CH657615A5

CH657615A5 - Derives aryliques de la piperazine, leur procede de preparation.

Info

Publication number: CH657615A5
Application number: CH884/83A
Authority: CH
Inventors: Alain Platel; Alain Lacour; Guy Bourgery
Original assignee: Delalande Sa
Priority date: 1982-02-26
Filing date: 1983-02-17
Publication date: 1986-09-15
Also published as: JPS58159484A; GB2163153B; GB8517122D0; GB2163152B; GB2116967B; ES8403881A1; US4639452A; SE460788B; IT1193684B; GB2163151B; GB8517121D0; ZA831134B; CA1246076A; GB2163152A; GB2116967A; FR2522325B1; BE896009A; GB8517123D0; DE3306302A1; SE8300987L

Description

La présente invention a pour objet des dérivés aryliques de la pi-pérazine, leurs sels, ainsi que le procédé de préparation de ces dérivés et de ces sels.

Les nouveaux dérivés selon l'invention répondent plus précisément à la formule générale:

/ \

parachlorophényle, para-hydroxyphényle, (méthylènedioxy-3,4) phényle ou (diméthoxy-3,5 hydroxy-4) phényle, ou un groupe amido de structure

CO-Ndn2

où le couple (R2, R3) prend l'une quelconque des significations suivantes: (H,H), (H, alkyle en CM), (alkyle en CM, alkyle en Ci_4), (H, cycloalkyle en C3.6), (H, cycloalkyl en C3.6 méthyle), (H, phényle), (H, phényle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène), (H, io phényle substitué par un ou plusieurs groupes méthyle ou méthoxy), (H, benzyle), (H, benzyle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène), (H, benzyle substitué par un ou plusieurs groupes méthyle ou méthoxy), (CH3, benzyle), (CH3, benzyle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène), (CH3, benzyle substitué par un ou 15 plusieurs groupes méthyle ou méthoxy), (H, allyle), (H, propargyle), R2, R3 pouvant également former conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un radical pyrrolidino, pipéridino, tropa-nique de structure

-N

20

ou morpholino: Ar représentant alors un noyau phényle, un noyau phényle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, par un ou plusieurs groupes méthoxy, par un groupe méthyle, par un groupe trifluorométhyle ou par un ou deux radicaux hydroxyle, un groupe 25 1,3-benzodioxolyle où Ar4 a la même signification que dans la revendication 13, avec les composés de formule (III) pour lesquels A, a la même signification que dans la revendication 13; puis éventuellement (b) à salifier les composés ainsi obtenus.

15. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 et de leurs sels d'addition d'acide, pour lesquels X représente l'enchaînement propylène one-1, A représente un groupe éthoxycarbonyle ou amido de structure CONR2R3 où R2 et R3 ont les mêmes significations que dans la revendication 1 et Ar a la même signification que Ar, dans la formule (II) définie à la revendication 7, caractérisé en ce qu'il consiste (a) à réduire catalytiquement les composés de formule:

(■

),

30

de)

où Ar, a les mêmes significations que dans la formule (IV) définie à la revendication 8 et A, a la même signification que dans la formule (III) définie à la revendication 7 ; puis éventuellement (b) à salifier les composés ainsi obtenus.

40

un groupe 1,4-benzodioxannyle un groupe (méthoxy-5) 1,4-benzodioxannyle

Hfœp ),

un groupe napthyle, le groupe (méthoxy-3 hydroxy-4) phényle ou (hydroxy-3 méthoxy-4) phényle, le groupe (diméthoxy-3,5 hydroxy-4) phényle ou un groupe (alcoxy (en C,^)-4 diméthoxy-3,5) phényle,

A ne pouvant toutefois prendre les valeurs suivantes: CONHCH3, CONHC2H5, CONHC3H7n, CONHC3H7iso, CON(CH3)2, CON(C2H5)2, CON(C3H7n)2, CON(C3H7iso)2,

conG

coO

CON

CONH

CONHCßH,

OCH

3 »

CONH "O

Ar-X-N,

N /

N —CH, —A

(I)

dans laquelle X représente:

— soit l'enchaînement propène-2 ylène one-1 de configuration trans

3 2 1 3 2 1

(—CH2 = CH—CO—) ou propylène one-1 (—CH2 — CH2 — CO—) relié à Ar par son atome de carbone 3, auquel cas A représente:

un groupe carbohydroxamique (—CONHOH) ou hydroxymé-thyle (—CH2OH), Ar représentant alors le noyau (triméthoxy-3,4,5) phényle,

un groupe éthoxycarbonyle (COOEt), Ar représentant alors le noyau para-fluorophényle, (dichloro-3,4) phényle, (triméthoxy-2,3,4) phényle ou (triméthoxy-2,4,6) phényle,

un groupe carboxyle (COOH), Ar représentant alors le noyau quand Ar représente le groupe (triméthoxy-3,4,5) phényle ou (dimé-50 thoxy-3,5 hydroxy-4 phényle);

— soit l'enchaînement propène-1 ylène de configuration trans 12 3

(—CH = CH — CH2—) relié à Ar par son atome de carbone 1 ou propylène (—CH2 — CH2 — CH2—), auquel cas A représente un 55 groupe carboxamido, N-isopropylcarboxamido, pyrrolidinocarbo-nyle ou pipéridinocarbonyle, Ar représentant alors un groupe (triméthoxy-3,4,5) phényle ou (méthylènedioxy-3,4) phényle.

Parmi les dérivés de formule (I), on peut citer comme particulièrement intéressant les composés pour lesquels X représente l'enchaî-

60

3 2 1

nement trans — CH = CH—CO — et A représente un groupe COOH ou un groupe de formule CONR2R3 et notamment le groupe

< , CON I ou CON >

65 CONH2, CONH-

La présente invention concerne également les sels d'addition d'acide minéral ou organique (tel que l'acide chlorhydrique et l'acide

657 615

6

malêique ou oxalique par exemple) des dérivés de formule (I), ainsi que les hydrates de ces sels et dérivés.

Le procédé selon l'invention pour la préparation des composés de formule (I) pour lesquels X représente l'enchaînement propène-2

3 2 1

ylène one-1 de configuration trans (—CH = CH—CO — ou propylène one-1 ( — CH2—CH2—CO—) et Ar a les mêmes significations que dans la formule (I) excepté les valeurs p-hydroxyphényle, (hydroxy-4 méthoxy-3) phényle, (hydroxy-4 diméthoxy-3,5) phényle, (dihydroxy-3,4) phényle et (hydroxy-3 méthoxy-4) phényle,

consiste:

A) dans le cas où A représente un groupe éthoxycarbonyle ou amido de structure CONCT- 2 où R2 et R3 ont les mêmes significations que R3

dans la formule (I):

— à former le chlorure des acides de formule:

trans-Ar,-CH = CH-COOH (II)

ou

Ar, — CH2 — CH2—COOH (lia)

dans lesquelles Ar, a les mêmes significations que Ar dans la formule (I) à l'exception des valeurs p-hydroxyphényle, (hydroxy-4 méthoxy-3) phényle, (hydroxy-4 diméthoxy-3,5) phényle, (hydroxy-3 méthoxy-4) phényle et (dihydroxy-3,4) phényle, de préférence par action du chlorure de thionyle, en solution dans le toluène, le benzène, le chloroforme, le chlorure de méthylène ou le T.H.F. sur ces acides, puis à condenser les chlorures d'acide intermédiaires ainsi obtenus, avec les composés appropriés de formule:

HN^ N-CH2A, (III)

où A, représente un groupe éthoxycarbonyle ou amido de structure CONC^2 où R2 et R3 ont les mêmes significations que dans la formule (I),

— à condenser les acides de formule (II) ou (lia) et les composés appropriés de formule (III) selon la réaction dite de «Boissonnas», ou

— à traiter les acides de formule (II) ou (lia) par le complexe tri-phényl-phosphine-tétrachlorure de carbone, de préférence en solution dans le dioxanne, puis à condenser sur les intermédiaires obtenus les aminés de formule(III);

B) dans le cas où A représente un groupe éthoxycarbonyle, car-

boxyle ou amido de structure CONC^2 où R2 et R3 ont les mêmes significations que dans la formule (I), à condenser les composés de formule:

trans Ar,-CH = CH-CO-N - H (IV)

ou

Ar,—CH2—CH,—CO—j/ N-H (IVa)

dans lesquelles Ar, a les mêmes significations que dans la formule (II), avec les composés appropriés de formule:

