FR2474031A1 - Nouveaux derives de la trimethoxy-3,4,5 cinnamoyle piperazine, leurs sels, leur procede de preparation et leur application en therapeutique - Google Patents
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Abstract
NOUVEAUX DERIVES DE LA TRIMETHOXY-3,4,5 CINNAMOYLE PIPERAZINE. CES DERIVES REPONDENT A LA FORMULE: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE X REPRESENTE UN RADICAL METHYLENE CH, ETHYLENE CH, CH, METHYLENE CARBONYLE DE FORMULE CHCO, OU UN ENCHAINEMENT HYDROXYETHYLENE DE FORMULE CHCHOH, OU HYDROXY-2 PROPYLENE DE FORMULE CHCHOHCH. APPLICATION THERAPEUTIQUE, NOTAMMENT POUR LE TRAITEMENT DES INSUFFISANCES CARDIAQUES.
Description
La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de la triméthoxy-3,4,5 cinnamoyle pipérazine, leurs sels, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique.
Les nouveaux composés répondent plus précisément à la formule générale
dans laquelle X représente :
- un radical méthylène(-CH2-; auquel cas Ar représente un groupe méthoxy-2
phényle ou diméthoxy-3,4 phényle,
- un groupe éthylène (-CH2-CH2-), auquel cas Ar représente un groupe
hydroxy-3 phényle ou dihydroxy-3,4 phényle,
- un enchaînement méthylène carbonyle de formule -CH2-CO- ou un enchaînement hydroxy éthylène de formule
auquel cas Ar représente l'un quelconque des motifs suivants hydroxy-3 phényle ; diméthoxy -3,4 phényle ; triméthoxy-2,3,4 phényle ; triméthoxy-3,4,5 phényle dihydroxy-3,4 phényle ; méthoxy-4 éthylènedioxy-2,3 phényle ; hydroxy-4 éthylènedioxy-2,3 phényle ; méthyl sulfonamido-14, phényle ; ou - un enchaînement hydroxy-2 propylène de formule
auquel cas
Ar représente le noyau phényle.
dans laquelle X représente :
- un radical méthylène(-CH2-; auquel cas Ar représente un groupe méthoxy-2
phényle ou diméthoxy-3,4 phényle,
- un groupe éthylène (-CH2-CH2-), auquel cas Ar représente un groupe
hydroxy-3 phényle ou dihydroxy-3,4 phényle,
- un enchaînement méthylène carbonyle de formule -CH2-CO- ou un enchaînement hydroxy éthylène de formule
auquel cas Ar représente l'un quelconque des motifs suivants hydroxy-3 phényle ; diméthoxy -3,4 phényle ; triméthoxy-2,3,4 phényle ; triméthoxy-3,4,5 phényle dihydroxy-3,4 phényle ; méthoxy-4 éthylènedioxy-2,3 phényle ; hydroxy-4 éthylènedioxy-2,3 phényle ; méthyl sulfonamido-14, phényle ; ou - un enchaînement hydroxy-2 propylène de formule
auquel cas
Ar représente le noyau phényle.
Ainsi que cela a été indiqué ci-dessus, la présente invention concerne également les sels des composés de formule (I), sels pouvant être formés avec des acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, ou des acides organiques tels que l'acide oxalique, pharmaceutiquement acceptables.
Conformément à la présente invention, les composés de formule (I) sont obtenus selon des procédés qui diffèrent suivant la signification des symboles X et Ar. Ainsi
A/ Les composés de formule (I) dans laquelle X représente un radical
méthylène (-CH2-) ou éthylène (-CH2-CH2-) sont obtenus par condensation
de la triméthoxy-3,4,5 cinnamoyl pipérazine de formule
A/ Les composés de formule (I) dans laquelle X représente un radical
méthylène (-CH2-) ou éthylène (-CH2-CH2-) sont obtenus par condensation
de la triméthoxy-3,4,5 cinnamoyl pipérazine de formule
avec les dérivés chlorés de formule
Cl-CH2-Ar1 (III) ou Cl-CH2-CH2-Ar2 (IIIα)
od Arl représente un groupe méthoxy-2 phényle ou diméthoxy-3,4 phényle
et Ar2 représente un groupe hydroxy-3 phényle ou dihydroxy-3,4 phényle.
Cl-CH2-Ar1 (III) ou Cl-CH2-CH2-Ar2 (IIIα)
od Arl représente un groupe méthoxy-2 phényle ou diméthoxy-3,4 phényle
et Ar2 représente un groupe hydroxy-3 phényle ou dihydroxy-3,4 phényle.
Cette condensation s'effectue de préférence au reflux dans un
solvant organique tel que l'acétone, l'acétonitrile ou le DMF, en pré
sence d'un agent basique tel que le carbonate de potassium.
solvant organique tel que l'acétone, l'acétonitrile ou le DMF, en pré
sence d'un agent basique tel que le carbonate de potassium.
B/ Les composés de formule (I) pour lesquels X représente le groupe méthy
lène carbonyle de formule -CH2-C0- , à l'exception du cas où Ar repré
sente le groupement hydroiy- éthylène dioxy-2,3 phényle, sont, quant à
eux, obtenus par condensation du composé de formule (II) avec les
dérivés bromés de formule
dans laquelle Ar 3 représente un groupe choisi parmi les suivants hydroxy-3 phényle ; diméthoxy-3,4 phényle ; triméthoxy-2,3,4 phényle triméthoxy-3,4,5 phényle ; dihydroxy-3,4 phényle ; méthyl sulfonamido-4 phényle ; méthoxy-4 éthylènedioxy-2,3 phényle cette réaction étant effectuee de preference dans les mêmes conditions que celles décrites précédemment.
lène carbonyle de formule -CH2-C0- , à l'exception du cas où Ar repré
sente le groupement hydroiy- éthylène dioxy-2,3 phényle, sont, quant à
eux, obtenus par condensation du composé de formule (II) avec les
dérivés bromés de formule
dans laquelle Ar 3 représente un groupe choisi parmi les suivants hydroxy-3 phényle ; diméthoxy-3,4 phényle ; triméthoxy-2,3,4 phényle triméthoxy-3,4,5 phényle ; dihydroxy-3,4 phényle ; méthyl sulfonamido-4 phényle ; méthoxy-4 éthylènedioxy-2,3 phényle cette réaction étant effectuee de preference dans les mêmes conditions que celles décrites précédemment.
Le composé de formule (IV) où Ar3 représente le groupe méthoxy-4 éthylènedioxy-2,3 phényle, et qui répond donc plus précisément à la formule
est nouveau et il est obtenu par action du bromure cuivrique en solution dans un mélange d'acétate d'éthyle et de chloroforme, sur le composé de formule
est nouveau et il est obtenu par action du bromure cuivrique en solution dans un mélange d'acétate d'éthyle et de chloroforme, sur le composé de formule
Ce dernier est également nouveau et est obtenu par action du sulfate de méthyle, de préférence en milieu acétonique et en présence de carbonate de potassium, sur l'hydroxy-8 acétyl-5 benzodioxanne-1,4.
C/ Le composé de formule (I) où l'enchaînement X-Ar représente le groupement
est obtenu par hydrolyse par le carbonate de potassium en milieu méthanolique du composé de formule
est obtenu par hydrolyse par le carbonate de potassium en milieu méthanolique du composé de formule
Le composé (VI), nouveau, est obtenu par condensation du composé de formule (II) avec le composé de formule
cette condensation étant réalisée selon un mode opératoire identique à celui mis en oeuvre pour la condensation du composé de formule (II) avec les composés de formules (III) et (IIIa).
cette condensation étant réalisée selon un mode opératoire identique à celui mis en oeuvre pour la condensation du composé de formule (II) avec les composés de formules (III) et (IIIa).
Le composé (ivb) est lui aussi nouveau et est obtenu selon le procédé employé pour la synthèse du composé de formule (IVa), mais à partir du composé de formule
Ce dernier est lui-meme nouveau et est obtenu par action du chlorure
de benzyle sur l'acétyl-5 hydroxy-8 benzodioxanne-1,4, en milieu solvant
organique tel que le THF et en présence d'une base telle que la triéthy
lamine.
de benzyle sur l'acétyl-5 hydroxy-8 benzodioxanne-1,4, en milieu solvant
organique tel que le THF et en présence d'une base telle que la triéthy
lamine.
