FI63012C - Foerfarande foer framstaellning av nya alfa-substituerade benshydrolderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya alfa-substituerade benshydrolderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI63012C FI63012C FI2401/74A FI240174A FI63012C FI 63012 C FI63012 C FI 63012C FI 2401/74 A FI2401/74 A FI 2401/74A FI 240174 A FI240174 A FI 240174A FI 63012 C FI63012 C FI 63012C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- vinyl
- ethyl
- compound
- group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
- C07C29/36—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal
- C07C29/38—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones
- C07C29/40—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones with compounds containing carbon-to-metal bonds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
- C07C41/01—Preparation of ethers
- C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
- C07C41/30—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds by increasing the number of carbon atoms, e.g. by oligomerisation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
ΓΒΐ rt«KUULUTU*JULICAISU . jttA LJ (11) UTLAGGNI NCSSKRIFT 6 3 0 1 2 rafi c (45) ?t fcrri tl " ”:r'' ·' '~y 11 Cl 1933 (51) K».ik.3/tat.a3 C 07 c 33/00, 93/06, 103/78 SUOMI—FINLAND pi) ρμπκιι^-μμμιμιι 21*01/71* . (22) —Anrfkn*npd»| i3.O8.7l* ' ' (23) AlkupUvt—GiM|tMtad«c i3.O8.7l* (41) Tullut JulklMktJ — Mtvk Q2 jc ratani och ragistarstyralMn ' ' ammu» utfcfd «di utUkrtfu* p«btkwr«d 31.12.82 (32)(33)(31) Fmd«*ty «luoilnu·—BagM prtorttac 15.08.73
Unkari-Ungern(HU) RI-521 i^l) Richter Gedeon Vegyeszeti Cyär R.T., 21 Gyömröi ut., Budapest X,
Unkari-Ungern(HU) (72) Edit Toth, Budapest, Jozsef Törley, Budapest, Szabolcs Szeberenyi, Budapest, £va Palosi, Budapest, Laszlo Szporny, Budapest,
Sandor Görög, Budapest, Osilla MlszSros, Budapest, Unkari-Ungern(HU) (7*0 Oy Kolster Ab ¢51+) Menetelmä terapeuttisesti käytettävien uusien o£-substituoitujen bentshydrolijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för fram-ställning av nya <¥.-substituerade benshydrolderivat
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten ^-substituoitujen bentshydrolijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava
R1 0H
1,2 ~0~{~O
R3 ^ jossa R^ on metoksi- tai N-bentsoyyliaminoryhmä, R2 on hydroksi-tai dietyyliaminoetoksiryhmä, R^ on vety tai kloori, ja Z on etyyli-tai vinyyliryhmä tai toinen substituenteista R^ ja R2 on vety, ja kun Z on vinyyli, voi R2 olla metoksiryhmä.
Keksinnön mukaisesti valmistettuja bentshydroleja rakenteellisesti lähellä olevia bentshydrolijohdannaisia on kuvattu esimerkiksi seuraavissa viitejulkaisuissa: CH-patenttijulkaisu 615 409 sekä Chemical Abstracts-viitteet 6301 2 iXretyylibentshydroli, C.A. 33 6824®, J. Pract. Chexn. 153 242-56 (1939) .
2,3,4,5,6-pentametyyli-^-etyylibentshydroli, C.A. 3£ 29323 Compt. Rend. 202 425-7 (1936), 7 2-amino- fll-etyylibentshydroli,C.A. 36 87 Helv. Chim.Acta 24 703-16 (1941).
( 4-amino-^-etyylibentshydroli C.A. 3_3 6824® (1939) ( J.pract.
j 4-dimetyyliamino-^-etyylibentshydroli Chem. 153 242-56 (1939), 2-dimetyyliamino-iX-etyylibentshydroli,C .A. 7_4 12724e J.Chem.
Soc. C (179) 2276-80 (1970), 2-(1-pyrrolidinyyli)-Λ-etyylibentshydroli, C.A. 5£ 10193g, J. Org. Chem. 27 4412-18 (1962), 4-metyyli-(A.-etyylibentshydroli, C.A. 50 4823e (1956) , Zhur. Obshchei Khim. 25 1507-09 (1955), 4-metoksi-/,“etyylibentshydroli,C.A. 22^ 45045 (1928), Bull,
Soc. Chim. 43 868-81 (1928), 4-bromi-c(,-etyylibentshydroli, C.A. 49_ 9124, Sbornik Stateib-shchei Khim. Akad. Nauk S.S.S.R. 1278-84 (1953), 2.4- dimetoksi-^C-etyylibentshydroli, C.A. 6j> PC 3797d, BE 664 328 (1965-09-16), 3.4- dimetoksi-/.-etyylibentshydroli, C.A. 57 9714h, Compt.
Rend. 255 130-2 (1962), 2,4,5-trimetoksi-^-etyylibentshydroli ) C.A. 73 130725h, J.
j Pharm. Sci.