Cl—CH2—A2 (V)

dans laquelle A2 représente un groupe carboxyle, éthoxycarbonyle

R

ou amido de structure CONCT_ 2 où R2 et R3 ont les mêmes signifi-

R3

cations que dans la formule (I), cette condensation étant de préférence effectuée en milieu aprotique (acétonitrile, acétone, T.H.F., D.M.F. ou toluène par exemple) et en présence de carbonate de potassium. Quant aux composés de formule (IV) et de formule (IVa), ils sont respectivement obtenus par condensation en milieu acide acétique des chlorures d'acide des composés de formule (II) et de formule (lia) avec le chlorhydrate de pipérazine:

HN N-H (VI)

C) dans le cas où A représente un groupe amido de structure

CONC^p 2où R, et R3 ont les mêmes significations que dans la R3

formule (I) :

— soit à condenser par la méthode de «Boissonnas» les acides de formule:

trans-Ar, - CH = CH - CO - N - CH, - COOH (VII) ou

Ar, - CH2 - CH2 - CO - N-CH, - COOH (Vlla)

dans lesquelles Ar, a les mêmes significations que dans la formule (II) avec les aminés appropriées de formule:

HNcTÎr (VIII)

R3

dans laquelle R2 et R3 ont les mêmes significations que dans la formule (I), les composés de formule (VII) et de formule (Vlla) étant quant à eux obtenus selon le protocole opératoire décrit au point B précédent,

— soit à condenser les composés de formule:

trans-Ar, - CH = CH - CO - N - CH2 - COOEt (IX) ou

Ar, - CH2 - CH2 - CO - n3 - CH, - COOEt (IXa)

dans lesquelles Ar, a les mêmes significations que dans la formule (II), avec les composés appropriés de formule (VIII), en présence de chlorure d'ammonium, les composés de formule (IX) ou (IXa) étant quant à eux préparés selon les protocoles opératoires décrits aux points A/ et B/ précédents.

Le procédé selon l'invention pour la préparation des composés de formule (I) pour lesquels X représente l'enchaînement trans-propène-2 ylène one-1 ou propylène one-1, A représente un groupe éthoxycarbonyle ou amido de structure CONR,R3 où R2 et R3 ont les mêmes significations que dans la formule (I) et Ar représente un noyau para-hydroxyphényle, (hydroxy-4 méthoxy-3) phényle, (hydroxy-3 mêthoxy-4) phényle, (hydroxy-4 diméthoxy-3,5) phényle, ou (dihydroxy-3,4) phényle, consiste à condenser en présence de di-cyclohexylcarbodiimide (DCCI) et de préférence en solution dans le chloroforme, les acides de formule:

trans-Ar,-CH = CH-COOH (IIb)

ou

Ar, — CH, — CH, — COOH (Ile)

dans lesquelles Ar2 représente un noyau hydroxy-4 phényle, (hydroxy-4 méthoxy-3) phényle, (hydroxy-3 méthoxy-4) phényle, (hydroxy-4 diméthoxy-3,5) phényle, ou (dihydroxy-3,4) phényle,

avec les composés de formule (III).

Le procédé selon l'invention pour la préparation des composés de formule (I) pour lesquels X représente l'enchaînement trans propène-2 ylène one-1 ou propylène one-1, A représente le groupe carboxyle et Ar représente un noyau hydroxy-4 phényle ou (hydroxy-4 diméthoxy-3,5) phényle, consiste à hydrolyser, de préférence par la soude aqueuse, les composés de formule (I) de structure particulière:

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7

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trans-Ar,-CH = CH-CO-N N-CH2-COOEt (la)

Ar3-CH2-CH2-CO-N N-CH2-COOEt (Ib)

dans lesquelles Ar3 représente un groupe parahydroxyphényle ou (hydroxy-4 diméthoxy-3,5) phényle.

Les composés de formules (la) et (Ib) sont quant à eux préparés conformément au procédé exposé ci-dessus à partir des composés de formule (IIb) ou de formule (Ile) et des composés de formule (III).

Le procédé selon l'invention pour la préparation des composés de formule (I) pour lesquels A représente la chaîne hydroxyméthyle consiste à condenser les composés de formule (IV) ou (IVa), dans lesquels Ar, représente le noyau (triméthoxy-3,4,5) phényle, avec l'oxyde d'éthylène, de préférence en solution dans l'éthanol.

Le procédé selon l'invention de préparation des composés de formule (I) pour lesquels A représente le groupe carbohydroxamique ( —CONHOH) consiste à condenser l'hydroxylamine, de préférence sous forme de chlorhydrate et en présence de méthylate de sodium, sur les composés de formule (I) de structure particulière:

chjo trans-CH30VCH=CH-C0-N N-CH2COOC2H5

CH30

CH,0

(le)

*3

CH,0

CH,0-<f >CH2-CH,-C0-N N — CH2COOC,HS

Le procédé selon l'invention pour la préparation des composés de formule (I) pour lesquels X représente l'enchaînement trans-propène-1

1 2 3 ylène (—CH = CH—CH2— ) consiste:

— soit à condenser les aldéhydes de formule:

trans-Ar, - CH = CH - CHO

trans-Ar, - CH = CH - CH2 - hai de préférence par le tribromure de phosphore, puis à faire réagir sur le dérivé halogéné intermédiaire obtenu les composés de formule (III) pour lesquels A, représente un groupe carboxamido, N-isopropylcarboxamido, pyrrolidinocarbonyle ou pipéridinocarbonyle.

s Les composés de formule (XII) sont pour leur part connus ou préparés par réduction par AILiH4 dans le THF des cinnamoates d'éthyle correspondants, eux-mêmes connus ou préparés conformément à la technique décrite dans «Indian J. Chem.», vol. 13, pages 10-15 (1975).

io Les composés de formule (I) pour lesquels X représente l'enchaînement propylène one-1 (-CH2-CH2-C0-), A représente un groupe éthoxycarbonyle ou de structure CONR2R3 où R2 et R3 ont la même signification que dans la formule (I) et Ar a les mêmes significations que Ar, dans la formule (II) peuvent également être

15 obtenus par réduction catalytique, de préférence en présence de palladium sur charbon à 10% et en milieu alcoolique, des composés de formule (I) de structure particulière:

trans-Ar,-CH = CH-CO-N N-CH2-A,

(le)

(Id)

(x)

dans laquelle Ar4 représente un groupe (triméthoxy-3,4,5) phényle ou (méthylène dioxy-3,4) phényle avec les composés de formule (III) pour lesques A;, représente un groupe carboxamido, N-isopropylcar-boxamido, pyrrolidinocarbonyle ou pipéridincarbonyle, puis à réduire les composés intermédiaires ainsi obtenus de préférence par le borohydrure de sodium en solution dans le mêthanol, les composés (X) étant connus ou préparés conformément à la technique décrite dans «Indian J. Chem.», vol. 13, pages 10-15 (1975);

— soit à condenser les dérivés halogénês de formule:

(xi)

dans laquelle Ar4 a les mêmes significations que dans la formule (X) et hai désigne un atome d'halogène, avec les composés de formule (III) pour lesquels A, représente un groupe carboxamido, N-isopro-pylcarboxamido, pyrrolidinocarbonyle ou pipéridinocarbonyle, de préférence dans le toluène et en présence d'une base telle que la trié-thylamine, les composés de formule (XI) étant connus ou préparés conformément à la technique décrite dans le brevet allemand N° 2 252 080.

Le procédé selon l'invention pour la préparation des composés de formule (I) pour lesquels X représente l'enchaînement propylène consiste à halogéner les composés de formule:

Ar4 - (CH2)3OH (XII)

dans laquelle Ar4 a les mêmes significations que dans la formule (X),

dans laquelle Ar, a la même signification que dans la formule (IV) et A, a les mêmes significations que dans la formule (III). 25 Les dérivés de formule (I) peuvent être salifiés selon les méthodes usuelles. La salification peut, par exemple, être obtenue par action sur ces dérivés, d'un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique ou d'un acide organique tel que l'acide oxalique ou maléique, cette opération étant de préférence réalisée dans un solvant ou un mélange de 30 solvants, tels que l'acétone, l'éthanol ou l'eau.

Les préparations suivantes sont données à titre d'exemples pour illustrer l'invention.

Exemple 1 :

trans-cinnamoyl-1 pyrrolidinocarbonylméthyl-4 pipérazine, chlorhydrate ( I)

Numéro de code: 36

A une solution de 38,5 g de chlorure de cinnamoyle (trans) dans 40 200 ml de toluène, on ajoute lentement, à température ambiante, 22,1 g de pyrrolidinocarbonylméthyl-4 pipérazine (III). Puis on laisse agiter à température ambiante pendant 4 heures, filtre le précipité et le recristallise dans l'alcool. On isole ainsi 15 g du composé attendu (rendement :=42%).

45 Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (I) et de numéros de code: 3 à 6, 10 à 16, 18 à 24, 27 à 34, 37 à 57 et 78 à 88 figurant dans le tableau I.

