経変性病への経路においてある役割を演じるとして、興奮性アミノ酸、例えばＬ−グルタミン酸塩に対するレセプターの過剰な刺激並びに酸化プロセスが特定された（Coyleら，1993及びLiptonら，1994）。これらの二つのメカニズムは、完全に独立ではなく、興奮性アミノ酸のレセプターの過剰な刺激を起こす一連の事象の一部は、反応性フリーラジカルの生成の有効な増加であることが示された。近年の証拠は、さらに、二つの細胞破壊事象がフリーラジカル誘導性細胞死−壊死及びアポトーシスに関係しうることを示す（Bonfoccoら，1995）。後者の事象は、プログラムされた細胞死とも呼ばれ、通常の発達及び老化過程で生じると考えられている。
グルタミン酸塩は、脳及び脊髄に存在する主な興奮性神経伝達物質であり、グルタミン酸塩レセプターは、二つの主なサブタイプ、即ちイオノトロピック（ionotropic）及びメタボトロピック（metabotropic）に分類される。興奮性アミノ酸誘導性の脳及び中枢神経系のニューロンの損傷に関連することが確認されている特定のイオノトロピックグルタミン酸塩レセプターは、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸塩（ＮＭＤＡ）レセプター複合体である（Meldrumら，1989；及びChoi，1992）。このレセプター−イオノホア複合体は、グリシン部位、ＮＭＤＡ又はグルタミン酸塩部位、チャンネル、ポリアミン部位、ｐＨ感受性領域、レドックス部位及び亜鉛結合部位を含む、それに関連する多くの調節部位を有する。これらの種々の部位と結合することによりそして続くＣａ2+の侵入を防ぐことによりＮＭＤＡレセプター複合体の活性を遮断する化合物が、神経保護剤として示されてきた。例えば、イフェンプロジル及びエリプロジルは、ＮＭＤＡレセプターのポリアミン感受性結合部位と相互作用することが報告されており（Carterら，1989及び1990；Reynoldsら，1989；Robinsonら，1990；Beartら，1995）、そして虚血に続く神経変性のモデルにおいて神経保護性を有すると報告されている（Gottiら，1988）。同様に、電圧感受性ナトリウムチャンネルを調節する化合物も興奮性アミノ酸の放出を抑制するので、神経保護に有用であり得る（Lyskoら，1995及びUrenjakら，1996）。
従って、本発明は、フリーラジカル掃去活性及び興奮性アミノ酸遮断活性を、好ましくはそのポリアミン部位を介してＮＭＤＡレセプター複合体において有する新規な化合物の提供に向けられている。
本発明の化合物の幾つかは、電圧感受性ナトリウムチャンネルについての親和性も示す。
従って、第一の側面において、本発明は、式（１）：
［式中、
Ｂはアリール基又は場合により置換されたアリール基であり；
Ｒ1は水酸基であり；
Ｒ2及びＲ3は同一か又は異なっており、水素原子又はＣ1-3アルキル基から独立に選択され；
ｍは０、１又は２であり、好ましくは、ｍは０又は１であり；
Ｄは、場合により置換されていてもよい、鎖中に１〜８の原子を有する原子の連結鎖であり、好ましくは、この鎖の原子は、炭素、酸素、窒素又は硫黄であり、より好ましくは、鎖の原子は、カルボニル、直鎖又は分枝鎖アルキル基、オキソアルキル基、炭素原子数１〜６のアルケニル基又はオキソアルケニル基として存在する炭素原子であり；Ｄの例には、（ＣＨ2）n、Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ2）n-1、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ又は（ＣＨ2）nＣＨ＝ＣＨ（式中、ｎは１〜６である）が含まれ；
Ｅは、フェノール性抗酸化基又はそれに対応する、フェノール性水酸基がアミノで置換された抗酸化性を有するアミノ誘導体である。］
のアリールアルキルピペラジン化合物及びその塩、その溶媒和物、薬学的に許容されうるその誘導体、そのプロドラッグ、その互変異性体及び／又はその異性体を提供する。
本明細書において単独で使用されているか又は“アリールオキシ”、“アリールチオ”、“アリールアミノ”又は“ジアリールアミノ”のような組み合わされた語において使用されている“アリール”は、芳香族炭化水素又は芳香族複素環式系の単核、多核、共役及び縮合残基を表す。アリールの例には、フェニル、ナフチル、フルオレニル、ピレニル、ピリジル、ピロリル、イミダゾロイル、ピラゾリル、ピリミジル、チアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソロイル等が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書において、“場合により置換された”とは、ある基が、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アリールオキシ、アシルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ニトロ、アシル、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、カルボキシから選択される１又はそれ以上の基により更に置換されていても良いことを意味するか、又は二つの任意の置換基がそれらが結合する炭素原子と一緒になって、窒素、酸素又は硫黄から選択される０、１又は２個のヘテロ原子を含む５員又は６員の芳香族又は非芳香族環を形成してもよいことを意味する。場合により存在する置換基自体が、さらに任意の置換基を有していてもよい。好ましい場合により存在する置換基には、例えば、メチル、エチル及びトリフルオロメチルのようなＣ1-3アルキル基、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、例えば、メトキシ、エトキシ及びトリフルオロメトキシのようなＣ1-3アルコキシ基、及びアミノが含まれる。
本明細書を通して、“アルキル”の語は、単独で使用される場合も“アルキルオキシ”のような組み合わされた語において使用される場合も、そうでないことが示されていない限り、直鎖Ｃ1-6アルキル基又は分枝鎖Ｃ3-6アルキル基及び分枝状又は非分子状Ｃ3-6シクロアルキル基を意味し、場合により置換されたアルキルを含む。直鎖Ｃ1-6アルキル又は分枝鎖Ｃ3-6アルキルの例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第二ブチル、第三ブチル、ヘキシル、４−メチルペンチル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル等が含まれる。Ｃ3-6シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が含まれる。トリフルオロメチルのようなハロアルキル基は、場合により置換されたアルキル基の例である。
本明細書を通して、“アルケニル”の語は、単独で使用される場合も“アルケニルオキシ”のような組み合わされた語において使用される場合も、そうでないことが示されていない限り、直鎖Ｃ2-6アルケニル基又は分枝鎖Ｃ3-6アルケニル及び分枝状又は非分枝状Ｃ3-6シクロアルケニルを意味し、場合により置換されたアルケニルを含む。直鎖Ｃ2-6アルケニル又は分枝鎖Ｃ3-6アルケニルの例には、エチレニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ジメチルブテニル、ペンテニル、メチルペンテニル、ヘキセニル等が含まれる。Ｃ3-6シクロアルケニル基の例としては、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等が含まれる。
“オキソアルキル”及び“オキソアルケニル”は、結合基としてより他のカルボニル基を含むアルキル又はアルケニル基を意味する。
“アシル”は、Ｃ（＝Ｏ）アルキル又はＣ（＝Ｏ）アルケニルで表される基を意味する。アミノ酸から誘導されるアシル基も“アシル”の意味の範囲に含まれる。
各々の基における各々のＲが同一でも異なっていてもよく、水素又はアルキル基から独立に選択される下記の基は、式（１）の化合物の抗酸化基Ｅとして利用されうる基の代表例である。好ましくは、Ｒ基の少なくとも一つはアルキル基である。より好ましくは、Ｒ基の少なくとも二つがアルキル基である。好ましくは、アルキル基はＣ1-4アルキル基である。好ましくは、アルキル基は未置換である。抗酸化基の好ましい結合箇所を矢印で示す。
下記の基は、基Ｂの代表例であり、その基の好ましい結合箇所を矢印で示す。
式（１）の化合物の好ましい基は、
Ｂがフェニル又は場合により置換されているフェニルであり；
Ｒ1が水酸基であり；
Ｒ2及びＲ3が同一か又は異なっており、水素原子又はＣ1-3アルキル基から独立に選択され；
ｍが０、１又は２であり、好ましくはｍが０又は１であり；
Ｄが、場合により置換されていてもよい原子の連結鎖であって、鎖中に１〜８個の原子を含み、好ましくは鎖の原子が、炭素、酸素、窒素又は硫黄であり、より好ましくは、鎖の原子が、カルボニル、炭素原子数１〜６の直鎖又は枝分かれ鎖のアルキル基、オキソアルキル基、アルケニル基又はオキソアルケニル基として存在する炭素原子であり；Ｄの例には、（ＣＨ2）n、Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ2）n-1、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ又は（ＣＨ2）nＣＨ＝ＣＨ（式中、ｎは１〜６である）が含まれ；
Ｅが、フェノール性抗酸化基又は抗酸化性を有するそのアミノ誘導体である。
さらに好ましい式（１）の化合物の基は、
Ｂが未置換のフェニル又は場合によりパラ位で置換されているフェニル、又は２，３−ジヒドロ−５−ベンゾ［ｂ］チエニルであり；
Ｒ1が水酸基であり；
Ｒ2及びＲ3の一方が水素原子又はＣ1-3アルキル基から選択され、他方が水素原子であり；
Ｄが、（ＣＨ2）n、Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ2）n-1、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ又は（ＣＨ2）nＣＨ＝ＣＨ（式中、ｎは１又は２である）であり；
ｍが０又は１であり；
Ｅが、基ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ又はｇ、好ましくはａ、ｂ、ｃ、ｆ又はｇ、最も好ましくは、ｂ、ｃ、ｆ又はｇから選択される。
式（１）の化合物の塩は、好ましくは薬学的に許容され得るが、薬学的に許容され得ない塩も、薬学的に許容され得る塩の製造における中間体として有用であるので、本発明の範囲内に入ると理解されるであろう。薬学的に許容される塩には、慣用の非毒性塩又はこれらの化合物の４級アンモニウム塩が含まれ得る。それらは、例えば有機又は無機の酸又は塩基から生成し得る。そのような酸付加塩の例には、酢酸、プロピオン酸、クエン酸、乳酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、サリチル酸、アスコルビン酸、塩酸、オルトリン酸、硫酸、酒石酸、及び臭化水素酸のような薬学的に許容され得る酸で生成するものが含まれるが、これに限定されることはない。塩基の塩には、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、及びアルキルアンモニウムのような薬学的に許容され得る陽イオンで生成するものが含まれるが、これに限定されることはない。また、塩基性窒素含有基は、メチル、エチル、プロピル、及びブチルの塩化物、臭化物及びヨウ化物のような低級ハロゲン化アルキル；硫酸ジメチル及び硫酸ジエチルのような硫酸ジアルキルのような物質で４級化されてもよい。
本発明の化合物は、結晶の形態でも、溶媒和物（例えば水和物）の形態でもよく、いずれの形態も本発明の範囲に入ることが意図されている。溶媒和の方法は、当該分野において広く知られている。
薬学的に許容され得る誘導体には、薬学的に許容され得る塩、水和物又は患者に投与すると（直接又は間接的に）式（１）の化合物又は治療的に活性な代謝物又はそれらの残基を提供することができる他の任意の化合物が含まれる。
式（１）の化合物のプロドラッグである化合物も、本発明の範囲内である。
“プロドラッグ”の語は、もっとも広い意味で使用され、in vivoで本発明の化合物に転化される誘導体を含む。そのような誘導体は、当該分野の技術者は容易に想到でき、例えば、フリーの水酸基がエステル誘導体に転化されている化合物が含まれる。
本発明の化合物は、異性体としても、異性体の混合物としても存在しうる。式（１）の化合物の全ての異性体は、本発明の一部として含まれる。本発明の化合物は１又はそれ以上のキラル中心を有するので、エナンチオマー及びジアステレオマーの形態で存在することができ、そのような形態の全ては、精製されたものも混合物も本発明に関しては“異性体”及び“諸異性体”の範囲内に含まれる。異性体は、当該分野の技術者に日常的に使用される方法を用いて分離することも、選択的に製造することもできる。
本発明の範囲に入る一般式（１）の化合物の例には、以下の表１に列挙したものが含まれる。
イフェンプロジル及びエリプロジルは抗虚血剤として報告され（Gottiら，1988）、そして両方の化合物はＮＭＤＡ受容体複合体のポリアミン感受性部位と会合することが報告されている（Carterら，1989及び1990;Reynoldsら，1989;及びRobinsonら，1990）。他の報告は皮質膜に結合するイフェンプロジルを拮抗的に阻害する化合物がＮＭＤＡ受容体複合体のポリアミン感受性結合部位の拮抗薬として作用し得、そして潜在的な神経保護剤であることを示す（Beartら，1992及び1995及びWO92/03131）。これらの薬剤はＮＭＤＡイオンチャンネルとは無関係に結合し（Carterら，1991;Reynoldsら，1989）、行動作用を引き起こさないように見え（Carterら，1991）、そして虚血及び頭部外傷において影響を受けた前脳領域に疎らに分散された（Standaertら，1994）特異的な構造の異なる（ヘテロメリック）ＮＭＤＡ受容体（William，1993;Nicolaら，1994）を標的化し得る。本発明の化合物はBeartら，1992及びMercerら，1993の方法に従ってラット大脳皮質膜中の〔125Ｉ〕イフェンプロジルのポリアミン感受性結合を阻害する。従って、本発明の化合物はＮＭＤＡ受容体複合体に結合し得、そして神経保護作用を提示し得る。
本発明の化合物はニューロン細胞の培養体におけるＮＭＤＡ誘導細胞死を阻害した。
電圧感受性ナトリウムチャンネルを調節する化合物は、中枢神経系の神経学的損傷に関連する疾患を包含する多くの治療指標に有用であり得る。電圧感受性ナトリウムチャンネルに対する親和性はナトリウムチャンネル上の結合部位から標識されたリガンドの置換を測定することにより決定され得、例えばCatterallら（1981）の方法は［3Ｈ］−バトラコトキシニンＡ２０−α−ベンゾエートを使用する。本発明の化合物はこのタイプのアッセイにおいて電圧感受性ナトリウムチャンネルに対する親和性を示す。
さらに、本発明の化合物は脂質過酸化を阻害する。脂質過酸化を阻害する化合物は脳虚血の種々の生体内モデルにおいて神経学的回復に有効な効果をもたらすこと、ならびに他のモデル又はニューロン損傷に関連する臨床的試行において利点を提示することが示されている（Jacobsenら，1992）。脂質過酸化は、Ohkawaら（1979）及びChengら（1994）により記載されたものから採択された２つの方法を用いて本発明の研究において評価された。本発明の化合物は両方のアッセイ系において顕著な抗酸化効果を示した。
従って、本発明の化合物は、ＮＭＤＡが関連するナトリウムチャンネル及び抗酸化活性の点で、それらは興奮毒性機構及び反応性フリーラジカルによるニューロン損傷を減少し得るので、中枢神経系の神経学的損傷に関連する疾患の抑制又は予防に適している。当業者は本発明の化合物がまた中枢神経系の神経学的損傷の危険がある病気に有用であることを理解するであろう。
脳虚血に対する化合物の生体内効果は中脳動脈閉塞試験（Brownら，1995）等のアッセイにおいて試験され得る。本発明の化合物はそのようなアッセイにおいて神経保護効果を示した。
ＮＭＤＡ拮抗薬、例えばイフェンプロジルの全身性投与は、マウスにおける興奮毒性ニューロン損傷のメタンフェタミンモデルにおいてネオストリアタルチロシンヒドロキシラーゼのメタンフェタミン誘導低下からマウスを保護することが示されている（Sonsallaら，1991）。本発明の化合物はこの種のアッセイにおいて保護効果を示した。
それらの電圧感受性ナトリウムチャンネル活性の故に、本発明の化合物はナトリウムチャンネルに関連する他の病気の抑制又は予防に有用でもあり得る。
従って、本発明の他の面において、中枢神経系の神経学的損傷に関連する疾病又はナトリウムチャンネルに関連する他の病気の１又はそれ以上の予防的又は治療的処置の方法が提供され、該方法はそれらを必要とする対象に有効量の本発明に係る式（１）で表される化合物を投与することを包含する。
本発明はまた、中枢神経系の神経学的損傷に関連する疾病又はナトリウムチャンネルに関連する他の病気の処置において使用するための薬剤の製造における式（１）で表される化合物の使用を提供する。
本発明はさらに、中枢神経系の神経学的損傷に関連する疾病又はナトリウムチャンネルに関連する他の病気の処置において使用するための式（１）で表される化合物を提供する。
“中枢神経系の神経学的損傷に関連する疾病”という用語は最も広範囲の意味で本明細書において使用され、そして中枢神経系の神経学的損傷を原因とするか、又は該損傷を引き起こすあらゆる疾病又は病態を包含する。
本発明に従って処置され得る疾病の例は虚血又は低酸素症の他の状態、例えば頭部外傷、発作、心停止、虚血、低酸素症、低血糖症、癲癇等を導く急性の事象、又は神経変性病、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病又はハンチントン病、筋萎縮側索硬化症及びそれらの変形症、及び精神分裂病を包含するが、それらに限定されない。興奮毒性／フリーラジカル介在細胞死は壊死及びアポトーシスを含有し得、そして当業者は本発明の分子が両方のタイプの細胞毒性機構が生じる病気、上記の神経学的病気、通常の成長及び加齢過程等に適していることを理解するであろう。
“ナトリウムチャンネルに関連する他の病気”という用語は最も広範囲の意味で本明細書において使用され、そして電圧感受性ナトリウムチャンネルモジュレータの投与の効能を享受し得るあらゆる病態又は疾病を包含する。
本発明に従って処置され得るナトリウムチャンネルに関連する他の病気の例は癲癇又は癲癇性精神病の徴候及び高血圧症を包含するが、これらに限定されない。痛みの軽減又は抗侵害受容はまた、ナトリウムチャンネルブロッカーを用いて達成され得、そしてナトリウムチャンネルに関連する他の状態の例としても考えられる。
本発明の化合物はラットにおけるホルマリン痛覚試験（Abbottら，1995）において鎮痛活性を示した。
ＮＭＤＡ受容体により調節されるものを包含するカルシウムチャンネルの阻害は上記のもの以外の疾病及び病態において有用である。当業者は本発明の化合物がカルシウムチャンネルの拮抗薬、特にＮＭＤＡ受容体により調節されるものが有効であり得るような他の疾病及び病態の処置に有用であり得ることを理解するであろう。
酸化プロセス又は酸化プロセスにより生成されるフリーラジカルによる損傷は多くの他の疾病や病態に含まれてきており、例えばアテローム性動脈硬化症はＬＤＬ（低密度リポタンパク質）の酸化修飾と関連している。これらの抗酸化活性の故に、本発明の化合物は酸化プロセスと関連する疾病や病態又はフリーラジカルによる損傷に有用であり得る。
対象はヒト又は動物、例えば家畜もしくは野生動物、特に経済的に重要な動物であってよい。
“有効量”とは、対象に一回又は複数回投与した際に疾病もしくは病態の抑制もしくは予防に、又は疾病もしくは病態に対して化学物質の活性を予測するために使用されるアッセイにおいて疾病もしくは病態の抑制もしくは予防を呈することが示された活性化合物の濃度に相当する対象における血液もしくは組織レベルの達成に有効である活性化合物の量を意味する。
本明細書で使用されているように、疾病又は病態に関連する“抑制又は予防”という用語は、疾病また病態の進行を遅延、妨害、抑制又は停止させるか、又は未処置の対照のものより低く、疾病また病態の程度を低下させることを意味し、そして疾病また病態の全体の消滅又は休止を必ずしも示すものではない。