D/ Les composés de formule (I) pour lesquels X représente le groupe hydroxy éthylène de formule
sont obtenus, pour leur part, par réductionde préférence par le borohydrure de sodium, en présence de
soude et en milieu méthanolique - des composés de formule (I) correspon
dants pour lesquels X représente l'enchaînement méthylène carbonyle de
formule -CH2-C0- préparés conformément aux points B/ et C/ ci-dessus.
sont obtenus, pour leur part, par réductionde préférence par le borohydrure de sodium, en présence de
soude et en milieu méthanolique - des composés de formule (I) correspon
dants pour lesquels X représente l'enchaînement méthylène carbonyle de
formule -CH2-C0- préparés conformément aux points B/ et C/ ci-dessus.
E/ Le composé de formule (I) pour lequel l'enchaînement X-Ar représente le groupement
peut également être obtenu par réduction
- de préférence par le borohydrure de sodium, en milieu méthanolique et
en présence de soude - du composé de formule (VI).
peut également être obtenu par réduction
- de préférence par le borohydrure de sodium, en milieu méthanolique et
en présence de soude - du composé de formule (VI).
F/ Enfin, le composé de formule (I) dans laquelle l'enchaînement X-Ar représente le groupement
est obtenu par condensation dans un solvant organique tel que l'acétonitrile, du composé de formule (II) avec le composé de formule
est obtenu par condensation dans un solvant organique tel que l'acétonitrile, du composé de formule (II) avec le composé de formule
qui est nouveau et obtenu par ouverture de l'épibrombydrine par le
magnésien du bromobenzène en milieu THF, , en présence d'iodure cuivreux.
magnésien du bromobenzène en milieu THF, , en présence d'iodure cuivreux.
Par ailleurs, les sels des composés selon l'invention sont préparés par
action d'un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable sur
les composés de formule (I), en présence d'un solvant choisi parmi ceux
utilisés habituellement pour les salifications comme par exemple un
alcool tel que l'éthanol ; ou une cétone telle que l'acétone.
action d'un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable sur
les composés de formule (I), en présence d'un solvant choisi parmi ceux
utilisés habituellement pour les salifications comme par exemple un
alcool tel que l'éthanol ; ou une cétone telle que l'acétone.
Les préparations suivantes sont données à titre d'exemple pour illustrer l'invention.
Exemple 1 : chlorhydrate de (méthoxy-2 benzyl)-4 (triméthoxy-3,4,5 cinnamoyl)-1
pipérazine (I)
Numéro de code : 1
On porte 5 heures au reflux une suspension de 6,1 g de triméthoxy3,4,5 cinnamoyl pipérazine (II), de 6,2 g de chlorure de méthoxy-2 benzyle (III), de 8,3 g de carbonate de potassium et de 1,5 g d'iodure de sodium dans 70 ml d'acétonitrile. Puis on filtre, évapore le filtrat, dissout le résidu dans l'acétone, ajoute de l'acide chlorhydrique " 6,5 N, filtre le précipité formé et le recristallise dans l'alcool à 900. On isole ainsi 2 g du produit attendu.
pipérazine (I)
Numéro de code : 1
On porte 5 heures au reflux une suspension de 6,1 g de triméthoxy3,4,5 cinnamoyl pipérazine (II), de 6,2 g de chlorure de méthoxy-2 benzyle (III), de 8,3 g de carbonate de potassium et de 1,5 g d'iodure de sodium dans 70 ml d'acétonitrile. Puis on filtre, évapore le filtrat, dissout le résidu dans l'acétone, ajoute de l'acide chlorhydrique " 6,5 N, filtre le précipité formé et le recristallise dans l'alcool à 900. On isole ainsi 2 g du produit attendu.
. Rendement : 22 %
Point de fusion : 2500 C
. Poids~moléculaire : 462,95
. Formule brute : C24H31CINO5
Analyse élémentaire
Point de fusion : 2500 C
. Poids~moléculaire : 462,95
. Formule brute : C24H31CINO5
Analyse élémentaire
<tb> <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Calculé <SEP> (%) <SEP> 62,26 <SEP> 6,75 <SEP> 6,05
<tb> Trouvé <SEP> (%) <SEP> 62,00 <SEP> 6,68 <SEP> 5,91
<tb>
Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (I), figurant dans le tableau I ci-après et portant les numéros de code : 2, 3, 4
Exemple 2 : [(triméthoxy-3,4,5 cinnamoyl)-4 pipérazine-yl-10 -2 (méthoxy-4'
éthylène dioxy-2',3') acétophénome (I)
Numéro de code : 10
1er stade : acétyl-5 méthoxy-8 benzodioxanne-1,4 (V)
A une suspension de 39 g d'acétyl-5 hydroxy-8 benzodioxanne-1,4 et de 55 g de carbonate de potassium dans 350 ml d'acétone, on ajoute lentement 28,6 ml de diméthylsulfate. Puis on porte le mélange réactionnel 90 mn au reflux, on filtre, évapore le filtrat, reprend le résidu dans le chloroforme, lave à l'eau, et avec une solution de soude à 30 ,) Puis on sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le solvant et filtre le produit sur une colonne de silice (éluant : éther éthylique). On obtient 33,1 g du produit attendu.
<tb> Calculé <SEP> (%) <SEP> 62,26 <SEP> 6,75 <SEP> 6,05
<tb> Trouvé <SEP> (%) <SEP> 62,00 <SEP> 6,68 <SEP> 5,91
<tb>
Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (I), figurant dans le tableau I ci-après et portant les numéros de code : 2, 3, 4
Exemple 2 : [(triméthoxy-3,4,5 cinnamoyl)-4 pipérazine-yl-10 -2 (méthoxy-4'
éthylène dioxy-2',3') acétophénome (I)
Numéro de code : 10
1er stade : acétyl-5 méthoxy-8 benzodioxanne-1,4 (V)
A une suspension de 39 g d'acétyl-5 hydroxy-8 benzodioxanne-1,4 et de 55 g de carbonate de potassium dans 350 ml d'acétone, on ajoute lentement 28,6 ml de diméthylsulfate. Puis on porte le mélange réactionnel 90 mn au reflux, on filtre, évapore le filtrat, reprend le résidu dans le chloroforme, lave à l'eau, et avec une solution de soude à 30 ,) Puis on sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le solvant et filtre le produit sur une colonne de silice (éluant : éther éthylique). On obtient 33,1 g du produit attendu.
. Rendement : 80 %
. Point de fusion : 670 C
Poids moléculaire : 208,21
. Formule brute : C11H12O4
Analyse élémentaire
. Point de fusion : 670 C
Poids moléculaire : 208,21
. Formule brute : C11H12O4
Analyse élémentaire
<tb> <SEP> C <SEP> H
<tb> Calculé <SEP> (%) <SEP> 63,45 <SEP> 5,81
<tb> Trouvé <SEP> (%) <SEP> 63,58 <SEP> 5,93
<tb>
2ème stade : bromo-2 méthoxy-4' éthylène dioxy-2',3' acétophénone
(IVa)
A une suspension de 7,5 g de bromure cuivrique dans 25 ml d'acétate d'éthyle, on additionne lentement une solution de 4,1 g du composé (V) préparé au stade précédent dans 25 ml de chloroforme. Puis, on porte au reflux pendant 6 heures, filtre et évapore le filtrat, reprend le résidu dans le chloroforme et lave avec une solution de bicarbonate de sodium puis à l'eau.
<tb> Calculé <SEP> (%) <SEP> 63,45 <SEP> 5,81
<tb> Trouvé <SEP> (%) <SEP> 63,58 <SEP> 5,93
<tb>
2ème stade : bromo-2 méthoxy-4' éthylène dioxy-2',3' acétophénone
(IVa)
A une suspension de 7,5 g de bromure cuivrique dans 25 ml d'acétate d'éthyle, on additionne lentement une solution de 4,1 g du composé (V) préparé au stade précédent dans 25 ml de chloroforme. Puis, on porte au reflux pendant 6 heures, filtre et évapore le filtrat, reprend le résidu dans le chloroforme et lave avec une solution de bicarbonate de sodium puis à l'eau.
On sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat. On obtient 4,2 g du produit attendu. (Rendement : 73 % - Point de fusion : 1350 C), qu'on investit immédiatement dans la synthèse du composé (I) correspondant, après contrôle par chromatographie sur couche mince.