" " " ) 59 (7) 1042-3 (1970), 2-amino-3,5-dibromi-^.-etyylibentshydroli, C.A. 36 86, Helv. Chim. Acta 24 703-16 (1941), 4-metoksi-3,5-dimetyyli-ck-etyylibentshyroli, C.A. 6_7 538214, Zh. Org. Khim. 3(4) 727-31 (1967), ^-vinyylibentshydroli, C.A. 70 37469F, FR 1 507 192 (1967-12- 29) , 4-metyyli-^-vinyylibentshydroli, C.A. 50 4823e, Zhur. Obshchei Khim. 25 1507-9 (1955).
BE-patenttijulkaisusta 664 328 tunnetaan myös rakenteellisesti läheinen terapeuttisesti käyttökelpoinen 2,4-dimetoksi-e<.-etyyli-bentshydroli. Tämä yhdiste poikkeaa kuitenkin terapeuttisen vaikutuksensa suhteen edellä olevan hakemuksen yhdisteistä siinä , että se on spasraolyyttisesti aktiivinen, kun taas esillä olevan keksinnön 3 63012 mukaiset yhdisteet estävät raikrosomaalisen entsyymijärjestelmän toimintaa.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että a) vastaava bentsofenoni, jolla on yleinen kaava _yRl /\ o /=\ (II)
R2 -\_J~C\J
R3/ saatetaan reagoimaan organometalliyhdisteen kanssa, jossa orgaaninen ryhmä on etyyli tai vinyyli, tai b) sellaisten kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa Z on etyyli, vastaava propiofenoni, jolla on yleinen kaava _A (III) n _/ \_ C CH_ —CH, *\J . * 3 R3 saatetaan reagoimaan fenyylimagnesiumhalogenidin kanssa, ja saatu reaktiotuote hydrolysoidaan, tai c) sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa Z on etyyli, vastaava Grignard-yhdiste, jolla on yleinen kaava r f=\ 1 (IV) R2-yi" m?x R3 jossa X on halogeeni, saatetaan reagoimaan propiofenonin kanssa, ja saatu reaktiotuote hydrolysoidaan, tai d) vastaavassa yleisen kaavan -5-fo
R3 C
*
CH
6301 2 mukaisessa yhdisteessä pelkistetään asetyleeniryhmä katalyyttises-ti hydraamalla vinyyli- tai etyyliryhmäksi, tai e) sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa Z on etyyli, vastaavac^-vinyylisubstituoitu bentshydro-liyhdiste, jolla on yleinen kaava
_yl OH
r2-0>_i ~CD u'2) R3 r pelkistetään, tai CH2 f) yhdiste, jolla on kaava
OH
0-rO
R3 ' fH2 CH3 asyloidaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa on bentsoyyli-aminoryhmä, ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen emäs muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi tai kvater-nääriseksi ammoniumsuolaksi, tai saatu kaavan I mukaisen yhdisteen suola muutetaan vastaavaksi vapaaksi emäkseksi.
Menetelmävaihtoehdon a) eräässä suositeltavassa suoritusmuodossa yleisen kaavan (II) mukainen bentsofenoni saatetaan reagoimaan etyyli- tai vinyylimagnesiumhalogenidin, edullisesti etyylimagnesium-bromidin tai etyylimagnesiumjodidin tai vinyylimagnesiumbromidin tai vinyylimagnesiumkloridin kanssa vedettömän orgaanisen liuottimen läsnäollessa. Grignard-reagenssia käytetään edullisesti ekvivalent-tinen moolimäärä. Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti aproot-tisessa orgaanisessa liuottimessa, esimerkiksi alisyklisessä eetterissä, kuten tetrahydrofuraanissa tai dioksaanissa, alifaattisessa eetterissä, kuten etyleeniglykoli-dimetyylieetterissä, dietyylieet-terissä, di-n-butyylieetterissä, alifaattisessa tai aromaattisessa hiilivedyssä, kuten ligroiinissa, bentseenissä, tolueenissa,ksylee- 5 6301 2 nissä, tai myös mainittujen liuottimien seoksissa. Reaktiolämpötila on -10°C:n ja käytettävän liuottimen kiehumispisteen välillä,tarkoituksenmukaisin työskentelylämpötila on -10°C - +100°C. Reaktion päätyttyä Grignard-kompleksi hajotetaan laimealla epäorgaanisella hapolla, esimerkiksi rikkihapolla tai suolahapolla, tai tarkoituksen-mukaisimmin ammoniumkloridin vesiliuoksella, ja muodostunut kaavan I mukainen yhdiste eristetään. Tuote voidaan puhdistaa tislaamalla tai kiteyttämällä uudelleen.
Menetelmävaihtoehdossa b) kaavan III mukainen propiofenoni saatetaan reagoimaan vähintään ekvivalenttisen moolimäärän kanssa fenyylimagnesiumhalogenidia. Edullisesti käytetään fenyylimagnesium-bromidia. Reaktio suoritetaan vedettömässä orgaanisessa liuottimessa. Liuottimina voidaan käyttää reaktion suhteen inerttejä liuottimia, esimerkiksi eettereitä, alifaattisia tai aromaattisia hiilivetyjä.
Keksinnön mukaisessa menetelmävaihtoehdossa a) kaavan IV mukainen Grignard-yhdiste saatetaan reagoimaan vedettömässä liuottimessa vähintään ekvivalenttisen moolimäärän kanssa propiofenonia. Liuottimina käytetään lähinnä eettereitä, alifaattisia tai aromaattisia hiilivetyjä tai näiden seoksia.