本発明の化合物がヒトを対照として毎日投与される場合、投与量は相当する医師により決定され、個々の対照の年齢、体重及び応答、ならびに対象の徴候の程度に応じて一般に投与量は変化する。一般的に本発明の化合物の適当な投与量は１日あたり受容者の体重１ｋｇにつき０．１ないし５０ｍｇの範囲、好ましくは１日あたり受容者の体重１ｋｇにつき０．５ないし１０ｍｇの範囲である。ある例では、十分な治療効果がより少ない投与量で得られ、その他ではより多い投与量が必要とされる。所望の投与量は１日を通して適当な間隔をおいて投与される２、３、４、５、６又はそれ以上の分割投与として提供されるのが好ましい。これらの分割投与は、例えば投与形態あたり活性成分を１ないし５００ｍｇ、好ましくは約１０ないし１０００ｍｇ含有する単位投与形態で投与され得る。
参照の簡略のために、以降“活性成分”と記載する本発明に係る化合物は口、直腸、鼻、局所（頬及び舌下等）、膣及び非経口（皮下、筋肉内、静脈内及び皮内等）を含むあらゆる適当な経路により治療のために投与され得る。好ましい経路は症状、対象の年齢及び選択された活性成分に応じて変化することが理解されるであろう。本発明の処置方法は、本発明の化合物が１又はそれ以上の薬学的活性剤と組み合わせて投与される混合治療に使用されてもよい。
本発明は、また、有効成分を製薬的又は獣医学的に許容し得る担体、希釈剤、助剤及び／又は賦形剤と一緒に含有する製薬的又は獣医学的組成物に拡張する。
本発明の組成物は少なくとも１種の一般式（１）で表される化合物をそれのための１種又はそれ以上の製薬的に許容し得る担体、希釈剤、助剤及び／又は賦形剤と場合により他の治療剤と共に含有し得る。各担体、希釈剤、助剤及び／又は賦形剤は、組成物の他の成分に影響を及ぼさず、そして対象に損傷を与えないという意味で製薬的に“許容し得る”ものでなければならない。本組成物は、経口、経直腸、経鼻、経局所（頬及び舌下等）、経膣及び非経口（皮下、筋肉内、静脈内及び皮内等）投与に適当であるものを包含する。通常、本組成物は単位投与形態で提供され得、そして薬学の当業者にはよく知られた方法により製造され得る。そのような方法は、活性成分と、１又はそれ以上の補助成分を包含する担体、希釈剤、助剤及び／又は賦形剤とを一緒にする工程を含む。一般に、組成物は活性成分と液体担体、希釈剤、助剤及び／又は賦形剤又は細かく分割された固体担体又は両方とを均一かつ均質に混合し、次いで必要ならば製品に成形することにより製造される。
経口投与に適当である本発明の組成物は別個の単位、例えば各々が予め決められた量の活性成分を含有するカプセル、薬袋又は錠剤として；粉末又は顆粒として；水性又は非水性液体中の溶液又は懸濁液として；又は水中油液体乳剤又は油中水液体乳剤として提供される。活性成分はまた丸剤、舐剤又はペーストとして提供され得る。
錠剤は場合により１又はそれ以上の補助成分とともに圧縮又は成形することにより製造される。圧縮錠剤は場合によりバインダー（例えば不活性希釈剤、防腐剤（保存料）、崩壊剤（例、ナトリウムデンプングリコレート、架橋ポビドン、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、表面活性剤又は分散剤と混合した非流動性の形態、例えば粉末又は顆粒の活性成分を適当な機械中で圧縮することにより製造され得る。成形錠剤は不活性液体希釈剤で湿潤化された粉末化コンパウンドの混合物を適当な機械で成形することにより製造され得る。錠剤は場合によりコーティング又は刻印されてもよく、そして所望の放出過程を提示するために種々の比率でヒドロキシプロピルメチルセルロース等を用いてその中の活性成分を徐放するか、又は制御して放出するように製剤化されてもよい。錠剤は場合により腸溶性コーティングがなされ、胃以外の消化管の部分での放出性が付与されてもよい。
口中への局所投与に適する組成物は、フレーバーベース、通常スクロース及びアラビアゴム又はトラガカントゴム中に活性成分を含有するトローチ剤；不活性ベース、例えばゼチラン及びグリセリン、又はスクロース及びアラビアゴム中に活性成分を含有する錠剤；及び適当な液体担体中に活性成分を含有する口内洗浄剤を包含する。
直腸投与のための組成物は例えばココアバターを含有する適当なベースを有する座薬として提供され得る。
経膣投与に適する組成物は、活性成分の他に適当であると当業界では公知の担体等を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ジェル、ペースト、フォーム又はスプレー製剤として提供され得る。
非経口投与に適する組成物は、好ましくは等張性であり、そして組成物を意図された受容者の血液と等張性になる抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤及び溶質を含有してもよい水性及び非水性滅菌注射溶液；及び懸濁剤及び増粘剤を包含し得る水性及び非水性滅菌懸濁液を包含する。この組成物は単位投与又は複数投与の密封容器、例えばアンプル及びバイアルで提供され得、そして使用直前に滅菌液体担体、例えば注射用水の添加だけが必要な凍結乾燥された状態で保存されてもよい。すぐに使用される注射溶液及び懸濁液は上記種類の滅菌粉末、顆粒及び錠剤から調製されてもよい。
好ましい単位投与組成物は、活性成分を上記したような１日の投与量又は別々の１日の分割投与量で含有するもの、又はそれらの適当な分割体である。
本発明に係る化合物は、また、例えば当業界で慣用である方法により製造され得る獣医学的組成物の形態で使用するために提供され得る。そのような獣医学的組成物の例は以下の適当なものを包含する：
（ａ）経口投与、外用、例えば水薬（例えば水性又は非水性溶液又は懸濁液）；錠剤又は丸剤；飼料と混合するための粉末、顆粒又はペレット；舌に施用するためのペースト；
（ｂ）例えば、滅菌溶液又は懸濁液として、例えば、皮下、筋肉内又は静脈内注射による；又は（適当である場合）懸濁液又は溶液が乳首を介して乳房に導入される乳房内注入による非経口投与；
（ｃ）局所施用、例えば皮膚に施用されるクリーム、軟膏又はスプレー；又は
（ｄ）経膣で、例えばペッサリー、クリーム又はフォーム。
上に特に記載した成分の他に、本発明の組成物は当該組成物のタイプに関連する当業界で慣用の他の薬剤を包含し得、例えば、経口投与に適するものは他の薬剤、例としてバインダー、甘味料、増粘剤、フレーバー剤、崩壊剤、コーティング剤、防腐剤、滑剤及び／又は遅延剤等を包含してもよいことは理解されるべきである。
適当な甘味料はスクロース、ラクトース、グルコース、アスパルテーム又はサッカリンを包含する。適当な崩壊剤はコーンスターチ、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、キサンタンガム、ベントナイト、アルギン酸又は寒天を包含する。適当なフレーバー剤は、ペパーミントオイル、ヒメコウジ、チェリー、オレンジ又はラズベリーフレーバーの油を包含する。適当なコーティング剤はアクリル酸及び／又はメタクリル酸及び／又はそれらのエステルのポリマー又はコポリマー、ワックス、脂肪アルコール、ゼイン、セラック又はグルタンを包含する。適当な防腐剤は安息香酸ナトリウム、ビタミンＥ、α−トコフェロール、アスコルビン酸、メチルパラベン、プロピルパラベン又はナトリウムビスルフィットを包含する。適当な滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、オレイン酸ナトリウム、塩化ナトリウム又はタルクを包含する。適当な遅延剤は、グリセリルモノステアレート又はグリセリルジステアレートを包含する。
本発明の別の側面においては、式（１）の化合物の製造方法が提供される。本発明の方法は、下記に示したスキーム１又はスキーム２によるものであり得る。
場合によりアミノ基の一つが保護されたピペラジンを、活性化されたアリールアルキル誘導体（２）［式中、ＬはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ又は有機スルホネート（例えばメシレート又はトシレート）のような脱離基であり；ＸはＲ1（上記で定義した通りのもの）及びＨであるか又はカルボニル基であり、Ｒ2、Ｒ3及びｍは上記で定義した通りである］と反応させてアミン（３）を提供し得る。適当な場合には、水素化ホウ素ナトリウム又は水素化アルミニウムリチウムのような還元剤又はキラルボランのようなエナンチオ選択性還元剤を用いて、アミン（３）をさらに反応させる前に、カルボニル基Ｘを還元してもよい。
次いで、抗酸化基（基Ｅ）及び基Ｄをアミン（３）に結合させ得る。これは、必要な場合には、以下に記載した方法の一つにより、保護基の除去に続いて行なわれる。それら方法は、ＷＯ９５／１５９５８に記載された一般的方法に従うことができる。
方法１
式（３）のアミンを、活性化された誘導体Ｌ−Ｄ−Ｅ（式中、Ｌ、Ｄ、Ｅは上記で定義したとおりである）と、標準的な条件下、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、エーテル又はテトラヒドロフランのような溶媒を用い、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム又は第三アミン、例えばトリエチルアミンのような塩基の存在下で反応させ得る。当該分野の技術者にわかるように、一定の保護基の使用及び脱保護工程が必要であり得る。
方法２
式（３）のアミンを、アルデヒドＯＨＣ−Ｆ−Ｅ［式中、Ｅは上記で定義したとおりであり、Ｆは（ＣＨ2）n-1又は（ＣＨ2）n-1ＣＨ＝ＣＨである］と反応させ、その後得られた種をアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、又はＲｅｄ−Ａｌのような還元剤を用いて還元して、生成物（１）を得ることができる。当該分野の技術者にわかるように、一定の保護基の使用及び脱保護工程が必要であり得る。
方法３
式（３）のアミンを、酸ＨＯ2Ｃ−Ｆ−Ｅ（式中、Ｅ及びＦは上記で定義したとおりである）と、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド又は１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール又は４−ジメチルアミノピリジンのような標準的な条件を用いて、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、メチレンクロライド又はそれらの混合物のような溶媒中で反応させる。適当な場合には、得られたアミドを水素化リチウムアルミニウム、ホウ素−ジメチルスルフィド又はＲｅｄ−Ａｌのような還元剤を用いて還元する。当該分野の技術者にわかるように、一定の保護基の使用及び脱保護工程が必要であり得る。
また、場合により保護されたピペラジンを、活性化した誘導体Ｌ−Ｄ−Ｅ、アルデヒドＯＨＣ−Ｆ−Ｅ又は酸ＨＯ2Ｃ−Ｆ−Ｅと反応させてもよい。次いで、得られたアミンを、上記に概略を述べた一般的方法による必要な脱保護又は還元工程に続いて、活性化されたアリールアルキル誘導体（２）と反応させる（スキーム２）。必要なら、上記に概略を述べた一般的な方法を用いて、基Ｘの還元を行ってもよい。
式（２）の活性化されたアリールアルキル誘導体は、例えば、２，４’−ジクロロアセトフェノン（アメリカ合衆国、ウィスコンシン州、ミルウォーキーのAldrich Chemical Company Inc.）のように市販品として入手可能であるか、又は当該分野で知られた方法もしくは該方法の単純な変更により製造され得る。例えば、置換又は未置換のアセトフェノン、プロピオフェノン若しくはブチロフェノンのようなアリールアルキルケトンは、カルボニル基をα−ハロゲン化して、ｍが０でありＬがハロゲンである式（２）の化合物を提供することができる。活性化された式（２）のヘテロアリールアルキル誘導体、例えば５−（α−ブロモプロピオニル）−２，３−ジヒドロ−５−ベンゾ［ｂ］チオフェンは、米国特許4,638,070に記載された方法により製造され得る。
活性化された誘導体Ｌ−Ｄ−Ｅ、アルデヒドＯＨＣ−Ｆ−Ｅ又は酸ＨＯ2Ｃ−Ｆ−Ｅは、例えば３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド又はトロロックス（trolox）（Aldrich）のように市販品として入手可能であるか、又はWO95/15958及びAU61905/94にJacobsenら（1992）により記載された方法のような当該分野で知られた方法もしくは該方法の単純な変更により製造され得る。例えば、３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドは、例えば、水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元しても良く、得られたベンジルアルコールは、標準的な方法を用いて基Ｌに転化し、例えば、三臭素化リンで処理することにより、Ｌがブロモ基である化合物が得られる。
前記の反応生成物は、当該分野で知られた標準的な方法のいずれにより単離してもよい。そのような方法には、有機合成で日常的に使用される抽出、再結晶、及び任意のタイプのクロマトグラフィー分離、例えばカラムクロマトグラフィー、フラッシュクロマトグラフィー、逆相ＨＰＬＣが含まれる。
特定の反応における特定の基の保護に適する保護基は、Greene，1991に提案されているもののようなものであり得る。特定の基は、該特定の基の除去に適することが当該分野で知られている条件下で除去されうる。ピペラジンに用いるのに適する保護基Ｐの例としては、エチルカルボキシレートが挙げられ、これは、酸又は塩基触媒加水分解により除去されうる。
式（３）及び式（４）の新規な化合物も、本発明の一部を構成するものと考えられる。
本明細書を通して、そうではないことを要求しない限り、スキーム又は式中にＤ及びＦが存在する場合は、それらは、記載された通りにＤ又はＦが挿入されるべきものであると想定して読まれるべきである。即ち、左から右にＤ又はＥの各末端に適切な結合を形成するのである。
実施例
本発明を更に理解するのを助けるために実施例を示す。使用した特定の材料、条件は、本発明を説明するためのものであって、その妥当な範囲を制限するものではない。
実施例１
１−（２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル）エチル−４−（３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル）メチルピペラジン（化合物３４）
工程Ａ：４’−クロロ−２−（ピペラジン−１−イル）プロピオフェノン
ジエチルエーテル（１０ｍｌ）中の２−ブロモ−４’−クロロプロピオフェノン（７４１ｍｇ、３ｍｍｏｌ）；１−ピペラジンカルボン酸エチル（４７４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）；トリエチルアミン（０．４２ｍｌ、３ｍｍｏｌ）の溶液を還流下で３時間加熱した（反応は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりモニターした）。その反応混合物を冷却し、さらに酢酸エチルで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空下で蒸発させた後、粗粘稠液体を還流温度で４８時間、濃硫酸（１５ｍｌ）で処理した。冷却した反応混合物を５０％のＮａＯＨを添加することによりアルカリ性にし酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、４’−クロロ−２−（ピペラジン−１−イル）プロピオフェノンを半固体として得、これをさらに精製することなく反応させた。
NMR（CDCl3,200MHz）δ8.05（d,J=8.6Hz,2H）;7.39（d,J=8.6Hz,2H）;3.97（q,J=6.7Hz,1H）;2.83（br m,4H）;2.53（br m,4H）;2.07（br.peak,1H）;1.23（d,J=6.7Hz,3H）.
工程Ｂ
市販品として入手可能な３，５−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（Aldrich）から、水素化ホウ素ナトリウム還元後に得られたベンジルアルコールの三臭化リンでの処理により、４−（ブロモメチル）−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェノールを簡単に製造した。
工程Ｃ
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の４’−クロロ−２−（ピペラジン−１−イル）プロピオフェノン（４５６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及び４−（ブロモメチル）−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェノール（５５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で４時間撹拌した（反応はＴＬＣによりモニターした）。反応混合物を濃縮し、炭酸水素塩水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗混合物を、溶媒としてジエチルエーテル（１０ｍｌ）を用いて、窒素雰囲気下、０℃で（２時間）ＬｉＡｌＨ4（１．２５ｍｍｏｌ）還元した。氷冷した水（２ｍｌ）及び硫酸ナトリウムの滴下により反応を止めた。その混合物をさらに酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、濾過した。濾液を分離し、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空下で蒸発させた後、得られた粗生成物をシリカゲルのフラッシュカラムにかけ、７０％の酢酸エチル／石油エーテルで溶出させ、白色固体として１−（２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル）エチル−４−（３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル）メチルピペラジン（５８５ｍｇ、９０％）を得た。
融点66-67℃.NMR（CDCl3,200MHz）δ7.29（s,4H）;7.10（s,2H）;5.17（s,1H）;4.20（d,J=9.7Hz,1H）;3.51（s,2H）;2.79-2.04（m,9H）;1.45（s,18H）;0.78（d,J=6.6Hz,3H）.
塩の形成
塩の形態の本発明の化合物は、フリー塩基の形態の本発明の化合物から、当該分野において慣用的に使用されている技術により形成され得る。いくつかの例においては、本発明の化合物を、フリー塩基としてではなく、塩として直接単離するのが便利であり得る。塩の形成の例を下記に示す：
酒石酸塩（一般的方法）
酒石酸塩を、適当な溶媒、例えばエタノール中の酒石酸（２当量）の溶液を、適当な溶媒、例えば酢酸エチル中のフリー塩基（１当量）の溶液に添加することにより製造した。この均一な溶液を６０℃で１５分間撹拌した。溶媒から沈殿した酒石酸塩を濾過し、真空下で乾燥した。
塩酸塩（一般的方法）
塩酸塩は、塩酸、例えばジエチルエーテル中の無水塩酸を、適当な溶媒、例えば酢酸エチル中のフリー塩基の溶液に添加することにより製造した。この溶液を１５分間撹拌し、続いて濃縮した。溶媒から沈殿した塩酸塩を濾過し、真空下で乾燥した。
実施例２
１−（２−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシ）エチル−４−（３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル）メチルピペラジン（化合物１）
標記化合物を、４’−ヒドロキシフェナシルブロマイド（Pertiら，1967の方法により製造される）から、実施例３の一般的方法により製造した。
融点194-195℃.NMR（CDCl3,300MHz）δ7.12（d,J=8.5Hz,2H）;7.09（s,2H）;6.64（d,J=8.5Hz,2H）;5.16（s,1H）;4.61（dd,J=9.2,4.4Hz,1H）;3.35（d,J=13.4Hz,1H）;3.48（d,J=13.4Hz,1H）;2.81-2.42（m,10H）;1.39（s,18H）.MS（El）m/e 440,422,303,219（100%）.