Exemple 2:

trans-(méthylènedioxy-3,4) cinnamoyl-1 pyrrolidinocarbonyl-4pipérazine, chlorhydrate (I)

Numéro de code: 37

A une solution refroidie à 5: C de 19,2 g d'acide (méthylène-55 dioxy-3,4) cinnamique trans (II) dans 200 ml de diméthylformamide, on ajoute 14 ml de triéthylamine, puis 9,6 ml de chloroformiate d'éthyle. On laisse à 5e C pendant 30 minutes, puis on ajoute lentement 39,4 g de pyrrolidinocarbonylmêthyl-4 pipérazine (III). On laisse ensuite 12 heures à température ambiante, puis filtre le prèci-60 pité formé. On obtient ainsi 13 g (rendement ^36%) du produit attendu.

Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (I) de numéros de code: 3 à 6, 10 à 16,18 à 24, 27 à 34, 36 et 38 à 57 figurant dans le tableau I. 65 De même, par ce procédé, mais à partir des composés de formule (VII) ou (Vlla) et des aminés de formule (VIII), on obtient les composés de formule (I) figurant dans le tableau (I) et de numéros de code: 10 à 16, 18 à 24, 27 à 34, 36 à 57 et 78 à 88.

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8

Exemple 3:

trans-(triméthoxy-2,4.6) cinnamoyl-1 N-isopropylaminocarbonylmé-thyl-4 pipérazine, Oxalate (I)

Numéro de code: 16

On maintient pendant une heure à 70° C une solution de 26 g de triphénylphosphine dans 100 ml de tétrachlorure de carbone et 300 ml de dioxanne. Puis on refroidit à 5-10c C, ajoute 14,9 g d'acide (trimêthoxy-2,4,6) cinnamique trans, laisse 30 minutes à 5-10° C,

puis ajoute 55,5 g de N-isopropylaminocarbonylméthyl-4 pipérazine (III) et chauffe la solution vers 70e C pendant deux heures. Puis on filtre, évapore le filtrat, reprend le résidu dans le chloroforme, puis extrait par une solution diluée d'acide oxalique, lave la phase aqueuse à l'éther, neutralise à l'aide de bicarbonate de sodium, filtre le précipité formé (base — point de fusion: 93° C), le dissout dans l'acétone, ajoute une solution acétonique d'acide oxalique, filtre le précipité formé et le recristallise dans la n-butanone. On isole ainsi 9 g (rendement ~36%) du composé attendu.

Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (I) de numéros de code: 3 à 6, 10 à 15,18 à 24,27 à 34, 36 à 57 et 78 à 88 figurant dans le tableau I.

Exemple 4:

trans-(triméthoxy-3,4,5) cinnamoyl-1 aminocarbonylméthyl-4 pipérazine ( I)

Numéro de code: 11

On porte pendant 3 heures à reflux une suspension de 15,3 g de (triméthoxy-3,4,5) cinnamoylpipérazine trans (IV), de 9,3 g de chlo-roacétamide et de 20,7 g de carbonate de potassium dans 200 ml d'acétonitrile. Puis on filtre, évapore le filtrat et recristallise le résidu dans l'éthanol. On isole ainsi 13 g (rendement =s72%) du composé attendu.

Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (I) figurant dans le tableau I et de numéros de code: 3 à 10,12 à 16, 18 à 24, 27 à 34, 36 à 57 et 78 à 88.

Exemple 5:

trans-(triméthoxy-3,4,5) cinnamoyl-1 N-cyclopentylaminocarbonyl-méthyl-4 pipérazine (I)

Numéro de code: 23

On porte à 90-100 C pendant 7 heures un mélange de 19,6 g de (triméthoxy-3,4,5) cinnamoyl-1 éthoxycarbonylméthyl-4 pipérazine trans (IX), de 42 g de cyclopentylamine (VIII) et de 2 g de chlorure d'ammonium. Puis on évapore sous vide l'excès d'amine et reprend le résidu dans l'eau, extrait au chloroforme, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat. Le produit obtenu est cristallisé dans l'éther et recristallisé dans l'acétate d'éthyle, puis dans l'alcool isopropylique. On obtient ainsi 2,6 g du composé attendu (rendement ~ 12%).

Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (I) figurant dans le tableau I et de numéros de code: 10 à 16, 18 à 24, 27 à 34, 36 à 57 et 78 à 88.

Exemple 6:

trans-(hydroxy-4 méthoxy-3) cinnamoyl-1 N-isopropylaminocarbo-nylméthyl-4 pipérazine (I)

Numéro de code: 26

A une solution refroidie à 0° C de 9,7 g d'acide (hydroxy-4 méthoxy-3) cinnamique trans (IIb) et de 9,2 g de N-isopropylamino-carbonylméthyl pipérazine (III) dans 250 ml de dioxanne, on ajoute 10,3 g de DCCI. Puis on laisse à température ambiante pendant 70 heures, filtre, évapore le filtrat et Chromatographie le résidu sur une colonne de silice. Par êlution par le mélange chlorure de méthylène (95%)/méthanol (5%), on obtient 6 g (rendement ~33%) du produit attendu que l'on recristallise dans l'éther isopropylique.

Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient le composé de formule (I) figurant dans le tableau I et de numéros de code 25. et 74 à 77. ainsi que le composé de formule (la): trans-para-hydroxycinnamoyl-1 éthoxycarbonylméthyl-4 pipérazine, chlorhydrate dont les caractéristiques sont les suivantes: Point de fusion: 248 C 5 Formule brute: C17H23C1N204 Poids moléculaire: 354,83 Analyse élémentaire:

C

H

N

10

Calculé (%)

57,54

6,53

7,90

Trouvé (%)

57,12

6,66

7,86

Exemple 7:

15 trans-acide [((hydroxy-4) cinnamoyl-1 ) pipérazinyl-4 J-2 acétique (I)

Numéro de code: 8

On porte à 60 C pendant 90 minutes une solution de 3,5 g de para-hydroxycinnamoyl-1 éthoxycarbonylméthyl-4 pipérazine (la) dans 30 ml de NaOH aqueuse IN, puis on acidifie à pH 6-5 à l'aide d'acide chlorhydrique aqueux IN, filtre le précipité obtenu et le lave sur le filtre à l'éthanol. On obtient ainsi 1,6 g (rendement ^=55%) du produit attendu.

Exemple 8:

trans-(triméthoxy-3,4,5) cinnamoyl-1 (hydroxy-2) éthy 1-4pipérazine, maléate (I)

Numéro de code: 2

On porte à 60e C une solution de 15 g de trans-(triméthoxy-3,4,5) cinnamoyl pipérazine (IV) et de 2 ml de pipêridine dans 40 ml d'alcool. Puis on fait passer un courant gazeux d'oxyde d'éthylène (jusqu'à absorption de 0,05 mole) et on laisse à 60e C pendant 1 heure, puis à température ambiante pendant 12 heures. Puis on évapore et on Chromatographie le résidu sur une colonne de silice. 35 On élue par le mélange chlorure de méthylène (95%)/méthanol (5%) et dissout le produit pur obtenu dans l'acétone. On ajoute une solution acétonique d'acide maléique et filtre le précipité formé. On isole ainsi le produit attendu avec un rendement de 76%.

40 Exemple 9:

trans-acide [ (triméthoxy-3,4,5 cinnamoyl)-4 pipérazinyl-1 ] acéthyl-droxamique (I)

Numéro de code: 1 45 A une solution refroidie à 5e C de 13,8 g de sodium dans 300 ml de méthanol, on ajoute une solution de 20,8 g de chlorhydrate d'hy-droxylamine dans 200 ml de méthanol. On filtre et au filtrat on ajoute à température ambiante 68,8 g d'ester éthylique de l'acide [(triméthoxy-3,4,5 cinnamoyl)-4 pipêrazinyl-l]acétique (trans). s0 Après 20 heures de réaction, on évapore le solvant, reprend le résidu dans l'eau, lave à l'éther, puis ajoute une solution de 18 g d'acide acétique dans 30 ml d'eau. On filtre le précipité obtenu, le lave à l'eau, le sèche sous vide et le recristallise dans 280 ml d'acétone à 70%. On isole 37 g du produit attendu (rendement ~47%).

55

Exemple 10:

trans-(triméthoxy-3,4,5) cinnamyl-1 N-isopropylaminocarbonylmé-thyl-4 pipérazine (I)

Numéro de code: 58 so On porte à 40 C pendant 1 heure un mélange de 8,8 g de trans-(triméthoxy-3,4,5) cinnamaldéhyde (X) et de 7,4 g de N-isopropyl-aminocarbonylméthyl-4 pipérazine (III) dans 300 ml de méthanol, puis on ajoute lentement 6 g de borohydrure de sodium. Après une heure, on évapore le solvant, reprend le résidu dans le chloroforme, 65 le lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat. On recristallise le produit obtenu dans l'éther isopropylique puis dans l'acétate d'éthyle. On isole ainsi 2 g (rendement = 16%) du produit attendu.