3ème stade : [(triméthoxy-3,4,5 cinnamoyl)-4 pipérazine-yl-13 -2
méthoxy-4' éthylène dioxy-2',3') acétophénone (I)
Numéro de code : 10
On laisse agiter à température ambiante pendant 30 mn une suspension de 24,8 g du composé (IVa) préparé au stade précédent et de 38 g de carbonate de potassium dans 300 ml d'acétonitrile. Puis on ajoute 16 g de triméthoxy -3,4,5 cinnamoyl pipérazine (II) et on porte au reflux pendant 2 heures. Puis on filtre, évapore le filtrat, cristallise le résidu dans l'alcool isopropylique et le recristallise dans l'alcool à 960. On obtient ainsi 37,2 g du produit désiré.
méthoxy-4' éthylène dioxy-2',3') acétophénone (I)
Numéro de code : 10
On laisse agiter à température ambiante pendant 30 mn une suspension de 24,8 g du composé (IVa) préparé au stade précédent et de 38 g de carbonate de potassium dans 300 ml d'acétonitrile. Puis on ajoute 16 g de triméthoxy -3,4,5 cinnamoyl pipérazine (II) et on porte au reflux pendant 2 heures. Puis on filtre, évapore le filtrat, cristallise le résidu dans l'alcool isopropylique et le recristallise dans l'alcool à 960. On obtient ainsi 37,2 g du produit désiré.
. Rendement : 80 %
. Point de fusion : 1750 C
. Poids moléculaire : 512,54
. Formule brute : C27H32N2O8
. Analyse élémentaire :
. Point de fusion : 1750 C
. Poids moléculaire : 512,54
. Formule brute : C27H32N2O8
. Analyse élémentaire :
<tb> <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Calculé <SEP> (%) <SEP> 63,27 <SEP> 6,29 <SEP> 5,47
<tb> <SEP> Trouvé <SEP> (%) <SEP> 63,09 <SEP> 6,33 <SEP> 5,44
<tb>
Par le meme procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (I) figurant dans le tableau I et portant les numéros de code : 5, 6, 7, 8, 9 et 12.
<tb> Calculé <SEP> (%) <SEP> 63,27 <SEP> 6,29 <SEP> 5,47
<tb> <SEP> Trouvé <SEP> (%) <SEP> 63,09 <SEP> 6,33 <SEP> 5,44
<tb>
Par le meme procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (I) figurant dans le tableau I et portant les numéros de code : 5, 6, 7, 8, 9 et 12.
Exemple 3 : chlorhydrate de [(triméthoxy-3,4,5 cinnamoyl)-4 pipérazine-yl-1]-2
(hydroxy-14' éthylène dioxy-2',3') acétophénone (I)
Numéro de code : 11
1er stade : acétyl-5 benzoyloxy-8 benzodioxanne-1,14 (VII)
A une solution refroidie à 0 C de 80 g d'acétyl-5 hydroxy-8 benzodioxanne-1,4 et de 72 ml de triéthylamine dans 500 ml de THF, on ajoute lentement 51,2 ml de chlorure de benzoyle. Puis on laisse 1 heure à température ambiante, évapore le solvant, reprend le résidu dans le chlorure de méthylène, lave à l'eau, à l'aide d'acide chlorhydrique dilué, puis à nouveau à l'eau et sèche sur sulfate de sodium. On filtre, évapore le solvant et obtient 128 g de produit brut (rendement ~100 %), qui après contrôle par chromatographie sur couche mince est investi dans le stade suivant.
(hydroxy-14' éthylène dioxy-2',3') acétophénone (I)
Numéro de code : 11
1er stade : acétyl-5 benzoyloxy-8 benzodioxanne-1,14 (VII)
A une solution refroidie à 0 C de 80 g d'acétyl-5 hydroxy-8 benzodioxanne-1,4 et de 72 ml de triéthylamine dans 500 ml de THF, on ajoute lentement 51,2 ml de chlorure de benzoyle. Puis on laisse 1 heure à température ambiante, évapore le solvant, reprend le résidu dans le chlorure de méthylène, lave à l'eau, à l'aide d'acide chlorhydrique dilué, puis à nouveau à l'eau et sèche sur sulfate de sodium. On filtre, évapore le solvant et obtient 128 g de produit brut (rendement ~100 %), qui après contrôle par chromatographie sur couche mince est investi dans le stade suivant.
2ème stade : benzoyloxy-4' éthylènedioxy-2',3' bromo-2 acétophénone
(IVb)
Ce produit est obtenu selon un procédé identique à celui mis en oeuvre dans le 2ème stade de l'exemple 2 utilisé pour la préparation du composé (IVa), mais à partir du composé VII. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur une colonne de silice (éluant . chlorure de méthylène), puis utilisé immédiatement dans le stade suivant.
(IVb)
Ce produit est obtenu selon un procédé identique à celui mis en oeuvre dans le 2ème stade de l'exemple 2 utilisé pour la préparation du composé (IVa), mais à partir du composé VII. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur une colonne de silice (éluant . chlorure de méthylène), puis utilisé immédiatement dans le stade suivant.
3ème stade : chlorhydrate de [(triméthoxy-3,4,5 cinnamoyl)-4
pipérazine-yl-1] -2 (benzoyloxy-4' éthylènedioxy-2' ,3')
acétophénone, trihydraté (VI)
Ce composé est obtenu suivant un procédé identique à celui mis en oeuvre dans le 3ème stade de l'exemple 2 pour la préparation du composé (I) de numéro de code 10, mais à partir du composé (IVb). Le produit brut obtenu est dissout dans l'alcool et on ajoute de l'éthanol chlorhydrique r06,5 N, filtre le précipité formé et le recristallise dans l'alcool.
pipérazine-yl-1] -2 (benzoyloxy-4' éthylènedioxy-2' ,3')
acétophénone, trihydraté (VI)
Ce composé est obtenu suivant un procédé identique à celui mis en oeuvre dans le 3ème stade de l'exemple 2 pour la préparation du composé (I) de numéro de code 10, mais à partir du composé (IVb). Le produit brut obtenu est dissout dans l'alcool et on ajoute de l'éthanol chlorhydrique r06,5 N, filtre le précipité formé et le recristallise dans l'alcool.
, Rendement : 40 %
. Point de fusion : 1860 C
. Poids moléculaire : 693,13
Formule brute : C33H35ClN209
, Analyse élémentaire
. Point de fusion : 1860 C
. Poids moléculaire : 693,13
Formule brute : C33H35ClN209
, Analyse élémentaire
<tb> <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Calculé <SEP> (%) <SEP> 57,18 <SEP> 5,96 <SEP> 4,04
<tb> Trouvé <SEP> (%) <SEP> 56,80 <SEP> 5,55 <SEP> 3,89
<tb>
4ème stade : chlorhydrate de [(triméthoxy-3,4,5 cinnamoyl)-4
pipérazine-yl-1] -2 (hydroxy-4' éthylènedioxy-2',3')
acétophénone (I)
On agite sous courant d'azote, a température ambiante, pendant 12 heures une suspension de 15 g du composé (VI) obtenu au stade précédent, et de 0,005 g de carbonate de potassium dans 100 ml de méthanol, puis on porte 3 heures au reflux, évapore le méthanol, reprend le résidu dans de l'acide chlorhydrique 2 N, lave avec de l'éther éthylique, puis avec de l'acétate d'éthyle. On alcalinise à l'aide d'ammoniaque et extrait au chloroforme, évapore la phase organique, dissout le résidu dans l'alcool isopropylique et ajoute de l'éthanol chlorhydrique ~5,8 N et filtre le précipité obtenu. On isole ainsi 12 g du produit attendu.
<tb> Calculé <SEP> (%) <SEP> 57,18 <SEP> 5,96 <SEP> 4,04
<tb> Trouvé <SEP> (%) <SEP> 56,80 <SEP> 5,55 <SEP> 3,89
<tb>
4ème stade : chlorhydrate de [(triméthoxy-3,4,5 cinnamoyl)-4
pipérazine-yl-1] -2 (hydroxy-4' éthylènedioxy-2',3')
acétophénone (I)
On agite sous courant d'azote, a température ambiante, pendant 12 heures une suspension de 15 g du composé (VI) obtenu au stade précédent, et de 0,005 g de carbonate de potassium dans 100 ml de méthanol, puis on porte 3 heures au reflux, évapore le méthanol, reprend le résidu dans de l'acide chlorhydrique 2 N, lave avec de l'éther éthylique, puis avec de l'acétate d'éthyle. On alcalinise à l'aide d'ammoniaque et extrait au chloroforme, évapore la phase organique, dissout le résidu dans l'alcool isopropylique et ajoute de l'éthanol chlorhydrique ~5,8 N et filtre le précipité obtenu. On isole ainsi 12 g du produit attendu.
