JPH02202847A - 置換ナフタレンカルボン酸誘導体及びその製法 - Google Patents

置換ナフタレンカルボン酸誘導体及びその製法

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JPH02202847A
JPH02202847A JP1320392A JP32039289A JPH02202847A JP H02202847 A JPH02202847 A JP H02202847A JP 1320392 A JP1320392 A JP 1320392A JP 32039289 A JP32039289 A JP 32039289A JP H02202847 A JPH02202847 A JP H02202847A
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マシュー・カーソン
Ru-Jen Lee Han
ルー―イェン・リー・ハン
Ronald A Lemahieu
ロナルド・アンドリュー・ルマヒュウ
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F Hoffmann La Roche AG
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は次式Ｉ ［式中、Ｒ１およびＲ２の一方は−（ＣＨＲ，。）ｌ、
。
Ｃ（Ｏ）ＯＲであり、他方は水素であり、ここでＲは水
素又は低級アルキルであり、Ｒ３゜は水素又は低級アル
キルであり、ｍは０又は１であり；Ａは であり、ここでＲ３は水素又はアシルであり、Ｒ４は水
素、ハロゲン、低級アルキル、アリール又はシクロアル
キルであり、Ｒ５およびＲ６は独立して水素又はハロゲ
ンであり、ｎは２〜ｌＯの整数であり；あるいは Ａは であり、ここでＲ３は水素又はアシルであり、Ｒ７は水
素又は低級アルキルであり、Ｒ８およびＲ９は独立して
水素、低級アルキル又はハロゲンであり、ｔは０又はｌ
であり、ｎは２〜１０の整数である］を有する置換ナフ
タレンカルボン酸誘導体に関し、Ｒｌｏが低級アルキル
である場合、その鏡像体（エナンチオマー）又はラセミ
化合物、および、Ｒが水素である場合、その薬学上許容
し得る、塩基との塩に関する。
式（Ｉ）の化合物およびＲが水素である場合の薬学上許
容し得る塩基との塩は、炎症性疾患、例えば関節炎、炎
症性腸疾患、例えば大腸炎、皮膚疾患、例えば乾ｍ（局
所投与による）および気管支肺疾患、例えば喘息の処置
のための薬剤として有用である。
本文で使用される「低級アルキル」なる用語は１〜７個
の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖飽和炭化水素、例
えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル
、ｔ−ブチル、ネオペンチル、ペンチル、ヘプチル等を
示す。分枝鎖飽和炭化水素はＲ４およびＲ７にとって好
ましい。「ハロゲン」なる用語はすべてのハロゲン、す
なわち、臭素、塩素、フッ素およびヨウ素を示す。「ア
リール」なる用語はフェニル、あるいはハロゲン、トリ
フルオロメチル、低級アルキル、低級アルコキシ、ニト
ロ、アミノ、低級アルキルアミノおよびジー低級アルキ
ルアミノからなる群から独立して選択される置換分を１
〜２個有するフェニルを示す。　「アシル」なる用語は
、１〜７個の炭素原子を有する脂肪族カルボン酸から誘
導される「アルカノイル」基、例えばホルミル、アセチ
ル、プロピオニル等：および芳香族カルボン酸から誘導
される「アロイル」基、例えばベンゾイル等を示す。「
シクロアルキル」なる用語は、好ましくは低級アルキル
で置換されているか、又は置換されていない３〜６個の
炭素原子を有する環状炭化水素（最も好ましくは５〜６
個の炭素原子を有する）、例えばシクロプロピル、シク
ロペンチル、シクロヘキシル等を示す。
式■の化合物は又次の如く、部分ＡがフラグメントＡ′
又はＡ″であるかどうかによって、それぞれ式Ｉａおよ
びＩｂで特徴付けすることができる。
式中Ｒ＋　、Ｒ２、Ｒｉ　、Ｒ４、Ｒｓ　、Ｒｅ、Ｒ７
、Ｒ８、Ｒ９、ｔおよびｎは本文に記載の通りである。
本発明の式Ｉａの好ましい化合物は、ＡがＡ′であり、
Ｒ＋が−（ＣＨＲ＋。）□二〇　（０）ＯＲであり、Ｒ
２が水素であり、ＲＩｏが水素又はメチルであり、Ｒ８
が水素であり、Ｒ，Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｍおよびｎが前
述のとおりである化合物であり、特にＲ，が−（ＣＨＲ
＋。）ｌｌｌ−Ｃ（Ｏ）　ＯＲであり、Ｒ３゜が水素又
はメチルであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ１Ｒ７、Ｒ８、
Ｒ，、ｍ、ｔおよびｎが前述のとおりである化合物であ
る。
本発明の最も好ましい化合物は次のとおりである。
（Ｓ）−６−［６−（２，３−ジヒドロキシフェニル）
ヘキシルオキシ］−α−メチル−２−ナフタレン酢酸； （Ｓ）　−６−［６−（２，３−ジヒドロキシフェニル
）ヘキシルオキシ］−α−メチル−２−ナフタレン酢酸
エチルエステル： ｆＲａｃｌ　−６−［６−（２，３−ジヒドロキシフェ
ニル）ヘキシルオキシコーα−メチル−２−ナフタレン
酢酸。
６−　［６−（２，３−ジヒドロキシフェニル）ヘキシ
ルオキシ］−２−ナフタレン酢酸：６−　［６−（２，
３−ジヒドロキシフェニル）ヘキシルオキシ］−２−ナ
フタレンカルボン酸、及び （Ｓ）−６−［６−（３，４−ジヒドロキシフェニル）
ヘキシルオキシ〕−α−メチル−２−ナフタレン酢酸。
本発明の他の化合物の例示は次のとおりである。
（Ｓ）−６−［４−（２，３−ジヒドロキシフェニル）
ブトキシコーα−メチル−２−ナフタレン酢酸： ６−［４−（２，３−ジヒドロキシフェニル）ブトキシ
］−２−ナフタレンカルボン酸：（Ｒ）−６−［６−（
２，３−ジヒドロキシフェニル）ヘキシルオキシコーα
−メチル−２−ナフタレン酢酸： ｆＲａｃ）　−６−［４−（２，３−ジヒドロキシフェ
ニル）ブトキシ］−α−メチル−２−ナフタレン酢酸； ６−　［４−（２，３−ジヒドロキシフェニル）ブトキ
シ］−２−ナフタレンカルボン酸エチルエステル （Ｓ）　−７−［６−（２，３−ジヒドロキシフェニル
）ヘキシルオキシ］−α−メチル−２−ナフタレン酢酸
ニ ア−［６−（２，３−ジヒドロキシフェニル）ヘキシル
オキシ］−２−ナフタレンカルボン酸：（Ｒ）−７−［
６−（２，３−ジヒドロキシフェニル）ヘキシルオキシ
］−α−メチル−２−ナフタレン酢酸； （Ｓ）−６−［８−（２，３−ジヒドロキシフェニル）
オクチルオキシ］−ａ−メチル−２−ナフタレン酢酸； （Ｓ）−６−［６−（２，３−ジアセトキシフェニル）
ヘキシルオキシ］−α−メチル−２−ナフタレン酢酸： （Ｓ）−６−［６−［２，３−ジヒドロキシ−４−（１
−メチルエチル）フェニル〕ヘキシルオキシ］−α−メ
チル−２−ナフタレン酢酸（Ｓ）−６−、［４−（２，
３−ジヒドロキシ−４−（１，１−ジメチルエチル）フ
ェニル］−ブトキシ］−α−メチル−２−ナフタレン酢
酸：（Ｒ）−６−［６−［２，３−ジヒドロキシ−４−
（１−メチルエチル）フェニル］ヘキシルオキシ］−α
−メチル−２−ナフタレン酢酸；７−　［４−（２，３
−ジヒドロキシフェニル）ブトキシ］−２−ナフタレン
カルボン酸：（Ｓ）−６−［５−（６−クロロ−２，３
−ジヒドロキシフェニル）ペンチルオキシ］−α−メチ
ル−２−ナフタレン酢酸 （Ｓ）−６−［５−（５，６−ジクロロ−２，３ジヒド
ロキシフエニル）ペンチルオキシ］−〇−メチル−２−
ナフタレン酢酸； （Ｓ）　−６−［５−（２，３−ジヒドロキシ−４，５
，６−１−ジクロロフェニル）ペンチルオキシ］−α−
メチル−２−ナフタレン酢酸；（Ｓ）−７−［５−（２
，３−ジヒドロキシ−４，５，６−ドリクロロフエニル
）ペンチルオキシ］−α−メチル−２−ナフタレン酢酸