25

9

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Exemple II:

trans-(méthylènedioxy-3,4) cinnamyl-1 pyrrolidinocarbonylméthyl-4 pipérazine, chlohydrate (I)

Numéro de code: 61 5

A une solution de 2,6 g de pyrrolidinocarbonylmêthyl-4 pipérazine (III) dans 16 ml de toluène et 0,9 ml de triéthylamine, on ajoute lentement à température ambiante, 1,6 g de trans-(méthylènedioxy-3,4) phényl-3 bromo-1 propène-2 (XI). Puis on laisse 12 heures à température ambiante, filtre, évapore le filtrat, cristallise le résidu io dans l'éther. On obtient 1,5 g (rendement =;65%) de produit qui correspond au composé attendu sous forme base (point de fusion: 110 C). Ce produit est ensuite dissous dans l'éthanol, on ajoute une solution d'acide chlorhydrique =6,5N dans l'éthanol et filtre le précipité obtenu qui correspond au produit attendu. 15

Exemple 12:

[(triméthoxy-3,4,5) phényle-3 propyl]-l N-isopropylaminocarbonyl-méthyl-4 pipérazine, dioxalate (I)

Numéro de code: 62 ?0

A une solution de 24 g de (triméthoxy-3,4,5) phényle-3 propanol-1 (XII) dans 200 ml de chloroforme, on ajoute lentement 57,2 g de tribromure de phosphore (PBr3). Puis on laisse agiter à température ambiante pendant 1 heure, dilue par de l'eau, décante la phase organique, la lave à l'aide d'une solution saturée de bicarbonate de 25

sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat. On cristallise le résidu dans l'éther de pétrole et le dissout dans 150 ml d'acétonitrile. On ajoute 13,8 g de carbonate de potassium et 6,8 g de N-isopropylaminocarbonylméthyl-4 pipérazine (III) et on porte le mélange au reflux pendant 7 heures. Puis on filtre l'insoluble,

évapore le filtrat, dissout le résidu dans le chloroforme, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat, dissout le résidu dans l'éthanol, ajoute une solution éthanolique d'acide oxalique, filtre le précipité obtenu et le recristallise dans l'alcool absolu. On isole ainsi 4 g (rendement =:20%) du produit attendu.

Le composé de formule (I) et de numéro de code 63 répertorié dans le tableau I peut également être préparé par mise en œuvre de ce même procédé, mais à partir des réactifs correspondants.

Exemple 13:

(triméthoxy-3,4,5) phényle-3 f (N-triméthoxy-3,4,5) benzylaminocar-bonylméthyl-4 pipérazinyl-lj-l propanone (I)

Numéro de code: 57

On porte à 50° C pendant 5 heures 30 minutes sous pression d'hydrogène une suspension de 6 g de composé (I) de numéro de code 29 et de 1 g de palladium sur charbon à 10% dans 500 ml d'éthanol. Puis on filtre et évapore le filtrat. On Chromatographie le résidu sur une colonne de silice. Par élution par le mélange chlorure de méthylène (90%)/méthanol (10%), on isole 5,4 g du produit attendu (rendement es 90%).

Tableau I

Ar-X—N N — CH2-A

n° de code

Ar-

-X-

A-

Forme

Formule brute

Poids moléculaire

Point de fusion (Q

Analyse élémentaire

%

C

H

N

1

CH3°W

ch3°-^ cH3r

— CH = CH — CO — (trans)

—CONHOH

Base cigh^njoo

379,40

134

Calculé:

—

-

Trouvé:

...

--

...

2

CH3°W

ch3o-M-

cn3r

— CH = CH — CO — (trans)

-CH2OH

Maléate

C22^3ON2oI)

466,48

159

Calculé:

56,64

6,48

6,01

Trouvé:

56,35

6,43

6,16

3

f-o

— CH = CH —CO — (trans)

-CCOEt

HCl c17h22cifn2o3

356,82

205

Calculé:

57,22

6,21

7,85

Trouvé:

57,19

6,23

7,93

4

ci-b-

— CH = CH —CO — (trans)

-CCOEt

Base c17h20ci2n2o3

371,26

92

Calculé:

54,99

5,43

7,55

Trouvé:

54,79

5,41

7,69

5

CH Q

CH30-O-

— CH = CH — CO — (trans)

-CCOEt

Maléate c24h32n2oIO

508,51

127

Calculé:

56,68

6,34

5,51

Trouvé:

56,59

6,40

5,53

6

ch3? ffl3°-W~ ch3o

— CH = CH —CO — (trans)

-CCOEt

Oxalate c22h30n2o10

482,48

177

Calculé:

54,76

6,27

5,81

Trouvé:

54,36

6,30

5,75

7

ci-ü-

— CH = CH —CO — (trans)

— CCOH

Base + 1,8 H20

c15h17cin2o3 +

1,8 H20

314,42

176

Calculé:

57,30

5,65

8,91

Trouvé:

56,88

6,34

8,85

8

— CH = CH —CO — (trans)

— CCOH

Base + 5,4% H20

c15h18n2o4 +

5,4% H20

306,91

>260

Calculé:

58,69

6,51

9,13

Trouvé:

59,04

6,62

9,07

Tableau I (suite)

n° de code

Ar-

-X-

À-

Forme

Formule brute

Poids moléculaire

Point de fusion co

Analyse élémentaire

%

C

H

n

9

— ch = ch — co — (trans)

— cooh

Base + 1,4%H20

C16H1SN205 + 1,4% H20

322,84

186

Calculé:

59,52

5,78

8,68

Trouvé:

59,41

6,06

8,59

10

o-ö-

— ch = ch — co — (trans)

-conh2

HCl c15h19ci2n3o2

344,24

253

Calculé:

52,33

5,56

12,21

Trouvé:

52,08

5,54

12,22

11

ch3cT

-CH = CH-CO-( trans)

-conh2

Base

Ci8H25N3Os

363,40

202

Calculé:

59,49

6,92

11,56

Trouvé:

59,35

6,82

11,70

12

«b-

— CH = CH — CO — (trans)

-conh2

HCl + 3,7% H20

c16h20cin3o4 +

3,7% H20

367,39

195

Calculé:

52,30

5,90

11,44

Trouvé:

52,48

6,03

11,76

13

«b-

— CH = CH — CO — (trans)

— con^"^^3 CUIN^«.CH3

HCl c18h24cin3o4

381,85

254

Calculé:

56,61

6,34

11,01

Trouvé:

56,41

6,54

10,94

14

c6

—CH=CH—CO— (trans)

-CONH-<^

Base

C22H27N302

365,46

140

Calculé:

72,30

7,45

11,50

Trouvé:

72,36

7,33

11,71

15

ch.ochj)

«J8-

— CH = CH — CO — (trans)

-CONH-<^

Oxalate c23h33n3o9

495,51

170

Calculé:

55,75

6,71

8,48

Trouvé:

55,76

6,90

8,63

16

^3° ch3°~^y>-

ch/

— CH = CH — CO — (trans)

— CONH

Oxalate c23h33n3o9

495,51

170

Calculé:

55,75

6,71

8,48

Trouvé:

55,46

6,40

8,55

Tableau I (suite) m

N° de code

Ar-

-X-

A-

Forme

Formule brute

Poids moléculaire

Point de fusion ("C)

Analyse élémentaire

%

C

H

N

Calculé:

Trouvé:

18

Q-

— CH = CH —CO — (trans)

-CONH-<^

HCl

C18H2ûC1N302

351,87

>260

Calculé:

61,44

7,45

11,94

Trouvé:

61,43

7,37

11,92

19

—CH = CH —CO — (trans)

-CONH-<^

Oxalate + 3/s H20

c21h2Vn3o8

+ 3/s H20

460,26

188

Calculé:

54,80

6,18

9,13

Trouvé:

55,24

6,54

8,89

20

ch3O-^ ch3(T

—CH = CH —CO — (trans)

— CONH-j—

Base c22h33n3o5

419,51

188

Calculé:

62,98

7,93

10,02

Trouvé:

63,17

7,88

10,25

21

CH3°W

CH3°"W

ai/

—CH=CH—CO— (trans)

— CONHC4H,„

Base c22h33n3o5

419,51

148

Calculé:

62,98

7,93

10,02

Trouvé:

62,94

8,16

10,10

22

CH30W

CH3°-0-

ch3CT

— CH = CH — CO — (trans)