実施例３
１−（２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ）エチル−４−（３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル）メチルピペラジン（化合物３３）
２−ブロモ−４’−クロロプロピオフェノンの代わりに市販品として入手可能な２−ブロモ−４’−クロロアセトフェノン（Aldrich，10，127-3）を使用したこと以外は、４’−クロロ−２−（ピペラジン−１−イル）プロピオフェノンと同様に４’−クロロ−２−（ピペラジン−１−イル）アセトフェノンを製造した。
NMR（CDCl3,200MHz）δ7.88（d,J=8.6Hz,2H）;7.35（d,J=8.6Hz,2H）;3.69（s,2H）;2.93（m,4H）;2.54（m,4H）.
標記化合物を、４’−クロロ−２−（ピペラジン−１−イル）アセトフェノンを使用したこと以外は実施例３の一般的な方法により製造した。
融点149-150℃.NMR（CDCl3,300MHz）δ7.3（s,4H）;7.10（s,2H）;5.17（s,1H）;4.71（dd,J=10.3,3.4Hz,1H）;3.51（s,2H）;2.83-2.43（m,10H）;1.4（s,18H）.MS（El）m/e 458,440,317,219（100%）.
二酒石酸塩：融点１７０〜１７２℃
実施例４
１−（３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ）プロピル−４−（３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル）メチルピペラジン（化合物３５）
４’−クロロ−３−（ピペラジン−１−イル）プロピオフェノンを、市販品として入手可能な３，４’−ジクロロプロピオフェノン（Aldrich，14，159-3）及びピペラジンから、実施例１の工程Ａに記載した一般的な方法により製造した。
標記化合物を、４’−クロロ−３−（ピペラジン−１−イル）プロピオフェノンを使用したこと以外は実施例１の一般的な方法により製造した。
融点120℃ NMR（CDCl3,300MHz）δ7.3（s,4H）;7.1（s,2H）;5.15（s,1H）;4.91（dd,J=7,4.3Hz,1H）;3.46（s,2H）,2.73-2.2（m,10H）;1.84-1.81（m,2H）;1.45（s,18H）.MS（El）m/e 472,331,260,247,219（100%）.
二塩酸塩：融点１９６〜１９７℃
実施例５
１−（２−（４−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシ）エチル−４−（３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル）メチルピペラジン（化合物６５）
標記化合物を、２−ブロモ−４’−クロロプロピオフェノンではなく、市販品として入手可能な２−ブロモ−４’−ブロモアセトフェノン（Aldrich）から出発して実施例３の一般的な方法により製造した。
融点148-150℃.NMR（CDCl3,300MHz）δ7.45（d,J=8.4Hz,2H）;7.24（d,J=8.4Hz,2H）;7.08（s,2H）;5.14（s,1H）;4.67（dd,J=10.4,3.4Hz,1H）;3.46（s,2H）;2.9-2.65（m,2H）;2.6-2.36（m,8H）;1.44（s,18H）.MS（El）m/e 503,485,317,219（100%）.
二酒石酸塩：融点１７９〜１８１℃
実施例６〜１６
下記の一般的な方法を用いてフリー塩基を製造した。
工程Ａ：１−（３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル）メチルピペラジン
市販品として入手し得る（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニルピペラジン（１２．４７ｇ）及び３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１５．６７ｇ）を、メタノールとＴＨＦの１：１混合物（２００ｍｌ）に溶解した。この溶液を氷浴中で冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６．２ｇ）を２時間かけて分割して添加した。この反応混合物を室温に温め、４８時間撹拌した。この時点で、ＮａＨＣＯ3の飽和溶液５０ｍｌを添加し、その混合物を真空下で濃縮した。残留物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機画分（３×５００ｍｌ）を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空下で除去した後、この粘稠な物質をトリフルオロ酢酸（１００ｍｌ）に溶解し、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、残留物をジエチルエーテル中で磨り潰して白色の固体を得た。このトリフルオロ酢酸塩の少量を対応するフリー塩基に転化させたところ、目的生成物として分析された。この生成物は、上記方法の単純な変更によりフリー塩基として単離され得る。
NMR（CDCl3,300MHz）δ7.07（s,2H）;5.2（br s,1H）;3.42（s,2H）;2.91-2.86（m,4H）;2.43（br s,4H）;2.2（br,1H）;1.43（s,18H）.
工程Ｂ：最終的な目的化合物の製造のための一般的な方法
適当な溶媒、例えばＴＨＦ中の対応するアリールアルキルケトンのα−ハロ誘導体（当量）；１−（３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル）メチルピペラジン（１当量）（フリー塩基又はトリフルオロ酢酸塩として）及びトリエチルアミン（１〜３当量）の溶液を、出発原料が消失するまで室温で撹拌した（反応はＴＬＣによりモニターした）。この反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗製物質を適当な溶媒、例えば酢酸エチル中に再溶解させ、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させた後、粗製化合物を適当な還元剤及び適当な条件下で、例えば、窒素雰囲気下で０℃でＬｉＡｌＨ4で還元した（３０分間）。この反応を、氷水及び硫酸ナトリウムを滴下することにより止めた。この反応混合物を更に溶媒で希釈し、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残留物を慣用の方法、典型的にはカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル、石油エーテル）で精製し、対応するアルコールを得た。
これら化合物の塩は、前記の一般的な方法を用いて形成させた。
実施例６
１−（２−（３−ニトロフェニル）−２−ヒドロキシ）エチル−４−（３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル）メチルピペラジン
1H NMR（CDCl3）δ8.26（s,1H）;8.12（dd,J=1.8Hz及び8.2Hz,1H）;7.71（d,J=7.7Hz,1H）;7.50（t,J=8.0Hz,1H）;7.09（s,2H）;5.12（s,1H）;4.81（dd,J=3.4及び10.6Hz,1H）;3.46（s,2H）;2.60（dd,J=3.4及び12.4Hz,1H）;2.51（bs,8H）;2.42（dd,J=10.7及び12.4Hz,1H）;1.44（s,18H）.MS（ESl）m/z 470（M+1,100）.
実施例７
１−（２−（３−ニトロフェニル）−２−ヒドロキシ）エチル−４−（３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル）メチルピペラジン二酒石酸塩
融点158-170℃（dec）.1H NMR（d4MeOH）δ8.28,（s,1H）;8.14（d,J=7.5Hz,1H）;7.72（d,J=7.5Hz,1H）;7.54（t,J=7.9Hz,1H）;7.25（s,2H）;7.20（s,1H）;5.04（m,1H）;3.13（bs,8H）;2.81（m,2H）;1.45（s,9H）.MS（ESl）m/z 470.2（M+1,parent,100）.
実施例８
１−（２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２−ヒドロキシ）エチル−４−（３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル）メチルピペラジン（化合物２１１）
融点165-170℃（dec）.1H NMR（CDCl3）δ7.08（s,2H）;6.89（d,J=1.6Hz,1H）;6.80（ddd,J=0.5,1.6及び8.0Hz,1H）;6.76（dd,J=0.4及び10.1Hz,1H）;5.93（s,2H）;5.11（s,1H）;4.63（dd,J=3.8及び10.1Hz,1H）;3.44（s,2H）;2.77（bs,2H）;2.5-2.4（m,8H）;1.44（s,18H）.MS（ESl）m/z 469.2（M+1,10 0）.
実施例９
１−（２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２−ヒドロキシ）エチル−４−（３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル）メチルピペラジン二酒石酸塩
融点124-126℃.1H NMR（DMSO-d6）δ7.08（s,2H）;6.90（s,1H）;6.83（m,2H）;5.97（d,J=1.1Hz,2H）;4.72（dd,J=3.7及び8.0Hz,1H）;4.16（s,4H）;3.62（bs,1H）;3.40（bs,1H）;2.80（bs,3H）;2.74（bs,5H）;1.37（s,9H）.MS（ESl）m/z 469.2（M+1,parent,100）.
実施例１０
１−（２−（２−クロロチオフェン−５−イル）−２−ヒドロキシ）エチル−４−（３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル）メチルピペラジン（化合物２２９）
融点122-124℃.1H NMR（CDCl3）δ7.08（s,2H）;6.75（d,J=3.8Hz,1H）;6.72（dd,J=0.8及び3.8Hz,1H）;5.11（bs,1H）;4.85（dd,J=4.1及び9.4Hz,1H）;3/45（bs,2H）;2.8-2.4（m,10H）;1.44（s,18H）;MS（ESl）m/z 465.2（M+1,100）.
実施例１１
１−（２−（２−クロロチオフェン−５−イル）−２−ヒドロキシ）エチル−４−（３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル）メチルピペラジン二酒石酸塩
融点155-160℃（dec）.1H NMR（DMSO-d6）δ7.11（s,2H）;6.93（d,J=3.8Hz,1H）;6.83（d,J=3.8Hz,1H）;4.85（t,J=6.1Hz,1H）;4.18（s,4H）;3.68（bs,2H）;2.7-2.5（m,10H）;1.38（s,18H）.MS（ESl）m/z 465.2（M+1,100）.
実施例１２
１−（２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ）エチル−４−（３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル）メチルピペラジン
融点（二酒石酸塩）165-166℃.1H NMR（CDCl3）δ7.39（s,1H）;7.26-7.23（m,3H）;7.08（s,2H）;5.14（s,1H）;4.69（dd,J=3.4及び10.5Hz,1H）;3.45（s,2H）;2.80-2.65（m,2H）;2.60-2.37（m,8H）;1.45（s,18H）.
実施例１３
１−（２−（４−ピリジル）−２−ヒドロキシ）エチル−４−（３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル）メチルピペラジン（化合物２３８）
融点（二酒石酸塩）100-101℃（dec）.1H NMR（CDCl3）δ8.54（d,J=6Hz,2H）;7.29（d,J=6Hz,2H）;7.08（s,2H）;5.17（s,1H）;4.7（dd,J=3.4及び10.6Hz,1H）;3.45（s,2H）;2.80-2.69（m,2H）;2.61-2.3（m,8H）;1.44（s,18H）.
実施例１４
１−（２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ）エチル−４−（３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル）メチルピペラジン（化合物１６１）
融点（二酒石酸塩）168-169℃.NMR（CDCl3,300MHz）δ7.32（dd,J=8.7,5.4Hz,2H）;7.11（s,2H）;7.01（t,J=8.7Hz,2H）;5.17（s,1H）;4.72（dd,J=10.2,3.6Hz,1H）;3.51（s,2H）;2.86-2.62（m,2H）;2.58-2.45（m,8H）;1.44（s,18H）.
実施例１５
１−（２−（２，５−ジメトキシフェニル）−２−ヒドロキシ）エチル−４−（３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル）メチルピペラジン（化合物２４７）
融点（二酒石酸塩）171-172℃.NMR（CDCl3,200MHz）δ7.17（s,1H）;7.14（s,2H）;6.79（brs,2H）;5.25（s,1H）;5.17（dd,J=10.0,2.7Hz,1H）;3.8（s,3H）;3.79（s,3H）;3.63（s,2H）;3.10-2.65（m,9H）;2.54（dd,J=12.5,10Hz,1H）;1.47（s,18H）.
実施例１６
１−（２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−２−ヒドロキシ）エチル−４−（３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル）メチルピペラジン（化合物１９３）
融点（二酒石酸塩）164-165℃.NMR（CDCl3,200MHz）δ7.39（d,J=8.7Hz,2H）;7.18（d,J=8.7Hz,2H）;7.11（s,2H）;5.21（s,1H）;4.75（dd,J=10.0,3.8Hz,1H）;3.57（s,2H）;3.0-2.35（m,10H）;1.44（s,18H）.
実施例１７
１−（２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ）エチル−４−（３−（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）メチルピペラジン（化合物２６５）
工程Ａ：１−（３−（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）メチルピペラジン
３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシベンズアルデヒドの代わりに、３−（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ−５−メチルベンズアルデヒドを用いたこと以外は、１−（３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル）メチルピペラジンの製造方法として記載した一般的な方法を用いて製造した。
融点155-160℃.1H NMR（CDCl3）δ7.02（d,J=2Hz,1H）;6.94（d,J=1.5Hz,1H）;3.40（s,2H）;2.93（t,J=4.9Hz,4H）;2.45（bs,4H）;2.23（s,3H）;1.41（s,9H）.
工程Ｂ
１−（３，５−ビス−（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル）メチルピペラジンの代わりに１−（３−１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）メチルピペラジンを使用したこと以外は、既に記載した一般的な方法を用いて製造した。
融点（二塩酸塩）160-165℃.1H NMR（d4MeOH）δ7.43（d,J=8.6Hz,2H）;7.38（d,J=8.6Hz,2H）;7.25（d,J=1.9Hz,1H）;7.14（d,J=1.0Hz,1H）;5.07（m,1H）;4.25（s,2H）;3.8-3.1（m,オーバーラップMeOH,10H）;2.25（s,3H）;1.42（s,9H）.MS（ESl）;m/e 417.2（M+1,parent,100）.
実施例１８
１−（２−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシ）エチル−４−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）メチルピペラジン（化合物２７１）
工程Ａ：１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）メチルピペラジン
３，５−ビス−（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシベンズアルデヒドの代わりに４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒドを使用したこと以外は、１−（３，５−ビス−（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル）メチルピペラジンの製造について記載した方法を用いて製造した。
工程Ｂ：
１−（３，５−ビス−（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル）メチルピペラジンの代わりに、１−（３−（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）メチルピペラジンを使用したこと以外は、既に記載した一般的な方法を用いて製造した。
融点（二塩酸塩）158-160℃.1H NMR（CDCl3）δ7.15（d,J=8.5Hz,2H）;6.89（s,2H）;6.68（d,J=8.5Hz,2H）;5.29（s,1H）;4.63（dd,J=8.7,5Hz,1H）;3.43（d,J=16Hz,1H）;3.33（d,J=16Hz,1H）;2.8-2.44（m,10H）;2.18（s,6H）.
実施例１９
１−［３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メチル］−４−［２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−ピペラジン（化合物４９）
４’−クロロ−２−（ピペラジン−１−イル）プロピオフェノンと６−ヒドロキシ−２，５，６，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸を、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミドを用いて、標準的な条件で結合させた。得られたオキソアミドを、テトラヒドロフラン中、ＡｌＣｌ3（〜０．３当量）の存在下、ＬｉＡｌＨ4を用いて、他の還元について既に記載したものと同様の条件下で還元し、標記化合物を得た。
融点（二酒石酸塩）88-90℃.1H NMR（CDCl3,300NHz）δ7.35（s,4H）;4.77-4.71（m,1H）;2.9-2.4（m,10H）;2.53（s,4H）;2.16（s,3H）;2.11（s,3H）;2.08（s,3H）;2.05-1.9（m,1H）;1.8-1.65（m,1H）;1.23（s,3H）.
実施例２０
１−［５−アミノ−２，４，６，７−テトラメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イルメチル］−４−［２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−ピペラジン（化合物２６８）
ＥＰ０４８３７７２に記載された一般的な方法を用いて製造される（５−アミノ−２，４，６，７−テトラメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラニル）メチルピペラジンを、２−ブロモ−４’−クロロアセトフェノンと結合させ、得られたオキソ化合物を、既に記載した条件を用いて還元し、所望の目的化合物をジアステレオマー混合物として得た。
1H NMR（CDCl3）δ7.31（s,2H）;7.29（d,J=1.1Hz,2H）;4.70（m,1H）;3.10（d,J=15.1Hz,1H）,2.9-2.3（m,13H）;2.1-2.0（m,9H）;1.4（m,3H）.
実施例２１
１−（２−（４’−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ）エチル−４−（２−（２’，３’，５’−トリメチル−４’−ヒドロキシフェノキシ））エチルピペラジン
工程Ａ
４−アセトキシ−２，３，５−トリメチル−１−（２−ブロモエトキシ）ベンゼン
アセトニトリル（１５ｍｌ）中の、４−アセトキシ−２，３，５−トリメチルフェノール（０．９４ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）、ジブロモエタン（４ｍｌ）、炭酸カリウム（０．８０ｇ、１．２当量）、１８−クラウン−６（２０ｍｇ）を窒素雰囲気下で８日間攪拌し、還流加熱した。この期間の後、混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、ＣＨ2Ｃｌ2と１ＭのＨＣｌとで分液した。有機層を乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した（酢酸エチルとペトロリウムスピリット９：１）。生成物が、白色固体（３４％）として得られ、これをペトロリウムスピリットから再結晶して、無色針状結晶を得た。融点５９〜６０Ｃ．
1H NMR（CDCl3）δ6.55（s,1H）,4.24（t,J=6.2Hz,2H）,3.64（t,J=6.2Hz,2H）,2.32（s,3H）,2.16（s,3H）,2.11（s,3H）,2.05（s,3H）.
工程Ｂ
１−ｔ−ブチルカルボニルオキシ−４−（２−（２’，３’，５’−トリメチル−４’−アセトキシフェノキシ））エチルピペラジン
アセトニトリル中の４−アセトキシ−２，３，５−トリメチル−１−（２−ブロモエトキシ）ベンゼン（５９２ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチルカルボニルオキシピペラジン塩酸塩（１．５ｇ、３．５当量）、トリエチルアミン（１．２ｍｌ、４．５当量）の混合物を、窒素雰囲気下で２４時間還流加熱した。この期間の後、ＣＨ2Ｃｌ2及び水で分液した。有機層を乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（酢酸エチルとペトロリウムスピリット１：１）で精製した。生成物がオフホワイト固体（７５％）として得られた。これをペトロリウムスピリットから再結晶して微細な針状結晶を得た。融点６２〜６４℃．
1H NMR（CDCl3）δ6.56（s,1H）,4.09（bs,2H）,3.47（bs,4H）,2.86（bs,2H）,2.57（bs,4H）,2.32（s,3H）,2.12（s,3H）,2.11（s,3H）,2.04（s,3H）,1.46（s,9H）.