. Point de fusion : 2130 C
. Poids moléculaire : 566,51
. Formule brute : C26H31ClN2O8 + 1,75 H20
Analyse élémentaire
. Poids moléculaire : 566,51
. Formule brute : C26H31ClN2O8 + 1,75 H20
Analyse élémentaire
<tb> C <SEP> ( <SEP> H <SEP> N
<tb> Calculé <SEP> (%) <SEP> 55,12 <SEP> 5,96 <SEP> 4,95 <SEP>
<tb> <SEP> Trouvé <SEP> (%) <SEP> 55,00 <SEP> 5,87 <SEP> 4,69
<tb>
Exemple 4 : chlorhydrate d (hydroxy-3 phényl)-1 [(triméthoxy-3,4,5 cinnamoyî)
-4 pipérazine-yl-] -2 éthanol (I)
Numéro de code : 13
A une solution de 23,8 g de [(triméthoxy-3,4,5 cinnamoyl)-4 pipéra
zine-yl-1] -2 hydroxy-3' acétophénone (I) [numéro de code 5 et préparé selon
le mode opératoire décrit dans le 3ème stade de l'exemple 23 , dans 500 ml de
méthanol et quelques gouttes de soude concentrée, on ajoute lentement 8,3 g de borohydrure de sodium. Puis on porte au reflux pendant 2 heures, dilue dans
l'eau, acidifie à l'aide d'acide chlorhydrique concentré puis neutralise à
l'aide d'ammoniaque. On extrait à l'acétate d'éthyle, sèche sur sulfate de
sodium, filtre et évapore le solvant, dissout le résidu dans l'alcool absolu,
ajoute de l'éthanol chlorhydrique hu 6,5 N et filtre le précipité obtenu. On
isole ainsi 19 g du produit désiré.
<tb> Calculé <SEP> (%) <SEP> 55,12 <SEP> 5,96 <SEP> 4,95 <SEP>
<tb> <SEP> Trouvé <SEP> (%) <SEP> 55,00 <SEP> 5,87 <SEP> 4,69
<tb>
Exemple 4 : chlorhydrate d (hydroxy-3 phényl)-1 [(triméthoxy-3,4,5 cinnamoyî)
-4 pipérazine-yl-] -2 éthanol (I)
Numéro de code : 13
A une solution de 23,8 g de [(triméthoxy-3,4,5 cinnamoyl)-4 pipéra
zine-yl-1] -2 hydroxy-3' acétophénone (I) [numéro de code 5 et préparé selon
le mode opératoire décrit dans le 3ème stade de l'exemple 23 , dans 500 ml de
méthanol et quelques gouttes de soude concentrée, on ajoute lentement 8,3 g de borohydrure de sodium. Puis on porte au reflux pendant 2 heures, dilue dans
l'eau, acidifie à l'aide d'acide chlorhydrique concentré puis neutralise à
l'aide d'ammoniaque. On extrait à l'acétate d'éthyle, sèche sur sulfate de
sodium, filtre et évapore le solvant, dissout le résidu dans l'alcool absolu,
ajoute de l'éthanol chlorhydrique hu 6,5 N et filtre le précipité obtenu. On
isole ainsi 19 g du produit désiré.
Rendement : 74 %
. Point de fusion : 2540 C
. Poids moléculaire : 478,96 Formule brute : C24H3CIN2O6
. Analyse élémentaire :
. Point de fusion : 2540 C
. Poids moléculaire : 478,96 Formule brute : C24H3CIN2O6
. Analyse élémentaire :
<tb> <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Calculé <SEP> (%) <SEP> 60,18 <SEP> 6,52 <SEP> 5,85
<tb> Trouvé <SEP> (%) <SEP> 59,82 <SEP> 6,61 <SEP> 6,03
<tb>
Par le mAeme procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (I), figurant dans le tableau I et portant les numéros de code : 14, 15, 16, 17, 18 et 19.
<tb> Calculé <SEP> (%) <SEP> 60,18 <SEP> 6,52 <SEP> 5,85
<tb> Trouvé <SEP> (%) <SEP> 59,82 <SEP> 6,61 <SEP> 6,03
<tb>
Par le mAeme procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (I), figurant dans le tableau I et portant les numéros de code : 14, 15, 16, 17, 18 et 19.
Le composé de formule (I) et de numéro de code 18 apparaissant dans le tableau I, à savoir l'[(hydroxy-4 éthylènedioxy-2,3) phényl)] -1 [(triméthoxy-3,4,5 cinnamoyl)-4 pipérazine-yl-1 -2 éthanol peut également être obtenu selon le procédé décrit ci-dessus par réduction par le borohydrure de sodium du composé de formule (VI) décrit au 3ème stade de l'exemple 3.
Exemple 5 : chlorhydrate de phényl-3 [(triméthoxy-3,4,5 cinnamoyl)-4 pipéra
zine-yl-1] -1 propanol-2 (I)
Numéro de code : 20
1er stade : bromo-1 phényl-3 propanol-2 (VIII)
A une suspension de 7,2 g de magnésium dans 30 ml de THF, on ajoute en 1 heure, à une température de 100 C, une solution de 47,1 g de bromobenzène dans 170 ml de THF. Après la disparition du magnésium, on refroidit le mélange à -40 C et on ajoute 0,2 g d'iodure cuivreux, on laisse agiter à - 40 C pendant 30 minutes, puis on ajoute lentement 21, 9 g d'épibromhydrine et maintient le mélange à - 40 C pendant 2 heures. Puis on laisse revenir à température ambiante, hydrolyse à l'aide de chlorure d'ammonium saturé, extrait à l'éther, et sèche la phase organique sur du sulfate de magnésium.On filtre, évapore le solvant et purifie le produit par chromatographie sur colonne de silice (éluant : 80 % d'heptane - 20 % d'éther). On obtient ainsi 31,4 g du produit attendu.
zine-yl-1] -1 propanol-2 (I)
Numéro de code : 20
1er stade : bromo-1 phényl-3 propanol-2 (VIII)
A une suspension de 7,2 g de magnésium dans 30 ml de THF, on ajoute en 1 heure, à une température de 100 C, une solution de 47,1 g de bromobenzène dans 170 ml de THF. Après la disparition du magnésium, on refroidit le mélange à -40 C et on ajoute 0,2 g d'iodure cuivreux, on laisse agiter à - 40 C pendant 30 minutes, puis on ajoute lentement 21, 9 g d'épibromhydrine et maintient le mélange à - 40 C pendant 2 heures. Puis on laisse revenir à température ambiante, hydrolyse à l'aide de chlorure d'ammonium saturé, extrait à l'éther, et sèche la phase organique sur du sulfate de magnésium.On filtre, évapore le solvant et purifie le produit par chromatographie sur colonne de silice (éluant : 80 % d'heptane - 20 % d'éther). On obtient ainsi 31,4 g du produit attendu.
Rendement : 49%
Spectre de RMN (CDCI3) # ppm =
1,7, m, OH 7,2, s et 2,88, m
3,35, m : -CH2-Br 3,95, m
Spectre de RMN (CDCI3) # ppm =
1,7, m, OH 7,2, s et 2,88, m
3,35, m : -CH2-Br 3,95, m
2ème stade : chlorhydrate de phényl-3 [(triméthoxy-3,4,5 cinnamoyî)
-4 pipérazine-yl-1] -1 propanol-2 (I)
Numéro de code : 20
On porte au reflux pendant 48 heures une solution de 12,8 g de triméthoxy-3,4,5 pipérazine (II) et de 10 g du composé (VIII) obtenu au stade précédent dans 150 ml d'acétonitrile. Puis on évapore le solvant, reprend le résidu dans le chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le solvant. Le résidu est repris dans l'éthanol à 950, on ajoute de l'éthanol chlorhydrique~6,5 N, et filtre le précipité forme.
-4 pipérazine-yl-1] -1 propanol-2 (I)
Numéro de code : 20
On porte au reflux pendant 48 heures une solution de 12,8 g de triméthoxy-3,4,5 pipérazine (II) et de 10 g du composé (VIII) obtenu au stade précédent dans 150 ml d'acétonitrile. Puis on évapore le solvant, reprend le résidu dans le chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le solvant. Le résidu est repris dans l'éthanol à 950, on ajoute de l'éthanol chlorhydrique~6,5 N, et filtre le précipité forme.