-conh^y«

Base c22h33n3o5

419,51

156

Calculé:

62,98

7,93

10,02

Trouvé:

63,20

8,01

9,76

23

CH30V^ CHf-p-

CH.O

— CH = CH — CO — (trans)

-CONH-^J

Base c23h33n305

431,52

163

Calculé:

64,01

7,71

9,74

Trouvé:

64,10

7,82

9,79

24

CH30"©-

cn3r

— CH = CH — CO — (trans)

-CONH-£)

Base c24h35n3o5

445,54

138

Calculé:

64,69

7,92

9,43

Trouvé:

64,41

7,85

9,16

Tableau I (suite)

n° de code

Ar-

-x-

A-

Forme

Formule brute

Poids moléculaire

Point de fusion ( c)

Analyse élémentaire

%

c

H

N

25

H0-@-

— CH = CH — CO — (trans)

—CONH—^

HCl + 1,4% H20

C18H26C1N303

+ 1,4% H20

372,94

244

Calculé:

57,97

7,17

11,26

Trouvé:

58,18

7,54

11,19

26

CH3^ H0"W"

-CH = CH-CO-(trans)

-CONH-^

Base ci9h27n3o4

361,43

159

Calculé:

63,14

7,53

11,63

Trouvé:

62,94

7,84

11,93

27

CH3°\—,

ch30

— CH = CH — CO — (trans)

-CONW^

Base

C21H29N3Os

403,47

155

Calculé:

62,51

7,25

10,42

Trouvé:

62,27

7,20

10,42

28

CH3Vx a^op, c»3o

— CH = CH — CO — (trans)

-conh'^

Base

C2iH27N305

401,45

161

Calculé:

62,82

6,78

10,47

Trouvé:

62,45

6,37

10,42

29

CH^ CH 0

— CH = CH —CO — (trans)

-cdîwa

* och3 "

Base c28h37n3o8

543,60

174

Calculé:

61,86

6,86

7,73

Trouvé:

61,73

7,04

7,75

30

Ctì^Q

— CH = CH — CO — (trans)

CH3

CH f

Base

C26H33N305

467,55

200

Calculé:

66,79

7,11

8,09

Trouvé:

66,58

7,04

8,84

31

CH^O

— CH = CH — CO — (trans)

clw

-oow-vj

CI

Base

C26H29C12N30s

598,43

>250

Calculé:

52,17

4,88

7,02

Trouvé:

52,09

4,92

7,13

32

— CH = CH — CO — (trans)

/——

-CO-N

Maléate

C25H35N309

533,56

109

Calculé:

58,52

6,61

7,88

Trouvé:

58,40

7,74

7,99

as

Ol

CN H* Ol

Tableau I (suite)

N° de code

Ar-

-X-

A-

Forme

Formule brute

Poids moléculaire

Point de fusion

C'C)

Analyse élémentaire

%

C

H

N

33

CH3O CH3OA

<h/

— CH = CH —CO — (trans)

-OO-tQ

1,5 Oxalate

C25H.,4N3On

552,55

200

Calculé:

54,34

6,20

7,60

Trouvé:

54,25

6,25

7,63

34

au>

aiò-

«f!

—CH=CH—CO— (trans)

-coO

1,5 Oxalate

566,57

218

Calculé:

55,11

6,63

7,34

Trouvé:

55,22

6,40

7,42

Calculé:

Trouvé:

36

&

-CH = CH-CO — (trans)

-conG

HCl

C19H2ÖC1N302

363,88

>260

Calculé:

62,71

7,20

11,55

Trouvé:

62,57

7,59

11,53

37

°b-

—CH=CH—CO— (trans)

-conQ

HCl c20h26cin3o4

407,86

>260

Calculé:

58,89

6,43

10,30

Trouvé:

58,63

6,16

10,50

38

r-O-

— CH = CH — CO — (trans)

-conQ

Oxalate

C21H2üFN3Oü

435,44

156

Calculé:

57,92

6,02

9,65

Trouvé:

57,52

6,00

9,52

39

CHA W-

— CH ■= CH — CO — (trans)

-con^J

Bas

+ h2o

C2iH20N3O4 + '/4 H20

391,97

176

Calculé:

64,34

7,59

10,72

Trouvé:

64,60

7,64

10,84

40

-CH=CH—CO— (trans)

—G

HCl c19h24ci3n3o2

432,78

>260

Calculé:

52,73

5,59

9,71

Trouvé:

52,46

5,47

9,44

Tableau I (suite)

N° de code

Ar-

-X-

A-

Forme

Formule brute

Poids moléculaire

Point de fusion

(°c)

Analyse élémentaire

%

C

H

n

41

— CH = CH —CO — (trans)

-CONG

HCl

C20H25ClF3N3O2

431,88

>260

Calculé:

55,62

5,83

9,73

Trouvé:

55,41

5,88

9,64

42

«b-

— CH = CH — CO — (trans)

-CONQ

HCl +

Vi h2o c21h28cin3o4

+ Vs h2o

All,92

236

Calculé:

58,94

6,75

9,82

Trouvé:

59,16

6,66

9,82

43

CH3°V-A

0

— CH = CH — CO — (trans)

1,5 Oxalate + Vs h2o c24h32n3oi0 + Vs h2o

526,12

188

Calculé:

54,79

6,21

7,99

Trouvé:

54,79

6,00

7,70

44

ffljO CH3° ~W~

— CH = CH — CO — (trans)

-cœQ

Oxalate +

2/s h20

c23h31n3o8 +2/s h2o

484,71

193

Calculé:

56,99

6,61

8,67

Trouvé:

56,78

6,53

8,52

45

A3 Qr

— CH = CH — CO — (trans)

-conQ

5A Oxalate + Vs h2o c20h27n3o2

+ 5/4 c2h204 + Vs h2o

457,49

202

Calculé:

59,05

6,59

9,18

Trouvé:

58,94

7,05

8,65

46

— CH = CH —CO — (trans)

-conQ

HCl c20h28cin3o2

377,90

>260

Calculé:

63,56

7,47

11,12

Trouvé:

63,61

7,71

11,24

47

«-Ö-

— CH = CH — CO — (trans)

-°°NG

HCl c19h„a»nj02

398,33

>260

Calculé:

57,29

6,33

10,55

Trouvé:

57,37

6,47

10,35

48

r3

o-

— CH = CH—CO — (trans)

~CONG

Oxalate + 2/s h20

c22h29n307

+ 2/s h20

454,68

193

Calculé:

58,11

6,61

9,24

Trouvé:

58,13

6,58

8,62

Tableau I (suite)

n° de code

Ar-

-x-

A-

Forme

Formule brute

Poids moléculaire

Point de fusion (°c)

Analyse élémentaire

%

c

H

n

49

oo,3

— CH = CH — CO — (trans)

r

-con

HCl +

/t H2O

c2ih30cin3o4 + '/4 h2o

428,43

240

Calculé:

58,81

7,18

9,81

Trouvé:

58,85

7,03

9,85

50

— CH = CH — CO — (trans)

—con' i \ 1

Oxalate + !/4 H20

C21H2(ìC1N300 + '/4 H20

456,40

120

Calculé:

55,26

5,85

9,21

Trouvé:

55,23

6,15

9,04

51

ch3°v-v etoo-

ch30

— CH = CH—CO — (trans)

-con^j

HCl + Ve H20

C23H34C1N3Os

+ '/fi h2o

496,81

230

Calculé:

55,60

7,55

8,46

Trouvé:

55,95

7,20

8,75

52

ch3°-©"

— CH = CH —CO — (trans)

-con^J

HCl + Vs h2o c20h28cin3o3 + Vs h2o

397,51

249

Calculé:

60,43

7,20

10,57

Trouvé:

60,18

7,16

10,59

53

ch3°\ &

— CH = CH —CO — (trans)

-conQ

Oxalate +

% h2o c24h31n309

+ 3/4 H20

519,02

245

Calculé:

55,54

6,31

8,10

Trouvé:

55,78

6,01

8,03

54

>■€>

ch30

— CH = CH —CO — (trans)

-co nQ

1,4 HCl + 4/ioH20

c24h35n3os

+ 1,4 HCl + 4/io H20

503,80

218

Calculé:

57,21

7,44

8,34

Trouvé:

56,94

7,48

8,65

55

°b-

-CH=CH—CO— (trans)

-coO

HCl c21h28cin3o4

421,91

250

Calculé:

59,78

6,69

9,96

Trouvé:

59,36

7,03

9,97

56

— CH = CH — CO — (trans)

/-\

-CON }

HCl c20h27ci2n3o2

412,35

254

Calculé:

58,25

6,60

10,19

Trouvé:

58,04

6,75

10,23

Tableau I (suite)

n° de code

Ar-

-X-

A-

Forme

Formule brute

Poids moléculaire

Point de fusion ("C)

Analyse élémentaire

%

C

h n

57

ch30

-ch2ch2-co-

-C0NH/\

VftSfs

Base c28h39n3o8

545,62

159

Calculé:

61,63

7,21

7,70

Trouvé:

61,40

7,31

7,39

58

o o

-ch=ch-ch2-

(trans)

— conh —^

Base c21h33n3o4

391,49

130

Calculé:

64,62

8,50

10,73

Trouvé:

64,18

8,69

10,54

59

%■ «,r

-ch=ch-ch2-

(trans)

dioxalate

C24h35n3os

583,58

240

Calculé:

53,51

6,39

7,20

Trouvé:

53,26

6,46

7,11

60

$b-

CH 0

-ch=ch-ch2-

(trans)

-coO

2,2 Oxalate c23h35n3o4

+ 2,2 (c2h204)

615,61

188

Calculé:

53,45

6,45

6,83

Trouvé:

53,42

6,83

6,78

61

£

o

-ch=ch-ch2-

(trans)

-CQN^~j

1,35 HCl + 2,7% H20

C20H27N3O3 + 1,35 HCl + 2,7% H20

417,80

207

Calculé:

57,49

7,14

10,06

Trouvé:

57,38

7,00

10,13

62

CH3°)_^

^3°-Ò-

C.H 0

-(CH2)3-

—conh—^

dioxalate +

Vi h2o c25h39o12 + Vi h2o

582,59

188

Calculé:

51,54

6,92

7,21

Trouvé:

51,34

6,76

7,04

63

C»30

~(CH2)j-

-CONO

dioxalate c26h39n3o12

585,59

260

Calculé:

53,32

6,71

7,18

Trouvé:

52,95

6,68

7,17

0\ in o o\

i—i m

Tableau I (suite)

N° de code

Ar-

-X-

-A

Forme

Formule brute

Poids moléculaire

Point de fusion ( C)

Analyse élémentaire

%

C

H

N

74

H0-O-

— CH = CH —CO — (trans)

-™G

Oxalate

^-*21H 2 7 N 3 0 7

433,45

2; 200 (décomposition)

Calculé:

58,19

6,28

9,70

Trouvé:

58,19

6,45

9,71

75

ho ^

«a

-CH = CH —CO — (trans)

-conQ

Oxalate

C2lH27N308

449,45

Ä200 (décomposition)

Calculé:

56,12

6,06

9,35

Trouvé:

55,86

6,28

9,28

76

— CH = CH — CO — (trans)

-000

Oxalate

447,48

227

Calculé:

59,05

6,53

9,39

Trouvé:

59,11

6,75

9,50

77

*°Xl

— CH = CH —CO — (trans)

-co0

Oxalate c22h29n30s

463,48

195

Calculé:

57,01

6,31

9,07

Trouvé:

57,20

6,59

9,13

78

OCH

OC

— CH = CH —CO — (trans)

-co0

Base c22h29n3o3

371,47

127

Calculé:

67,90

7,87

11,31

Trouvé:

67,92

7,95

11,43

79

OLO

b-

— CH = CH — CO — (trans)

-co0

HCl + 4,3% H20

c21h3„cin.5o3

+ 4,3% H20

426,30

220

Calculé:

59,17

7,57

9,86

Trouvé:

59,21

7,31

9,84

80

a3o@-

—CH=CH—CO— (trans)

-co0

HCl

C21H3OC1N303

407,93

210

Calculé:

61,83

7,41

10,30

Trouvé:

61,65

7,47

10,30

81

o^o m3°Ó-

—CH=CH—CO— (trans)

-co0

Base

C22H31N3O4

401,49

106

Calculé:

65,81

7,78

10,47

Trouvé:

65,68

7,63

10,34

Tableau I (suite)

n° de code

Ar-

-X-

-A

Forme

Formule brute

Poids moléculaire

Point de fusion C'C)

Analyse élémentaire

%

c h

n

82

ö-

q)3o

— ch = ch — co — (trans)

-co0

Base c22h3in3o4

401,49

119

Calculé:

65,81

7,78

10,47

Trouvé:

65,57

7,51

10,58

83

cho CH3O

— ch = ch — co — (trans)

-co0

1,5 Oxalate c22h31n304 (base) + 1,5 Oxalate (c25h34n3o10)

536,55

240

Calculé:

55,96

6,39

7,83

Trouvé:

55,84

6,36

7,66

84

ch_0

»3°3

kJ-

0^0 v-/

— ch = ch — co — (trans)

-co0

HCl c23H34c1n3os

467,98

190

Calculé:

59,03

7,32

8,98

Trouvé:

59,22

7,51

9,01

85

Csx

— CH = CH — CO — (trans)

-con^

HCl c22h30cin3o4

435,94

~200 (décomposition)

Calculé:

60,61

6,94

9,64

Trouvé:

60,60

7,10

9,49

86

<¥£>

— CH = CH — CO — (trans)

-con^

HCl c21h30cin3o2

391,93

220

Calculé:

64,35

7,72

10,72

Trouvé:

64,33

7,73

10,99

87

— ch = ch — co — (trans)

-co0

HCl c21h27cif3n3o2

445,91

>200 (décomposition)

Calculé:

56,56

6,10

9,42

Trouvé:

56,76

5,86

9,50

88

ci cA

— ch = ch- co — (trans)

-COlQ

Base c20h25ci2n3o2

410,34

153

Calculé:

58,54

6,14

10,24

Trouvé:

58,40

6,05

10,01

89

CH|ÌW

ch3o

—ch=ch—co— (trans)

-con^\

Base c25h35n3os

457,55

175

Spectre RMN (CDCi3) 8 ppm: 6,68 et 7,5, d(J= 15Hz): ÇH=ÇH trans; 6,65, s: 2H aromatiques; 4,4, m: 2 protons tropaniques en positions 1 et 5; 3, 82, s: 3CHO; 3,65,m: ^4h pipéraziniques; 3, 10, s: N-CH2 - CO - ; 2,5,m : 4H pipéraziniques; 1,6,m; 10H tropaniques vo

Os Ut

-ì

C\

>—l Ul

657 615

20

Les dérivés de formule (I) et leurs sels et hydrates ont été étudiés chez l'animal de laboratoire et on révélé des activités pharmacologi-ques et notamment des activités stimulantes, protectrices et/ou correctrices des fonctions cérébrales.

Ces activités ont été mises en évidence notamment par le test de la rétention mnésique de l'activité exploratoire effectué selon le protocole suivant:

On mesure dans un appareil Actimètre Apelab [Boissier et Simon, «Arch. Int. Pharmacodyn.», 158, 212 (1965)], l'activité exploratoire pendant 5 minutes de souris mâles Swiss-Webster, puis les animaux reçoivent une injection par voie intrapéritonéale (ou par voie orale), des composés de formule (I) ou leurs sels ou de sérum physiologique. Après une semaine, on mesure de nouveau l'activité

exploratoire des animaux traités et l'effet sur la rétention mnésique est mesurée par une habituation, c'est-à-dire par une diminution statistiquement significative (t de Student par groupes appariés) de l'activité exploratoire.

5 Pour illustrer l'invention, nous donnons dans le tableau II ci-dessous, les résultats obtenus avec quelques composés selon l'invention.

La toxicité aiguë approchée est déterminée selon la méthode 10 décrite par Miller et Tainter dans «Proc. Soc. Exp. Biol. Med.», 57, 261 (1944).

Les résultats obtenus avec quelques composés selon l'invention sont également rassemblés, à titre d'exemples, dans ce tableau II.

Tableau II

Composé testé N° de code

Test mnésique

Toxicité aiguë

Dose (souris) (mg/kg/i.p.)

% de diminution de l'activité exploratoire

Dose (souris) (mg/kg/i.v., i.p. ou p.o)

% de mortalité

2

1

14,7

—

8

3

17,5

—

11

3

28,4

200 i.v.

0

12

10

14,4

—

23

3

18,4

200 i.v.

0

26

10

14,3

—

29

3

9,9

200 i.v.

0

36

10

18,4

200 i.v.

0

37

1

25,2

400 i.p.

0

38

3

28,6

200 i.v.

10

40

3

28,9

120 i.v.

50

43

10

23,8

—

44

3

24,0

200 i.v.

0

47

1

26,5

200 i.v.

0

48

30

26,1

200 i.v.

0

49

1

15,7

205 i.v.