：６−　［５−（２，３−ジヒドロキシ−４，５，６−
ドリクロロフエニル）ペンチルオキシ］−２−ナフタレ
ンカルボン酸； （Ｒ）−６−［５−（２，３−ジヒドロキシ−４，５，
６−１−ジクロロフェニル）ペンチルオキシ］−α−メ
チル−２−ナフタレン酢酸；（Ｓ）−６−［８−［３，
４−ジヒドロキシフェニル）オクチルオキシ］−α−メ
チル−２−ナフタレン酢酸； （Ｓ）　−６−［４−（３，−ジヒドロキシフェニル）
ブトキシ］−〇−ノ′１・−２−ナフタレン酢酸： ６−　［４−（３，４−ジヒドロキシフェニル）ブトキ
シ］−２−ナフタレンカルボン酸 （Ｒ）−６−［６−（３，４−ジヒドロキシフェニル）
ヘキシルオキシ］−α−メチル−２−ナフタレン酢酸ニ ア−［４−（３，４−ジヒドロキシフェニル）ブトキシ
］−２−ナフタレンカルボン酸 （Ｓ）−６−［［６−（３，４−ジヒドロキシフェニル
）−６−オキソヘキシル］オキシ］−αメチル−２−ナ
フタレン酢酸； ６−　［［４−（３，４−ジヒドロキシフェニル−４−
オキツブチル］オキシ］−２−ナフタレンカルボン酸 （Ｓ）　−６−［６−（３，４−ジヒドロキシ２．５−
ジメチルフェニル）ヘキシルオキシ１−α−メチル−２
−ナフタレン酢酸； ７−　［６−［６−（３，４−ジヒドロキシ−２，５−
ジメチルフェニル）ヘキシルオキシ］−２−ナフタレン
カルボン酸 ６−［６−（３，４−ジヒドロキシ−２，５−ジメチル
フェニル）ヘキシルオキシ］−２−ナフタレンカルボン
酸； ６−　［［６−（３，４−ジヒドロキシ−２，５−ジメ
チルフェニル）−６−オキソヘキシル］オキシ］−２−
ナフタレン酢酸； ６−　［４−（２，３−ジヒドロキシフェニル）ブトキ
シ］−２−ナフタレン酢酸； ６−［６−（３，４−ジヒドロキシ−５−（１−メチル
エチル）フェニル］ヘキシルオキシ］−２−ナフタレン
酢酸； ６−　［６−（３，４−ジヒドロキシ−６−フルオロフ
ェニル）ヘキシルオキシ］−２−ナフタレン酢酸； ６−　［６−（２，３−ジヒドロキシフェニル）へヘキ
シルオキシ］−２−ナフタレン酢酸エチルエステル。
本発明によれば、式■の化合物およびその塩は、 を有する化合物を式 を有する化合物と反応させて式 を有する化合物を生成させるか、あるいは（ｂ）式 を有する化合物を式 を有する化合物と反応させて式 を有する化合物を生成させ、ここで上記式において、Ｒ
′＋およびＲ′２の一方が水素であり、他方は−（ＣＨ
Ｒ，。１．ｃｏＯＲ′であり（Ｒ′は低級アルキルであ
る）：ｘはハロゲンであり：Ｒ４、Ｒ６、Ｒ６，ｍ、ｎ
およびｔは先に定義した通りである 式ＸＸＩＶ　ａおよびｘｘ■の化合物のベンジルエーテ
ル基を任意の所望の順序で除去し、場合により、基Ｒ′
＋又はＲ′２に含まれるアルキルエステル基を除去して
Ｒ３が水素であり、かつＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６
、ｍ、ｎおよびｔは先に定義した通りである式Ｉの化合
物を生成させ：そして、所望により、得られた式Ｉの化
合物中のフェノール性水酸基なアシル化し、そして、更
に所望により、得られたカルボン酸を塩に変換すること
を特徴とする製法によって製造することができる。
式１の化合物およびその中間体の製造を以下の反応式■
〜■で詳述する。
反応式■ 式中、Ｒ４、ＲＩ、、Ｒ６およびｎは前述のとおりであ
る。
反応式■において、式ＩＩの化合物は公知の化合物であ
るか、又は公知の操作に従って製造することができ、Ｈ
，Ｈａｌｉｍ、　Ｈ，Ｄ、　ＬｏｃｋｓｌｅｙおよびＪ
、　Ｊ、　Ｍｅｍｏｎ　、　Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ
、Ｐｅｒｋｉｎ　Ｉ　、　２３３１頁（１９８０年）に
記載の如く、式ＩＩＩの対応する公知化合物に変換して
もよい。更に詳しくは、式ＩＩの化合物を約−７５°Ｃ
乃至０℃の範囲の温度で溶媒、例えばジエチルエーテル
、テトラヒドロフラン等の存在下、アルキルリチウム試
薬、好ましくはブチルリチウムと反応させて対応するリ
チウム塩を生成させ、次いで系中で約０〜５０℃の範囲
の温度で過剰のジブロモアルカンと反応させる。
式ＩＩ＋の化合物は、例えば、約−７５℃〜２５℃の範
囲の温度でハロゲン化炭化水素溶媒、例えばクロロホル
ム又は１．２−ジクロロエタン、あるいは好ましくは塩
化メチレン中で三臭化ホウ素で式ＩＶの対応する化合物
に変換することができる。
式１■の得られた化合物は、還流下、溶媒、例えばアセ
トン、メチルエチルケトン等の中で塩化ベンジル、臭化
ベンジル等、ヨウ化カリウム又はヨウ化ナトリウムおよ
びアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム又は炭酸
カリウムの存在下、あるいは約５０〜約１００℃の範囲
の温度でジメチルホルムアミドで対応する式（Ｖ）の化
合物に変換することができる。
反応式ＩＩ Ｘ ｒＩ１ 式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびｎは前述のとおりである
。
反応式ＩＩにおいて、式Ｖｌの化合物は公知化合物であ
るか、又は公知の操作に従って製造することができ、標
準のアシル化条件、例えば２５〜約４０℃の範囲の温度
で溶媒の不存在下又は溶媒、例えば塩化メチレン、１．
２−ジクロロエタン等の存在下、ブロム酸又はトリフル
オロ酢酸無水物で処理することにより、式■の化合物に
変換してもよい。あるいは又、０〜約４０℃の範囲の温
度で溶媒、例えば塩化メチレン又は１．２−ジクロロエ
タン中でブロモ酸クロリドおよび塩化アルミニウムもま
た利用することができる。
式ｖ■の化合物の式■の対応する化合物への還元は２５
°Ｃ〜約７０℃の範囲の温度で溶媒、例えばエタノール
、酢酸エチル、テトラヒドロフラン等の中で約３．４〜
４　ｂａｒの水素圧でパラジウム触媒を用いてパル（ｐ
ａｒｒ）装置中での水添により達成することができる。
パラジウム触媒に加えて、鉱酸触媒を使用することがで
きる。
式■の化合物の式■の化合物、次いで式Ｘの化合物への
変換は、ＩＩＩの１■およびＶへの変換について、反応
式１に記載したのと同じ方法で実施することができる。
反応式Ｉ１１ ＩＩＩ 式中、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ６およびｎは前述のとおりである
。
反応式ＩＩＩにおいて、式ＸＩのアルデヒドは公知化合
物であるか、又は公知の操作に従って製造することがで
き、Ｊ、　Ｈ，Ｐ、　ＴｙｍａｎおよびＣ、Ｈ，Ｋｈｏ
ｒ、Ｃｈｅｍ、　Ｉｎｄ、、５２６頁（１９７４年）に
記載の如くにして対応する式罰の化合物に変換すること
ができる。更に詳しくは、式ＸＩのアルデヒドを約−２
０〜約３５℃の範囲の温度で溶媒、例えばエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン等の中で標準操作によって製造
されたリチウム試薬と反応させる。
アルコール保護基は２５℃で希塩酸での処理により生成
物から除去して式罰のジオールとすることができる。
次いで、式皿の化合物の水素化分解により、溶媒、例え
ば酢酸エチル、エタノール、テトラヒドロフラン等の中
でパラジウム触媒を用いて約４０〜６０ｐｓｉの水素圧
下にパル装置で振とうすることによって式虐の対応する
化合物が得られる。
式甜の化合物は、化合物ＩＩＩのＩ■およびＶへの変換
について反応式■に記載したのと同じ方法で、すなわち
三臭化ホウ素による処理、次いでベンジル化によって式
Ｖの中間体に変換することができる。
反応式１■ ＩＶ Ｘ■ ■ 式中、Ｒ１、Ｒ８、Ｒｏおよびｎは前述のとおりである
。
反応式ＩＶにおいて、式ＸＩＶの化合物は、Ｋ、　Ｓｏ
ｎｏｇａｓｈｉｒａ、　Ｙ、　ＴｏｈｄａおよびＮ　、
　Ｉ（ａ　ｇ　ｉ　Ｉｔ　ａ　ｒ　ａＴｅｔ、　Ｌｅｔ
ｔｅｒｓ、　４４６７頁（１９７５年）に記載のように
、ビス−（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロ
リド、ヨウ化第−銅および有機アミン（トリエチルアミ
ン）の存在下にアセチレンアルコールとの反応により、
式双のアセチレンアルコルに変換される。
反応は、約２５〜約５０°Ｃの範囲の温度で溶媒、例え
ばハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレン、クロロホ
ルム、１．２−ジクロロエタン等の中で実施される。
得られた式双の化合物は、標準操作、例えば常圧及び室
温での接触水添により式ＸＶＩの化合物に変換される。
式ＸＶＩの化合物は、化合物ｎ［の■およびＶへの変換
について反応式Ｉに記載したのと同じ方法、すなわち三
臭化ホウ素での処理、次いでベンジル化により式Ｘの中
間体に変換することができる。
反応式Ｖ であるか、又は公知の方法によって製造することができ
、約−２０〜約２５℃の範囲の温度で不活性溶媒、例え
ば塩素化炭化水素、例えば塩化メチレン、クロロホルム
、１．２−ジクロロメタン等の中で適当な量の塩素での
処理により対応する式Ｘ■のモノクロロ化合物、式ＸＩ
Ｘのジクロロ化合物および式Ｘｘのトリクロロ化合物に
変換することができる。
式ＸＸＩの化合物（公知化合物であるか、又は公知の操
作により製造することができる）の対応する式ＸＸＩＨ
の化合物への変換は上述の最初の反応条件を用いて実施
することができる。
ＸＩＩ 式中、ｎは前述のとおりである。
反応式Ｖにおいて、式Ｘ■■の化合物は公知化合物反応
式ＶＩ ＸＩＩＩ ＸＩＶａ ↓ ！工１ 式中、Ｘはハロゲンであり；Ｒ１′およびＲ２の一方は
水素であり、他方は−（ＣＨＲ，。）、−ＧＯＯＲ′　
（Ｒ′は低級アルキルである）であり、Ｒ１゜が低級ア
ルキルのときは（Ｒ）、（Ｓ）および（Ｒ３）配位を包
含し；Ｒ１°゛およびＲ２°“の一方は水素であり、他
方は＝（ＣＨＲ，，１，−ＣＯＯＲ”（Ｒ″は水素又は
低級ア、ルキルである）であり、ＲＩＧが低級アルキル
のときは（Ｒ）、（Ｓ）および（Ｒ３）配位を包含し：
　Ｒ４、Ｒｓ　、ＲｅおよびＲＩｏは前述のとおりであ
る。
反応式■において、式Ｖの化合物を式ｘＸＩの化合物（
公知化合物であるか、又は公知の操作によって製造する
ことができる）と反応させて対応する式ＸＸＩＶａの化
合物を生成させる。反応は、約４０〜約７０℃の範囲の
温度で溶媒、例えばアセトン、メチルエチルケトン、ジ
メチルホルムアミド、トルエン等の中で塩基としてアル
カリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム、好ましくは炭
酸カリウムを用いヨウ化ナトリウム又はヨウ化カリウム
を添加して実施される。固−液相−転位触媒、トリス［
２−、（２−メトキシエトキシ）エチル］アミンを用い
て、トルエンが溶媒である場合、反応を容易にすること
ができる。
式ＸＸＩＶａの化合物の対応する式ＸＸＩＶｂの化合物
への加水分解は、標準条件、例えば約２５〜約６５°Ｃ
の範囲の温度で溶媒、例えばメタノール、エタノール等
（時には溶解補助のためジオキサンを添加して）の中で
アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム又は水
酸化カリウムを用いて実施することができる。
式ＸＸＩＶｂの化合物の対応する式Ｉａ′の化合物への
変換は、標準操作、例えば常圧および室温での接触水添
を用いて、実施することができる。得られた式１ａ′の
化合物は公知の常法、例えば沈澱、結晶化、クロマトグ
ラフィー等を用いて回収、精製される。
反応式ｖｎ ＸＶＩ ＸＩＩＩ ＸＶＩＩ ■ Ｘｘ■ｎ ■ 式中、Ｘ、ＲＩ′、Ｒ２′、Ｒ″ｔＲｇ、　Ｒ７、 Ｒａ、Ｒｅｔｎおよびｔは前述のとおりである。
反応式■において、式ＸＸＶ　Ｉの化合物を式ｘｘｍの
化合物と反応させて式ｘｘｖｎの対応する化合物とする
。反応は、約４０〜約７０℃の範囲の温度で溶媒、例え
ばアセトン、メチルエチルケトン、ジメチルホルムアミ
ド、トルエン等の中で塩基としてアルカリ金属炭酸塩、
例えば炭酸ナトリウム、好ましくは炭酸カリウムを用い
、ヨウ化ナトリウム又はヨウ化カリウムを加えて実施さ
れる。固液相−転位触媒トリス［２−（２−メトキシエ
トキシ）エチル］アミンを用いて、トルエンを溶媒とす
るとき、反応を容易にすることができる。
式ｘＸ■の化合物の対応する式ＸＸ■の化合物への加水
分解は、標準操作、例えば約２５〜約６５℃の範囲の温
度で溶媒、例えばメタノール、エタノール等（時には溶
解補助のためジオキサンを添加する）の中でアルカリ金
属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウ
ムを用いて実施することができる。
式ＸＸ■の化合物の対応する式Ｉｂ′の化合物への変換
は、２５〜約７０℃の範囲の温度で溶媒、例えばエタノ
ール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン等の中でパラジ
ウム触媒を用いて３．４〜約４ｂａｒの水素圧でパル装
置中での水添により達成することができる。
反応式■ ↓ 胸 ａ１１ 式中、Ｒ１，Ｒ２、Ｒ４、Ｒｓ、Ｒｅおよびｎは前述の
とおりである。
反応式■において、式ＸＸＩＶの化合物は、触媒、例え
ばパラジウムの存在下、常圧および室温で水素圧中で振
とうすることにより対応する式Ｉａ”の化合物に変換す
ることができる。
好ましくは（必須ではないが）、反応式１〜■で製造さ
れるいずれの中間体は、次の反応工程に使用する前に、
公知の操作、例えば沈澱、結晶化、クロマトグラフィー
等を用いて回収、単離される。式■の最終生成物は同様
の公知の操作により回収される。
本発明はまた、Ｒは水素である式■の化合物の塩に関し
、これらの塩は無毒性、薬理学的に許容し得る陽イオン
を有する塩基と前記酸との反応により製造される。一般
に、カルボン酸と塩を形成し、かつその薬理学的性質が
不利な生理学的効果を生しないいずれの塩基も本発明の
範囲内にある。
適当な塩基には、例えばアルカリ金属およびアルカリ土
類金属水酸化物、炭酸塩等、例えば水酸化カルシウム、
水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等、
アンモニア、１級、２級および３級アミン、例えばモノ
アルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミ
ン、例えばメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチル
アミン等、窒素含有複素環アミン、例えばピペリジン等
が包含される。このようにして生成された塩は、Ｒが水
素である式■の対応する化合物の機能的均等物であり、
本発明に包含される種々の塩は、対応する塩を形成する
のに用いた塩基が無毒性でかつ生理学的に許容し得る基
準によってのみ制約されることが当業者に明白である。
△５−リポキシゲナーゼ（△５−ＬＯ）経路によるアラ
キドン酸の酸化代謝によって、ペプチドロイコトリエン
（ＬＴＣ４およびＬＴＤ、）およびロイコトリエンＢ４
　（ＬＴＢ、）に導かれることが知られている。ＬＴＣ
４およびＬＴＤ　４はヒト気管支の強力な気管支収縮剤
であり、毛細血管浸透性を増大されることによりある種
の浮腫に寄与している。ＬＴＢ、は炎症細胞に対する強
力な化学走性因子である。ＬＴＢ　、は、また、リウマ
チ関節炎および痛風に罹っている患者からの滑液にも見
い出されていて、これらの疾患中の炎症および関節破壊
のメゾイエイタ−でもあり得る。
従って、△６−ＬＯの阻害剤は喘息および炎症疾患の処
置に治療上の価値を有している。
更に、△６−ＬＯ経路の生成物（ＬＴＢ４、ＬＴＣ４、
ＣＴＤ４）は乾瘍およびアトピー性皮膚炎に罹っている
患者の皮膚部位に高いレベルで存在し、これらの皮膚疾
患のメデイエータ−であり得る。ヒトの皮膚へのＬＴＢ
４の皮内適用により膨疹およびフレア反応を生じ、次い
で適用部位への好中球の浸潤を生じる。好中球の流入は
、また、乾瘍領域を伴う炎症反応中でも観察される。ヒ