Keksinnön mukaisen menetelmän menetelmävaihtoehdossa d) kaavan I mukainen uusi yhdiste saadaan pelkistämällä kaavan VI mukainen vastaava etynyyliyhdiste.
Jos pelkistys suoritetaan esimerkiksi kolmoissidoksen osittaiseen hydraukseen soveltuvan katalysaattorin läsnäollessa niin pitkälle, että yhtä moolia kohden kaavan VI mukaista yhdistettä on sitoutunut mooli vetyä, saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Z on vinyyliryhmä. Katalysaattorina voidaan käyttää, mahdollisesti kinolii-nin läsnäollessa esimerkiksi lyijyasetaatilla myrkytettyä kalsium-karbonaatille saostettua palladiumia tai piperidiinin läsnäollessa sinkkiasetaatilla myrkytettyä Raney-nikkeliä.
Jos pelkistys suoritetaan esimerkiksi aktiivihiilelle, maa-alkalikarbonaatille tai sulfaatille saostetun palladiumin tai platinan tai Raney-nikkelin läsnäollessa, lasketun vetymäärän sitoutumisen jälkeen saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Z on etyyliryhmä. Pelkistys suoritetaan edullisesti liuottimessa. Liuottimina voidaan käyttää esimerkiksi alempia alifaattisia alkoholeja, eettereitä, es-tereitä, alifaattisia, sykloalifaattisia tai aromaattisia hiilivetyjä.
6 6301 2
Pelkistys suoritetaan edullisesti huoneen lämpötilassa ja normaali-paineessa.
Keksinnön mukaisessa menetelmävaihtoehdossa e) kaavan I mukainen yhdiste, jossa Z on vinyyli, voidaan pelkistää vastaavaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa Z on etyyli.
Yleisen kaavan I mukainen yhdiste voidaan haluttaessa muuttaa tunnetuin menetelmin happoadditiosuolaksi tai kvaternääriseksi ammo-niumsuolaksi.
Kvaternisointiin voidaan käyttää suora- tai sivuketjuisia alempia alkyyli- tai alkenyylihalogenideja sekä bentsyylihalogenideja. Käyttökelpoisia ovat myös suoraketjuiset alkyylisulfaatit. Reaktio suoritetaan liuottimessa, esimerkiksi asetonissa, etanolissa ja aseto-nitriilissä liuottimen kiehumislämpötilassa tai paineen alaisena korkeammissa lämpötiloissa.
Lähtöaineina käytettäviä yleisen kaavan (IX) ja (III) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa kirjallisuudessa esitetyin tunnetuin menetelmin, esimerkiksi Friedel-Crafts-ketonisynteesiä käyttäen.
Yleisen kaavan (IV) mukaisia lähtöaineita voidaan saada kirjallisuudessa esitetyin tunnetuin menetelmin yleisen kaavan (V) mukaisista yhdisteistä Grignard-reaktiota käyttäen.
Yleisen kaavan (VI) mukaisia lähtöaineita saadaan esimerkiksi etynyloimalla vastaavasti substituoituja bentsofenoneja.
Yleisen kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia. Ne vaikuttavat ohjaavasti maksan keholle vieraita aineita muuttavaan mikrosomaaliseen entsyymisysteemiin ja sen vuoksi niitä voidaan käyttää lääkkeiden valmistuksessa. Erityisen tehokkaita mikrosomaalisen, sekafunktionaalisen oksidaasi-systeemin toimintaa ehkäiseviä uusia yhdisteitä ovat esimerkiksi 2-metoksi-c<’-etyyli-bentshydroli, 2,4-dimetoksi-Ctf-vinyyli-bentshydroli ja 4-(/1-dietyyliaminoetoksi)-οί-etyylibentshydroli. Estovaikutus säilyy kauan ja on merkittävä vielä 48 tuntia antamisen jälkeen. Näiden yhdisteiden vaikutuksesta maksan metabolisoiva vaikutus ksenobioottisiin aineisiin, esimerkiksi lääkeaineisiin, steroideihin jne. heikkenee, minkä ansiosta näiden ksenobioottisten aineiden säilymis- ja vaikutusaika elimistössä pitenee.
Tehokkaimpana aineena tämän tapaisiin farmaseuttisiin tarkoituksiin on tähän asti pidetty (2-dietyyliamino-etyyli) - #,«(-difenyy-livaleraattia (Proadifen). Keksinnön mukaisilla yhdisteillä teho ja vaikutusaika ovat merkittävästi paremmat. Näitä yhdisteitä käytettä- 7 6301 2 essä entsyymisysteemin aktiivisuus ei kohoa edes estovaikutuksen lakattuakaan, kuten on laita kysymyksen ollessa (2-dietyyli-amino-etyyli) -o6od-c*ifenyylivaleraatista. Käyttämällä uusia yhdisteitä lääkeaineyhdistelmissä, vaikutusaineen vaikutusaikaa voidaan pidentää.