50

55

3

18,7

—

56

3

23,5

—

Comme le montrent les résultats précédents, les composés selon l'invention présentent une activité pharmacologique marquée et une faible toxicité. Ces composés trouvent donc leur application en thérapeutique. Ainsi, ils seront notamment employés pour stimuler l'efficience intellectuelle chez le sujet normal, pour préserver les fonctions cérébrales chez le sujet âgé et pour traiter les troubles de la vigilance et/ou de la mémorisation, consécutifs à diverses pathologies, notamment les traumatismes crâniens, les commotions cérébrales ou les accidents cérébrovasculaires aigus ou subaigus.

La présente invention s'étend par ailleurs aux compositions pharmaceutiques renfermant, comme principe actif, l'un au moins des dérivés de formule (I) ou leurs sels et hydrates, ces compositions pouvant être formulées notamment en vue de leur administration orale ou parentérale. Ainsi, elles pourront par exemple être administrées par voie orale sous forme de dragées, gélules, comprimés, ou sous forme de soluté buvable à des doses pouvant aller jusqu'à 2,5 g/jour en plusieurs prises par jour (jusqu'à six prises) ou par voie parentérale sous forme d'ampoules injectables contenant jusqu'à 1 g de principe actif (1 à 3 injections journalières).

Dans le cas de l'administration orale sous forme de dragées, gélules et comprimés, ces derniers pourront avantageusement contenir un véhicule (tel que dérivés cellulosiques, polymères vinyliques ou gommes) qui permet une modulation de la libération du principe actif. Les solutés buvables seront avantageusement des solutions ou suspensions aqueuses (véhicule = eau) ou des solutions ou suspensions partiellement aqueuses (véhicule = eau + alcool, eau + glycérine ou eau + propylène glycol). Enfin, dans le cas de l'administration par voie parentérale, le principe actif pourra être injecté sous so forme de suspension ou de solutions injectables de lyophilisats contenant ce principe actif.

40

45

R

Claims

657 615

2

REVENDICATIONS I. Dérivés de la pipérazine, répondant à la formule générale:

Ar-X-N

\ /

,N-CH,-A

(I)

1,3-benzodioxolyle

■CO1,

<-€0 '■

dans laquelle X représente:

— soit l'enchaînement propène-2 ylène one-1 de configuration trans

3 2 1 3 2 1

(—CH = CH —CO —) ou propylène one-1 (—CH2 —CH2 —CO—) relié à Ar par son atome de carbone 3, auquel cas A représente:

un groupe carbohydroxamique (—CONHOH), Ar représentant alors le noyau (triméthoxy-3,4,5) phényle,

un groupe éthoxycarbonyle (COOEt), Ar représentant alors le noyau (triméthoxy-2,3,4) phényle ou (triméthoxy-2,4,6) phényle, un groupe carboxyle (COOH), Ar représentant alors le noyau para-chlorophényle, para-hydroxyphényle, (méthylènedioxy-3,4) phényle ou (diméthoxy-3,5 hydroxy-4) phényle, ou un groupe amido de structure CO — N\j^2 où le couple (R,, R3)

prend l'une quelconque des significations suivantes: H,H; H, alkyle en CM; alkyle en CM, alkyle en CM; H, cycloalkyle en C3.6; H, cy-cloalkyl en C,.f, méthyle; H, phényle; H, phényle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène; H, phényle substitué par un ou plusieurs groupes méthyle ou méthoxy; H, benzyle; H, benzyle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène; H, benzyle substitué par un ou plusieurs groupes méthyle ou méthoxy; CH3, benzyle; CH3, benzyle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène; CH3, benzyle substitué par un ou plusieurs groupes méthyle ou méthoxy; H, allyle; H, propargyle; R2, R3 pouvant également former conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un radical pyrroli-dino, pipéridino, tropanique de structure

-N

ou morpholino; Ar représentant alors un noyau phényle, un noyau phényle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, par un ou plusieurs groupes méthoxy, par un groupe méthyle, par un groupe trifluorométhyle ou par un ou deux radicaux hydroxyle, un groupe un groupe 1,4-benzodioxannyle (-

s un groupe (méthoxy-5) 1,4-benzodioxannyle un groupe naphtyle, le groupe méthoxy-3 hydroxy-4 phényle ou io hydroxy-3 méthoxy-4 phényle, le groupe diméthoxy-3,5 hydroxy-4 phényle ou un groupe alcoxy en C2J-4 diméthoxy-3,5 phényle;

A ne pouvant toutefois prendre les valeurs suivantes: CONH2, CONHCH3, CONHC2Hs, CONHC3H7n, CONHC3H7iso, CON(CH3)2, CON(C2H5)2, CON(C3H7n)2, CON(C3H7iso)2,

15

«G

CON

o ■

CON O . CONHC6HS

m CONH -Q- OCH3l

.Cl

CONH "O-

40

quand Ar représente le groupe (triméthoxy-3,4,5) phényle ou (dimé thoxy-3,5 hydroxy-4 phényle); et la valeur CON(C2H5)2 quand Ar représente le groupe hydroxy-2 phényle et X = CH2CH2CO, — soit l'enchaînement propène-1 ylène de configuration trans 1 2 3

(—CH = CH—CH2 — ) relié à Ar par son atome de carbone 1 ou propylène (—CH2 —CH2—CH2—), auquel cas A représente un groupe carboxamido, N-isopropylcarboxamido, pyrrolidinocarbo-nyle ou pipéridinocarbonyle, Ar représentant alors un groupe (tri-méthoxy-3,4,5) phényle ou (méthylènedioxy-3,4) phényle, A ne pouvant toutefois représenter le groupe pyrrolidinocarbonyl quand Ar = (triméthoxy-3,4,5) phényle; ainsi que leurs sels d'addition d'acide et les hydrates de ces dérivés et sels.
2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que X représente l'enchaînement propène-2 ylène one-1 de configuration trans et A est un groupe amido de structure CONC^02 tel que

R3

défini dans la revendication 1.
3. Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que le couple (Ar, A) prend l'une des significations suivantes:

(ci-0-, cq:;k2); ( o-0-, conh.,}; <

■ch

CON'^ /); (M-, CONH-/ ); (MeO-fV, 3 Q KeCr QMa

CQNH-< ); (MeO-Ä.fCOHH-< ) ; ( , C0NH-( ) ; ^^3}-, CONK-<) ; (CHO-M-, C0NH-L-) -CH„ U-e rtr I

ch3o

CH-,0, CH3°V-\ ch -nC

(CHCONHC^H ) ; COKH^ ) ; (CH O-A-, CONH-/"] ) ; ( CH O-A-

3 CH^O CH ^0 cfl^

3 657 615

pch3 . ch. „a coiQ ) ; W°-Q-, cc»q ) ; (a^o-Q-, co»t} ) ; ( ®-,

" ¥

UU1_ ,—. ^"S

auiHàj " °®3 "cHr

) ; 0^-. COiQ ) ; (F-®". COiG > : <ch3°-W- * c0O'(cl-O--

G '= <t>' c°C >; <CÔ • COîQ >; (3€>- "d ':

CH30

co/j^a^-fcoq) ; (ch -^-,coiT] ) ; conQ ) ;(^K 3 C0ÎQ 5 ;

)ch. __ _ ch3q

(ö-. ) '( coî(j ) ; ) ' (ch30"o"' coîo 5 ;

H ci CHÌ)'/

0Œ3

(f°X5L' C0G ) ; coC3) coO } ; coO 5 ;

3

ch (1 ch —

(CH|^, cohh^O); (c^3-,CONQ>) ; ( jQt. 'conO) ; (H0-O~' C0NJ ) ;

chW CHJ^ ' C1

— - ; coO'-.'Xi-O".<a0CH>O>;

( tu, con

\ / /XL/1

~ ho

Œ3O OCH3 QQj

( f\-, cof^y ) ; (CH30-(3-. c0NC) } ; (CH3°-^-' c0O ) ; ( CX 3 '

ch3O

/—\ ~ 3

con ;•)*,(

V-y Û^O

c°0 1 ; (a,3°-Ö-' coiO '; ' C^jCX 'coO > •

H*3)—. /I

(CH3^, CcQ ); ( ^ \ J/- ' C0?J^^-4 )-

MoO
4. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que X 55 7. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la représente l'enchaînement propène-2 ylène one-1 de configuration revendication 1 et de leurs sels d'addition d'acide pour lesquels X

trans, A représente le groupe carboxyle et Ar prend l'une des valeurs représente l'enchaînement propène-2 ylène one-1 de configuration suivantes: . c'O^j . 3 2 1