工程Ｃ
１−（２−（２’，３’，５’−トリメチル−４’−アセトキシフェノキシ））エチルピペラジン
ジクロロメタン（６ｍｌ）中の１−ｔ−ブチルカルボニルオキシ−４−（２−（２’，３’，５’−トリメチル）−４’−アセトキシフェノキシ）エチルピペラジン（３２２ｍｇ、０．７９３ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）で処理した。この溶液を室温で３０分間攪拌し、その後炭酸水素ナトリウムの飽和溶液に注意深く注いだ。この混合物を、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を乾燥し、濾過し、その後、減圧下で濃縮し、無色油状物質としての生成物（９８％）を得た。
1H NMR（CDCl3）d 6.56（s,1H）,4.06（t,J=5.7Hz,2H）,3.95（bt,4H）,2.81（t,J=5.7Hz,2H）,2.60（bt,4H）,2.32（s,3H）,2.12（s,3H）,2.11（s,3H）,2.04（s,3H）.
工程Ｄ
１−（２−（４’−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ）エチル−４−（２−（２’，３’，５’−トリメチル−４’−アセトキシフェノキシ））エチルピペラジン
１−（３，５−ビス−（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル）メチルピペラジンの代わりに、１−（２−（２’，３’，５’−トリメチル）−４’−アセトキシフェノキシ）エチルピペラジンを使用したこと以外は、既に記載した一般的な方法を用いて製造した。
1H NMR（CDCl3）d 7.31（s,4H）,6.56（s,1H）,4.70（dd,J=3.5Hz及び10.5Hz,1H）,4.07（t,J=5.7Hz,2H）,2.84（t,5.7Hz,2H）,2.8-2.5（m,8H）,2.52（dd,J=3.6及び12.5Hz,1H）,2.41（dd,J=10.5Hz及び12.5Hz,1H）,2.32（s,3H）,2.13（s,3H）,2.11（s,3H）,2.04（s3H）.
工程Ｅ
１−（２−４’−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ）エチル−４−（２−（２’，３’，５’−トリメチル−４’−ヒドロキシフェノキシ））エチルピペラジン
メタノール中の１−（２−（４’−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ）エチル−４−（２−（２’，３’，５’−トリメチル−４’−アセトキシフェノキシ））エチルピペラジンの溶液を２ＭのＮａＯＨ水溶液で処理した。この混合物を室温で３０分間攪拌した。その後、混合物を１ＭのＨＣｌを添加して中性にし、その後ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層抽出物を乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィで精製して、無色の固体としての生成物を得た。融点１４８〜１５０℃。
1H NMR（CDCl3）d 7.31（s,4H）,4.71（dd,J=3.5Hz及び10.6Hz,1H）,4.04（t,J=5.7Hz,2H）,2.9-2.5（m,10H）,2.52（dd,J=3.5Hz及び12.5Hz,1H）,2.43（dd,J=10.6Hz及び12.5Hz,1H）,2.22（s,3H）,2.17（s,3H）,2.14（s,3H）.
実施例２２
（Ｒ，Ｒ）−ラセミ−１−（３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシ）プロピル−４−（３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル）メチルピペラジン（化合物２）
市販品として入手し得る４’−ヒドロキシプロピオフェノンを、標準的な条件で臭素化し、実施例６〜１６の一般的な方法により反応させて、標記化合物を製造した。
得られたジアステレオマー混合物を、シリカゲルによりシン（（Ｒ，Ｒ）ラセミ体）とアンチ（（Ｒ，Ｓ）ラセミ体）のジアステレオアイソマーに分離した。一方を実施例２２、他方を実施例２３とする。
融点（二酒石酸塩）125-127℃ NMR（CDCl3+一滴のd4MeOH 300MHz）δ7.05（d,J=8.4Hz,2H）;7.02（s,2H）;6.68（d,J=8.4Hz,2H）;4.07（d,J=9.7Hz,1H）;3.43,（br s,2H）;2.71-2.4（m,9H）;1.35（s,18H）;0.66（d,J=7.3Hz,3H）.
実施例２３
（Ｒ，Ｓ）−ラセミ−１−（３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシ）プロピル−４−（３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル）メチルピペラジン（化合物２）
実施例２２参照。
融点（二酒石酸塩）129-130℃ NMR（CDCl3,200MHz）δ7.08（s,2H）;7.06（d,J=8.5Hz,2H）;6.63（d,J=8.5Hz,2H）;5.16（s,1H）;4.84（d,J=3.1Hz,1H）;3.48,（s,2H）;2.8-2.4（m,9H）;1.38（s,18H）;0.82（d,J=6.8Hz,3H）.
実施例２４
１−（２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ）エチル−４−（３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル）メチルピペラジンの（＋）及び（−）エナンチオマー（化合物３３の（＋）及び（−）エナンチオマー）
実施例３のラセミ化合物（化合物３３）を、Ｓ−シハロトリンエステルに転化することにより光学異性体に分割した（Mathewsら，1988）。ジアステレオマーエステルを、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチルと石油エーテル０．２：１）を用いて分離した。二つのジアステレオマーを標準的な条件下でＬｉＡｌＨ4還元し、化合物３３のエナンチオマーを得た。
（＋）−１−（２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ）エチル−４−（３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル）メチルピペラジン
［α］D＝４２．１（c.1，ＣＨＣｌ3）；融点（二酒石酸塩）１７４〜１７５℃
（−）−１−（２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ）エチル−４−（３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル）メチルピペラジン
［α］D＝−４２．１（c.1，ＣＨＣｌ3）；融点（二酒石酸塩）１７２〜１７４℃
実施例２５
１−（２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ）エチル−４−［（３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル）−１−オキソ−２−プロペン−１−イル］ピペラジン（化合物４５）
既に記載した一般的な方法、並びにＷＯ９５／１５９５８の方法により製造される１−（３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニルプロペンアクリル酸を用いて、標記化合物を製造した。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ7.65（d,J=15.3Hz,1H）;7.35（s,2H）;7.32（s,4H）;7.32（s,4H）;6.67（d,J=15.3Hz,1H）;5.47（s,1H）;4.76（dd,J=9.5,4.4Hz,1H）;3.88,（br s,1H）;3.85-3.67（m,4H）;2.84-2.74（m,2H）;2.57-2.41（m,4H）;1.46（s,18H）.
生物学的活性
便宜上、下記の表にまとめた結果は、フリー塩基として試験した化合物に関するが、化合物は、フリー塩基としても塩基としても試験しており、使用した塩は典型的には二酒石酸塩又は塩酸塩である。
ＮＭＤＡアッセイ方法
ＮＭＤＡレセプター−イオノホア複合体は、多くの作用領域、例えばイフェンプロジルが結合してその非競合的拮抗作用を奏するポリアミンに対するものからなる。ヨウ化イフェンプロジルに対する本発明の化合物の競合的結合を、他（Beartら，1991）に記載されているラット皮質膜において試験した。
新たに解剖したSprague-Dawleyラットの雄の脳から膜を得た。イフェンプロジルを、クロラミン−Ｔ（２５ｎｍｏｌ）の存在下、１ｍＣｉのＮａ125Ｉでヨウ素化した。二亜硫酸ナトリウムを添加することにより、反応を終結させ、125Ｉで標識されたイフェンプロジルを残留するＮａ125Ｉから酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物をさらに、蟻酸アンモニウム緩衝液（０．１Ｍ、ｐＨ８．５）中、下降ペーパークロマトグラフィーで精製した。125ＩイフェンプロジルはＲｆ〜０．１５で移動した。精製された材料をメタノール中、−２０℃で貯蔵した。
簡単に説明すると、分析を、最終容量０．５ｍｌ中に、［125Ｉ］イフェンプロジル（２０，０００dpms、〜２０pM）及び皮質膜（０．５ｍｇ湿潤重量）を含む５ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣｌｐＨ７．７中で行った。インキュベーションは、競合薬の１２の濃度を用いて、三組で２０℃で３０分間行った。非特異的結合は、１０ｍＭのスペルミンで定められた。分析は、ＧＦ／Ｂ濾紙で急速濾過し、洗浄することにより終結した。
結合データは、他（Beartら，1989）に完全に記載されているＥＢＤＡとＬＩＧＡＮＤの反復曲線フィットプログラムにより分析した。
本発明の化合物のＫｉを表２に示す。
抗酸化剤アッセイ
マロンジアルデヒド（ＭＤＡ）は、脂肪の過酸化生成物の一つである。ＭＤＡは、チオバルビツール酸（ＴＢＡ）と反応して、分光光度的に測定しうる特徴的なピンク色を生じる。化合物によるこの色の生成の抑制能力、即ち、チオバルビツール反応性物質（ＴＢＡＲｓ）の生成を測定することが、抗酸化剤化合物の有用な試験であることが証明された。本方法は、Onkawaら，（1979）及びChengら，（1994）に記載された方法の変形である。
簡単に述べると、ラット脳の１０％ホモジネートを、２０ｍＭTris−ＨＣｌ緩衝液、ｐＨ７．４培地中、ポリトロン（Polytron）ホモジナイザーを用いて調製した。ラット脳ホモジネート１００μｌ及び種々の濃度の試験化合物（１０μｌ）を含む分析物を、３７℃で１０分間インキュベートした。その後、１．０又は０．１ｍＭのＦｅ3+の溶液１０μｌを添加して、脂肪の過酸化を促進し、ホモジネートを３７℃で３０分間インキュベートした。ドデシル硫酸ナトリウム（８．１wt/vol％溶液１００μｌ）及び２０％の酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ３．５）７５０μｌを添加することにより反応を終結させた。その後、沈殿したタンパク質を１００００ｇで１５分間遠心分離にかけることにより除去した。透明な上清液５００μｌを１ｍｌのＴＢＡと共に９５℃で６０分間加熱した。サンプルを冷却し、各サンプル２００μｌを９６穴プレートにピペットで入れ、５３２ｎｍにおける吸光度をCeres UV900Cマイクロプレートリーダーにより読みとった。２０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ及びＦｅ3+のみを含むサンプルをブランクとして、全ての値から差し引いた。各値は、ホモジネート及びＦｅ3+のみを含有する（即ち、薬物なし）サンプルについての値のパーセントとして表した。対濃度曲線から、試験化合物のＭＤＡの生成を５０％抑制する濃度（ＩＣ50値）を、出版されている方法（Leutner，1982）により、コンピューターを備えた線形回帰（liner regression）分析により調べた。この標準抗酸化化合物（trolox）を用いた分析において、これらの化合物は好ましい値を示した。本発明の化合物のいくつかのＩＣ50値を表３に示す。
トリバルビツール酸法によるＭＤＡの旧式の測定が広く用いられているが、いくつかの研究所において、信頼できる分析を得るのが困難であることが報告されている（Esterbauerら，1990）。従って、脂質の過酸化のサファイア（Sapphire）ＬＰＯ−５８６比色分析をさらに使用した（Melchiorriら，1995）。
サファイアＬＰＯ−５８６キットに概略的に示された方法に、下記の変更を加えて実施した。簡単に述べると、ラットの脳の１０％ホモジネートを、２０ｍＭTr is−ＨＣｌ緩衝液、ｐＨ７．４培地中、ポリトロン（Polytron）ホモジナイザーを用いて調製した。ラット脳ホモジネート１００μｌ及び種々の濃度の試験化合物（１０μｌ）を含む分析物を、３７℃で１０分間インキュベートした。その後、０．１ｍＭのＦｅ3+の溶液１０μｌを添加して、脂肪の過酸化を促進し、ホモジネートを３７℃で３０分間インキュベートした。アセトニトリル中、１０．３ｍＭの濃度の発色試薬（１−メチル−２−フェニルインドール、３２５μｌ）を添加し、各管に３７％の塩酸水溶液７５μｌを添加することにより、反応を開始した。反応混合物を４５℃で６０分間インキュベートし、氷上で冷却し、５０００ｇで７分間の遠心分離にかけ、各サンプル２００μｌを９６穴プレートにピペットで入れ、５８６ｎｍにおける吸光度をCeres UV900Cマイクロプレートリーダーにより読みとった。
ナトリウムチャンネル結合アッセイ
Catterallら，（1981）の一般的な方法を、わずかな変更を加えて用いた。一般的に述べると、洗浄したラットの脳のホモジネート（２５ｍｇ/ｍｌの膜調製液３５０μｌ）を、〔3Ｈ〕−バトラコトキシニンＡ２０−α−ベンゾエート（最終アッセー濃度１．５ｎＭ以下）及びサソリ毒素（Leiurus quinquestriatus［Sigma Cataloge No.V5251から得られる）（最終アッセイ濃度４０μｇ/ｍｌ以下）と共に、最終容量５００μｌＨＥＰＥＳ緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓＨＣｌｐＨ７．４中に溶解した、１３０ｍＭの塩化コリン、５．４ｍＭのＫＣｌ、０．８ｍＭのＭｇＳＯ4、５．５ｍＭのグルコースを含む５０ｍＭのＨＥＰＥＳ）中の１０-8〜１０-4Ｍの濃度範囲の試験化合物を伴って又は伴わずに、インキュベートした。非特異的結合を、飽和濃度のベラトリジン（０．１ｍＭ）及び一定範囲の濃度の〔3Ｈ〕−バトラコトキシニンＡ２０−α−ベンゾエートを用いて調べた。分析管を３７℃で３０分間インキュベートした後、ＧＦ／Ｂ濾紙を通して急速濾過し、細胞ハーベスタを用いて洗浄することにより終結させた。結合放射活性を、シンチレーションカウンターを用いて調べた。対投与量曲線より、試験化合物のＩＣ50及びＫｉ値のおおよその値を調べた。
本発明の化合物のいくつかについてのＩＣ50及びＫｉ値を表４に示す。
ニューロン培養におけるＮＭＤＡ誘導毒性の分析
神経細胞死を、ＮＭＤＡ誘導細胞変化がミトコンドリア活性の変化として反映される臭化３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウム（ＭＴＴ）アッセイ（Ankarcronaら，1995））を用いて調べた。これは、ホルマザン染料の生成により評価し、分光光度的に測定する。用いた方法は、我々の研究所の仕事（Larmら，（1996））において、別の場所に既に記載したように、わずかな変更を除いては、Roehmら，（1991）の方法と実施的に同じである。
別の場所に記載したように（Larmら，（1996））、マウスの新皮質ニューロンの第一の培養を行った。実験化合物の効果は、培地において、in vitroで８日間試験した。加湿したインキュベーター（ＣＯ2５％、Ｏ2８％）中、３７℃で、評価する化合物をＮＭＤＡの３０分前に添加した、抗酸化剤を含まない培地中で、ＮＭＤＡ（６００μＭ、１時間）及び他の化合物にさらした。これらの条件について、培地から下記の成分を除く変更を加えた：Ｄ，Ｌ−α−トコフェロール、Ｄ，Ｌ−α−トコフェロール酢酸塩、カタラーゼ、スーパーオキシドジスムターゼ及びＬ−グルタミン。５７０ｎｍにおける吸光度をCeres UV900Cマイクロプレートリーダーにより読みとった。ビヒクルのみか、又はビヒクル及び化合物を含む対照用培地を各実験で用いた。これらの対照にを、実験条件における１００％の神経の生存率とした。各実験は、また、１００％のグルタミン酸塩性の神経細胞死を表す５００μＭのＬ−グルタミン酸塩をも含んでいた。ビヒクル対照培地中の細胞死のバックグランドは５〜８％であった。対濃度曲線が、別の場所に記載されているように生じた（Larmら，（1996）。本発明の化合物のいくつかによるＮＭＤＡ−誘導毒性の抑制についてのＥＣ50を表５に示す。
明細書を通して、内容がそうでないことを要求しない限り、“含む”又はその変化形は、述べられている整数を含むが、他の整数を排除しないことを意味するものと理解されたい。
当業者は、ここに記載された本発明が、特定して記載されたもの以外の変形及び改良に耐えうるものであることを評価するであろう。本発明は、その趣旨及び範囲に入るそのような変形及び改良の全てを含むものと理解されたい。本発明は、また、本明細書に示した工程、特徴、組成及び化合物の全てを単独で又は組み合わせで含み、該工程又は特徴の２又はそれ以上の任意の組み合わせの全てを含む。
参考文献
中枢神経系のニューロンの損傷は、虚血又は低酸素症の他の状態を導く急性の事象、又はアルツハイマー症、パーキンソン症、ハンチントン病又は筋萎縮側索硬化症のような神経変性病により生じうる。そのような神経の損傷の機構は複雑であるが、そのプロセスの広範囲にわたる研究により、急性の虚血又は低酸素症の事態及び広範囲の慢性神経障害の両方により生じる神経変性病への経路においてある役割を演じるとして、興奮性アミノ酸、例えばＬ−グルタミン酸塩に対するレセプターの過剰な刺激並びに酸化プロセスが特定された（Coyleら，1993及びLiptonら，1994）。これらの二つのメカニズムは、完全に独立ではなく、興奮性アミノ酸のレセプターの過剰な刺激を起こす一連の事象の一部は、反応性フリーラジカルの生成の有効な増加であることが示された。近年の証拠は、さらに、二つの細胞破壊事象がフリーラジカル誘導性細胞死−壊死及びアポトーシスに関係しうることを示す（Bonfoccoら，1995）。後者の事象は、プログラムされた細胞死とも呼ばれ、通常の発達及び老化過程で生じると考えられている。
グルタミン酸塩は、脳及び脊髄に存在する主な興奮性神経伝達物質であり、グルタミン酸塩レセプターは、二つの主なサブタイプ、即ちイオノトロピック（ionotropic）及びメタボトロピック（metabotropic）に分類される。興奮性アミノ酸誘導性の脳及び中枢神経系のニューロンの損傷に関連することが確認されている特定のイオノトロピックグルタミン酸塩レセプターは、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸塩（ＮＭＤＡ）レセプター複合体である（Meldrumら，1989；及びChoi，1992）。このレセプター−イオノホア複合体は、グリシン部位、ＮＭＤＡ又はグルタミン酸塩部位、チャンネル、ポリアミン部位、ｐＨ感受性領域、レドックス部位及び亜鉛結合部位を含む、それに関連する多くの調節部位を有する。これらの種々の部位と結合することによりそして続くＣａ2+の侵入を防ぐことによりＮＭＤＡレセプター複合体の活性を遮断する化合物が、神経保護剤として示されてきた。例えば、イフェンプロジル及びエリプロジルは、ＮＭＤＡレセプターのポリアミン感受性結合部位と相互作用することが報告されており（Carterら，1989及び1990；Reynoldsら，1989；Robinsonら，1990；Beartら，1995）、そして虚血に続く神経変性のモデルにおいて神経保護性を有すると報告されている（Gottiら，1988）。同様に、電圧感受性ナトリウムチャンネルを調節する化合物も興奮性アミノ酸の放出を抑制するので、神経保護に有用であり得る（Lyskoら，1995及びUrenjakら，1996）。