トの皮膚に対するＬＴＢ　４の局所適用は、膿庖性乾癩
のそれと類似した膿瘍を生じる。
式■の化合物は、例えば、△５−リポキシゲナーゼ阻害
剤として、又以下本文に記載するような活性を示す。式
■の化合物の有用な薬理学的な活性は以下に記載の試験
により立証することができる。
式１の化合物は、炎症疾患例えば関節炎；炎症性腸疾患
、例えば大腸炎および以下に記載する疾病の処置剤とし
て；乾廁を包含するロイコトリエンー仲介皮膚炎症の局
所治療処置での抗炎症剤として、また、気管肺疾患、例
えば喘息の処置剤として有用である。
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）は、種々の胃腸（ＧＩ）管の疾
患、例えば結腸および回腸のクローン疾患、潰瘍性大腸
炎および偽膜性全陽炎を包含している。これらの疾患の
共通症例はＧ１粘膜の感染領域の炎症、粘膜潰瘍形成、
浮腫、炎症細胞による粘膜の浸潤および重篤な下痢を包
含している。△６−ＬＯ経路からのアラキドン酸代謝産
物がＩＢＤを仲介しているものと思われる。
本発明の化合物の薬理学活性を測定するための試験モデ
ルのいくつかを以下に示す。
△５−リポキシゲナーゼ　　剤の０　　　試この操作で
は、ラット好塩基球性白血症（ＲＢＬ−１細胞）からの
△５−リポキシゲナーゼに対する化合物の効果について
試験する。この酵素の活性は、［１−”Ｃ］アラキドン
酸の［１−”Ｃ］−５−ヒドロペルオキシ−６，８１１
，１４−エイコサテトラエン酸（［１”Ｃ−５−ＨＰＥ
ＴＥ）（５−ヒドロキシ誘導体（［１−１’ｃ］−５−
ＨＥＴＥ）の形成に導かれる）への接触変換を測定する
ことによって求めた。この試験は、Ｗ、　Ｃ，Ｈｏｐｅ
、　Ａ、　Ｆ。
Ｗｅｌｔｏｎ、　Ｃ，Ｆｉｅｄｌｅｒ−Ｎａｇｙ　、　
Ｃ，Ｂａｔｕｔａ−ＢｅｒｎａｒｄｅおよびＪ、　Ｆ、
　Ｃｏｆｆｅｙにより、ＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌＰｈａ
ｒｍａｃｏｌｏｇｙ、３２巻、３６２頁（１９８３年）
に記載されている。
この試験で、（Ｓ）　−６−［６−（２，３−ジヒドロ
キシフェニル）ヘキシルオキシ］−α−メチル−２−ナ
フタレン酢酸は０．０１２ＪＩＭのＩＣ５゜値を示した
。
ラット　　マクロファージアッセイ、試ラット腹膜マク
ロファージアッセイでは、原形質膜中の燐脂質ストアか
らのアラキドン酸（ＡＡ）の放出、および次の△６−リ
ポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）およびシクロオキシゲナー
ゼ（ＣＯ）経路による細胞から排出される最終産物すな
わち、ロイコトリエンＢ　４　　（Ｌ　Ｔ　Ｂ　４、５
−ＬＯ経路より）およびプロスフグランジンＥ２　（Ｐ
ＧＥ２、ＣＯ経路より）へのＡＡの代謝に対する化合物
の影響力を測定する。
マクロファージはラットからりん酸緩衝食塩水（−Ｃａ
”およびＭｇ＋２）（ＰＢＳ）による腹膜洗浄によって
得られた。細胞をＰＢＳで３回洗い、そしてＬ−グルタ
ミンおよびＤ−グルコースを含有し、かつ１０％ウシ胎
仔血清を補充したグルペツコ・モディファイド・イーグ
ル（Ｄｕｌｂｅｃｃｏｏｓ　Ｍｏｄｉｆｉｅｄ　Ｅａｇ
ｌｅ）培地　（Ｇｉｂｃ。
Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓｌ　に再懸濁した。細胞はコ
ールタ−（Ｃｏｕｌｔｅｒ）　Ｚ　Ｂ　Ａ細胞カウンタ
ーで計算し、次に４Ｘ１０’細胞／艷の濃度に再懸濁し
た。細胞懸濁液３−をプラスチック培養皿（３ｃｍ）に
入れ、次に細胞を３７℃で９０分間接合させた。皿をＰ
ＢＳで３回洗浄して未接合細胞を除去した。
１４Ｃ−ＡＡ（約５４　ｐＣｉ／ミリモル）を細胞（Ｉ
　ＰＣｌ３皿）に加え、そして９０分間結合させた。未
接合”Ｃ−Ａ　Ａを除去し、細胞層を再びＰＢＳで３回
洗浄した。供試化合物をＤＭＳＯに溶解し、そしてりん
酸緩衝バンク（Ｈａｎｋ’ｓｌ平衡塩溶液で適当な濃度
に希釈した。細胞を供試化合物又は供試化合物を溶解す
るのに用いた溶液（比較対照）と共に３７℃で３０分間
培養し、次いで２０分間、カルシウムイオン透過担体Ａ
２３１８７　（５Ｘ１０−７Ｍ）で促進した。細胞外流
液を除去し、ＡＡ代謝から該流液中へ放出された１４ｃ
放射能を液体シンチレーション・分光により測定した。
細胞外流液中のＬＴＢ４およびＰＧＥ　２の量を、特定
の抗血清による放射線免疫検定法によって測定した。供
試化合物又は標準品の効果を、Ａ２３１８７の存在下で
生成される最大阻害効果％として算出し、５０％阻害濃
度（■Ｃ３ｏ）として表わした。
このアッセイでは、ＡＡ代謝の５−ＬＯおよびＣＯ経路
の供試化合物による阻害を測定し、この阻害をそれぞれ
ＬＴＢ４およびＰＧＥ、形成に対する工Ｃ５ｏとして表
わす。本発明のいくつかの化合物によるデータを表■に
示し、データから５−ＬＯ経路に対するすぐれた効果が
わかラットでの酢酸−起　腸　、生 ラット酢酸誘起大腸炎バイオアッセイは、Ｊ、　Ｅ、　
Ｋｒａｗｉｓｚ等、Ａｍｅｒ、　Ｊ、　Ｐｒｏｃ、　Ｇ
ａ５ｔｒ。
Ｃｏ１．　Ｒｅｃ、　Ｓｕｒｇ、　、　３１巻、１１〜
１８頁（１９８０年）に、又Ｐ、　５ｈａｒｏｎおよび
Ｗ、　Ｆ、　５ｔｅｎｓｏｎ、　Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅ
ｒｏｌｏｇｙ、　８８巻、５５〜６３頁（１９８５年）
および８６巻、４５３〜４６０頁（１９８４年）に記載
されている。酢酸誘起大腸炎は炎症細胞の結腸への移動
を特徴とし、粘膜中の該細胞の数はミニロバ−オキシダ
ーゼ（ｍｙｅｌｏｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ）　　（これら
の細胞の標識酵素）の活性により測定する。酢酸によっ
て生じる高レベルのミニロバ−オキシダーゼの低下によ
って、望ましい正の活性が指示される。体重１５０〜３
００ｇの雄ラット［スプラグ−ドウレイ（Ｓｐｒａｇｕ
ｅ−Ｄａｗｌｅｙｌ系］を２日間−日に２度ビヒクル（
水又はジメチルスルホキシド）か、又は水に懸濁された
か、もしくはジメチルスルホキシドに溶解した供試阻害
剤化合物で前処理した（経口投与）。三日口に、ラット
を先の２日間と同じく投薬し、メトファンで麻酔し、２
．５％酢酸２−を結腸内腔にシリンジで注入し、直後に
空気３−およびりん酸緩衝食塩水３−からなる洗液を注
入した（酢酸は内腔中に、重篤な壊死あるいは不可逆損
傷を生じることなく、炎症を生じさせるのに十分な期間
存在する）。
約１６時間後に同量の供試化合物の第二の投与量をラッ
トに投与した。酢酸処理後２４時間で動物を層殺し、結
腸粘膜を外科的にとり出し、テスマイザー（Ｔｉｓｓｕ
ｍｉｚｅｒ）又は類似の装置でｐＨ６の水性緩衝剤中で
摩砕し、ミニロバ−オキシダーゼを、／ＩＶ０１１ｅｒ
、Ｄ、　Ｅ、　ＢｉｄｗｅｌｌおよびＡ、　Ｂａｒｔｌ
ｅｔｔがジ・エンザイム・リンクド・イムノソルベント
・アッセイ（Ｔｈｅ　ＥｎｚｙｍｅＬｉｎｋｅｄ　Ｉｍ
ｍｕｎｏｓｏｒｂｅｎｔ　Ａｓ５ａｙ）　　（Ｅ　Ｌ　
Ｉ　Ｓ　Ａ　）、Ｚｏｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｓｏｃ、　Ｌ
ｏｎｄｏｎ、１９７９年、２９〜３０頁に記載している
ように、０−フェニレンジアミンをクロマゲンとして用
いてホモジネート中で測定した。比較対照動物を酢酸の
代りにビヒクルおよび食塩水で前処理した。
本発明の代表的な化合物のデータを表■に記載する。
式■の化合物又はその塩、あるいは式■の化合物又はそ
の塩の治療上有効な量を含有する組成物は当該分野で周
知の方法で投与することができる。すなわち式■の化合
物、又はその塩は単独で、又は他の医薬と共に、経口、
非経口、経腸あるいは、例えばエアロゾル、微粉砕粉末
又は噴霧溶液の形態で吸入により投与することができる
。
経口投与については、記載の化合物を錠剤、カプセル剤
、例えばタルク、でんぷん、乳糖、又はその他の不活性