J( \Y_ HQ-A^S- Q-V y~ trans (—CH=CH—CO—) ou propylène one-1
- . -, , , , , , . 60 (-CH2-CH2-COAr a les mêmes significations que dans la
5. Medicaments possédant notamment des activités stimulantes, 1 ,
^ . , . . , ,, , .... revendication 1, excepte les valeurs hydroxy-4 phenyle, (hydroxy-4 protectrices et/ou correctrices des fonctions cerebrales, caractérisés ... -, ,, , ,, , - '. ,, / ,/• , \ v A. t. methoxy-3) phenyle, (hydroxy-3 methoxy-4) phenyle, (hydroxy-4 dien ce qu Us sont constitues par les composes objet des revendications m.,i „„ , t, , . ... *, . . ,, , , , j , . ' r v J methoxy-3,5) phenyle et dihydroxy-3,4 phenyle et A represente un

3 -, • , „ groupe éthoxycarbonyle ou amido de structure CONR,R3 où R, et
6. Composition pharmaceutique, caracterisee en ce qu elle com- 65p , j , , , . , .... . . ... . ., , 4 . R3 ont la meme signification que dans la revendication 1, caractérisé

prend, a titre de principe actif, au moins 1 un des medicaments selon -„„-„„m „ \ - a 1 -j j r 1

f '. . *. 1 . . ..... . en ce qu il consiste (a) a condenser les acides de formule: la revendication 5, en association avec un véhiculé pharmaceutique-

ment acceptable. trans-Arj — CH = CH — COOH (II)

657 615

4

ou

Ar! - CH2 - CH2 - COOH

(lia)

où Ar! a les mêmes significations que Ar dans la revendication 1, à l'exception des valeurs hydroxy-4 phényle, (hydroxy-4 méthoxy-3) . phényle, (hydroxy-3 méthoxy-4) phényle, (hydroxy-4 diméthoxy-3,5) phényle et dihydroxy-3,4 phényle, respectivement avec les composés appropriés de formule:

Ar,-CH2-CH,-CO-N N-CH2-COOH

(Vlla)

HN V_

"X

N-CH2-A!

(III)

où Ari a la même signification que dans la formule (II) définie dans la revendication 7, sous forme d'anhydrides mixtes alcoylcarboni-ques soit avec les composés de formule:

trans-Ari — CH = CH — CO—n" SM-CH2-COOEt (IX)

dans laquelle:

Aj représente un groupe éthoxycarbonyle ou amido de structure CONR2R3 où R2 et R3 ont les mêmes significations que dans la revendication 1, les acides de formule (II) ou (Ha) étant ajoutés aux composés de formule (III), soit sous forme de chlorure d'acide ou en 15 mélange avec le complexe triphénylphosphine-tétra-chlorure de carbone, soit sous forme d'anhydride mixte alcoylcarbonique; puis éventuellement (b) à salifier les composés ainsi obtenus.
8. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 et de leurs sels d'addition d'acide pour lesquels X 20 représente l'enchaînement propène-2 ylène one-1 de configuration

3 2 1 3 2 1

trans (—CH=CH—CO—) ou propylène one-1 (—CH2—CH2—CO—),

25

Ar a les mêmes significations que dans la revendication 1, excepté les valeurs hydroxy-4 phényle, (hydroxy-3 méthoxy-4) phényle,

(hydroxy-4 méthoxy-3) phényle, (dihydroxy-3,4 phényle et (hydroxy-4 diméthoxy-3,5) phényle et A représente un groupe éthoxycarbonyle, carboxyle ou amido de structure CONR2R3 où R2 30 et R3 ont les mêmes significations que dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste (a) à condenser les composés de formule: ^

trans-Ari — CH = CH—CO—N N-H (IV)

Ari—CH2 —CH2 —CO—N N-CH2-COOEt

(IXa)

où Ari a la même signification que dans les formules (VII) et (Vlla), en présence de chlorure d'ammonium; puis éventuellement (b) à salifier les composés ainsi obtenus.
10. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 et de leurs sels d'addition d'acide, pour lesquels X représente l'enchaînement propène-2 ylène one-1 de configuration trans ou propylène one-1, A représente un groupe éthoxycarbonyle ou amido de structure CONR2R3 où R2 et R3 ont les mêmes significations que dans la revendication 1 et Ar représente un noyau hydroxy-4 phényle, (hydroxy-3 méthoxy-4) phényle, (hydroxy-4 méthoxy-3) phényle, (dihydroxy-3,4) phényle ou (hydroxy-4 dimê-thoxy-3,5) phényle, caractérisé en ce qu'il consiste (a) à condenser en présence de dicyclohexylcarbodiimide (DCCI) les acides de formule:

trans-Ar, - CH = CH - COOH

Ar, - CH, - CH2 - COOH

(Hb) (Ile)

Ari-CH2-CH2-CO-N N-H

où Ari a la même signification que dans la formule (II) définie à la revendication 7, avec les composés appropriés de formule:

Cl - CH2

dans laquelle A2 représente un groupe carboxyle, éthoxycarbonyle ou amido de structure CONR2R3 où R2 et R3 ont les mêmes significations que dans la revendication 1, en présence d'une base; puis éventuellement (b) à salifier les composés ainsi obtenus.
9. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 et de leurs sels d'addition d'acide pour lesquels X représente l'enchaînement propène-2 ylène one-1 de configuration

3 2 1 3 2 1

trans (—CH=CH—CO—) ou propylène one-1 (—CH2—CH2—CO—), Ar a les mêmes significations que dans la revendication 1, excepté les valeurs hydroxy-4 phényle, (hydroxy-3 méthoxy-4) phényle, (hydroxy-4 méthoxy-3) phényle (dihydroxy-3,4) phényle et (hydroxy-4 diméthoxy-3,5) phényle et A représente un groupe amido de structure CONR2R3 où R2 et R3 ont les mêmes significations que dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste (a) à condenser les aminés de formule:

HNd*2 (VIII)

R3

où R2 et R3 ont les mêmes significations que ci-dessus, soit avec les acides de formule:

dans lesquelles Ar2 représente un noyau hydroxy-4 phényle, (hydroxy-3 méthoxy-4) phényle, (hydroxy-4 méthoxy-3) phényle, (dihydroxy-3,4) phényle ou (hydroxy-4 diméthoxy-3,5) phényle, avec les composés de formule (III) définie à la revendication 7 ; puis éventuellement (b) à salifier les composés ainsi obtenus.

(IVa) 11 • Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 et de leurs sels d'addition d'acide, pour lesquels X 40 représente l'enchaînement trans propène-2 ylène one-1 ou propylène one-1, A représente le groupe carboxyle et Ar représente un noyau hydroxy-4 phényle ou (hydroxy-4 diméthoxy-3,5) phényle, caracté-(V) risé en ce qu'il consiste (a) à hydrolyser les composés de formule:

45 trans-Ar3 — CH = CH—CO — I\( N - CH, - COOEt (la)

ou

Ar3—CH2—CH2 —CO —N N-CH2-COOEt (Ib)

50

trans-Arj — CH = CH—CO—N N-CH2-COOH (VII)

où Ar3 représente un groupe hydroxy-4 phényle ou (hydroxy-4 diméthoxy-3,5) phényle, puis éventuellement (b) à salifier les composés ainsi obtenus.
12. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la 55 revendication 1 et de leurs sels d'addition d'acide, pour lesquels A représente le groupe carbohydroxamique, caractérisé en ce qu'il consiste (a) à condenser l'hydroxylamine, en présence d'une base sur les composés de formule:

60 ch30 s trans-CH30 -^~VCH = CH-CO-N N-CH,COOC,H5

ch3o n—'

de)

CH?° -, / S

65 ch30 -/3ych2-ch,-co-n n-ch2cooc2h5

ch3o n—'

(Id)

puis éventuellement (b) à salifier les composés ainsi obtenus.

5

657 615
13. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 et de leurs sels d'addition d'acide, pour lesquels X représente l'enchaînement trans propène-1 ylène, caractérisé en ce qu'il consiste (a) à condenser les composés de formule (III) où A, représente un groupe carboxamido, N-isopropylcarboxamido, pyr-rolidinocarbonyle ou pipéridinocarbonyle, soit avec les aldéhydes de formule:

trans-Ar4 - CH = CH - CHO (X)

où Ar représente le groupe (triméthoxy-3,4,5) phényle ou (méthylè-nedioxy-3,4) phényle, auquel cas les composés obtenus sont ensuite réduits, soit avec les dérivés halogénés de formule:

Ar4 - CH = CH - CH,

hai

(XI)

où Ar4 a la même signification que ci-dessus et hai désigne un atome d'halogène, de préférence en présence d'une base; puis éventuellement (b) à salifier les composés ainsi obtenus.
14. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 et de leurs sels d'addition d'acide, pour lesquels X représente l'enchaînement propylène, caractérisé en ce qu'il consiste (a) à condenser l'halogénure correspondant à l'alcool de formule:

Ar4 - (CH2)3 - OH

(XII)

trans-Ar,-CH=CH-CO-N N-CH2-A,