従って、本発明は、フリーラジカル掃去活性及び興奮性アミノ酸遮断活性を、好ましくはそのポリアミン部位を介してＮＭＤＡレセプター複合体において有する新規な化合物の提供に向けられている。
本発明の化合物の幾つかは、電圧感受性ナトリウムチャンネルについての親和性も示す。
従って、第一の側面において、本発明は、式（１）：
Ｂはアリール基又は場合により置換されたアリール基であり；
Ｒ1は水酸基であり；
Ｒ2及びＲ3は同一か又は異なっており、水素原子又はＣ1-3アルキル基から独立に選択され；
ｍは０、１又は２であり、好ましくは、ｍは０又は１であり；
Ｄは、場合により置換されていてもよい、鎖中に１〜８の原子を有する原子の連結鎖であり、好ましくは、この鎖の原子は、炭素、酸素、窒素又は硫黄であり、より好ましくは、鎖の原子は、カルボニル、直鎖又は分枝鎖アルキル基、オキソアルキル基、炭素原子数１〜６のアルケニル基又はオキソアルケニル基として存在する炭素原子であり；Ｄの例には、（ＣＨ2）n、Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ2）n-1、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ又は（ＣＨ2）nＣＨ＝ＣＨ（式中、ｎは１〜６である）が含まれ；
Ｅは、フェノール性抗酸化基又はそれに対応する、フェノール性水酸基がアミノで置換された抗酸化性を有するアミノ誘導体である。］
のアリールアルキルピペラジン化合物及びその塩、その溶媒和物、薬学的に許容されうるその誘導体、そのプロドラッグ、その互変異性体及び／又はその異性体を提供する。
本明細書において単独で使用されているか又は“アリールオキシ”、“アリールチオ”、“アリールアミノ”又は“ジアリールアミノ”のような組み合わされた語において使用されている“アリール”は、芳香族炭化水素又は芳香族複素環式系の単核、多核、共役及び縮合残基を表す。アリールの例には、フェニル、ナフチル、フルオレニル、ピレニル、ピリジル、ピロリル、イミダゾロイル、ピラゾリル、ピリミジル、チアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソロイル等が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書において、“場合により置換された”とは、ある基が、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アリールオキシ、アシルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ニトロ、アシル、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、カルボキシから選択される１又はそれ以上の基により更に置換されていても良いことを意味するか、又は二つの任意の置換基がそれらが結合する炭素原子と一緒になって、窒素、酸素又は硫黄から選択される０、１又は２個のヘテロ原子を含む５員又は６員の芳香族又は非芳香族環を形成してもよいことを意味する。場合により存在する置換基自体が、さらに任意の置換基を有していてもよい。好ましい場合により存在する置換基には、例えば、メチル、エチル及びトリフルオロメチルのようなＣ1-3アルキル基、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、例えば、メトキシ、エトキシ及びトリフルオロメトキシのようなＣ1-3アルコキシ基、及びアミノが含まれる。
本明細書を通して、“アルキル”の語は、単独で使用される場合も“アルキルオキシ”のような組み合わされた語において使用される場合も、そうでないことが示されていない限り、直鎖Ｃ1-6アルキル基又は分枝鎖Ｃ3-6アルキル基及び分枝状又は非分子状Ｃ3-6シクロアルキル基を意味し、場合により置換されたアルキルを含む。直鎖Ｃ1-6アルキル又は分枝鎖Ｃ3-6アルキルの例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第二ブチル、第三ブチル、ヘキシル、４−メチルペンチル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル等が含まれる。Ｃ3-6シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が含まれる。トリフルオロメチルのようなハロアルキル基は、場合により置換されたアルキル基の例である。
本明細書を通して、“アルケニル”の語は、単独で使用される場合も“アルケニルオキシ”のような組み合わされた語において使用される場合も、そうでないことが示されていない限り、直鎖Ｃ2-6アルケニル基又は分枝鎖Ｃ3-6アルケニル及び分枝状又は非分枝状Ｃ3-6シクロアルケニルを意味し、場合により置換されたアルケニルを含む。直鎖Ｃ2-6アルケニル又は分枝鎖Ｃ3-6アルケニルの例には、エチレニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ジメチルブテニル、ペンテニル、メチルペンテニル、ヘキセニル等が含まれる。Ｃ3-6シクロアルケニル基の例としては、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等が含まれる。
“オキソアルキル”及び“オキソアルケニル”は、結合基としてより他のカルボニル基を含むアルキル又はアルケニル基を意味する。
“アシル”は、Ｃ（＝Ｏ）アルキル又はＣ（＝Ｏ）アルケニルで表される基を意味する。アミノ酸から誘導されるアシル基も“アシル”の意味の範囲に含まれる。
各々の基における各々のＲが同一でも異なっていてもよく、水素又はアルキル基から独立に選択される下記の基は、式（１）の化合物の抗酸化基Ｅとして利用されうる基の代表例である。好ましくは、Ｒ基の少なくとも一つはアルキル基である。より好ましくは、Ｒ基の少なくとも二つがアルキル基である。好ましくは、アルキル基はＣ1-4アルキル基である。好ましくは、アルキル基は未置換である。抗酸化基の好ましい結合箇所を矢印で示す。
Ｂがフェニル又は場合により置換されているフェニルであり；
Ｒ1が水酸基であり；
Ｒ2及びＲ3が同一か又は異なっており、水素原子又はＣ1-3アルキル基から独立に選択され；
ｍが０、１又は２であり、好ましくはｍが０又は１であり；
Ｄが、場合により置換されていてもよい原子の連結鎖であって、鎖中に１〜８個の原子を含み、好ましくは鎖の原子が、炭素、酸素、窒素又は硫黄であり、より好ましくは、鎖の原子が、カルボニル、炭素原子数１〜６の直鎖又は枝分かれ鎖のアルキル基、オキソアルキル基、アルケニル基又はオキソアルケニル基として存在する炭素原子であり；Ｄの例には、（ＣＨ2）n、Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ2）n-1、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ又は（ＣＨ2）nＣＨ＝ＣＨ（式中、ｎは１〜６である）が含まれ；
Ｅが、フェノール性抗酸化基又は抗酸化性を有するそのアミノ誘導体である。
さらに好ましい式（１）の化合物の基は、
Ｂが未置換のフェニル又は場合によりパラ位で置換されているフェニル、又は２，３−ジヒドロ−５−ベンゾ［ｂ］チエニルであり；
Ｒ1が水酸基であり；
Ｒ2及びＲ3の一方が水素原子又はＣ1-3アルキル基から選択され、他方が水素原子であり；
Ｄが、（ＣＨ2）n、Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ2）n-1、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ又は（ＣＨ2）nＣＨ＝ＣＨ（式中、ｎは１又は２である）であり；
ｍが０又は１であり；
Ｅが、基ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ又はｇ、好ましくはａ、ｂ、ｃ、ｆ又はｇ、最も好ましくは、ｂ、ｃ、ｆ又はｇから選択される。
式（１）の化合物の塩は、好ましくは薬学的に許容され得るが、薬学的に許容され得ない塩も、薬学的に許容され得る塩の製造における中間体として有用であるので、本発明の範囲内に入ると理解されるであろう。薬学的に許容される塩には、慣用の非毒性塩又はこれらの化合物の４級アンモニウム塩が含まれ得る。それらは、例えば有機又は無機の酸又は塩基から生成し得る。そのような酸付加塩の例には、酢酸、プロピオン酸、クエン酸、乳酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、サリチル酸、アスコルビン酸、塩酸、オルトリン酸、硫酸、酒石酸、及び臭化水素酸のような薬学的に許容され得る酸で生成するものが含まれるが、これに限定されることはない。塩基の塩には、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、及びアルキルアンモニウムのような薬学的に許容され得る陽イオンで生成するものが含まれるが、これに限定されることはない。また、塩基性窒素含有基は、メチル、エチル、プロピル、及びブチルの塩化物、臭化物及びヨウ化物のような低級ハロゲン化アルキル；硫酸ジメチル及び硫酸ジエチルのような硫酸ジアルキルのような物質で４級化されてもよい。
本発明の化合物は、結晶の形態でも、溶媒和物（例えば水和物）の形態でもよく、いずれの形態も本発明の範囲に入ることが意図されている。溶媒和の方法は、当該分野において広く知られている。
薬学的に許容され得る誘導体には、薬学的に許容され得る塩、水和物又は患者に投与すると（直接又は間接的に）式（１）の化合物又は治療的に活性な代謝物又はそれらの残基を提供することができる他の任意の化合物が含まれる。
式（１）の化合物のプロドラッグである化合物も、本発明の範囲内である。
“プロドラッグ”の語は、もっとも広い意味で使用され、in vivoで本発明の化合物に転化される誘導体を含む。そのような誘導体は、当該分野の技術者は容易に想到でき、例えば、フリーの水酸基がエステル誘導体に転化されている化合物が含まれる。
本発明の化合物は、異性体としても、異性体の混合物としても存在しうる。式（１）の化合物の全ての異性体は、本発明の一部として含まれる。本発明の化合物は１又はそれ以上のキラル中心を有するので、エナンチオマー及びジアステレオマーの形態で存在することができ、そのような形態の全ては、精製されたものも混合物も本発明に関しては“異性体”及び“諸異性体”の範囲内に含まれる。異性体は、当該分野の技術者に日常的に使用される方法を用いて分離することも、選択的に製造することもできる。
本発明の範囲に入る一般式（１）の化合物の例には、以下の表１に列挙したものが含まれる。
本発明の化合物はニューロン細胞の培養体におけるＮＭＤＡ誘導細胞死を阻害した。
電圧感受性ナトリウムチャンネルを調節する化合物は、中枢神経系の神経学的損傷に関連する疾患を包含する多くの治療指標に有用であり得る。電圧感受性ナトリウムチャンネルに対する親和性はナトリウムチャンネル上の結合部位から標識されたリガンドの置換を測定することにより決定され得、例えばCatterallら（1981）の方法は［3Ｈ］−バトラコトキシニンＡ２０−α−ベンゾエートを使用する。本発明の化合物はこのタイプのアッセイにおいて電圧感受性ナトリウムチャンネルに対する親和性を示す。
さらに、本発明の化合物は脂質過酸化を阻害する。脂質過酸化を阻害する化合物は脳虚血の種々の生体内モデルにおいて神経学的回復に有効な効果をもたらすこと、ならびに他のモデル又はニューロン損傷に関連する臨床的試行において利点を提示することが示されている（Jacobsenら，1992）。脂質過酸化は、Ohkawaら（1979）及びChengら（1994）により記載されたものから採択された２つの方法を用いて本発明の研究において評価された。本発明の化合物は両方のアッセイ系において顕著な抗酸化効果を示した。
従って、本発明の化合物は、ＮＭＤＡが関連するナトリウムチャンネル及び抗酸化活性の点で、それらは興奮毒性機構及び反応性フリーラジカルによるニューロン損傷を減少し得るので、中枢神経系の神経学的損傷に関連する疾患の抑制又は予防に適している。当業者は本発明の化合物がまた中枢神経系の神経学的損傷の危険がある病気に有用であることを理解するであろう。
脳虚血に対する化合物の生体内効果は中脳動脈閉塞試験（Brownら，1995）等のアッセイにおいて試験され得る。本発明の化合物はそのようなアッセイにおいて神経保護効果を示した。
ＮＭＤＡ拮抗薬、例えばイフェンプロジルの全身性投与は、マウスにおける興奮毒性ニューロン損傷のメタンフェタミンモデルにおいてネオストリアタルチロシンヒドロキシラーゼのメタンフェタミン誘導低下からマウスを保護することが示されている（Sonsallaら，1991）。本発明の化合物はこの種のアッセイにおいて保護効果を示した。
それらの電圧感受性ナトリウムチャンネル活性の故に、本発明の化合物はナトリウムチャンネルに関連する他の病気の抑制又は予防に有用でもあり得る。
従って、本発明の他の面において、中枢神経系の神経学的損傷に関連する疾病又はナトリウムチャンネルに関連する他の病気の１又はそれ以上の予防的又は治療的処置の方法が提供され、該方法はそれらを必要とする対象に有効量の本発明に係る式（１）で表される化合物を投与することを包含する。
本発明はまた、中枢神経系の神経学的損傷に関連する疾病又はナトリウムチャンネルに関連する他の病気の処置において使用するための薬剤の製造における式（１）で表される化合物の使用を提供する。
本発明はさらに、中枢神経系の神経学的損傷に関連する疾病又はナトリウムチャンネルに関連する他の病気の処置において使用するための式（１）で表される化合物を提供する。
“中枢神経系の神経学的損傷に関連する疾病”という用語は最も広範囲の意味で本明細書において使用され、そして中枢神経系の神経学的損傷を原因とするか、又は該損傷を引き起こすあらゆる疾病又は病態を包含する。
本発明に従って処置され得る疾病の例は虚血又は低酸素症の他の状態、例えば頭部外傷、発作、心停止、虚血、低酸素症、低血糖症、癲癇等を導く急性の事象、又は神経変性病、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病又はハンチントン病、筋萎縮側索硬化症及びそれらの変形症、及び精神分裂病を包含するが、それらに限定されない。興奮毒性／フリーラジカル介在細胞死は壊死及びアポトーシスを含有し得、そして当業者は本発明の分子が両方のタイプの細胞毒性機構が生じる病気、上記の神経学的病気、通常の成長及び加齢過程等に適していることを理解するであろう。
“ナトリウムチャンネルに関連する他の病気”という用語は最も広範囲の意味で本明細書において使用され、そして電圧感受性ナトリウムチャンネルモジュレータの投与の効能を享受し得るあらゆる病態又は疾病を包含する。
本発明に従って処置され得るナトリウムチャンネルに関連する他の病気の例は癲癇又は癲癇性精神病の徴候及び高血圧症を包含するが、これらに限定されない。痛みの軽減又は抗侵害受容はまた、ナトリウムチャンネルブロッカーを用いて達成され得、そしてナトリウムチャンネルに関連する他の状態の例としても考えられる。
本発明の化合物はラットにおけるホルマリン痛覚試験（Abbottら，1995）において鎮痛活性を示した。
ＮＭＤＡ受容体により調節されるものを包含するカルシウムチャンネルの阻害は上記のもの以外の疾病及び病態において有用である。当業者は本発明の化合物がカルシウムチャンネルの拮抗薬、特にＮＭＤＡ受容体により調節されるものが有効であり得るような他の疾病及び病態の処置に有用であり得ることを理解するであろう。
酸化プロセス又は酸化プロセスにより生成されるフリーラジカルによる損傷は多くの他の疾病や病態に含まれてきており、例えばアテローム性動脈硬化症はＬＤＬ（低密度リポタンパク質）の酸化修飾と関連している。これらの抗酸化活性の故に、本発明の化合物は酸化プロセスと関連する疾病や病態又はフリーラジカルによる損傷に有用であり得る。
対象はヒト又は動物、例えば家畜もしくは野生動物、特に経済的に重要な動物であってよい。
“有効量”とは、対象に一回又は複数回投与した際に疾病もしくは病態の抑制もしくは予防に、又は疾病もしくは病態に対して化学物質の活性を予測するために使用されるアッセイにおいて疾病もしくは病態の抑制もしくは予防を呈することが示された活性化合物の濃度に相当する対象における血液もしくは組織レベルの達成に有効である活性化合物の量を意味する。
本明細書で使用されているように、疾病又は病態に関連する“抑制又は予防”という用語は、疾病また病態の進行を遅延、妨害、抑制又は停止させるか、又は未処置の対照のものより低く、疾病また病態の程度を低下させることを意味し、そして疾病また病態の全体の消滅又は休止を必ずしも示すものではない。
本発明の化合物がヒトを対照として毎日投与される場合、投与量は相当する医師により決定され、個々の対照の年齢、体重及び応答、ならびに対象の徴候の程度に応じて一般に投与量は変化する。一般的に本発明の化合物の適当な投与量は１日あたり受容者の体重１ｋｇにつき０．１ないし５０ｍｇの範囲、好ましくは１日あたり受容者の体重１ｋｇにつき０．５ないし１０ｍｇの範囲である。ある例では、十分な治療効果がより少ない投与量で得られ、その他ではより多い投与量が必要とされる。所望の投与量は１日を通して適当な間隔をおいて投与される２、３、４、５、６又はそれ以上の分割投与として提供されるのが好ましい。これらの分割投与は、例えば投与形態あたり活性成分を１ないし５００ｍｇ、好ましくは約１０ないし１０００ｍｇ含有する単位投与形態で投与され得る。
参照の簡略のために、以降“活性成分”と記載する本発明に係る化合物は口、直腸、鼻、局所（頬及び舌下等）、膣及び非経口（皮下、筋肉内、静脈内及び皮内等）を含むあらゆる適当な経路により治療のために投与され得る。好ましい経路は症状、対象の年齢及び選択された活性成分に応じて変化することが理解されるであろう。本発明の処置方法は、本発明の化合物が１又はそれ以上の薬学的活性剤と組み合わせて投与される混合治療に使用されてもよい。
本発明は、また、有効成分を製薬的又は獣医学的に許容し得る担体、希釈剤、助剤及び／又は賦形剤と一緒に含有する製薬的又は獣医学的組成物に拡張する。
本発明の組成物は少なくとも１種の一般式（１）で表される化合物をそれのための１種又はそれ以上の製薬的に許容し得る担体、希釈剤、助剤及び／又は賦形剤と場合により他の治療剤と共に含有し得る。各担体、希釈剤、助剤及び／又は賦形剤は、組成物の他の成分に影響を及ぼさず、そして対象に損傷を与えないという意味で製薬的に“許容し得る”ものでなければならない。本組成物は、経口、経直腸、経鼻、経局所（頬及び舌下等）、経膣及び非経口（皮下、筋肉内、静脈内及び皮内等）投与に適当であるものを包含する。通常、本組成物は単位投与形態で提供され得、そして薬学の当業者にはよく知られた方法により製造され得る。そのような方法は、活性成分と、１又はそれ以上の補助成分を包含する担体、希釈剤、助剤及び／又は賦形剤とを一緒にする工程を含む。一般に、組成物は活性成分と液体担体、希釈剤、助剤及び／又は賦形剤又は細かく分割された固体担体又は両方とを均一かつ均質に混合し、次いで必要ならば製品に成形することにより製造される。
経口投与に適当である本発明の組成物は別個の単位、例えば各々が予め決められた量の活性成分を含有するカプセル、薬袋又は錠剤として；粉末又は顆粒として；水性又は非水性液体中の溶液又は懸濁液として；又は水中油液体乳剤又は油中水液体乳剤として提供される。活性成分はまた丸剤、舐剤又はペーストとして提供され得る。
錠剤は場合により１又はそれ以上の補助成分とともに圧縮又は成形することにより製造される。圧縮錠剤は場合によりバインダー（例えば不活性希釈剤、防腐剤（保存料）、崩壊剤（例、ナトリウムデンプングリコレート、架橋ポビドン、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、表面活性剤又は分散剤と混合した非流動性の形態、例えば粉末又は顆粒の活性成分を適当な機械中で圧縮することにより製造され得る。成形錠剤は不活性液体希釈剤で湿潤化された粉末化コンパウンドの混合物を適当な機械で成形することにより製造され得る。錠剤は場合によりコーティング又は刻印されてもよく、そして所望の放出過程を提示するために種々の比率でヒドロキシプロピルメチルセルロース等を用いてその中の活性成分を徐放するか、又は制御して放出するように製剤化されてもよい。錠剤は場合により腸溶性コーティングがなされ、胃以外の消化管の部分での放出性が付与されてもよい。