成分との混合で、すなわち薬学的に許容し得る担体との
混合で、水溶液、懸濁液、エリキシール剤又は水性アル
コール性溶液の形態で、例えば糖又はその他の甘味剤、
着香剤、着色剤、粘稠化剤、その他の薬学上の添加物、
あるいは経口投与用のピーズレット（ｂｅａｄｌｅｔｓ
ｌとの混合で投与することができる。非経口投与につい
ては、所望の化合物を、溶液又は懸濁液で、例えば水溶
液又は落花生油溶液、もしくは懸濁液（添加物およびこ
の投与様式にとって通常の担体を用いて）として投与す
ることができる。経腸投与については、所望の化合物を
、不活性担体材料、カカオ脂等を用いる半割の形態で投
与することができる。局所投与については、式Ｉの化合
物を軟膏、クリーム剤、ローション、ゲル等に混入する
ことができる。一般に、本発明にしたがって有用である
溶液、軟膏およびクリーム剤は、吸収性、水溶性又はエ
マルジョン型基剤、例えば、ワセリン、ラノリン、ポリ
エチレングリコール等を有する処方物を包含している。
ここで使用される「式■の化合物」は、適用可能なとき
は、鏡像体およびラセミ化合物を包含している。
適当な溶液は、薬学的に許容し得る溶媒、例えばポリエ
チレングリコール等に溶解した式■の化合物を含有して
いる。
適当なローションは、微粉砕粒子を含有する直溶液〜水
性又は水アルコール性処方物を包含している。ローショ
ンは懸濁又は分散剤、例えばセルロース誘導体例えばメ
チルセルロース、エチルセルロース等を含有し得る。ゲ
ルは典型的にはゲル止剤、例えばカルボキシポリメチレ
ン等を用いて、適当な含水又は無水ビヒクル中に式■の
化合物の溶液又は懸濁液をゲル化し、そして次にアルカ
リ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムおよびアミン
、例えばポリエチレンココアミンで適切なコンシスチン
シーに中和することによって製造された半固体製剤であ
る。式Ｉの化合物を含有する局所用製薬組成物は又特別
の要件に適合させた、当業者により容易に定め得る通常
の量で通常の成分、例えば保存剤、安定剤、湿潤剤、乳
化剤、緩衝剤等を包含するよう処方することができる。
本発明の実施化において、式Ｉの化合物又はその塩の投
与用量および投与頻度は投与される特有の式Ｉの化合物
又はその塩の活性の力価および持続性、および投与ルー
トならびに症状の程度、処置される咄乳動物の年令等に
依存する。本発明の実施化で使用することを意図されて
いる式■の化合物又はその塩の経口用量は、単一用量又
は分割用量で、約２５〜約１０００ｍｇ／日、好ましく
は約２５〜約２５０　ｍｇ／日の範囲にある。
更に、本発明の式１のいくつかの化合物は不斉炭素原子
を有しているので、これらの化合物は通常ラセミ混合物
として得られる。このようなラセミ化合物を光学活性異
性体に分割するのは公知の操作で実施することができる
。いくつかのラセミ混合物は沈澱させ、次いで分離する
ことができる。しかし、化学分割が好ましい。この方法
により、光学活性分割剤で式■の化合物のラセミ混合物
からジアステレオマーが形成される。形成されたジアス
テレオマーは選択的結晶化又はクロマトグラフィーによ
り分離され、対応する光学異性体に変換される。すなわ
ち、本発明は式１の化合物のラセミ化合物ならびにそれ
らの光学活性異性体（鏡像体）を包含している８ 次に実施例をあげて本発明を更に具体的に説明する。明
細書および実施例に記載の温度はいずれも°Ｃである。
抽出液は特に記載のない限り無水硫酸マグネシウムで乾
燥する。
実施例　１ 酢酸エチル１０〇−中の（Ｓ）−α−メチル−６−［６
−［２，３−ビス（フェニルメトキシ）フェニル］−ヘ
キシルオキシ］−２−ナフタレン酢酸４．９ｇ　（８，
３ミリモル）および１０％パラジウム担持カーボン０．
５ｇの混合物を２２時間、水素雰囲気中で振とうした。
反応混合物をセライトを通して濾過し、炉液を減圧濃縮
して油とし、このものをエーテル−ヘキサンから結晶化
させると（Ｓ）　−［６−（２，３−ジヒドロキシフェ
ニル）−ヘキシルオキシ］−α−メチル−２−ナフタレ
ン酢酸２．９ｇ（収率８５％）が得られた。融点１３６
〜１３９°Ｃ。
ヘキサン中の１．５５Ｍブチルリチウムの溶液（１９５
ｍｆ、０３モル）を無水テトラヒドロフラン７００１ｎ
１中の１．２−ジメトキシベンゼン（４１，４ｇ、０．
３モル）の撹拌溶液にアルゴン下に室温で３０分間で滴
下した。反応混合物を４時間４０°Ｃで撹拌加熱し、次
に一７０℃に冷却した。無水テトラヒドロフラン２５〇
−中の１．６−ジブロモヘキサン４６ｄ　（０，３モル
）の溶液を３０分間で滴下した。冷却浴を除去し、反応
混合物を１時間撹拌し、次に４０℃で４時間加熱した。
溶媒の大部分を除去し、３ＮＨＣｆ２９０−を加え、生
成物をヘキサンで抽出した。
抽出物を重炭酸ナトリウム溶液で洗い、乾燥し、減圧濃
縮すると油が得られた。蒸留すると１−（６−ブロモヘ
キシル）−２，３−ジメトキシベンゼンが黄色油として
得られた（２９ｇ、収率３２％、沸点１２５〜１４０°
Ｇ／２０Ｐａ）。
この操作は公知であり、次の文献に１−（７−ブロモヘ
プチル）−２，３−ジメトキシベンゼンについて開示さ
れている。Ｈ，Ｈａｌｉｍ、Ｈ，Ｄ、　Ｌｏｃｋｓｌｅ
ｙおよびＪ、　Ｊ、　Ｍｅｍｏｎ　、　Ｊ、　Ｃｈｅｍ
。
Ｓｏｃ、　Ｐｅｒｋｉｎ　Ｉ　、　２３３１頁（１９８
０年）。
これはｎ＝３〜１０のブロモ中間体の全ての製造に使用
された。
三臭化ホウ素（２６６ｍＦ、０２６６モル、１Ｍ塩化メ
チレン中）を、アルゴン雰囲気中で撹拌している無水塩
化メチレン８００−中の１−（６−ブロモヘキシル）−
２，３−ジメトキシベンゼン４０、Ｏｇ　（０，１３３
モル）の冷却（−６５°Ｃ）溶液に、１時間かけて滴下
した。次に、冷却浴を除去し、反応混合物を１．５時間
撹拌した。水浴で冷却した後、水１００ｍ＃および３Ｎ
ＨＣβの５０−を加え、混合物を２時間撹拌した。有機
層を分離し、乾燥し、減圧濃縮すると油が得られ、この
ものを５％メタノール−クロロホルムを用いたＨＰＬＣ
により精製すると１−（６−ブロモヘキシル）−２，３
−ジヒドロキシベンゼン３４．７ｇが油として得られた
。
トルエン７５〇−中の１−（６−ブロモヘキシル）−２
，３−ジヒドロキシベンゼン３１．３ｇ（０，１１５モ
ル）、臭化ベンジル４ｌ−（０，３４モル）、炭酸カリ
ウム４７．５ｇ（０，３４モル）およびトリス［２−（
２−メトキシエトキシ）エチル］アミン（ＴＤＡ−１）
４．４ｄ　（１３，６ミリモル）の混合物を４０時間還
流下撹拌した。反応混合物を半飽和塩水で洗い、乾燥し
、減圧濃縮すると油が得られ、このものを２５％トルエ
ン−ヘキサンを用いたＨＰＬＣにより精製すると１−（
６−ブロモヘキシル）−２，３−ビス（フェニルメトキ
シ）ベンゼン３４．６ｇ　（収率６７％）が油として得
られた。
一７０℃に冷却した塩化メチレン３０〇−中の（Ｓ）−
６−メトキシ−α−メチル−２−ナフタレン酢酸［Ａｌ
ｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　ＣｏｍｐａｎｙＩｎｃ
、、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ　、　Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ　、
　Ｕ　Ｓ　Ａ　］１１．３ｇ　（０，０４９モル）の溶
液にＬＭ＝臭化ホウ素１１０ｍｆｆ　（０，１１モル）
を１０分かけて加えた。反応混合物を５°Ｃに温め、１
時間撹拌した。２４℃で２時間撹拌を続け、水１００ｉ
および３Ｎ塩酸２５−を加えた。混合物を２４℃で１．
５時間撹拌し、エーテル２００−を加え、有機層を分離
し、乾燥し、濃縮して固体を得た。エーテル−塩化メチ
レンから再結晶すると（Ｓ）−６−ヒドロキシ−α−メ
チル−２−ナフタレン酢酸８．７ｇ（収率８２％）が得
られた。融点１７０〜１８００Ｃ０ メタノール５０ｍ１＋および濃硫酸０５−中の（Ｓ）−
６−ヒドロキシ−α−メチル−２−ナフタレン酢酸３．