, Rendement : 35 % . Point de fusion : 1480 C . Poids moléculaire : 496,99 . Formule brute : C25H33ClN205
Analyse élémentaire
Analyse élémentaire
<tb> <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Calculé <SEP> (%) <SEP> 60,88 <SEP> 7,11 <SEP> 5,68
<tb> Trouvé <SEP> (%) <SEP> 61,08 <SEP> 7,14 <SEP> 5,49
<tb> TABLEAU I
<tb> Calculé <SEP> (%) <SEP> 60,88 <SEP> 7,11 <SEP> 5,68
<tb> Trouvé <SEP> (%) <SEP> 61,08 <SEP> 7,14 <SEP> 5,49
<tb> TABLEAU I
No. <SEP> Poids <SEP> Point
<tb> de <SEP> -X-AR <SEP> Forme <SEP> Formule <SEP> brute <SEP> molécu- <SEP> de <SEP> Rende- <SEP> ANALYSE <SEP> ELEMENTAIRE
<tb> Code <SEP> laire <SEP> flsion <SEP> ment
<tb> <SEP> ( C) <SEP> (%) <SEP> (%) <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> 1 <SEP> # <SEP> Chlorhydrate <SEP> C24H31CIN2O5 <SEP> 462,95 <SEP> 250 <SEP> 22 <SEP> Cal. <SEP> 62,26 <SEP> 6,75 <SEP> 6,05
<tb> <SEP> Tr. <SEP> 62,00 <SEP> 6,68 <SEP> 5,91
<tb> 2 <SEP> # <SEP> Chlorhydrate <SEP> C25H33CIN2O6 <SEP> 492,99 <SEP> 218 <SEP> 14 <SEP> Cal.<SEP> 60,90 <SEP> 6,75 <SEP> 5,68
<tb> <SEP> Tr. <SEP> 60,04 <SEP> 6,89 <SEP> 5,54
<tb> 3 <SEP> # <SEP> Base <SEP> C24H30N2O5 <SEP> 426,49 <SEP> 175 <SEP> 38 <SEP> Cal. <SEP> 67,58 <SEP> 7,09 <SEP> 6,57
<tb> <SEP> Tr. <SEP> 67,34 <SEP> 7,21 <SEP> 6,61
<tb> 4 <SEP> # <SEP> Chlorhydrate <SEP> C24H30N2O6, <SEP> Cal. <SEP> 57,74 <SEP> 6,71 <SEP> 5,61
<tb> <SEP> hydraté <SEP> HCI, <SEP> 9/3 <SEP> H2O <SEP> 499,23 <SEP> 252 <SEP> 16 <SEP> Tr. <SEP> 57,99 <SEP> 6,33 <SEP> 5,84
<tb> TABLEAU I
<tb> de <SEP> -X-AR <SEP> Forme <SEP> Formule <SEP> brute <SEP> molécu- <SEP> de <SEP> Rende- <SEP> ANALYSE <SEP> ELEMENTAIRE
<tb> Code <SEP> laire <SEP> flsion <SEP> ment
<tb> <SEP> ( C) <SEP> (%) <SEP> (%) <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> 1 <SEP> # <SEP> Chlorhydrate <SEP> C24H31CIN2O5 <SEP> 462,95 <SEP> 250 <SEP> 22 <SEP> Cal. <SEP> 62,26 <SEP> 6,75 <SEP> 6,05
<tb> <SEP> Tr. <SEP> 62,00 <SEP> 6,68 <SEP> 5,91
<tb> 2 <SEP> # <SEP> Chlorhydrate <SEP> C25H33CIN2O6 <SEP> 492,99 <SEP> 218 <SEP> 14 <SEP> Cal.<SEP> 60,90 <SEP> 6,75 <SEP> 5,68
<tb> <SEP> Tr. <SEP> 60,04 <SEP> 6,89 <SEP> 5,54
<tb> 3 <SEP> # <SEP> Base <SEP> C24H30N2O5 <SEP> 426,49 <SEP> 175 <SEP> 38 <SEP> Cal. <SEP> 67,58 <SEP> 7,09 <SEP> 6,57
<tb> <SEP> Tr. <SEP> 67,34 <SEP> 7,21 <SEP> 6,61
<tb> 4 <SEP> # <SEP> Chlorhydrate <SEP> C24H30N2O6, <SEP> Cal. <SEP> 57,74 <SEP> 6,71 <SEP> 5,61
<tb> <SEP> hydraté <SEP> HCI, <SEP> 9/3 <SEP> H2O <SEP> 499,23 <SEP> 252 <SEP> 16 <SEP> Tr. <SEP> 57,99 <SEP> 6,33 <SEP> 5,84
<tb> TABLEAU I
No.<SEP> Poids <SEP> Point
<tb> de <SEP> -X-AR <SEP> Forme <SEP> Formule <SEP> brute <SEP> molécu- <SEP> de <SEP> Rende- <SEP> ANALYSE <SEP> ELEMENTAIRE
<tb> Code <SEP> laire <SEP> flsion <SEP> ment
<tb> <SEP> ( C) <SEP> (%) <SEP> (%) <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> 5 <SEP> # <SEP> di-chlorhy- <SEP> C24H30CI2N2O6 <SEP> 513,41 <SEP> 220 <SEP> 25 <SEP> Cal. <SEP> 56,14 <SEP> 5,89 <SEP> 5,46
<tb> <SEP> drate <SEP> Tr. <SEP> 56,21 <SEP> 5,58 <SEP> 5,36
<tb> 6 <SEP> # <SEP> oxalate <SEP> C26H32N2O7, <SEP> Cal. <SEP> 58,53 <SEP> 5,96 <SEP> 4,88
<tb> <SEP> (COCH)2 <SEP> 574,57 <SEP> 172 <SEP> 6O <SEP> Tr. <SEP> 58,59 <SEP> 5,43 <SEP> 4,65
<tb> 7 <SEP> # <SEP> chlorhydrate <SEP> C27H35CIN2O8, <SEP> Cal. <SEP> 56,99 <SEP> 6,55 <SEP> 4,92
<tb> <SEP> hydraté <SEP> H2O <SEP> 569,04 <SEP> 148 <SEP> 22 <SEP> Tr.<SEP> 56,81 <SEP> 6,45 <SEP> 4,87
<tb> 8 <SEP> # <SEP> chlorhydrate <SEP> C27H35CIN2O8 <SEP> Cal. <SEP> 56,81 <SEP> 6,57 <SEP> 4,91
<tb> <SEP> hydraté <SEP> 1/1 <SEP> H2O <SEP> 570,84 <SEP> 188 <SEP> 75 <SEP> Tr. <SEP> 57,14 <SEP> 6,42 <SEP> 4,93
<tb> TABLEAU I
<tb> de <SEP> -X-AR <SEP> Forme <SEP> Formule <SEP> brute <SEP> molécu- <SEP> de <SEP> Rende- <SEP> ANALYSE <SEP> ELEMENTAIRE
<tb> Code <SEP> laire <SEP> flsion <SEP> ment
<tb> <SEP> ( C) <SEP> (%) <SEP> (%) <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> 5 <SEP> # <SEP> di-chlorhy- <SEP> C24H30CI2N2O6 <SEP> 513,41 <SEP> 220 <SEP> 25 <SEP> Cal. <SEP> 56,14 <SEP> 5,89 <SEP> 5,46
<tb> <SEP> drate <SEP> Tr. <SEP> 56,21 <SEP> 5,58 <SEP> 5,36
<tb> 6 <SEP> # <SEP> oxalate <SEP> C26H32N2O7, <SEP> Cal. <SEP> 58,53 <SEP> 5,96 <SEP> 4,88
<tb> <SEP> (COCH)2 <SEP> 574,57 <SEP> 172 <SEP> 6O <SEP> Tr. <SEP> 58,59 <SEP> 5,43 <SEP> 4,65
<tb> 7 <SEP> # <SEP> chlorhydrate <SEP> C27H35CIN2O8, <SEP> Cal. <SEP> 56,99 <SEP> 6,55 <SEP> 4,92
<tb> <SEP> hydraté <SEP> H2O <SEP> 569,04 <SEP> 148 <SEP> 22 <SEP> Tr.<SEP> 56,81 <SEP> 6,45 <SEP> 4,87
<tb> 8 <SEP> # <SEP> chlorhydrate <SEP> C27H35CIN2O8 <SEP> Cal. <SEP> 56,81 <SEP> 6,57 <SEP> 4,91
<tb> <SEP> hydraté <SEP> 1/1 <SEP> H2O <SEP> 570,84 <SEP> 188 <SEP> 75 <SEP> Tr. <SEP> 57,14 <SEP> 6,42 <SEP> 4,93
<tb> TABLEAU I
No. <SEP> Poids <SEP> Point
<tb> de <SEP> -X-AR <SEP> Forme <SEP> Formule <SEP> brute <SEP> molécu- <SEP> de <SEP> Rende- <SEP> ANALYSE <SEP> ELEMENTAIRE