Yhdisteiden entsyymien toimintaa ehkäisevä vaikutus määritettiin in vivo mittaamalla oksidaasi-aktiivisuuden muutokset heksa-barbitaalin suhteen. 80-100 g:n painoisille naaras-Wistar-rotille annettiin tutkittavia yhdisteitä suun kautta kerta-annoksena, jonka suuruus oli 0,3 mmoolia/kg. 24 tunnin tai 48 tunnin kuluttua käsittelystä eläimet nukutettiin antamalla niille laskimoruiskeena 40 mg/kg heksabarbitaalin natriumsuolaa ja mitattiin täydelliseen heräämiseen kulunut aika (J. Noordhoek: Eur. J. Pharmacol. 3, 242/1968). Määritettiin ryhmän keskiarvo, standardivirhe ja poikkeama kontrolliar-voista, viimemainittu prosentteina. Unessaoloajän piteneminen viittaa siihen, että entsyymien toimintaa ehkäisevien yhdisteiden vaikutuksesta heksabarbitaali hajaantuu elimistössä hitaammin biologisesti inaktiivisiksi metabolUteiksi. Että mitään vuorovaikutusta keskus-hermostosysteemin kanssa ei esiinny, todettiin mittaamalla heräämis-hetkellä veriheran heksabarbitaali-pitoisuus, (A. Jori, A. Bianchet-ti, P.E. Prestini: Biochem. Pharmacol. 19, 2687/1970)? saatu arvo ei poikennut kontrollikokeessa saadusta arvosta.
Tulokset on koottu taulukkoon 1, jossa käytetään seuraavia lyhennyksiä: E 16 = 2-metoksi-06etyyli-bentshydroli, E 17 = 4-(/*-dietyyliamino-etoksi) -Of-etyyli-bentshydroli.
E 23 = 2-(N-bentsoyyliamino)-5-kloori-o^-etyyli-bentshydroli E 28 = 2,4-dimetoksi-ö6-vinyyli-bentshydroli E 30 = 4-hydroksi-ö£-vinyyli-bentshydroli E 32 = 4-(/5 -dietyyliaminoetoksi) -0(-vinyyli-bentshydroli.
Taulukko 1
Aine Koe-kontrollieläinten unessaolo- Konsent.heräämis- aikojen erot hetkellä 2h 24h 48h 48h ug/100 ml E 16 +43 +43 +46 7,1*0,83 E 17 +109 +28 +33 7,6*0,90 E 23 +104 +16 +5 7,7*0,93 E 28 +79 +28 +37 7,4*0,85 E 30 +116 +21 +24 7,2*0,77 E 32 +112 +20 +7 7,3*0,95
Proadifen +175 -38 -39 8,1*1,0 7,3*0,92 8 6301 2
Unessaoloajän piteneminen ja vaikutuksen säilyminen (vaikutus säilynyt vielä 48 tunnin kuluttua) viittaavat siihen, että yhdisteet E16 ja E17 ehkäisevät pitkäaikaisesti ksenobioottisten aineiden eli-minoitumisen ja inaktivoitumisen maksassa. Myös vaikutuksen laatu on parempi kuin vertailuaineena käytetyn Proadifenin, koska yleiskaavaa (I) vastaavilla yhdisteillä suoritetun käsittelyn jälkeen alkavaa estovaikutusta ei seuraa mitään vaihetta, jossa "detoksisoiva" aktiivisuus olisi suurempi, kuten on laita kysymyksen ollessa Proadifenis-ta.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksinnön mukaista menetelmää. Esimerkki 1 4-hydroksl-o6‘Vinyylibentshydroli 3.4- m vinyylimagnesiumkloridin tetrahydrofuraaniliuokseen (184 ml) lisättiin 0°:ssa noin 30 minuutin kuluessa 4-hydroksibentso-fenonin (20 g) liuos 180 ml:ssa eetteriä. Sekoittamista jatkettiin 0°C:ssa vielä tunnin ajan, sitten reaktioseoksen annettiin seistä huoneen lämpötilassa yön yli. Seos kaadett-in jääkylmään ammonium-kloridin vesiliuokseen, orgaaninen faasi erotettiin, pestiin vedellä neutraaliksi, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 22,6 g otsikon yhdistettä, sp. 104-105°C (kiteytys etyyliasetaatti/n-heksaaniseoksesta).
Analyysi: C15H14°2 laskettu: C 79,62 H 6,24 saatu: C 79,55 H 6,18.
IR-spektrin huiput: 700, 770, 830, 1640, 3280, 3410 cm ^ UV-spektri:XEtOH 228, 278 nm. maks
Esimerkki 2 2.4- dlmetoksi-Q(-vinyylibentshydroli
Otsikon yhdiste valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti 2,4-di-metoksibentsofenonista ja vinyylimagnesiumkloridista. Sp. 52-53°C.
Analyysi: ci7Hiq°3 laskettu: C 75,53 H 6,71 saatu: C 75,52 H 6,88 IR-spektrin huiput: 705, 765, 820, 860, 1030, 1210, 3560 cm ^ UV-spektri:Λ EtOH 278, 283 nm. maks.