口中への局所投与に適する組成物は、フレーバーベース、通常スクロース及びアラビアゴム又はトラガカントゴム中に活性成分を含有するトローチ剤；不活性ベース、例えばゼチラン及びグリセリン、又はスクロース及びアラビアゴム中に活性成分を含有する錠剤；及び適当な液体担体中に活性成分を含有する口内洗浄剤を包含する。
直腸投与のための組成物は例えばココアバターを含有する適当なベースを有する座薬として提供され得る。
経膣投与に適する組成物は、活性成分の他に適当であると当業界では公知の担体等を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ジェル、ペースト、フォーム又はスプレー製剤として提供され得る。
非経口投与に適する組成物は、好ましくは等張性であり、そして組成物を意図された受容者の血液と等張性になる抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤及び溶質を含有してもよい水性及び非水性滅菌注射溶液；及び懸濁剤及び増粘剤を包含し得る水性及び非水性滅菌懸濁液を包含する。この組成物は単位投与又は複数投与の密封容器、例えばアンプル及びバイアルで提供され得、そして使用直前に滅菌液体担体、例えば注射用水の添加だけが必要な凍結乾燥された状態で保存されてもよい。すぐに使用される注射溶液及び懸濁液は上記種類の滅菌粉末、顆粒及び錠剤から調製されてもよい。
好ましい単位投与組成物は、活性成分を上記したような１日の投与量又は別々の１日の分割投与量で含有するもの、又はそれらの適当な分割体である。
本発明に係る化合物は、また、例えば当業界で慣用である方法により製造され得る獣医学的組成物の形態で使用するために提供され得る。そのような獣医学的組成物の例は以下の適当なものを包含する：
（ａ）経口投与、外用、例えば水薬（例えば水性又は非水性溶液又は懸濁液）；錠剤又は丸剤；飼料と混合するための粉末、顆粒又はペレット；舌に施用するためのペースト；
（ｂ）例えば、滅菌溶液又は懸濁液として、例えば、皮下、筋肉内又は静脈内注射による；又は（適当である場合）懸濁液又は溶液が乳首を介して乳房に導入される乳房内注入による非経口投与；
（ｃ）局所施用、例えば皮膚に施用されるクリーム、軟膏又はスプレー；又は
（ｄ）経膣で、例えばペッサリー、クリーム又はフォーム。
上に特に記載した成分の他に、本発明の組成物は当該組成物のタイプに関連する当業界で慣用の他の薬剤を包含し得、例えば、経口投与に適するものは他の薬剤、例としてバインダー、甘味料、増粘剤、フレーバー剤、崩壊剤、コーティング剤、防腐剤、滑剤及び／又は遅延剤等を包含してもよいことは理解されるべきである。
適当な甘味料はスクロース、ラクトース、グルコース、アスパルテーム又はサッカリンを包含する。適当な崩壊剤はコーンスターチ、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、キサンタンガム、ベントナイト、アルギン酸又は寒天を包含する。適当なフレーバー剤は、ペパーミントオイル、ヒメコウジ、チェリー、オレンジ又はラズベリーフレーバーの油を包含する。適当なコーティング剤はアクリル酸及び／又はメタクリル酸及び／又はそれらのエステルのポリマー又はコポリマー、ワックス、脂肪アルコール、ゼイン、セラック又はグルタンを包含する。適当な防腐剤は安息香酸ナトリウム、ビタミンＥ、α−トコフェロール、アスコルビン酸、メチルパラベン、プロピルパラベン又はナトリウムビスルフィットを包含する。適当な滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、オレイン酸ナトリウム、塩化ナトリウム又はタルクを包含する。適当な遅延剤は、グリセリルモノステアレート又はグリセリルジステアレートを包含する。
本発明の別の側面においては、式（１）の化合物の製造方法が提供される。本発明の方法は、下記に示したスキーム１又はスキーム２によるものであり得る。
次いで、抗酸化基（基Ｅ）及び基Ｄをアミン（３）に結合させ得る。これは、必要な場合には、以下に記載した方法の一つにより、保護基の除去に続いて行なわれる。それら方法は、ＷＯ９５／１５９５８に記載された一般的方法に従うことができる。
方法１
式（３）のアミンを、活性化された誘導体Ｌ−Ｄ−Ｅ（式中、Ｌ、Ｄ、Ｅは上記で定義したとおりである）と、標準的な条件下、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、エーテル又はテトラヒドロフランのような溶媒を用い、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム又は第三アミン、例えばトリエチルアミンのような塩基の存在下で反応させ得る。当該分野の技術者にわかるように、一定の保護基の使用及び脱保護工程が必要であり得る。
方法２
式（３）のアミンを、アルデヒドＯＨＣ−Ｆ−Ｅ［式中、Ｅは上記で定義したとおりであり、Ｆは（ＣＨ2）n-1又は（ＣＨ2）n-1ＣＨ＝ＣＨである］と反応させ、その後得られた種をアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、又はＲｅｄ−Ａｌのような還元剤を用いて還元して、生成物（１）を得ることができる。当該分野の技術者にわかるように、一定の保護基の使用及び脱保護工程が必要であり得る。
方法３
式（３）のアミンを、酸ＨＯ2Ｃ−Ｆ−Ｅ（式中、Ｅ及びＦは上記で定義したとおりである）と、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド又は１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール又は４−ジメチルアミノピリジンのような標準的な条件を用いて、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、メチレンクロライド又はそれらの混合物のような溶媒中で反応させる。適当な場合には、得られたアミドを水素化リチウムアルミニウム、ホウ素−ジメチルスルフィド又はＲｅｄ−Ａｌのような還元剤を用いて還元する。当該分野の技術者にわかるように、一定の保護基の使用及び脱保護工程が必要であり得る。
また、場合により保護されたピペラジンを、活性化した誘導体Ｌ−Ｄ−Ｅ、アルデヒドＯＨＣ−Ｆ−Ｅ又は酸ＨＯ2Ｃ−Ｆ−Ｅと反応させてもよい。次いで、得られたアミンを、上記に概略を述べた一般的方法による必要な脱保護又は還元工程に続いて、活性化されたアリールアルキル誘導体（２）と反応させる（スキーム２）。必要なら、上記に概略を述べた一般的な方法を用いて、基Ｘの還元を行ってもよい。
活性化された誘導体Ｌ−Ｄ−Ｅ、アルデヒドＯＨＣ−Ｆ−Ｅ又は酸ＨＯ2Ｃ−Ｆ−Ｅは、例えば３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド又はトロロックス（trolox）（Aldrich）のように市販品として入手可能であるか、又はWO95/15958及びAU61905/94にJacobsenら（1992）により記載された方法のような当該分野で知られた方法もしくは該方法の単純な変更により製造され得る。例えば、３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドは、例えば、水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元しても良く、得られたベンジルアルコールは、標準的な方法を用いて基Ｌに転化し、例えば、三臭素化リンで処理することにより、Ｌがブロモ基である化合物が得られる。
前記の反応生成物は、当該分野で知られた標準的な方法のいずれにより単離してもよい。そのような方法には、有機合成で日常的に使用される抽出、再結晶、及び任意のタイプのクロマトグラフィー分離、例えばカラムクロマトグラフィー、フラッシュクロマトグラフィー、逆相ＨＰＬＣが含まれる。
特定の反応における特定の基の保護に適する保護基は、Greene，1991に提案されているもののようなものであり得る。特定の基は、該特定の基の除去に適することが当該分野で知られている条件下で除去されうる。ピペラジンに用いるのに適する保護基Ｐの例としては、エチルカルボキシレートが挙げられ、これは、酸又は塩基触媒加水分解により除去されうる。
式（３）及び式（４）の新規な化合物も、本発明の一部を構成するものと考えられる。
本明細書を通して、そうではないことを要求しない限り、スキーム又は式中にＤ及びＦが存在する場合は、それらは、記載された通りにＤ又はＦが挿入されるべきものであると想定して読まれるべきである。即ち、左から右にＤ又はＥの各末端に適切な結合を形成するのである。
実施例
本発明を更に理解するのを助けるために実施例を示す。使用した特定の材料、条件は、本発明を説明するためのものであって、その妥当な範囲を制限するものではない。
実施例１
１−（２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル）エチル−４−（３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル）メチルピペラジン（化合物３４）
工程Ａ：４’−クロロ−２−（ピペラジン−１−イル）プロピオフェノン
ジエチルエーテル（１０ｍｌ）中の２−ブロモ−４’−クロロプロピオフェノン（７４１ｍｇ、３ｍｍｏｌ）；１−ピペラジンカルボン酸エチル（４７４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）；トリエチルアミン（０．４２ｍｌ、３ｍｍｏｌ）の溶液を還流下で３時間加熱した（反応は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりモニターした）。その反応混合物を冷却し、さらに酢酸エチルで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空下で蒸発させた後、粗粘稠液体を還流温度で４８時間、濃硫酸（１５ｍｌ）で処理した。冷却した反応混合物を５０％のＮａＯＨを添加することによりアルカリ性にし酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、４’−クロロ−２−（ピペラジン−１−イル）プロピオフェノンを半固体として得、これをさらに精製することなく反応させた。
NMR（CDCl3,200MHz）δ8.05（d,J=8.6Hz,2H）;7.39（d,J=8.6Hz,2H）;3.97（q,J=6.7Hz,1H）;2.83（br m,4H）;2.53（br m,4H）;2.07（br.peak,1H）;1.23（d,J=6.7Hz,3H）.
工程Ｂ
市販品として入手可能な３，５−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（Aldrich）から、水素化ホウ素ナトリウム還元後に得られたベンジルアルコールの三臭化リンでの処理により、４−（ブロモメチル）−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェノールを簡単に製造した。
工程Ｃ
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の４’−クロロ−２−（ピペラジン−１−イル）プロピオフェノン（４５６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及び４−（ブロモメチル）−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェノール（５５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で４時間撹拌した（反応はＴＬＣによりモニターした）。反応混合物を濃縮し、炭酸水素塩水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗混合物を、溶媒としてジエチルエーテル（１０ｍｌ）を用いて、窒素雰囲気下、０℃で（２時間）ＬｉＡｌＨ4（１．２５ｍｍｏｌ）還元した。氷冷した水（２ｍｌ）及び硫酸ナトリウムの滴下により反応を止めた。その混合物をさらに酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、濾過した。濾液を分離し、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空下で蒸発させた後、得られた粗生成物をシリカゲルのフラッシュカラムにかけ、７０％の酢酸エチル／石油エーテルで溶出させ、白色固体として１−（２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル）エチル−４−（３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル）メチルピペラジン（５８５ｍｇ、９０％）を得た。
融点66-67℃.NMR（CDCl3,200MHz）δ7.29（s,4H）;7.10（s,2H）;5.17（s,1H）;4.20（d,J=9.7Hz,1H）;3.51（s,2H）;2.79-2.04（m,9H）;1.45（s,18H）;0.78（d,J=6.6Hz,3H）.
塩の形成
塩の形態の本発明の化合物は、フリー塩基の形態の本発明の化合物から、当該分野において慣用的に使用されている技術により形成され得る。いくつかの例においては、本発明の化合物を、フリー塩基としてではなく、塩として直接単離するのが便利であり得る。塩の形成の例を下記に示す：
酒石酸塩（一般的方法）
酒石酸塩を、適当な溶媒、例えばエタノール中の酒石酸（２当量）の溶液を、適当な溶媒、例えば酢酸エチル中のフリー塩基（１当量）の溶液に添加することにより製造した。この均一な溶液を６０℃で１５分間撹拌した。溶媒から沈殿した酒石酸塩を濾過し、真空下で乾燥した。
塩酸塩（一般的方法）
塩酸塩は、塩酸、例えばジエチルエーテル中の無水塩酸を、適当な溶媒、例えば酢酸エチル中のフリー塩基の溶液に添加することにより製造した。この溶液を１５分間撹拌し、続いて濃縮した。溶媒から沈殿した塩酸塩を濾過し、真空下で乾燥した。
実施例２
１−（２−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシ）エチル−４−（３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル）メチルピペラジン（化合物１）
標記化合物を、４’−ヒドロキシフェナシルブロマイド（Pertiら，1967の方法により製造される）から、実施例３の一般的方法により製造した。
融点194-195℃.NMR（CDCl3,300MHz）δ7.12（d,J=8.5Hz,2H）;7.09（s,2H）;6.64（d,J=8.5Hz,2H）;5.16（s,1H）;4.61（dd,J=9.2,4.4Hz,1H）;3.35（d,J=13.4Hz,1H）;3.48（d,J=13.4Hz,1H）;2.81-2.42（m,10H）;1.39（s,18H）.MS（El）m/e 440,422,303,219（100%）.
実施例３
１−（２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ）エチル−４−（３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル）メチルピペラジン（化合物３３）
２−ブロモ−４’−クロロプロピオフェノンの代わりに市販品として入手可能な２−ブロモ−４’−クロロアセトフェノン（Aldrich，10，127-3）を使用したこと以外は、４’−クロロ−２−（ピペラジン−１−イル）プロピオフェノンと同様に４’−クロロ−２−（ピペラジン−１−イル）アセトフェノンを製造した。
NMR（CDCl3,200MHz）δ7.88（d,J=8.6Hz,2H）;7.35（d,J=8.6Hz,2H）;3.69（s,2H）;2.93（m,4H）;2.54（m,4H）.
標記化合物を、４’−クロロ−２−（ピペラジン−１−イル）アセトフェノンを使用したこと以外は実施例３の一般的な方法により製造した。
融点149-150℃.NMR（CDCl3,300MHz）δ7.3（s,4H）;7.10（s,2H）;5.17（s,1H）;4.71（dd,J=10.3,3.4Hz,1H）;3.51（s,2H）;2.83-2.43（m,10H）;1.4（s,18H）.MS（El）m/e 458,440,317,219（100%）.
二酒石酸塩：融点１７０〜１７２℃
実施例４
１−（３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ）プロピル−４−（３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル）メチルピペラジン（化合物３５）
４’−クロロ−３−（ピペラジン−１−イル）プロピオフェノンを、市販品として入手可能な３，４’−ジクロロプロピオフェノン（Aldrich，14，159-3）及びピペラジンから、実施例１の工程Ａに記載した一般的な方法により製造した。
標記化合物を、４’−クロロ−３−（ピペラジン−１−イル）プロピオフェノンを使用したこと以外は実施例１の一般的な方法により製造した。
融点120℃ NMR（CDCl3,300MHz）δ7.3（s,4H）;7.1（s,2H）;5.15（s,1H）;4.91（dd,J=7,4.3Hz,1H）;3.46（s,2H）,2.73-2.2（m,10H）;1.84-1.81（m,2H）;1.45（s,18H）.MS（El）m/e 472,331,260,247,219（100%）.
二塩酸塩：融点１９６〜１９７℃
実施例５
１−（２−（４−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシ）エチル−４−（３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル）メチルピペラジン（化合物６５）
標記化合物を、２−ブロモ−４’−クロロプロピオフェノンではなく、市販品として入手可能な２−ブロモ−４’−ブロモアセトフェノン（Aldrich）から出発して実施例３の一般的な方法により製造した。
融点148-150℃.NMR（CDCl3,300MHz）δ7.45（d,J=8.4Hz,2H）;7.24（d,J=8.4Hz,2H）;7.08（s,2H）;5.14（s,1H）;4.67（dd,J=10.4,3.4Hz,1H）;3.46（s,2H）;2.9-2.65（m,2H）;2.6-2.36（m,8H）;1.44（s,18H）.MS（El）m/e 503,485,317,219（100%）.
二酒石酸塩：融点１７９〜１８１℃
実施例６〜１６
下記の一般的な方法を用いてフリー塩基を製造した。
工程Ａ：１−（３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル）メチルピペラジン
市販品として入手し得る（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニルピペラジン（１２．４７ｇ）及び３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１５．６７ｇ）を、メタノールとＴＨＦの１：１混合物（２００ｍｌ）に溶解した。この溶液を氷浴中で冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６．２ｇ）を２時間かけて分割して添加した。この反応混合物を室温に温め、４８時間撹拌した。この時点で、ＮａＨＣＯ3の飽和溶液５０ｍｌを添加し、その混合物を真空下で濃縮した。残留物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機画分（３×５００ｍｌ）を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空下で除去した後、この粘稠な物質をトリフルオロ酢酸（１００ｍｌ）に溶解し、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、残留物をジエチルエーテル中で磨り潰して白色の固体を得た。このトリフルオロ酢酸塩の少量を対応するフリー塩基に転化させたところ、目的生成物として分析された。この生成物は、上記方法の単純な変更によりフリー塩基として単離され得る。
NMR（CDCl3,300MHz）δ7.07（s,2H）;5.2（br s,1H）;3.42（s,2H）;2.91-2.86（m,4H）;2.43（br s,4H）;2.2（br,1H）;1.43（s,18H）.