<tb> Code <SEP> laire <SEP> flsion <SEP> ment
<tb> <SEP> ( C) <SEP> (%) <SEP> (%) <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> 9 <SEP> # <SEP> base <SEP> C24H28N2O7 <SEP> 470,89 <SEP> 134 <SEP> 43 <SEP> Cal. <SEP> 61,21 <SEP> 6,34 <SEP> 6,14
<tb> <SEP> hydratée <SEP> 4/5 <SEP> H20 <SEP> Tr. <SEP> 61,31 <SEP> 6,20 <SEP> 5,92
<tb> 10 <SEP> # <SEP> base <SEP> C27H32N2O8 <SEP> 512,54 <SEP> 175 <SEP> 80 <SEP> Cal. <SEP> 63,27 <SEP> 6,29 <SEP> 5,47
<tb> <SEP> Tr. <SEP> 63,09 <SEP> 6,33 <SEP> 5,44
<tb> 11 <SEP> # <SEP> chlorhydrate <SEP> C26H31CIN2O8
<tb> <SEP> hydraté <SEP> 1,75 <SEP> H2O <SEP> 566,51 <SEP> 213 <SEP> 71 <SEP> Cal. <SEP> 55,12 <SEP> 5,96 <SEP> 4,95
<tb> <SEP> Tr. <SEP> 55,00 <SEP> 5,87 <SEP> 4,69
<tb> 12 <SEP> # <SEP> base <SEP> C25H31N3O7, <SEP> 524,79 <SEP> 240 <SEP> 67 <SEP> Cal. <SEP> 57,21 <SEP> 6,11 <SEP> 8,01
<tb> <SEP> hydratée <SEP> 2/5 <SEP> H2O <SEP> Tr. <SEP> 57,47 <SEP> 6,38 <SEP> 8,21
<tb> TABLEAU I
<tb> de <SEP> -X-AR <SEP> Forme <SEP> Formule <SEP> brute <SEP> molécu- <SEP> de <SEP> Rende- <SEP> ANALYSE <SEP> ELEMENTAIRE
<tb> Code <SEP> laire <SEP> flsion <SEP> ment
<tb> <SEP> ( C) <SEP> (%) <SEP> (%) <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> 9 <SEP> # <SEP> base <SEP> C24H28N2O7 <SEP> 470,89 <SEP> 134 <SEP> 43 <SEP> Cal. <SEP> 61,21 <SEP> 6,34 <SEP> 6,14
<tb> <SEP> hydratée <SEP> 4/5 <SEP> H20 <SEP> Tr. <SEP> 61,31 <SEP> 6,20 <SEP> 5,92
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<tb> <SEP> Tr. <SEP> 63,09 <SEP> 6,33 <SEP> 5,44
<tb> 11 <SEP> # <SEP> chlorhydrate <SEP> C26H31CIN2O8
<tb> <SEP> hydraté <SEP> 1,75 <SEP> H2O <SEP> 566,51 <SEP> 213 <SEP> 71 <SEP> Cal. <SEP> 55,12 <SEP> 5,96 <SEP> 4,95
<tb> <SEP> Tr. <SEP> 55,00 <SEP> 5,87 <SEP> 4,69
<tb> 12 <SEP> # <SEP> base <SEP> C25H31N3O7, <SEP> 524,79 <SEP> 240 <SEP> 67 <SEP> Cal. <SEP> 57,21 <SEP> 6,11 <SEP> 8,01
<tb> <SEP> hydratée <SEP> 2/5 <SEP> H2O <SEP> Tr. <SEP> 57,47 <SEP> 6,38 <SEP> 8,21
<tb> TABLEAU I
No.<SEP> Poids <SEP> Point
<tb> de <SEP> -X-AR <SEP> Forme <SEP> Formule <SEP> brute <SEP> molécu- <SEP> de <SEP> Rende- <SEP> ANALYSE <SEP> ELEMENTAIRE
<tb> Code <SEP> laire <SEP> flsion <SEP> ment
<tb> <SEP> ( C) <SEP> (%) <SEP> (%) <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> 13 <SEP> # <SEP> chlorhydrate <SEP> C24H31CIN2O6 <SEP> 478,96 <SEP> 254 <SEP> 74 <SEP> Cal. <SEP> 60,18 <SEP> 6,52 <SEP> 5,85
<tb> <SEP> Tr. <SEP> 59,82 <SEP> 6,61 <SEP> 6,03
<tb> 14 <SEP> # <SEP> chlorhydrate <SEP> C26H35CIN2O7, <SEP> 544,03 <SEP> 150 <SEP> 54 <SEP> Cal. <SEP> 57,40 <SEP> 6,92 <SEP> 5,15
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<tb> 15 <SEP> # <SEP> base <SEP> C27H36N2O8, <SEP> Cal. <SEP> 60,45 <SEP> 7,18 <SEP> 5,22
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<tb> TABLEAU I
<tb> de <SEP> -X-AR <SEP> Forme <SEP> Formule <SEP> brute <SEP> molécu- <SEP> de <SEP> Rende- <SEP> ANALYSE <SEP> ELEMENTAIRE
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<tb> <SEP> hydraté <SEP> 5/4 <SEP> H2O <SEP> Tr. <SEP> 56,21 <SEP> 6,87 <SEP> 4,92
<tb> TABLEAU I
No. <SEP> Poids <SEP> Point
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<tb>
Les composés de formule (I) ont été étudiés chez l'animal de laboratoire et ont montré des propriétés stimulantes de la force contractile cardiaque, sans activité sur la fréquence cardiaque, ainsi que des propriétés hypotensives et vasodilatatrices coronariennes.
<tb> de <SEP> -X-AR <SEP> Forme <SEP> Formule <SEP> brute <SEP> molécu- <SEP> de <SEP> Rende- <SEP> ANALYSE <SEP> ELEMENTAIRE
<tb> Code <SEP> laire <SEP> flsion <SEP> ment
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<tb>
Les composés de formule (I) ont été étudiés chez l'animal de laboratoire et ont montré des propriétés stimulantes de la force contractile cardiaque, sans activité sur la fréquence cardiaque, ainsi que des propriétés hypotensives et vasodilatatrices coronariennes.
Les essais ont été effectués sur le chien anesthésié au pentobarbital sodique (30 mg/kg/i.v.) et les composés de formule (I) sont administrés par voie intraveineuse. L'activité sur la force contractile cardiaque est mesurée à l'aide d'une jauge de contrainte BRODIE et WALTON fixée sur le ventricule gauche.
La pression artérielle est mesurée au niveau de l'artère fémorale à l'aide d'un capteur de pression SANBORN.
La fréquence cardiaque est comptée automatiquement par un cardiotachymètre à partir de l'onde pulsatile de pression.
Le débit coronaire est mesuré à l'aide d'une sonde électromagnétique du type STATHAM ou BIOTRONEX au niveau de l'artère coronaire.
La toxicité aiguë est évaluée selon la méthode de MIL1ER et TAINTER (Proc. Sci. Exp. Biol. Med. 1944, 57, 261).
Les résultats obtenus avec les composés de formule (I), ainsi qu'avec une substance témoin, connue pour son action cardiotonique, 1'HEPTAMYL; sont rassemblés dans le tableau II ci-après.