9 6301 2
Esimerkki 3 4-{$ -dietyyliaminoetoksi)-o^-etyyllbentshydroll 3,88 g:sta magnesiumlastuja ja 17,44 g:sta etyylibromidia etyylieetterissä (60 ml) valmistettuun Grignard-reagenssiin lisättiin tipottain -10°C:ssa 4-(/9 -dietyyliaminoetoksi)bentsofenonin (24 g) liuos 120 ml:ssa vedetöntä eetteriä. Reaktioseosta sekoitettiin ja sen lämpötila sai kohota 0°C:seen, jossa lämpötilassa sekoitettiin 30 minuuttia. Sitten seosta keitettiin palautusjäähdyttäen 15 minuuttia. Reaktionkulkua seurattiin ohutkerroskromatografiällä. Reaktion päätyttyä seos kaadettiin jääkylmään ammoniumkloridin vesiliuokseen, orgaaninen faasi erotettiin ja vesifaasi pestiin eetterillä (2 x 60 ml). Yhdistetty eetterifaasi ja pesunesteet kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 18,1 g otsikon yhdistettä, sp. 58-59°C.
Analyysi: c21h29no2.
Laskettu: C 77,02 H 8,93 N 4,28
Saatu: C 77,04 H 9,17 N 4,11 IR-spektrin huiput: 700, 755, 838, 1 030, 1 250, 3 150 cm"1 UV-spektri: \ EtOH 228, 275, 282 nm. max.
Sama yhdiste valmistettiin hydraamalla 4-(/3--dietyyliaminoetoksi) - O^-vinyylibentshydroli bentseenissä 10-%:isen Pd/C-katalysaat-torin läsnäollessa. Saanto oli lähes 100-%:inen.
Sama yhdiste valmistettiin myös 4-( -dietyyliaminoetoksi)-etynyylibentshydrolista hydraamalla Raney-Nikkelin läsnäollessa.
Esimerkki 4 4- (β -dietyyliaminoetoksi) - (/.-etyylibentshydroll-etobromidi 4-{β -dietyyliaminoetoksi)-oC-etyylibentshydrolin (16,3 g) liuokseen asetonitriilissä (250 ml) lisättiin 14 ml etyylibromidia. Seosta kuumennettiin 2 tuntia palautusjäähdyttäen, sitten seoksen annettiin seistä yön yli. Seos haihdutettiin kuiviin, ja jäännös kiteytettiin asetonista, jolloin saatiin 17,4 g otsikon yhdistettä,sp. 113°C.
6301 2 10
Esimerkki 5 2- (N-bentsoyyliamino) -5-kloori - öC-etyylibentshydroli 2-amino-5-kloori-o(-etyylibentshydrolin (5,2 g) liuokseen vedettömässä asetonissa (100 ml) lisättiin 3,4 g natriumvetykarbonaat-tia ja 2,82 g bentsoyylikloridia. Reaktion päätyttyä epäorgaaninen suola suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Haihdutusjäännös kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 5 g otsikon yhdistettä, sp. 188-189°C.
Analyysi: C22H20C1NO2
Laskettu: C 72,22 H 5,51 Cl 9,69 N 3,83 Saatu: C 72,18 H 5,68 Cl 9,49 N 3,91 IR-spektrin huiput: 700, 770, 835, 870 1 300, 1 540, 1 650, 3250 an'1 UV-spektri: EtOH 218, 277 nm.
maks.
Esimerkki 6 4-(β -dietyyllaminoetoksi)-cC-etyylibentshydroli Fenyylimgesiumbromidia valmistettiin 3,65 g:sta magnesiumlastu-ja ja 23,55 g:sta bromibentseeniä 85 ml:ssa kuivaa eetteriä. Grignard-liuokseen lisättiin sekoittaen liuottimen kiehumispisteessä 4-(y3-di-etyyliaminoetoksi)propiofenonin (24,93 g) liuos 37 ml:ssa eetteriä, ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen ja sekoittaen 30 minuuttia. Grignard-kompleksi hajotettiin lisäämällä jäähdytettyyn liuokseen ammoniumkloridin vesiliuosta. Orgaaninen faasi erotettiin, vesifaasi uutettiin eetterillä, ja yhdistetyt eetteriliuokset pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Saatu raakatuote kiteytettiin n-heksaanista, jolloin saadaan 30,13 g tuotetta, sp. 58-59°C.
Analyys i: C21H29N02 Laskettu: C 77,02 H 8,93 N 4,28 Saatu: C 77,01 H 9,08 N 4,21 IR-spektrin huiput: 700, 755, 830, 1 030, 1 250, 3 150 cm 1 UV-spektri: EtOH 228, 275, 282 nm.
Esimerkki 7 4-(β -dietyyliaminoetoksi)-o^-etyylibentshydroli Propiofenonin (16,1 g) liuokseen 24 ml:ssa kiehuvaa tetrahydro-furaania lisättiin tipottain Grignard-liuos, joka oli valmistettu 4,38 g:sta magnesiumlastuja ja 48,99 g:sta 4-bromifenyyli (/3-dietyyliamino-etyyli)eetteriä 245 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania. Reaktioseos-ta keitettiin palautusjäähdyttäen tunnin ajan, sitten seos jäähdyte-tiin palautusjäähdyttäen tunnin ajan, sitten seos jäähdytettiin ja 11 6301 2
Grignard-kompleksi hajotettiin ammoniumkloridin vesiliuoksella. Orgaaninen faasi erotettiin, vesifaasi uutettiin tetrahydrofuraanilla ja yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Raakatuote kiteytettiin n-heksaanista, jolloin saatiin 32,57 g 4-( β -dietyyliaminoetoksi) - o(^-etyylibentshydrolia. Sen fysikaaliset tunnukset olivat samat kuin esimerkissä 6 valmistetulla yhdisteellä.