９ｇ　（１８ミリモル）の溶液を２４時間還流下、撹拌
した。メタノールを減圧除去し、残渣を酢酸エチルに溶
解し、溶液を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、
減圧濃縮すると油が得られた。２５％酢酸エチル−ヘキ
サンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製する
と（Ｓ）−６−ヒドロキシ−α−メチル−２−ナフタレ
ン酢酸メチルエステル３．７ｇ　（収率９０％）が得ら
れた。融点８２〜８５°Ｃ１［α］　Ｄ＋６８．６°　
（クロロホルム中で）。
アセトン６０−−ジメチルホルムアメドロー中の１−（
６−ブロモヘキシル）−２，３−ビス−（２エニルメト
キシ）ベンゼン３，２５ｇ（７，１７ミリモル）、（Ｓ
）−α−メチル６−ヒドロキシ−２−ナフタレン酢酸メ
チルエステル１．５０ｇ　（６，５ミリモル）、ヨウ化
ナトリウム上、０８ｇ　（７，１７ミリモル）および炭
酸カリウム２．７０ｇ　（１９，６ミリモル）の混合物
を４８時間還流下撹拌した。反応混合物を濾過し、炉液
を減圧濃縮した。残渣な２０％酢酸エチル−ヘキサンを
用いたＨＰＬＣにより精製すると（Ｓ）−α−メチル−
６−［６−［２，３−ビス（フェニルメトキシ）フェニ
ル］−ヘキシルオキシ］−２−ナフタレン酢酸メチルエ
ステル３．２４ｇ　（収率７５％）が油として得られた
。ＮＭＲおよび質量スペクトルは構造に一致した。
メタノール１３５−およびＩＮ水酸化ナトリウム４５−
（４５ミリモル）中の（Ｓ）−α−メチル−６−［６−
［２，３−ビス（フェニルメトキシ）フェニル］ヘキシ
ルオキシ］−２−ナフタレン酢酸メチルエステル５．５
ｇ　（９，１ミリモル）の溶液を３時間還流させた。溶
媒を減圧で除去し、残渣を酸性化し、エーテルで抽出し
た。
乾燥抽出液を減圧で濃縮すると油が得られ、このものを
エーテル−ヘキサンから結晶化すると（Ｓ）−α−メチ
ル−６−［６−［２，３−ビス（フェニルメトキシ）フ
ェニル］ヘキシルオキシ］−２−ナフタレン酢酸メチル
エステル４．９ｇ（収率９１％）が得られた。融点６６
〜７０℃。
実施例　２ 酢酸エチル５〇−中の（Ｓ）−〇−ツメチル−６６−［
２，３−ビス（フェニルメトキシ）フェニル］ヘキシル
オキシ］−２−ナフタレン酢酸エチルエステル１．２ｇ
および１０％パラジウム担持カーボン０．３ｇの混合物
を水素雰囲気中２１時間振とうした。反応混合物をセラ
イト・パッドを通して濾過し、炉液な減圧で濃縮して油
を得た。エーテルヘキサンから結晶化させると（Ｓ）−
６−［６−（２，３−ジヒドロキシフェニル）ヘキシル
オキシ］−α−メチル−２＝ナフクレン酢酸エチルエス
テル０．５９ｇが半固体として得られた。
出発化合物は次の如く得られた。
エタノール１００−および濃硫酸１．５−中の（Ｓ）−
６−ヒドロキシ−α−メチル−２−ナフタレン酢酸１０
．５ｇの溶液を４８時間還流した。硫酸（２，５１ｎＩ
）を加え、還流を２４時間続けた。エタノールを減圧下
除去し、酢酸エチルを加え、溶液を重炭酸ナトリウム溶
液で洗浄し、乾燥し、そして減圧濃縮すると固体が得ら
れた。２０％酢酸エチル−ヘキサンを用いたシリカゲル
３００ｇ上でクロマトグラフィーで精製すると（Ｓ）−
６−ヒドロキシ−α−メチル−２−ナフタレン酢酸エチ
ルエステル８．０ｇ　（収率６７％）が得られた。融点
９３〜９６℃、［α］ｌｌ＋＋３９．５°　（クロロホ
ルム中で）。
アセトン２００−−ジメチルホルムアミド２０〇−中の
１−（６−ブロモヘキシル）＝２．３−ビス−（フェニ
ルメトキシ）ベンゼン７−　５ｇ　（１６，５ミリモル
）、（Ｓ）−α−メチル−６−ヒドロキシ−２−ナフタ
レン酢酸エチルエステル３．７ｇ　（１５ミリモル）、
ヨウ化すトリウム２．５ｇ　（１６，５ミリモル）およ
び炭酸カリウム６．５ｇ　（４５ミリモル）の混合物を
４３時間還流下撹拌した。反応混合物を濾過し、炉液を
減圧濃縮した。ｌＯ％酢酸エチエチヘキザンを用いたＨ
ＰＬＣで精製すると（Ｓ）−α−メチル−６−［６−［
２，３−ビス−（フェニルメトキシ）フェニル］ヘキシ
ルオキシ］−２−ナフタレン酢酸エチルエステル７．２
ｇ（収率７８％）が油として得られた。質量スペクトル
はｍ／ｅ６１６で分子イオン（Ｃ，、Ｈ，，０５）を示
し、またＮＭＲスペクトルは構造と一致した。
実施例　３ 酢酸エチル１５〇−中のｒａｃ、−〇−メメチ−６−［
６−［２，３−ビス−（フェニルメチル）−フェニル］
ヘキシルオキシ］−２−ナフタレン酢酸３．３ｇおよび
１０％パラジウム担持カーボン０，８ｇの混合物を水素
雰囲気中１９時間撹拌した。反応混合物をセライトを通
して？濾過し、炉液を減圧で濃縮すると固体が得られ、
このものをエーテル−ヘキサンから再結晶すると（ｒａ
ｃ）−６−［６−（２，３−ジヒドロキシフェニル）ヘ
キシルオキシ］−α−メチル−２ナフタレン酢酸１．３
ｇ　（収率５７％）が得られた。融点１３４〜１４３℃
。
出発化合物は次の如くして得られた。
酢酸５０−および４８％臭化水素酸２５−中の（ｒａｃ
）−６−メトキシ−α−メチル−２−ナフタレン酢酸［
１，Ｔ、　Ｈａｒｒｉｓｏｎ等、Ｊ、　ＭｅｄＣｈｅｍ
、１３巻、２０３頁（１９７０年）］５．１ｇの懸濁液
を臭化水素酸ガスで飽和し、次に３時間還流下に撹拌し
た。反応混合物を氷水中に注加し、生成物を枦取すると
ｒａｃ、−６−ヒドロキシ−α−メチル−２−ナフタレ
ン酢酸４．６９ｇ（収率９８％）が得られた。融点１６
５〜１７０℃。
ジメチルホルムアミド５〇−中のｒａｃ、−６ヒドロキ
シーα−メチル−２−ナフタレン酢酸４．６７ｇ　（０
，０２１６モル）、ヨウ化メチル１３．４ｄ　（０，２
１６モル）、重炭酸ナトリウム７．３ｇ　（０，０８６
モル）の混合物を２４時間４５°Ｃで撹拌加熱した。溶
媒を油ポンプで除去し、残渣を水で処理し、エーテルで
抽出した。乾燥した抽出液を濃縮すると油が得られ、こ
のものを１５％酢酸エチル−ヘキサンを用いたＨＰＬＣ
で精製するとｒａｃ、−６−ヒドロキシ−α−メチル−
２−ナフタレン酢酸メチルエステル５．０ｇが得られた
。融点６１〜６６℃。
アセトン３５−−ジメチルホルムアミド１〇−中の１−
（６−ブロモヘキシル）−２，３−ビス−（フェニルメ
トキシ）ベンゼン３．Ｌｏｇ（６，８ミリモル）、ｒａ
ｃ、−６−ヒドロキシ−α−メチル−２−ナフタレン酢
酸メチルエステル１．５０ｇ　（６，５ミリモル）、炭
酸カリウム１．８ｇ　（１３ミリモル）及びヨウ化ナト
リウム０．９８ｇ　（６，５ミリモル）を４３時間還流
下撹拌した。反応混合物を濾過し、炉液を減圧下濃縮し
た。１０％酢酸エチル−ヘキサンを用いたＨＰＬＣによ
り精製すると（ｒａｃ）−α−メチル−６−［６−［２
，３−ビス（フェニルメトキシ）フェニル］ヘキシルオ
キシ］−２−ナフタレン酢酸メチルエステル３．４０ｇ
　（収率８７％）が得られた。融点５６〜５８℃。
メタノール１００−および６Ｎ水酸化ナトリウム３．７
ｄ（２２ミリモル）中のｒａｃ、−〇−メメチ−６−［
６−［２，３−ビス（フェニルメトキシ）フェニル］ヘ
キシルオキシ］−２−ナフタレン酢酸メチルエステル３
．３５ｇ　（５，５６ミリモル）の溶液を４時間還流下
に撹拌した。
溶媒を減圧下除去し、残渣を酸性化し、生成物を？濾過
すると（ｒａｃ）−α−メチル−６−［６［２，３−ビ
ス（フェニルメトキシ）フェニル］ヘキシルオキシ］−
２−ナフタレン酢酸が得られた。エーテル−ヘキサンか
ら分析用試料が得られた。
実施例　４ 酢酸エチル１２５ｉ中の６−　［６−［２，３−ビス（
フェニルメトキシ）フェニル］ヘキシルオキシ］−２−
ナフタレン酢酸２．５７ｇおよび１０％パラジウム担持
カーボン０．７ｇの混合物を水素雰囲気中で２２時間振
とうした。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し
、ン戸液を減圧濃縮すると固体が得られ、このものをエ
ーテルヘキサンから再結晶すると６−　［６−（２，３
−ジヒドロキシフェニル）ヘキシルオキシ］−２ナフタ