TABLEAU II
Composés <SEP> DL <SEP> 50 <SEP> Dose <SEP> Variation <SEP> Variation <SEP> Augmen- <SEP> Durée <SEP> Augmentatestés <SEP> (souris) <SEP> administrée <SEP> de <SEP> la <SEP> de <SEP> la <SEP> tation <SEP> en <SEP> mn <SEP> tion <SEP> de <SEP> la
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<tb> TABLEAU II (Suite)
Composés <SEP> DL <SEP> 50 <SEP> Dose <SEP> Variation <SEP> Variation <SEP> Augmen- <SEP> Durée <SEP> Augmentatestés <SEP> (souris) <SEP> administrée <SEP> de <SEP> la <SEP> de <SEP> la <SEP> tation <SEP> en <SEP> mn <SEP> tion <SEP> de <SEP> la
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<tb> <SEP> 2,5 <SEP> - <SEP> 40 <SEP> 5 <SEP> à <SEP> 30 <SEP> - <SEP> 8 <SEP> 30 <SEP> + <SEP> 300 <SEP> 20 <SEP> à <SEP> 30 <SEP> + <SEP> 63 <SEP> < <SEP> 20
<tb> 17 <SEP> 100 <SEP> 0,625 <SEP> - <SEP> 10 <SEP> 15 <SEP> 0 <SEP> - <SEP> + <SEP> 29 <SEP> 5 <SEP> à <SEP> 15
<tb> <SEP> 2,5 <SEP> - <SEP> 22 <SEP> 1 <SEP> à <SEP> 15 <SEP> + <SEP> 2 <SEP> + <SEP> 110 <SEP> + <SEP> 55 <SEP> 5 <SEP> à <SEP> 15
<tb> TABLEAU II (Suite)
<tb> <SEP> (mg/kg/i.v.) <SEP> (chien) <SEP> pression <SEP> Durée <SEP> fréquence <SEP> Durée <SEP> du <SEP> débit <SEP> force <SEP> Durée
<tb> <SEP> (mg/kg/iv.) <SEP> artérielle <SEP> en <SEP> mn <SEP> cardiaque <SEP> en <SEP> mn <SEP> coronaire <SEP> contractile <SEP> en <SEP> mn
<tb> <SEP> moyenne <SEP> (%) <SEP> (%) <SEP> cardiaque
<tb> <SEP> (%) <SEP> (%)
<tb> 9 <SEP> 200 <SEP> 0,625 <SEP> - <SEP> 8 <SEP> 5 <SEP> à <SEP> 15 <SEP> + <SEP> 3 <SEP> 10 <SEP> - <SEP> + <SEP> 28 <SEP> 5 <SEP> à <SEP> 15
<tb> <SEP> (0 <SEP> %) <SEP> 2,5 <SEP> - <SEP> 13 <SEP> 1 <SEP> à <SEP> 15 <SEP> + <SEP> 3 <SEP> 10 <SEP> + <SEP> 170 <SEP> 5 <SEP> + <SEP> 34 <SEP> 5 <SEP> à <SEP> 15
<tb> 10 <SEP> 150 <SEP> 0,625 <SEP> - <SEP> 7 <SEP> < <SEP> 5 <SEP> + <SEP> 2 <SEP> < <SEP> 5 <SEP> + <SEP> 39 <SEP> 1 <SEP> à <SEP> 15 <SEP> + <SEP> 9 <SEP> < <SEP> 10
<tb> <SEP> 2,5 <SEP> - <SEP> 16 <SEP> > <SEP> 30 <SEP> + <SEP> 12 <SEP> > <SEP> 30 <SEP> + <SEP> 46 <SEP> 20 <SEP> à <SEP> 30 <SEP> + <SEP> 53 <SEP> 10
<tb> 12 <SEP> 36 <SEP> 0,625 <SEP> -22 <SEP> à <SEP> + <SEP> 17 <SEP> 10 <SEP> à <SEP> 30 <SEP> -22 <SEP> à <SEP> + <SEP> 10 <SEP> < <SEP> 10 <SEP> + <SEP> 89 <SEP> 5 <SEP> + <SEP> 45 <SEP> 1 <SEP> à <SEP> 30
<tb> <SEP> 2,5 <SEP> - <SEP> 22 <SEP> 5 <SEP> à <SEP> 20 <SEP> - <SEP> 14 <SEP> 1 <SEP> à <SEP> 45 <SEP> + <SEP> 140 <SEP> 1 <SEP> à <SEP> 20 <SEP> + <SEP> 64 <SEP> 20
<tb> 13 <SEP> > <SEP> 200 <SEP> 0,625 <SEP> - <SEP> 38 <SEP> 10 <SEP> + <SEP> 16 <SEP> 1 <SEP> à <SEP> 20 <SEP> + <SEP> 100 <SEP> > <SEP> 20 <SEP> + <SEP> 17 <SEP> 1
<tb> <SEP> 2,5 <SEP> - <SEP> 18 <SEP> 1 <SEP> à <SEP> 45 <SEP> - <SEP> 5 <SEP> à <SEP> + <SEP> 5 <SEP> 1 <SEP> à <SEP> 30 <SEP> + <SEP> 153 <SEP> 20 <SEP> à <SEP> 45 <SEP> + <SEP> 38 <SEP> 1 <SEP> à <SEP> 45
<tb> 14 <SEP> 440 <SEP> 0,625 <SEP> - <SEP> 25 <SEP> < 2 <SEP> 0 <SEP> + <SEP> 77 <SEP> 15 <SEP> + <SEP> 29 <SEP> 15
<tb> <SEP> 2,5 <SEP> - <SEP> 5 <SEP> 15 <SEP> - <SEP> 11 <SEP> 1 <SEP> à <SEP> 11 <SEP> + <SEP> 126 <SEP> > <SEP> 15 <SEP> + <SEP> 32 <SEP> > <SEP> 15
<tb> 15 <SEP> 200 <SEP> 0,625 <SEP> - <SEP> 6 <SEP> < <SEP> 20 <SEP> + <SEP> 2 <SEP> 5 <SEP> à <SEP> 30 <SEP> + <SEP> 43 <SEP> 5 <SEP> à <SEP> 30 <SEP> + <SEP> 48 <SEP> 10 <SEP> à <SEP> 30
<tb> <SEP> (0 <SEP> %) <SEP> 2,5 <SEP> - <SEP> 28 <SEP> > <SEP> 30 <SEP> + <SEP> 10 <SEP> 5 <SEP> à <SEP> 30 <SEP> + <SEP> 125 <SEP> 10 <SEP> à <SEP> 30 <SEP> + <SEP> 79 <SEP> 10 <SEP> à <SEP> 30
<tb> 16 <SEP> 80 <SEP> 0,625 <SEP> - <SEP> 32 <SEP> < 10 <SEP> - <SEP> 14 <SEP> > <SEP> 30 <SEP> + <SEP> 270 <SEP> < <SEP> 30 <SEP> + <SEP> 65 <SEP> < <SEP> 10
<tb> <SEP> 2,5 <SEP> - <SEP> 40 <SEP> 5 <SEP> à <SEP> 30 <SEP> - <SEP> 8 <SEP> 30 <SEP> + <SEP> 300 <SEP> 20 <SEP> à <SEP> 30 <SEP> + <SEP> 63 <SEP> < <SEP> 20
<tb> 17 <SEP> 100 <SEP> 0,625 <SEP> - <SEP> 10 <SEP> 15 <SEP> 0 <SEP> - <SEP> + <SEP> 29 <SEP> 5 <SEP> à <SEP> 15
<tb> <SEP> 2,5 <SEP> - <SEP> 22 <SEP> 1 <SEP> à <SEP> 15 <SEP> + <SEP> 2 <SEP> + <SEP> 110 <SEP> + <SEP> 55 <SEP> 5 <SEP> à <SEP> 15
<tb> TABLEAU II (Suite)
Composés <SEP> DL <SEP> 50 <SEP> Dose <SEP> Variation <SEP> Variation <SEP> Augmen- <SEP> Durée <SEP> Augmentatestés <SEP> (souris) <SEP> administrée <SEP> de <SEP> la <SEP> de <SEP> la <SEP> tation <SEP> en <SEP> mn <SEP> tion <SEP> de <SEP> la
<tb> <SEP> (mg/kg/i.v.) <SEP> (chien) <SEP> pression <SEP> Durée <SEP> fréquence <SEP> Durée <SEP> du <SEP> débit <SEP> force <SEP> Durée
<tb> <SEP> (mg/kg/iv.) <SEP> artérielle <SEP> en <SEP> mn <SEP> cardiaque <SEP> en <SEP> mn <SEP> coronaire <SEP> contractile <SEP> en <SEP> mn
<tb> <SEP> moyenne <SEP> (%) <SEP> (%) <SEP> cardiaque
<tb> <SEP> (%) <SEP> (%)
<tb> 18 <SEP> 200 <SEP> 0,625 <SEP> - <SEP> 17 <SEP> > <SEP> 30 <SEP> + <SEP> 18 <SEP> 1 <SEP> à <SEP> 30 <SEP> - <SEP> + <SEP> 48 <SEP> < <SEP> 20
<tb> <SEP> (20 <SEP> %) <SEP> 2,5 <SEP> - <SEP> 25 <SEP> > <SEP> 40 <SEP> + <SEP> 17 <SEP> 1 <SEP> à <SEP> 40 <SEP> - <SEP> + <SEP> 60 <SEP> 10 <SEP> à <SEP> 40
<tb> 19 <SEP> 45 <SEP> 0,625 <SEP> - <SEP> 19 <SEP> 5 <SEP> à <SEP> 15 <SEP> - <SEP> 3 <SEP> 10 <SEP> + <SEP> 83 <SEP> 5 <SEP> à <SEP> 15 <SEP> + <SEP> 35 <SEP> 5 <SEP> à <SEP> 20
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<tb> <SEP> 2,5 <SEP> - <SEP> 5 <SEP> 5 <SEP> à <SEP> 30 <SEP> + <SEP> 8 <SEP> > <SEP> 10 <SEP> + <SEP> 12 <SEP> < <SEP> 10 <SEP> + <SEP> 52 <SEP> < <SEP> 10
<tb>
Comme il ressort des résultats exprimés dans le tableau II, les composés de formule (I) ont une nette activité stimulante de la force contractile cardiaque sans (ou peu) d'activité sur la fréquence cardiaque ainsi que des effets hypotenseurs et vasodilatateurs coronaires.