Esimerkki 8 2-metoksi-cA. -etyylibentshydroli
Etyylimagnesiumbromidi valmistettiin käyttäen 4,86 g magnesium-lastuja ja 21,79 g etyylibromidia 75 ml:ssa vedetöntä eetteriä. Grignard-liuos jäähdytettiin -10°C:seen, ja siihen lisättiin pisaroit-tain liuos, jossa oli 21,22 g 2-metoksibentsofenonia 106 ml:ssa vedetöntä eetteriä. Reaktioseoksen lämpötila nostettiin 0°C:seen, ja sitä pidettiin tässä lämpötilassa 30 minuuttia, minkä jälkeen seosta keitettiin palautusjäähdyttäen 15 minuuttia. Kun reaktio oli edennyt loppuun, seos kaadettiin ammoniumkloridia sisältävään jääveteen. Eetterifaasi erotettiin, ja vesifaasi uutettiin 80 ml:11a eetteriä kahdessa erässä. Eetteriuutteet yhdistettiin ja pestiin neutraaliksi, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Kiinteä jäännös kiteytettiin uudelleen n-heksaanista. Tällöin saatiin 18,39 g 2-metoksi-c^-etyylibentshydrolia, sp. 62-63°C.
Analyysi: laskettu yhdisteelle ci6Hi8°2: C 79,31 %, H 7,49 %
Saatu: C 79,50 %, H 7,27 % IR-spektrin huiput: 700, 745, 760, 1 020, 1 240, 3 500 on-1 UV-spektri: max. 228, 275, 282 nm (EtOH).
Esimerkki 9 4- ( β -dietyyliaminoetoksi) - ^"-vinyylibentshydroli 16,7 g 4-(β-dietyyliaminoetoksi)-o^-etynyylibentshydrolia ja 0,34 g sinkkiasetaattidihydraattia liuotettiin seokseen, jossa oli 194 ml metanolla ja 5 ml piperidiiniä, minkä jälkeen seokseen lisättiin 3,23 g Raney-nikkeli-katalysaattoria. Reaktioseosta hydrattiin huoneen lämpötilassa ilmakehän paineessa, kunnes laskettu määrä vetyä oli kulunut. Sen jälkeen katalysaattori suodatettiin erilleen, ja liuotin haihdutettiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin bentseeniin, ja liuos pestiin vedellä sinkkiasetaatin poistamiseksi. Bentseenifaasi kuivat- 6301 2 12 tiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin, öljymäinen jäännös tislattiin 0,05 mmHg:n paineessa. Tällöin saatiin 15,22 g öljymäistä 4-(β-dietyyliaminoetoksi)-o^-vinyylibentshvdrolia, kp. 168-172°C/0,05 mmHg.
Analyysi: laskettu yhdisteelle C2iH27N02
Saatu: C 77,50 % H 8,36 % N 4,30 %
Saatu: C 77,49 % H 8,21 % N 4,41 % IR-spektrin huiput: 705, 765, 835, 1 050, 1 250, 2 820, 3 100-3 500 an"1.
UV-spektri: max 229, 276, 283 nm (EtOH).
Claims (3)
13 6301
2 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten p(-substituoitujen bentshyd-rolijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava /1 <j>H / Z (I) jossa on metoksi- tai N-bentsoyyliaminoryhmä, R2 on hydroksi- tai dietyyliaminoetoksiryhmä, R3 on vety tai kloori, ja Z on etyyli- täi vinyyliryhmä tai toinen substituenteista ^ Ja R2 on vety, ja kun Z on vinyyli, voi R2 olla metoksiryhmä, tunnettu siitä, että a) vastaava bentsofenoni, jolla on yleinen kaava k2“<C^hG> /— N- (II) R3 saatetaan reagoimaan organometalliyhdisteen kanssa, jossa orgaaninen ryhmä on etyyli tai vinyyli, tai b) sellaisten kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa Z on etyyli, vastaava propiofenoni, jolla on yleinen kaava /\ *2 \ y~C~^CH2-CH3 v_(f (m) R3 14 6301 2 saatetaan reagoimaan fenyylimagnesiumhalogenidin kanssa, ja saatu reaktiotuote hydrolysoidaan, tai c) sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa Z on etyyli, vastaava Grignard-yhdiste, jolla on yleinen kaava R2~C /)—MgX /- (IV) R3 jossa X on halogeeni, saatetaan reagoimaan propiofenonin kanssa, ja saatu reaktiotuote hydrolysoidaan, tai d) vastaavassa yleisen kaavan *-d- rO / c r2 H CH 2 mukaisessa yhdisteessä pelkistetään asetyleeniryhmä katalyyttisesti hydraamalla vinyyli- tai etyyliryhmäksi, tai e) sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa Z on etyyli, vastaava C^-vinyylisubstituoitu bentshydroliyhdis-te, jolla on yleinen kaava /K' l" /=\ κί CH HL 15 6301 2 pelkistetään, tai f) yhdiste, jolla on kaava R3 CH3 asyloidaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa on bentsoyyli-aminoryhmä ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen emäs muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi tai kvater-nääriseksi ammoniumsuolaksi, tai saatu kaavan I mukaisen yhdisteen suola muutetaan vastaavaksi vapaaksi emäkseksi. % 6301 2 16 Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara «K -substituerade benshydrolderivat raed den allmänna formeln R2_<Ö“ [-O / I (I) «3 2 väri är en metoxi- eller N-bensoylaminogrupp, R2 är en hydroxi-eller dietylaminoetoxigrupp, R^ är väte eller klor, och Z är en etyl-eller vinylgrupp eller en av substituenterna och R2 är väte, och dä Z är vinyl, kan R2 vara en metoxigrupp, kännetecknat därav, att man a) omsätter motsvarande bensofenon med den allmänna formeln (n) med en organometallförening, i vilken den organiska gruppen är etyl eller vinyl, eller b) för framställning av sädana föreningar med formeln (I), i vilka Z är etyl, omsätter motsvarande propiofenon med den allmänna formeln _/=C_S R -/ \_C-CH~-CH, 2\_Jr 3 (III) *3 17 6301 2 med en fenylmagnesiumhalogenid, och hydrolyserar den erhällna reaktionsprodukten, eller c) för framställning av s&dana föreningar med formeln I, i vilka Z är etyl, omsätter motsvarande Griqnard-förening med den allmänna formeln R2—^C/-MgX y-' (IV) R3 väri X är halogen, med propiofenon, och hydrolyserar den erhällna reaktionsprodukten, eller d) reducerar acetylengruppen i en motsvarande förening med den allmänna formeln R1 / OH *2 j^O (VI) r2 II ck2 genom katalytisk hydrering tili en vinyl- eller etylgrupp, eller e) för framställning av sädana föreningar med formeln I, i vilka Z är etyl, reducerar motsvarande^-vinylsubstituerade benshydrol-förening med den allmänna formeln _ΛΓ _ (1-2, / CH
3 III CH
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI821209A FI73961C (fi) | 1973-08-15 | 1982-04-06 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiska, enzymfunktionsreglerande nya -etylbenshydrolderivat. |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HURI521A HU168432B (fi) | 1973-08-15 | 1973-08-15 | |
| HURI000521 | 1973-08-15 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI240174A FI240174A (fi) | 1975-02-16 |
| FI63012B FI63012B (fi) | 1982-12-31 |
| FI63012C true FI63012C (fi) | 1983-04-11 |
Family
ID=11000932
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI2401/74A FI63012C (fi) | 1973-08-15 | 1974-08-13 | Foerfarande foer framstaellning av nya alfa-substituerade benshydrolderivat |
| FI821209A FI73961C (fi) | 1973-08-15 | 1982-04-06 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiska, enzymfunktionsreglerande nya -etylbenshydrolderivat. |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI821209A FI73961C (fi) | 1973-08-15 | 1982-04-06 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiska, enzymfunktionsreglerande nya -etylbenshydrolderivat. |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4039589A (fi) |
| JP (1) | JPS525507B2 (fi) |
| AT (3) | AT336595B (fi) |
| BE (1) | BE818801A (fi) |
| BG (3) | BG24049A3 (fi) |
| CA (1) | CA1037479A (fi) |
| CH (3) | CH609958A5 (fi) |
| CS (3) | CS190434B2 (fi) |
| DD (1) | DD113742A5 (fi) |
| DE (1) | DE2438399C3 (fi) |
| DK (1) | DK165059C (fi) |
| FI (2) | FI63012C (fi) |
| FR (1) | FR2240725B1 (fi) |
| GB (1) | GB1478185A (fi) |
| HK (1) | HK81879A (fi) |
| HU (1) | HU168432B (fi) |
| IL (1) | IL45431A (fi) |
| KE (1) | KE3006A (fi) |
| MX (1) | MX5768E (fi) |
| NL (1) | NL183718C (fi) |
| PL (2) | PL96704B1 (fi) |
| SE (1) | SE423537B (fi) |
| SU (2) | SU660586A3 (fi) |
| YU (3) | YU37300B (fi) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE11770T1 (de) * | 1981-12-14 | 1985-02-15 | Sandoz-Erfindungen Verwaltungsgesellschaft M.B.H. | N,n,disubstituierte alkenamide und phenylaldenamide, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als pharmazeutika. |
| HU186656B (en) * | 1982-12-28 | 1985-09-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new benzhydryl-piperazine derivatives, acid additionak salts and pharmaceutical compositions containing them |
| HU190434B (en) * | 1982-12-28 | 1986-09-29 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar,Rt,Hu | Process for the production of 3-trifluor-methyl- and 2,5-dimethyl-4'-hydroxy-alpha-ethyl-benzhydrol,as well as of therapeutci preparations containing them |
| HU187208B (en) * | 1982-12-28 | 1985-11-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for production of new dialcil-amino-alcoxi-benzoalcohole derivates, their acid additional and quaterner soils and medical preparates consisting of them |
| HU187205B (en) * | 1982-12-28 | 1985-11-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing new derivatives of amni-ethoxy-benzyl-alcohol and salts thereof further pharmaceutical compositions containing such compounds |