レン酢酸１．４４ｇ　（収率８２％）が得られた。融点
１１９〜１２１℃。
出発化合物は次の如くして得られた。
ジメチルホルムアミド５〇−中の６−ヒドロキシ−２−
ナフタレン酢酸［Ｐ、　Ｍｕｌｌｅｒ等、Ｈｅ１ｖ、　
Ｃｈｉｍ、　Ａｃｔａ、５７巻、７９０頁（１９７４年
）１４．５５ｇ　（２２，５ミリモル）、重炭酸ナトリ
ウム７．６ｇ　（９０ミリモル）及びヨウ化エチル１８
ｍｆ（０，２２５モル）の混合物を５５°Ｃで１８時間
撹拌加熱した。溶媒を減圧で除去し、水を残渣に加え、
粗生成物を濾過し、エーテル−ヘキサンから再結晶する
と６−ヒドロキシ−２−ナフタレン酢酸エチルエステル
４．４９ｇ（収率８７％）が得られた。融点８１〜８３
℃。
アセトン７０−−ジメチルホルムアミド２０−中の１−
（６−ブロモヘキシル）−２，３ビス−（フェニルメト
キシ）ベンゼン５．８２ｇ　（１２，８ミリモル）、６
−ヒドロキシ−２−ナフタレン酢酸エチルエステル２．
７０ｇ（１１７ミリモル）、炭酸カリウム３．３ｇ（２
３，５ミリモル）及びヨウ化ナトリウム１．８ｇ　（１
１，７ミリモル）の混合物を４８時間還流下に撹拌した
。反応混合物を濾過し、炉液を減圧濃縮し、残渣を１０
％酢酸エチル−ヘキサンを用いたＨＰＬＣにより精製す
ると６−　［６−［２，３−ビス（フェニルメトキシ）
フェニル］ヘキシルオキシ］−２−ナフタレン酢酸エチ
ルエステル５．８５ｇ　（収率８３％）が得られた。
融点５３〜５５℃。
メタノール７５−およびＩＮ水酸化ナトリウム３、　３
−（１０，０２ミリモル）中の６−［６［２，３−ビス
（フェニルメトキシ）フェニルコヘキシルオキシ］−２
−ナフタレン酢酸エチルエステル３．０ｇ　（４，９８
ミリモル）の溶液を２時間還流した。溶媒を減圧で除去
し、残渣を酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。乾
燥した抽出液を濃縮すると固体が得られ、このものを塩
化メチレン−エーテルから再結晶すると６−［６−［２
，３−ビス（フェニルメトキシ）フェニル］ヘキシルオ
キシ］−２−ナフタレン酢酸２．６ｇ（収率９１％）が
得られた。
実施例　５ テトラヒドロフラン１２５ｉ中の６−　［６−［２，３
−ビス（フェニルメトキシ）フェニル］ヘキシルオキシ
］−２−ナフタレンカルボン酸２．６ｇおよび１０％パ
ラジウム担持カーボン０．７ｇの混合物を水素雰囲気中
で１７時時間上うした。反応混合物をセライトパッドを
通して濾過し、炉液な減圧で濃縮すると固体が得られた
。
エーテル−ヘキサンから再結晶すると６−［６（２，３
−ジヒドロキシフェニル）ヘキシルオキシ］−２−ナフ
タレンカルボン酸１．３４ｇ　（収率７６％）が得られ
た。融点１６７〜１７１℃。
出発化合物は次の如くして得られた。
アセトン７０１ｎｌ−ジメチルホルムアミド２０−中の
１−（６−ブロモヘキシル）’−２，３−ビス（フェニ
ルメトキシ）ベンゼン５．７４ｇ（１２，７ミリモル）
、６−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルポン酸エチルエ
ステル［Ｇ、　ＷＧｒａｙおよびＢ、　Ｊｏｎｅｓ　、
　Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　、　６７８頁（１９５
４年）］　２２．５０ｇ（１１，６ミリモル）、炭酸カ
リウム３．２ｇ　（２３，２ミリモル）およびヨウ化ナ
リウム１．７５ｇ（１１，６ミリモル）の混合物を４８
時間還流下に撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。粗
生成物を１０％酢酸エチル−ヘキサンを用いたＨＰＬＣ
で精製すると６−　［６−［２，３−ビス（フェニルメ
トキシ）フェニル］ヘキシルオキシ］−２−ナフタレン
カルボン酸６．２６ｇ（収率９２％）が得られた。融点
６６〜６８℃。
実施例　６ 酢酸エチル３５−−テトラヒドロフラン５−中の（Ｓ）
−〇−ツメチル−６−［６−［３，４−ビス（フェニル
メトキシ）フェニル］ヘキシル才キシ］−２−ナフタレ
ン酢酸１．２ｇおよび１０％パラジウム担持カーボン０
．２ｇの混合物を水素雰囲気中で１８時間振とうした。
反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、炉液な減
圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化さ
せると（Ｓ）−６−［６−（３，４−ジヒドロキシフェ
ニル）ヘキシルオキシ］−α−メチル−２−ナフタレン
酢酸０．８６ｇ　（収率９５％）が得られた。融点１０
３〜１０６°Ｃ０ 出発化合物は次の如くして得られた。
１．２−ジメトキシベンゼン１．０ｄ　（７，８ミリモ
ル）と６−ブロモヘキサン酸２．０ｇ（１０ミリモル）
との混合物を均質となるまで少し温め、そしてトリフル
オロ酢酸無水物１．７−（１１，７ミリモル）を加えな
がら撹拌した。反応混合物を室温で１７時間撹拌し、次
に重炭酸ナトリウム溶液中に注加した。生成物を酢酸エ
チルで抽出し、そして乾燥した抽出液を濃縮すると油が
得られ、このものをシリカゲル１５０ｇでのクロマトグ
ラフィーにより精製した。２５％酢酸エチル−ヘキサン
で溶離すると１−（６−プロモー１−オキソヘキシル）
−３，４−ジメトキシベンゼン１６ｇ（収率６５％）が
得られた。ＮＭＲスペクトルは構造と一致した。
酢酸２０〇−中の１−（６−プロモー１−オキソヘキシ
ル）−３，４−ジメトキシベンゼン３２．９ｇ、１０％
パラジウム担持カーボン３．０ｇおよび濃硫酸５滴の混
合物を初圧５５ｐｓｉでパル（ｐａｒｒ）水添型中９時
間水素圧下に振とうした。反応混合物をセライトを通し
て？濾過し、２戸液を減圧で濃縮した。残渣を１０％酢
酸エチルヘキサンを用いたＨＰＬＣにより精製すると１
（６−ブロモヘキシル）−３，４−ジメトキシベンゼン
２８．７ｇ　（収率９１％）が油として得られた。ＮＭ
Ｒスペクトルは構造と一致し、又低分解能質量スペクト
ルはｍ／ｅ３００で分子イオン（ＣＩ４８２１Ｂ　ｒ　
Ｏ２）を示した。
アルゴン雰囲気中で撹拌した塩化メチレン２０〇−中の
１−（６−ブロモヘキシル）−３４−ジメトキシベンゼ
ン１０ｇ　（０，０３３モル）の冷却（−７０℃）溶液
に三臭化ホウ素（６６艷、０．０６６モル、ＩＭ、塩化
メチレン中）を１５分かけて滴下した。反応混合物を７
０℃で３０分間、そして２３℃で３時間撹拌した。水浴
中で冷却した後、水４０−および３Ｎ塩酸２０−を加え
、混合物を２３℃で１時間撹拌した。有機層を分離し、
乾燥し、減圧で濃縮すると油が得られ、このものをクロ
ロホルム−ヘキサンから結晶化させると１−（６−ブロ
モヘキシル）−３，４−ジヒドロキシベンゼン８．３ｇ
（収率９２％）が得られた。融点６０〜６２℃。
アセトン１６０ｍ１’−ジメチルホルムアミド５〇−中
の１−（６−ブロモヘキシル）−３，４ジヒドロキシベ
ンゼン８．３ｇ　（０，０３０モル）、臭化ベンジル１
８ｍｆｆ（０，１５モル）および炭酸カリウム１３ｇ　
（０，０９モル）の混合物を２４時間還流下に撹拌した
。炭酸カリウム（４ｇ）を加え、そして還流下、撹拌を
４８時間続けた。反応混合物を冷却し、濾過し、炉液を
減圧で濃縮すると油が得られた。１％酢酸エチル−ヘキ
サンを用いたＨＰＬＣにより精製すると１−（６−ブロ
モヘキシル）−３，４−ビス（フェニルメトキシ）ベン
ゼン６．４ｇ　（収率４７％）が得られた。ＮＭＲスペ
クトルは構造と一致し、また低分解能質量スペクトルは
ｍ／ｅ４５２で分子イオン（Ｃ２８Ｈ２９Ｂ　ｒ　Ｏ２
）を示した。
アセトン５０−−ジメチルホルムアミド５０献中１−（
６−ブロモヘキシル）−３，４−ビス（フェニルメトキ
シ）ベンゼン２．２ｇ（４，８６ミリモル）、（Ｓ）−
α−メチル−６ヒドロキシー２−ナフタレン酢酸エチル
エステル１．０ｇ　（４，１ミリモル）、ヨウ化ナトリ
ウム０．６８ｇ　（４，５ミリモル）および炭酸カリウ
ム２．４ｇ　（１７，４ミリモル）の混合物を２３時間
還流下に撹拌した。反応混合物を濾過し、炉液な減圧で