工程Ｂ：最終的な目的化合物の製造のための一般的な方法
適当な溶媒、例えばＴＨＦ中の対応するアリールアルキルケトンのα−ハロ誘導体（当量）；１−（３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル）メチルピペラジン（１当量）（フリー塩基又はトリフルオロ酢酸塩として）及びトリエチルアミン（１〜３当量）の溶液を、出発原料が消失するまで室温で撹拌した（反応はＴＬＣによりモニターした）。この反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗製物質を適当な溶媒、例えば酢酸エチル中に再溶解させ、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させた後、粗製化合物を適当な還元剤及び適当な条件下で、例えば、窒素雰囲気下で０℃でＬｉＡｌＨ4で還元した（３０分間）。この反応を、氷水及び硫酸ナトリウムを滴下することにより止めた。この反応混合物を更に溶媒で希釈し、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残留物を慣用の方法、典型的にはカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル、石油エーテル）で精製し、対応するアルコールを得た。
これら化合物の塩は、前記の一般的な方法を用いて形成させた。
実施例６
１−（２−（３−ニトロフェニル）−２−ヒドロキシ）エチル−４−（３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル）メチルピペラジン
1H NMR（CDCl3）δ8.26（s,1H）;8.12（dd,J=1.8Hz及び8.2Hz,1H）;7.71（d,J=7.7Hz,1H）;7.50（t,J=8.0Hz,1H）;7.09（s,2H）;5.12（s,1H）;4.81（dd,J=3.4及び10.6Hz,1H）;3.46（s,2H）;2.60（dd,J=3.4及び12.4Hz,1H）;2.51（bs,8H）;2.42（dd,J=10.7及び12.4Hz,1H）;1.44（s,18H）.MS（ESl）m/z 470（M+1,100）.
実施例７
１−（２−（３−ニトロフェニル）−２−ヒドロキシ）エチル−４−（３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル）メチルピペラジン二酒石酸塩
融点158-170℃（dec）.1H NMR（d4MeOH）δ8.28,（s,1H）;8.14（d,J=7.5Hz,1H）;7.72（d,J=7.5Hz,1H）;7.54（t,J=7.9Hz,1H）;7.25（s,2H）;7.20（s,1H）;5.04（m,1H）;3.13（bs,8H）;2.81（m,2H）;1.45（s,9H）.MS（ESl）m/z 470.2（M+1,parent,100）.
実施例８
１−（２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２−ヒドロキシ）エチル−４−（３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル）メチルピペラジン（化合物２１１）
融点165-170℃（dec）.1H NMR（CDCl3）δ7.08（s,2H）;6.89（d,J=1.6Hz,1H）;6.80（ddd,J=0.5,1.6及び8.0Hz,1H）;6.76（dd,J=0.4及び10.1Hz,1H）;5.93（s,2H）;5.11（s,1H）;4.63（dd,J=3.8及び10.1Hz,1H）;3.44（s,2H）;2.77（bs,2H）;2.5-2.4（m,8H）;1.44（s,18H）.MS（ESl）m/z 469.2（M+1,10 0）.
実施例９
１−（２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２−ヒドロキシ）エチル−４−（３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル）メチルピペラジン二酒石酸塩
融点124-126℃.1H NMR（DMSO-d6）δ7.08（s,2H）;6.90（s,1H）;6.83（m,2H）;5.97（d,J=1.1Hz,2H）;4.72（dd,J=3.7及び8.0Hz,1H）;4.16（s,4H）;3.62（bs,1H）;3.40（bs,1H）;2.80（bs,3H）;2.74（bs,5H）;1.37（s,9H）.MS（ESl）m/z 469.2（M+1,parent,100）.
実施例１０
１−（２−（２−クロロチオフェン−５−イル）−２−ヒドロキシ）エチル−４−（３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル）メチルピペラジン（化合物２２９）
融点122-124℃.1H NMR（CDCl3）δ7.08（s,2H）;6.75（d,J=3.8Hz,1H）;6.72（dd,J=0.8及び3.8Hz,1H）;5.11（bs,1H）;4.85（dd,J=4.1及び9.4Hz,1H）;3/45（bs,2H）;2.8-2.4（m,10H）;1.44（s,18H）;MS（ESl）m/z 465.2（M+1,100）.
実施例１１
１−（２−（２−クロロチオフェン−５−イル）−２−ヒドロキシ）エチル−４−（３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル）メチルピペラジン二酒石酸塩
融点155-160℃（dec）.1H NMR（DMSO-d6）δ7.11（s,2H）;6.93（d,J=3.8Hz,1H）;6.83（d,J=3.8Hz,1H）;4.85（t,J=6.1Hz,1H）;4.18（s,4H）;3.68（bs,2H）;2.7-2.5（m,10H）;1.38（s,18H）.MS（ESl）m/z 465.2（M+1,100）.
実施例１２
１−（２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ）エチル−４−（３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル）メチルピペラジン
融点（二酒石酸塩）165-166℃.1H NMR（CDCl3）δ7.39（s,1H）;7.26-7.23（m,3H）;7.08（s,2H）;5.14（s,1H）;4.69（dd,J=3.4及び10.5Hz,1H）;3.45（s,2H）;2.80-2.65（m,2H）;2.60-2.37（m,8H）;1.45（s,18H）.
実施例１３
１−（２−（４−ピリジル）−２−ヒドロキシ）エチル−４−（３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル）メチルピペラジン（化合物２３８）
融点（二酒石酸塩）100-101℃（dec）.1H NMR（CDCl3）δ8.54（d,J=6Hz,2H）;7.29（d,J=6Hz,2H）;7.08（s,2H）;5.17（s,1H）;4.7（dd,J=3.4及び10.6Hz,1H）;3.45（s,2H）;2.80-2.69（m,2H）;2.61-2.3（m,8H）;1.44（s,18H）.
実施例１４
１−（２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ）エチル−４−（３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル）メチルピペラジン（化合物１６１）
融点（二酒石酸塩）168-169℃.NMR（CDCl3,300MHz）δ7.32（dd,J=8.7,5.4Hz,2H）;7.11（s,2H）;7.01（t,J=8.7Hz,2H）;5.17（s,1H）;4.72（dd,J=10.2,3.6Hz,1H）;3.51（s,2H）;2.86-2.62（m,2H）;2.58-2.45（m,8H）;1.44（s,18H）.
実施例１５
１−（２−（２，５−ジメトキシフェニル）−２−ヒドロキシ）エチル−４−（３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル）メチルピペラジン（化合物２４７）
融点（二酒石酸塩）171-172℃.NMR（CDCl3,200MHz）δ7.17（s,1H）;7.14（s,2H）;6.79（brs,2H）;5.25（s,1H）;5.17（dd,J=10.0,2.7Hz,1H）;3.8（s,3H）;3.79（s,3H）;3.63（s,2H）;3.10-2.65（m,9H）;2.54（dd,J=12.5,10Hz,1H）;1.47（s,18H）.
実施例１６
１−（２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−２−ヒドロキシ）エチル−４−（３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル）メチルピペラジン（化合物１９３）
融点（二酒石酸塩）164-165℃.NMR（CDCl3,200MHz）δ7.39（d,J=8.7Hz,2H）;7.18（d,J=8.7Hz,2H）;7.11（s,2H）;5.21（s,1H）;4.75（dd,J=10.0,3.8Hz,1H）;3.57（s,2H）;3.0-2.35（m,10H）;1.44（s,18H）.
実施例１７
１−（２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ）エチル−４−（３−（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）メチルピペラジン（化合物２６５）
工程Ａ：１−（３−（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）メチルピペラジン
３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシベンズアルデヒドの代わりに、３−（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ−５−メチルベンズアルデヒドを用いたこと以外は、１−（３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル）メチルピペラジンの製造方法として記載した一般的な方法を用いて製造した。
融点155-160℃.1H NMR（CDCl3）δ7.02（d,J=2Hz,1H）;6.94（d,J=1.5Hz,1H）;3.40（s,2H）;2.93（t,J=4.9Hz,4H）;2.45（bs,4H）;2.23（s,3H）;1.41（s,9H）.
工程Ｂ
１−（３，５−ビス−（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル）メチルピペラジンの代わりに１−（３−１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）メチルピペラジンを使用したこと以外は、既に記載した一般的な方法を用いて製造した。
融点（二塩酸塩）160-165℃.1H NMR（d4MeOH）δ7.43（d,J=8.6Hz,2H）;7.38（d,J=8.6Hz,2H）;7.25（d,J=1.9Hz,1H）;7.14（d,J=1.0Hz,1H）;5.07（m,1H）;4.25（s,2H）;3.8-3.1（m,オーバーラップMeOH,10H）;2.25（s,3H）;1.42（s,9H）.MS（ESl）;m/e 417.2（M+1,parent,100）.
実施例１８
１−（２−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシ）エチル−４−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）メチルピペラジン（化合物２７１）
工程Ａ：１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）メチルピペラジン
３，５−ビス−（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシベンズアルデヒドの代わりに４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒドを使用したこと以外は、１−（３，５−ビス−（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル）メチルピペラジンの製造について記載した方法を用いて製造した。
工程Ｂ：
１−（３，５−ビス−（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル）メチルピペラジンの代わりに、１−（３−（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）メチルピペラジンを使用したこと以外は、既に記載した一般的な方法を用いて製造した。
融点（二塩酸塩）158-160℃.1H NMR（CDCl3）δ7.15（d,J=8.5Hz,2H）;6.89（s,2H）;6.68（d,J=8.5Hz,2H）;5.29（s,1H）;4.63（dd,J=8.7,5Hz,1H）;3.43（d,J=16Hz,1H）;3.33（d,J=16Hz,1H）;2.8-2.44（m,10H）;2.18（s,6H）.
実施例１９
１−［３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メチル］−４−［２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−ピペラジン（化合物４９）
４’−クロロ−２−（ピペラジン−１−イル）プロピオフェノンと６−ヒドロキシ−２，５，６，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸を、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミドを用いて、標準的な条件で結合させた。得られたオキソアミドを、テトラヒドロフラン中、ＡｌＣｌ3（〜０．３当量）の存在下、ＬｉＡｌＨ4を用いて、他の還元について既に記載したものと同様の条件下で還元し、標記化合物を得た。
融点（二酒石酸塩）88-90℃.1H NMR（CDCl3,300NHz）δ7.35（s,4H）;4.77-4.71（m,1H）;2.9-2.4（m,10H）;2.53（s,4H）;2.16（s,3H）;2.11（s,3H）;2.08（s,3H）;2.05-1.9（m,1H）;1.8-1.65（m,1H）;1.23（s,3H）.
実施例２０
１−［５−アミノ−２，４，６，７−テトラメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イルメチル］−４−［２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−ピペラジン（化合物２６８）
ＥＰ０４８３７７２に記載された一般的な方法を用いて製造される（５−アミノ−２，４，６，７−テトラメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラニル）メチルピペラジンを、２−ブロモ−４’−クロロアセトフェノンと結合させ、得られたオキソ化合物を、既に記載した条件を用いて還元し、所望の目的化合物をジアステレオマー混合物として得た。
1H NMR（CDCl3）δ7.31（s,2H）;7.29（d,J=1.1Hz,2H）;4.70（m,1H）;3.10（d,J=15.1Hz,1H）,2.9-2.3（m,13H）;2.1-2.0（m,9H）;1.4（m,3H）.
実施例２１
１−（２−（４’−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ）エチル−４−（２−（２’，３’，５’−トリメチル−４’−ヒドロキシフェノキシ））エチルピペラジン
工程Ａ
４−アセトキシ−２，３，５−トリメチル−１−（２−ブロモエトキシ）ベンゼン
アセトニトリル（１５ｍｌ）中の、４−アセトキシ−２，３，５−トリメチルフェノール（０．９４ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）、ジブロモエタン（４ｍｌ）、炭酸カリウム（０．８０ｇ、１．２当量）、１８−クラウン−６（２０ｍｇ）を窒素雰囲気下で８日間攪拌し、還流加熱した。この期間の後、混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、ＣＨ2Ｃｌ2と１ＭのＨＣｌとで分液した。有機層を乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した（酢酸エチルとペトロリウムスピリット９：１）。生成物が、白色固体（３４％）として得られ、これをペトロリウムスピリットから再結晶して、無色針状結晶を得た。融点５９〜６０Ｃ．
1H NMR（CDCl3）δ6.55（s,1H）,4.24（t,J=6.2Hz,2H）,3.64（t,J=6.2Hz,2H）,2.32（s,3H）,2.16（s,3H）,2.11（s,3H）,2.05（s,3H）.
工程Ｂ
１−ｔ−ブチルカルボニルオキシ−４−（２−（２’，３’，５’−トリメチル−４’−アセトキシフェノキシ））エチルピペラジン
アセトニトリル中の４−アセトキシ−２，３，５−トリメチル−１−（２−ブロモエトキシ）ベンゼン（５９２ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチルカルボニルオキシピペラジン塩酸塩（１．５ｇ、３．５当量）、トリエチルアミン（１．２ｍｌ、４．５当量）の混合物を、窒素雰囲気下で２４時間還流加熱した。この期間の後、ＣＨ2Ｃｌ2及び水で分液した。有機層を乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（酢酸エチルとペトロリウムスピリット１：１）で精製した。生成物がオフホワイト固体（７５％）として得られた。これをペトロリウムスピリットから再結晶して微細な針状結晶を得た。融点６２〜６４℃．
1H NMR（CDCl3）δ6.56（s,1H）,4.09（bs,2H）,3.47（bs,4H）,2.86（bs,2H）,2.57（bs,4H）,2.32（s,3H）,2.12（s,3H）,2.11（s,3H）,2.04（s,3H）,1.46（s,9H）.
工程Ｃ
１−（２−（２’，３’，５’−トリメチル−４’−アセトキシフェノキシ））エチルピペラジン
ジクロロメタン（６ｍｌ）中の１−ｔ−ブチルカルボニルオキシ−４−（２−（２’，３’，５’−トリメチル）−４’−アセトキシフェノキシ）エチルピペラジン（３２２ｍｇ、０．７９３ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）で処理した。この溶液を室温で３０分間攪拌し、その後炭酸水素ナトリウムの飽和溶液に注意深く注いだ。この混合物を、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を乾燥し、濾過し、その後、減圧下で濃縮し、無色油状物質としての生成物（９８％）を得た。
1H NMR（CDCl3）d 6.56（s,1H）,4.06（t,J=5.7Hz,2H）,3.95（bt,4H）,2.81（t,J=5.7Hz,2H）,2.60（bt,4H）,2.32（s,3H）,2.12（s,3H）,2.11（s,3H）,2.04（s,3H）.
工程Ｄ
１−（２−（４’−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ）エチル−４−（２−（２’，３’，５’−トリメチル−４’−アセトキシフェノキシ））エチルピペラジン
１−（３，５−ビス−（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル）メチルピペラジンの代わりに、１−（２−（２’，３’，５’−トリメチル）−４’−アセトキシフェノキシ）エチルピペラジンを使用したこと以外は、既に記載した一般的な方法を用いて製造した。
1H NMR（CDCl3）d 7.31（s,4H）,6.56（s,1H）,4.70（dd,J=3.5Hz及び10.5Hz,1H）,4.07（t,J=5.7Hz,2H）,2.84（t,5.7Hz,2H）,2.8-2.5（m,8H）,2.52（dd,J=3.6及び12.5Hz,1H）,2.41（dd,J=10.5Hz及び12.5Hz,1H）,2.32（s,3H）,2.13（s,3H）,2.11（s,3H）,2.04（s3H）.
工程Ｅ
１−（２−４’−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ）エチル−４−（２−（２’，３’，５’−トリメチル−４’−ヒドロキシフェノキシ））エチルピペラジン
メタノール中の１−（２−（４’−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ）エチル−４−（２−（２’，３’，５’−トリメチル−４’−アセトキシフェノキシ））エチルピペラジンの溶液を２ＭのＮａＯＨ水溶液で処理した。この混合物を室温で３０分間攪拌した。その後、混合物を１ＭのＨＣｌを添加して中性にし、その後ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層抽出物を乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィで精製して、無色の固体としての生成物を得た。融点１４８〜１５０℃。
1H NMR（CDCl3）d 7.31（s,4H）,4.71（dd,J=3.5Hz及び10.6Hz,1H）,4.04（t,J=5.7Hz,2H）,2.9-2.5（m,10H）,2.52（dd,J=3.5Hz及び12.5Hz,1H）,2.43（dd,J=10.6Hz及び12.5Hz,1H）,2.22（s,3H）,2.17（s,3H）,2.14（s,3H）.
実施例２２
（Ｒ，Ｒ）−ラセミ−１−（３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシ）プロピル−４−（３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル）メチルピペラジン（化合物２）
市販品として入手し得る４’−ヒドロキシプロピオフェノンを、標準的な条件で臭素化し、実施例６〜１６の一般的な方法により反応させて、標記化合物を製造した。
得られたジアステレオマー混合物を、シリカゲルによりシン（（Ｒ，Ｒ）ラセミ体）とアンチ（（Ｒ，Ｓ）ラセミ体）のジアステレオアイソマーに分離した。一方を実施例２２、他方を実施例２３とする。
融点（二酒石酸塩）125-127℃ NMR（CDCl3+一滴のd4MeOH 300MHz）δ7.05（d,J=8.4Hz,2H）;7.02（s,2H）;6.68（d,J=8.4Hz,2H）;4.07（d,J=9.7Hz,1H）;3.43,（br s,2H）;2.71-2.4（m,9H）;1.35（s,18H）;0.66（d,J=7.3Hz,3H）.
実施例２３
（Ｒ，Ｓ）−ラセミ−１−（３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシ）プロピル−４−（３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル）メチルピペラジン（化合物２）
実施例２２参照。
融点（二酒石酸塩）129-130℃ NMR（CDCl3,200MHz）δ7.08（s,2H）;7.06（d,J=8.5Hz,2H）;6.63（d,J=8.5Hz,2H）;5.16（s,1H）;4.84（d,J=3.1Hz,1H）;3.48,（s,2H）;2.8-2.4（m,9H）;1.38（s,18H）;0.82（d,J=6.8Hz,3H）.