<tb> <SEP> (mg/kg/i.v.) <SEP> (chien) <SEP> pression <SEP> Durée <SEP> fréquence <SEP> Durée <SEP> du <SEP> débit <SEP> force <SEP> Durée
<tb> <SEP> (mg/kg/iv.) <SEP> artérielle <SEP> en <SEP> mn <SEP> cardiaque <SEP> en <SEP> mn <SEP> coronaire <SEP> contractile <SEP> en <SEP> mn
<tb> <SEP> moyenne <SEP> (%) <SEP> (%) <SEP> cardiaque
<tb> <SEP> (%) <SEP> (%)
<tb> 18 <SEP> 200 <SEP> 0,625 <SEP> - <SEP> 17 <SEP> > <SEP> 30 <SEP> + <SEP> 18 <SEP> 1 <SEP> à <SEP> 30 <SEP> - <SEP> + <SEP> 48 <SEP> < <SEP> 20
<tb> <SEP> (20 <SEP> %) <SEP> 2,5 <SEP> - <SEP> 25 <SEP> > <SEP> 40 <SEP> + <SEP> 17 <SEP> 1 <SEP> à <SEP> 40 <SEP> - <SEP> + <SEP> 60 <SEP> 10 <SEP> à <SEP> 40
<tb> 19 <SEP> 45 <SEP> 0,625 <SEP> - <SEP> 19 <SEP> 5 <SEP> à <SEP> 15 <SEP> - <SEP> 3 <SEP> 10 <SEP> + <SEP> 83 <SEP> 5 <SEP> à <SEP> 15 <SEP> + <SEP> 35 <SEP> 5 <SEP> à <SEP> 20
<tb> <SEP> 2,5 <SEP> - <SEP> 26 <SEP> 1 <SEP> à <SEP> 20 <SEP> - <SEP> 15 <SEP> 20 <SEP> à <SEP> 30 <SEP> + <SEP> 181 <SEP> < <SEP> 20 <SEP> + <SEP> 46 <SEP> 15 <SEP> à <SEP> 30
<tb> 20 <SEP> 85 <SEP> 0,625 <SEP> - <SEP> 1 <SEP> < <SEP> 10 <SEP> + <SEP> 2 <SEP> 10 <SEP> 0 <SEP> + <SEP> 13 <SEP> < <SEP> 5
<tb> <SEP> 2,5 <SEP> - <SEP> 5 <SEP> 5 <SEP> à <SEP> 30 <SEP> + <SEP> 8 <SEP> > <SEP> 10 <SEP> + <SEP> 12 <SEP> < <SEP> 10 <SEP> + <SEP> 52 <SEP> < <SEP> 10
<tb>
Comme il ressort des résultats exprimés dans le tableau II, les composés de formule (I) ont une nette activité stimulante de la force contractile cardiaque sans (ou peu) d'activité sur la fréquence cardiaque ainsi que des effets hypotenseurs et vasodilatateurs coronaires.
Du fait de ces propriétés et de leur faible toxicité, les composés selon l'invention trouvent leur application en thérapeutique et ils seront notamment employés dans le traitement des troubles dus à l'insuffisance cardiaque.
Ils seront administrés, seuls ou en combinaison, éventuellement associés à des véhicules pharmaceutiquement acceptables, soit par voie orale, sous forme de cachets, dragées ou gélules, à des doses pouvant aller jusqu'à 200 mg/åour (en une ou plusieurs prises)? soit par voie intraveineuse, sous forme d'ampoule injectable, à des doses pouvant aller Jusqu'a 25 mg/jour.
Claims (12)
1. Nouveaux dérivés de la triméthoxy-3,4,5 cinnamoyle pipérazine répondant à la formule générale suivante
dans laquelle X représente
- un radical méthylène (-CH2-) auquel cas Ar représente un groupe méthoxy-2
phényle ou diméthoxy-3,4 phényle,
- un groupe éthylène (-CH2-CH2-), auquel cas Ar représente un groupe
hydroxy-3 phényle ou dihydroxy-3,4 phényle,
- un enchaînement méthylène carbonyle de formule -CH2-CO- ou un enchaînement hydroxy éthylène de formule
auquel cas Ar représente l'un quelconque des motifs suivants hydroxy-3 phényle ; diméthoxy -3,4 phényle ; triméthoxy-253,4 phényle ; triméthoxy-3,4,5 phényle ; dihydroxy-3,4 phényle ; méthoxy-4 éthylènedioxy-2,3 phényle ; hydroxy-4 éthylènedioxy-2,3 phényle ; méthyl sulfonamido-4, phényle ; ou - un enchaînement hydroxy-2 propylène de formule
auquel cas
Ar représente le noyau phényle, ainsi que leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable
2. Médicament utile notamment dans le traitement des insuffisances cardiaques, caractérisé en ce qu'il contient au moins l'un des composés selon la revendication 1.
3. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 et dans laquelle X représente un radical méthylène ou éthylène, caractérisé en ce qu'il consiste à condenser la triméthoxy-3,4,5 cinnamoyle pipérazine de formule
avec les dérivés chlorés de formule
Cl-CH2-Ar1 (III) ou Cl-CH -CH2Ar2 (IIIa) où Ar1 représente un groupe méthoxy-2 phényle ou diméthoxy-3,4 phényle et Ar2 représente un groupe hydroxy-3 phényle ou dihydroxy-3,4 phényle.
4. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 et dans laquelle X représente le groupe méthylène carbonyle de formule -CH2-CO- , à l'exception du cas où Ar représente le groupement hydroxy-4 éthylène dioxy-2,3 phényle, caractérisé en ce qu'il consiste à condenser le composé de formule (II) avec les dérivés de formule
5.Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que le composé de formule (IV) est obtenu par action du bromure cuivrique en solution dans un mélange d'acétate d'éthyle et de chloroforme, sur le composé de formule
phényle ; méthoxy-4 éthylènedioxy-2,3 phényle
triméthoxy-3,4,5 phényle ; dihydroxy-3,4 phényle ; méthyl sulfonamido-4
hydroxy-3 phényle ; diméthoxy-3,4 phényle ; triméthoxy-2,3,4 phényle ;
dans laquelle Ar3 représente un groupe choisi parmi les suivants
6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que le composé de formule (v) est obtenu par action du sulfate de méthyle sur l'hydroxy -8 acétyl-5 benzodioxanne-1,4.
7. Procédé de préparation du composé de formule (I) selon la revendication 1 et dans laquelle l'enchaînement X-Ar représente le groupement
caractérisé en ce qu'il consiste à hydrolyser le composé de formule
8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que le composé de formule (VI) est obtenu par condensation du composé de formule (II) avec le composé de formule
lui-meme obtenu par action du bromure cuivrique en solution dans un mélange d'acétate d'éthyle et de chloroforme sur le composé de formule
obtenu à son tour par action du chlorure de benzyle sur l'acétyl-5 hydroxy-8 benzodioxanne-1,4.
9. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 et dans laquelle X représente le groupe hydroxy éthylène, caractérisé en ce qu'il consiste à réduire les composés de formule (I) correspondants pour lesquels X représente l'enchaînement méthylène carbonyle de formule -CH2-CO-.
10. Procédé de préparation du composé de formule (I) selon la revendication 1,dans laauelle l'enchaînement X-Ar représente le groupement
caractérisé en ce qu'il consiste à réduire le composé de formule (VI).
11. Procédé de préparation du composé de formule (I) selon la revendication 1, dans laquelle l'enchaînement X-Ar représente le groupement
caractérisé en ce qu'il consiste à condenser le composé de formule (II avec le composé de formule
lui-meme obtenu par ouverture de l'épibromhydrine par le magnésien du bromobenzène en milieu THF, en présence d'iodure cuivreux.
12. A titre d'intermédiaires de synthèse nécessaires à la préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1, les composés de formules (IVb), (V), (VI), (VII) (VIII) et (IV) où Ar3 = méthoxy-4 éthylènedioxy-2,3 phényle.
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| DE2816785A1 (de) * | 1977-04-19 | 1978-10-26 | Delalande Sa | Neue cinnamoyl-piperazine und homo-piperazine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0901469A1 (fr) * | 1996-05-10 | 1999-03-17 | Monash University | Composes antioxydants d'arylalkylpiperazine |
| EP0901469A4 (fr) * | 1996-05-10 | 2000-11-15 | Univ Monash | Composes antioxydants d'arylalkylpiperazine |
| US6232314B1 (en) | 1996-05-10 | 2001-05-15 | Monash University | Arylalkylpiperazine compounds as antioxidants |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BE887142A (fr) | 1981-07-20 |
| JPS56108766A (en) | 1981-08-28 |
| ZA81362B (en) | 1982-01-27 |
| FR2474031B1 (fr) | 1983-09-23 |
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