濃縮した。残渣を１０％酢酸エチル−ヘキサンを用いた
ＨＰＬＣにより精製すると（Ｓ）−〇−ツメチル−６−
［６−［３，４−ビス（フェニルメトキシ）フェニルメ
トキシルオキシ］−２−ナフタレン酢酸エチルエステル
２．２ｇ（収率８７％）が油として得られた。ＮＭＲは
構造と一致した。
メタノール５０−−ジオキサン１７ｍｊ中の（Ｓ）−α
−メチル−６−［６−［３，４−ビス（フェニルメトキ
シ）フェニルコヘキシルオキシ］−２−ナフタレン酢酸
エチルエステル２．２ｇ　（３，６ミリモル）およびＩ
Ｎ水酸化ナトリウム１７ｍｆｆ（１７ミリモル）の混合
物を６時間還流下に撹拌した。メタノール（１００ｄ）
および６Ｎ水酸化ナトリウム１．２ｄ　（７，６ミリモ
ル）を加え、混合物を７時間還流下に撹拌した。
溶媒を減圧下に除去し、残渣を酸性化し、生成物を酢酸
エチルで抽出した。乾燥した抽出液を濃縮すると油が得
られ、このものをエーテル−ヘキサンから結晶化させる
と（Ｓ）−〇−ツメチル−６６−［３，４−ビス（フェ
ニルメトキシ）フェニル］ヘキシルオキシ］−２−ナフ
タレン酢酸ｉ、２５ｇ　（収率５９％）が得られた。融
点８０〜８２℃。
製Ｊｕｉ作： １、品目ｌ、２．３および４を混和し、水で造粒する。
２、造粒物を５０℃で乾燥する。
３、造粒物を適当な微粉砕装置中を通す。
５、品目５を加え、３分間混和し；適当なプレスで圧縮
する。
製ｄ作 １．適当なミキサー中で品目１．２および３を３０分間
混和する。
２、品目４および５を加え、３分間混和する。
３、適当なカプセルに充填する。
超ｊＵＬ作： １、品目２を水に溶解する。
２、品目ｌ、３．４および５を適当なミキサーで混和し
、工程１での溶液で造粒する。
３．４５℃で一夜乾燥し、Ｎｏ、２０メツシユで篩化し
、そして品目６を加え、混和する。適当なプレスで圧縮
する。
製」０１作： １　品目１を品目２に溶解する。
２　品目３を加え、よ（混和する。
３　品目４を加え、溶解するまでよく混和する。
４、軟ゼラチンカプセルに充填する。
■泣崖詐： １、品目２．３．４および５を８０℃に加熱して溶融す
る。
２　別の容器中で、品目６および７を８０°Ｃで品目９
に溶解する。
３、品目ｌを品目８に８０℃で溶解し、そして工程２の
溶液に加える。
４、工程３で得られた混合物を工程１の溶融物に８０℃
で加え、激しく混和する。ゆっくりと室温に冷却する。
製Ｅｕｉ作： １０品目２を５０〜５５℃で溶融する。
２、品目１を工程ｌの溶融物に溶解又は均一に分散する
まで混和しながら加える。
３、工程２の混合物を５０°Ｃで適当な半割型に充填す
る。放冷し、凝結させる。数時間冷凍する。
囚ＪＪＩ作： １、品目３および４を８０’Ｃで品目５に溶解する。５
０℃に冷却する。
２、品目１の溶液を品目２に溶解し、工程１に加える。
３、室温に冷却する。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I ［式中、Ｒ＿１およびＲ＿２の一方は −（ＣＨＲ＿１＿０）＿ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲであり、他方
    は水素であり、ここでＲは水素又は低級アルキルであり
    、Ｒ＿１＿０は水素又は低級アルキルであり、ｍは０又
    は１であり； Ａは ▲数式、化学式、表等があります▼Ａ′ であり、ここでＲ＿３は水素又はアシルであり、Ｒ＿４
    は水素、ハロゲン、低級アルキル、アリール又はシクロ
    アルキルであり、Ｒ＿５およびＲ＿６は独立して水素又
    はハロゲンであり、ｎは２〜１０の整数であり；あるい
    は Ａは ▲数式、化学式、表等があります▼Ａ″ であり、ここでＲ＿３は水素又はアシルであり、Ｒ＿７
    は水素又は低級アルキルであり、Ｒ＿８およびＲ＿９は
    独立して水素、低級アルキル又はハロゲンであり、ｔは
    ０又は１であり、ｎは２〜１０の整数である］を有する
    化合物、および、Ｒ＿１＿０が低級アルキルである場合
    、その鏡像体（エナンチオマー）又はラセミ化合物、お
    よび、Ｒが水素である場合、その薬学的に許容し得る、
    塩基との塩。 ２、ＡがＡ′であり、Ｒ＿１が−（ＣＨＲ＿１＿０）＿
    ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲであり、Ｒ＿２が水素であり、Ｒ＿１
    ＿０が水素又はメチルであり、そしてＲ＿３が水素であ
    る請求項１記載の化合物。 ３、（Ｓ）−６−［６−（２，３−ジヒドロキシフェニ
    ル）ヘキシルオキシ］−α−メチル−２−ナフタレン酢
    酸。 ４、（Ｓ）−６−［６−（２，３−ジヒドロキシフェニ
    ル）ヘキシルオキシ］−α−メチル−２−ナフタレン酢
    酸のエチルエステル； （Ｒａｃ）−６−［６−（２，３−ジヒドロキシフェニ
    ル）ヘキシルオキシ］−α−メチル−２−ナフタレン酢
    酸； ６−［６−（２，３−ジヒドロキシフェニル）ヘキシル
    オキシ］−２−ナフタレン酢酸； ６−［６−（２，３−ジヒドロキシフェニル）ヘキシル
    オキシ］−２−ナフタレンカルボン酸；および （Ｓ）−６−［６−（３，４−ジヒドロキシフェニル）
    ヘキシルオキシ］−α−メチル−２−ナフタレン酢酸。 ５、医薬として使用する請求項１記載の化合物。 ６、（ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ を有する化合物を式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＸIII を有する化合物と反応させて式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＸIVａ を有する化合物を生成させるか、あるいは （ｂ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＸVI を有する化合物を式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＸIII を有する化合物と反応させて式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＸVII を有する化合物を生成させ、ここで上記式において、Ｒ
    ′＿１およびＲ′＿２の一方が水素であり、他方は−（
    ＣＨＲ＿１＿０）＿ｍＣＯＯＲ′であり（Ｒ′は低級ア
    ルキルである）：Ｘはハロゲンであり；Ｒ＿４、Ｒ＿５
    、Ｒ＿６、ｍ、ｎおよびをは請求項１に定義した通りで
    ある； 式ＸＸIVａおよびＸＸVIIの化合物のベンジルエーテル
    基を任意の所望の順序で除去し、そして、場合により、
    基Ｒ′＿１又はＲ′＿２に含まれるアルキルエステル基
    を除去して、Ｒ＿３が水素であり、かつＲ＿１、Ｒ＿２
    、Ｒ＿４、Ｒ＿５、Ｒ＿６、ｍ、ｎおよびｔが請求項１
    に定義の通りである式 I の化合物を生成させ；そして
    、所望により、得られた式 I の化合物中のフェノール
    性水酸基をアシル化し、そして、更に所望により、得ら
    れたカルボン酸を塩に変換することを特徴とする請求項
    １に記載の式 I の化合物の製法。 ７、請求項１に定義した通りの式 I の化合物又はその
    塩および薬学的に許容し得る担体を含有する製薬組成物
    。 ８、請求項１に定義した通りの式 I の化合物又はその
    塩を、炎症疾患、例えば大腸炎および皮膚疾患例えば乾
    癬、および気管支肺疾患、例えば喘息を治療するための
    製薬組成物を製造するための使用。 ９、請求項第６項の方法あるいはその自明な化学的均等
    法により製造される請求項１に定義した通りの式 I の
    化合物又はその塩。
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