実施例２４
１−（２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ）エチル−４−（３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル）メチルピペラジンの（＋）及び（−）エナンチオマー（化合物３３の（＋）及び（−）エナンチオマー）
実施例３のラセミ化合物（化合物３３）を、Ｓ−シハロトリンエステルに転化することにより光学異性体に分割した（Mathewsら，1988）。ジアステレオマーエステルを、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチルと石油エーテル０．２：１）を用いて分離した。二つのジアステレオマーを標準的な条件下でＬｉＡｌＨ4還元し、化合物３３のエナンチオマーを得た。
（＋）−１−（２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ）エチル−４−（３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル）メチルピペラジン
［α］D＝４２．１（c.1，ＣＨＣｌ3）；融点（二酒石酸塩）１７４〜１７５℃
（−）−１−（２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ）エチル−４−（３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル）メチルピペラジン
［α］D＝−４２．１（c.1，ＣＨＣｌ3）；融点（二酒石酸塩）１７２〜１７４℃
実施例２５
１−（２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ）エチル−４−［（３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル）−１−オキソ−２−プロペン−１−イル］ピペラジン（化合物４５）
既に記載した一般的な方法、並びにＷＯ９５／１５９５８の方法により製造される１−（３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニルプロペンアクリル酸を用いて、標記化合物を製造した。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ7.65（d,J=15.3Hz,1H）;7.35（s,2H）;7.32（s,4H）;7.32（s,4H）;6.67（d,J=15.3Hz,1H）;5.47（s,1H）;4.76（dd,J=9.5,4.4Hz,1H）;3.88,（br s,1H）;3.85-3.67（m,4H）;2.84-2.74（m,2H）;2.57-2.41（m,4H）;1.46（s,18H）.
生物学的活性
便宜上、下記の表にまとめた結果は、フリー塩基として試験した化合物に関するが、化合物は、フリー塩基としても塩基としても試験しており、使用した塩は典型的には二酒石酸塩又は塩酸塩である。
ＮＭＤＡアッセイ方法
ＮＭＤＡレセプター−イオノホア複合体は、多くの作用領域、例えばイフェンプロジルが結合してその非競合的拮抗作用を奏するポリアミンに対するものからなる。ヨウ化イフェンプロジルに対する本発明の化合物の競合的結合を、他（Beartら，1991）に記載されているラット皮質膜において試験した。
新たに解剖したSprague-Dawleyラットの雄の脳から膜を得た。イフェンプロジルを、クロラミン−Ｔ（２５ｎｍｏｌ）の存在下、１ｍＣｉのＮａ125Ｉでヨウ素化した。二亜硫酸ナトリウムを添加することにより、反応を終結させ、125Ｉで標識されたイフェンプロジルを残留するＮａ125Ｉから酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物をさらに、蟻酸アンモニウム緩衝液（０．１Ｍ、ｐＨ８．５）中、下降ペーパークロマトグラフィーで精製した。125ＩイフェンプロジルはＲｆ〜０．１５で移動した。精製された材料をメタノール中、−２０℃で貯蔵した。
簡単に説明すると、分析を、最終容量０．５ｍｌ中に、［125Ｉ］イフェンプロジル（２０，０００dpms、〜２０pM）及び皮質膜（０．５ｍｇ湿潤重量）を含む５ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣｌｐＨ７．７中で行った。インキュベーションは、競合薬の１２の濃度を用いて、三組で２０℃で３０分間行った。非特異的結合は、１０ｍＭのスペルミンで定められた。分析は、ＧＦ／Ｂ濾紙で急速濾過し、洗浄することにより終結した。
結合データは、他（Beartら，1989）に完全に記載されているＥＢＤＡとＬＩＧＡＮＤの反復曲線フィットプログラムにより分析した。
本発明の化合物のＫｉを表２に示す。
マロンジアルデヒド（ＭＤＡ）は、脂肪の過酸化生成物の一つである。ＭＤＡは、チオバルビツール酸（ＴＢＡ）と反応して、分光光度的に測定しうる特徴的なピンク色を生じる。化合物によるこの色の生成の抑制能力、即ち、チオバルビツール反応性物質（ＴＢＡＲｓ）の生成を測定することが、抗酸化剤化合物の有用な試験であることが証明された。本方法は、Onkawaら，（1979）及びChengら，（1994）に記載された方法の変形である。
簡単に述べると、ラット脳の１０％ホモジネートを、２０ｍＭTris−ＨＣｌ緩衝液、ｐＨ７．４培地中、ポリトロン（Polytron）ホモジナイザーを用いて調製した。ラット脳ホモジネート１００μｌ及び種々の濃度の試験化合物（１０μｌ）を含む分析物を、３７℃で１０分間インキュベートした。その後、１．０又は０．１ｍＭのＦｅ3+の溶液１０μｌを添加して、脂肪の過酸化を促進し、ホモジネートを３７℃で３０分間インキュベートした。ドデシル硫酸ナトリウム（８．１wt/vol％溶液１００μｌ）及び２０％の酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ３．５）７５０μｌを添加することにより反応を終結させた。その後、沈殿したタンパク質を１００００ｇで１５分間遠心分離にかけることにより除去した。透明な上清液５００μｌを１ｍｌのＴＢＡと共に９５℃で６０分間加熱した。サンプルを冷却し、各サンプル２００μｌを９６穴プレートにピペットで入れ、５３２ｎｍにおける吸光度をCeres UV900Cマイクロプレートリーダーにより読みとった。２０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ及びＦｅ3+のみを含むサンプルをブランクとして、全ての値から差し引いた。各値は、ホモジネート及びＦｅ3+のみを含有する（即ち、薬物なし）サンプルについての値のパーセントとして表した。対濃度曲線から、試験化合物のＭＤＡの生成を５０％抑制する濃度（ＩＣ50値）を、出版されている方法（Leutner，1982）により、コンピューターを備えた線形回帰（liner regression）分析により調べた。この標準抗酸化化合物（trolox）を用いた分析において、これらの化合物は好ましい値を示した。本発明の化合物のいくつかのＩＣ50値を表３に示す。
サファイアＬＰＯ−５８６キットに概略的に示された方法に、下記の変更を加えて実施した。簡単に述べると、ラットの脳の１０％ホモジネートを、２０ｍＭTr is−ＨＣｌ緩衝液、ｐＨ７．４培地中、ポリトロン（Polytron）ホモジナイザーを用いて調製した。ラット脳ホモジネート１００μｌ及び種々の濃度の試験化合物（１０μｌ）を含む分析物を、３７℃で１０分間インキュベートした。その後、０．１ｍＭのＦｅ3+の溶液１０μｌを添加して、脂肪の過酸化を促進し、ホモジネートを３７℃で３０分間インキュベートした。アセトニトリル中、１０．３ｍＭの濃度の発色試薬（１−メチル−２−フェニルインドール、３２５μｌ）を添加し、各管に３７％の塩酸水溶液７５μｌを添加することにより、反応を開始した。反応混合物を４５℃で６０分間インキュベートし、氷上で冷却し、５０００ｇで７分間の遠心分離にかけ、各サンプル２００μｌを９６穴プレートにピペットで入れ、５８６ｎｍにおける吸光度をCeres UV900Cマイクロプレートリーダーにより読みとった。
ナトリウムチャンネル結合アッセイ
Catterallら，（1981）の一般的な方法を、わずかな変更を加えて用いた。一般的に述べると、洗浄したラットの脳のホモジネート（２５ｍｇ/ｍｌの膜調製液３５０μｌ）を、〔3Ｈ〕−バトラコトキシニンＡ２０−α−ベンゾエート（最終アッセー濃度１．５ｎＭ以下）及びサソリ毒素（Leiurus quinquestriatus［Sigma Cataloge No.V5251から得られる）（最終アッセイ濃度４０μｇ/ｍｌ以下）と共に、最終容量５００μｌＨＥＰＥＳ緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓＨＣｌｐＨ７．４中に溶解した、１３０ｍＭの塩化コリン、５．４ｍＭのＫＣｌ、０．８ｍＭのＭｇＳＯ4、５．５ｍＭのグルコースを含む５０ｍＭのＨＥＰＥＳ）中の１０-8〜１０-4Ｍの濃度範囲の試験化合物を伴って又は伴わずに、インキュベートした。非特異的結合を、飽和濃度のベラトリジン（０．１ｍＭ）及び一定範囲の濃度の〔3Ｈ〕−バトラコトキシニンＡ２０−α−ベンゾエートを用いて調べた。分析管を３７℃で３０分間インキュベートした後、ＧＦ／Ｂ濾紙を通して急速濾過し、細胞ハーベスタを用いて洗浄することにより終結させた。結合放射活性を、シンチレーションカウンターを用いて調べた。対投与量曲線より、試験化合物のＩＣ50及びＫｉ値のおおよその値を調べた。
本発明の化合物のいくつかについてのＩＣ50及びＫｉ値を表４に示す。
神経細胞死を、ＮＭＤＡ誘導細胞変化がミトコンドリア活性の変化として反映される臭化３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウム（ＭＴＴ）アッセイ（Ankarcronaら，1995））を用いて調べた。これは、ホルマザン染料の生成により評価し、分光光度的に測定する。用いた方法は、我々の研究所の仕事（Larmら，（1996））において、別の場所に既に記載したように、わずかな変更を除いては、Roehmら，（1991）の方法と実施的に同じである。
別の場所に記載したように（Larmら，（1996））、マウスの新皮質ニューロンの第一の培養を行った。実験化合物の効果は、培地において、in vitroで８日間試験した。加湿したインキュベーター（ＣＯ2５％、Ｏ2８％）中、３７℃で、評価する化合物をＮＭＤＡの３０分前に添加した、抗酸化剤を含まない培地中で、ＮＭＤＡ（６００μＭ、１時間）及び他の化合物にさらした。これらの条件について、培地から下記の成分を除く変更を加えた：Ｄ，Ｌ−α−トコフェロール、Ｄ，Ｌ−α−トコフェロール酢酸塩、カタラーゼ、スーパーオキシドジスムターゼ及びＬ−グルタミン。５７０ｎｍにおける吸光度をCeres UV900Cマイクロプレートリーダーにより読みとった。ビヒクルのみか、又はビヒクル及び化合物を含む対照用培地を各実験で用いた。これらの対照にを、実験条件における１００％の神経の生存率とした。各実験は、また、１００％のグルタミン酸塩性の神経細胞死を表す５００μＭのＬ−グルタミン酸塩をも含んでいた。ビヒクル対照培地中の細胞死のバックグランドは５〜８％であった。対濃度曲線が、別の場所に記載されているように生じた（Larmら，（1996）。本発明の化合物のいくつかによるＮＭＤＡ−誘導毒性の抑制についてのＥＣ50を表５に示す。
当業者は、ここに記載された本発明が、特定して記載されたもの以外の変形及び改良に耐えうるものであることを評価するであろう。本発明は、その趣旨及び範囲に入るそのような変形及び改良の全てを含むものと理解されたい。本発明は、また、本明細書に示した工程、特徴、組成及び化合物の全てを単独で又は組み合わせで含み、該工程又は特徴の２又はそれ以上の任意の組み合わせの全てを含む。
参考文献
Claims (27)
- 式（１）
［式中、
Ｂは、下記の基のうちの１つであり
Ｒ1は水酸基であり；
Ｒ2及びＲ3は同一か又は異なっており、水素原子又はＣ1-3アルキル基から独立に選択され；
ｍは０、１又は２であり；
Ｄは、直鎖又は分枝鎖アルキル基、オキソアルキル基、アルケニル基又はオキソアルケニル基である、炭素原子数１〜６の基であり；
Ｅは、基（ａ）〜（ｇ）：
からなる群より選択され、各々の基（ａ）〜（ｇ）について、各々の基Ｒは、同一でも異なっていてもよく、水素又はアルキル基から独立に選択され、但し、Ｒ基の少なくとも一つがアルキル基である。］
の化合物、その塩、又はその溶媒和物。 - Ｅ上のＲ基の少なくとも二つがアルキル基である、請求項１記載の化合物。
- Ｅが、基（ａ）、（ｃ）及び（ｆ）からなる群から選択される、請求項１又は２記載の化合物。
- Ｂが、
のうちの１つである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。 - Ｒ2及びＲ3の一方が水素又はＣ1-3アルキル基から選択され、他方が水素である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
- ｍが０又は１である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
- Ｄが、（ＣＨ2）n、Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ2）n-1、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ又は（ＣＨ2）nＣＨ＝ＣＨ（式中、ｎは１〜６である）からなる群より選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
- １−（２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ）エチル−４−（３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル）メチルピペラジン又はその二酒石酸塩である、請求項１記載の化合物。
- １−［３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］メチル］−４−［２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］ピペラジン又はその二酒石酸塩である、請求項１記載の化合物。
- 請求項１〜９のいずれか１項による化合物又はその薬学的に許容されうる塩の有効量を、１又はそれ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、助剤及び／又は賦形剤と共に含む医薬組成物。
- カルシウムチャンネルの抑制に関連する１又はそれ以上の疾患又は病態を予防又は治療するための請求項１０記載の医薬組成物。
- 哺乳類の組織の酸化的損傷に関連する１又はそれ以上の疾患又は病態を予防又は治療するための請求項１０記載の医薬組成物。
- ナトリウムチャンネルの抑制に関連する１又はそれ以上の疾患又は病態を予防又は治療するための請求項１０記載の医薬組成物。
- 疾患又は病態が中枢神経系の神経学的損傷に関連するか又は中枢神経系の神経学的損傷の危険がある１又はそれ以上の疾患又は病態を予防又は治療するための請求項１０記載の医薬組成物。
- 虚血又は低酸素症の他の状態を導く急性の事象又は神経変性病を予防又は治療するための請求項１０記載の医薬組成物。
- 頭部外傷、発作、心停止、虚血、低酸素症、低血糖症、癲癇、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮側索硬化症もしくはそれらの変形症、又は精神分裂病を予防又は治療するための請求項１０記載の医薬組成物。
- アテローム性動脈硬化症を予防又は治療するための請求項１０記載の医薬組成物。
- 癲癇又は癲癇性精神病の徴候又は高血圧症を予防又は治療するための請求項１０記載の医薬組成物。
- 痛みを治療し又は痛覚抵抗を提供するための請求項１０記載の医薬組成物。
- 式（１）：
（式中、Ｂ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｍ、Ｄ及びＥは請求項１で定義したとおりである）の化合物の製造方法であって、
（ａ）式（３）：
（式中、Ｂ、Ｒ2、Ｒ3、ｍは上記で定義したとおりであり、Ｘは酸素原子である）
の化合物を、
（ｉ）Ｌ−Ｄ−Ｅ（式中、Ｌは脱離基であり、Ｄ及びＥは上記で定義したとおりである）；又は
（ii）アルデヒドＯＨＣ−Ｆ−Ｅ（式中、Ｅは上記で定義したとおりであり、Ｆは（ＣＨ2）n-1又は（ＣＨ2）n-1ＣＨ＝ＣＨからなる群より選択される）；又は
（iii）酸ＨＯ2Ｃ−Ｆ−Ｅ（式中、Ｅ及びＦは上記で定義したとおりである）と反応させ、
（ｂ）得られた化合物を還元する
ことを含む方法。 - 式（３）の化合物が、式（２）：
（式中、Ｂ、Ｘ、Ｒ2、Ｒ3、ｍ及びＬは請求項２４で定義したとおりである）の化合物を、場合により保護されたピペラジン
（式中、Ｐは水素原子又は保護基である）と反応させることにより製造される、請求項２０記載の方法。 - 式（１）：
（式中、Ｂ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｍ、Ｄ及びＥは請求項１で定義したとおりである）の化合物の製造方法であって、
（ａ）式（４）：
（式中、Ｄ及びＥは上記で定義したとおりである）
の化合物を、
式（２）：
（式中、Ｂ、Ｒ2、Ｒ3及びｍは上記で定義したとおりであり、Ｘは酸素原子であり、Ｌは脱離基である）の化合物と反応させ、
（ｂ）得られた化合物を還元する
ことを含む方法。 - 式（４）の化合物が、場合により保護されたピペラジン
（式中、Ｐは水素原子又は保護基である）を、
（ｉ）Ｌ−Ｄ−Ｅ（式中、Ｌは脱離基であり、Ｄ及びＥは上記で定義したとおりである）と反応させるか；又は
（ii）アルデヒドＯＨＣ−Ｆ−Ｅ（式中、Ｆは（ＣＨ2）n-1又は（ＣＨ2）n-1ＣＨ＝ＣＨからなる群より選択される）と反応させ、得られた化合物を還元するか；又は
（iii）酸ＨＯ2Ｃ−Ｆ−Ｅ（式中、Ｅ及びＦは上記で定義したとおりである）と反応させることにより製造される、請求項２２記載の方法。 - 式（１）：
（式中、Ｂ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｍ、Ｄ及びＥは請求項１で定義したとおりである）の化合物の製造方法であって、
式（３’）：
（式中、Ｂ、Ｒ 1 、Ｒ2、Ｒ3、ｍは上記で定義したとおりである）
の化合物を、
（ｉ）Ｌ−Ｄ−Ｅ（式中、Ｌは脱離基であり、Ｄ及びＥは上記で定義したとおりである）と反応させるか；又は
（ii）アルデヒドＯＨＣ−Ｆ−Ｅ（式中、Ｅは上記で定義したとおりであり、Ｆは（ＣＨ2）n-1又は（ＣＨ2）n-1ＣＨ＝ＣＨからなる群より選択される）と反応させ、得られた化合物を還元するか；又は
（iii）酸ＨＯ2Ｃ−Ｆ−Ｅ（式中、Ｅ及びＦは上記で定義したとおりである）と反応させることを含む方法。 - 式（３’）の化合物が、式（２’）：
（式中、Ｂ、Ｘ、Ｒ 1 、Ｒ2、Ｒ3、ｍ及びＬは請求項２０で定義したとおりである）の化合物を、場合により保護されたピペラジン
（式中、Ｐは水素原子又は保護基である）と反応させることにより製造される、請求項２４記載の方法。 - 式（１）：
（式中、Ｂ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｍ、Ｄ及びＥは請求項１で定義したとおりである）の化合物の製造方法であって、
式（４）：
（式中、Ｄ及びＥは上記で定義したとおりである）
の化合物を、
式（２’）：
（式中、Ｂ、Ｒ 1 、Ｒ2、Ｒ3及びｍは上記で定義したとおりであり、Ｌは脱離基である）の化合物と反応させることを含む方法。 - 式（４）の化合物が、場合により保護されたピペラジン
（式中、Ｐは水素原子又は保護基である）を、
（ｉ）Ｌ−Ｄ−Ｅ（式中、Ｌは脱離基であり、Ｄ及びＥは上記で定義したとおりである）と反応させるか；又は
（ii）アルデヒドＯＨＣ−Ｆ−Ｅ（式中、Ｆは（ＣＨ2）n-1又は（ＣＨ2）n-1ＣＨ＝ＣＨからなる群より選択される）と反応させ、得られた化合物を還元するか；又は
（iii）酸ＨＯ2Ｃ−Ｆ−Ｅ（式中、Ｅ及びＦは上記で定義したとおりである）と反応させることにより製造される、請求項２６記載の方法。
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