| HU186655B (en) * | 1982-12-28 | 1985-09-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new piperidine derivatives, acid additional salts and quaternary salts and pharmaceutical compositions containing them |
| HU187204B (en) * | 1982-12-28 | 1985-11-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new diethyl-amino-alkoxy-benzhydrol derivatives, acid additional salts, and quaternary salts and pharmaceutical compositions contatining them |
| HU190053B (en) * | 1982-12-28 | 1986-08-28 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt,Hu | Process for the production of new 1,1-diphenyl-propanol-derivatives, as well as of therapeutic preparations containing them |
| HU189209B (en) * | 1982-12-28 | 1986-06-30 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt,Hu | Process for production of new 1-/amino-alkoxi-phenil/-1-phenil propanols, of their acide additioned and quaternary salts and medical preparatives consisting of such compounds |
| HU191966B (en) * | 1984-10-25 | 1987-04-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Fodder additive and process for producing same |
| WO1999055318A1 (en) * | 1998-04-29 | 1999-11-04 | Choongwae Pharm. Co., Ltd. | Dihydroxyphenyl derivatives for hepatoprotection and treatment of liver diseases |
| US6693126B2 (en) | 2000-10-27 | 2004-02-17 | Choongwae Pharm. Co., Ltd. | Dihydroxyphenyl derivatives for hepatoprotection and treatment of liver diseases |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2430586A (en) * | 1945-07-26 | 1947-11-11 | Sherwin Williams Co | Dihalophenyl alkyl carbinol pesticides |
| US3106587A (en) * | 1959-12-17 | 1963-10-08 | Koninklijke Pharma Fab Nv | 2-trifluoromethyldi-phenylcarbinol |
| US3169962A (en) * | 1963-02-28 | 1965-02-16 | Olin Mathieson | Benzhydryl ethers of 10-(hydroxyethylpiperazinopropyl) phenothiazines |
| FR1507192A (fr) * | 1966-08-26 | 1967-12-29 | Roussel Uclaf | Nouvelles aryl allylsulfones et procédé de préparation |
-
1973
- 1973-08-15 HU HURI521A patent/HU168432B/hu unknown
-
1974
- 1974-08-07 IL IL45431A patent/IL45431A/xx unknown
- 1974-08-08 US US05/495,847 patent/US4039589A/en not_active Expired - Lifetime
- 1974-08-09 SE SE7410243A patent/SE423537B/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-08-09 DE DE2438399A patent/DE2438399C3/de not_active Expired
- 1974-08-09 GB GB3523674A patent/GB1478185A/en not_active Expired
- 1974-08-09 AT AT656174A patent/AT336595B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-08-13 BG BG030787A patent/BG24049A3/xx unknown
- 1974-08-13 FI FI2401/74A patent/FI63012C/fi active
- 1974-08-13 FR FR7428085A patent/FR2240725B1/fr not_active Expired
- 1974-08-13 CS CS745678A patent/CS190434B2/cs unknown
- 1974-08-13 BE BE147568A patent/BE818801A/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-08-13 BG BG030786A patent/BG24225A3/xx unknown
- 1974-08-13 BG BG027482A patent/BG25068A3/xx unknown
- 1974-08-13 CS CS772608A patent/CS190450B2/cs unknown
- 1974-08-13 CS CS772607A patent/CS190449B2/cs unknown
- 1974-08-14 PL PL1974192856A patent/PL96704B1/pl unknown
- 1974-08-14 CA CA207,019A patent/CA1037479A/en not_active Expired
- 1974-08-14 DD DD180498A patent/DD113742A5/xx unknown
- 1974-08-14 DK DK433574A patent/DK165059C/da not_active IP Right Cessation
- 1974-08-14 PL PL1974183451A patent/PL95766B1/pl unknown
- 1974-08-14 SU SU742056566A patent/SU660586A3/ru active
- 1974-08-14 CH CH1112374A patent/CH609958A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-08-14 YU YU2226/74A patent/YU37300B/xx unknown
- 1974-08-14 NL NLAANVRAGE7410904,A patent/NL183718C/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-08-15 MX MX746844U patent/MX5768E/es unknown
- 1974-08-15 JP JP49092893A patent/JPS525507B2/ja not_active Expired
-
1976
- 1976-03-22 AT AT208576A patent/AT339290B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-03-22 AT AT208476A patent/AT340908B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-04-23 SU SU762349103A patent/SU649306A3/ru active
-
1978
- 1978-10-04 CH CH1032178A patent/CH615410A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-10-04 CH CH1032078A patent/CH615409A5/de not_active IP Right Cessation
-
1979
- 1979-11-29 HK HK818/79A patent/HK81879A/xx unknown
- 1979-11-29 KE KE3006A patent/KE3006A/xx unknown
-
1980
- 1980-12-15 YU YU3163/80A patent/YU42368B/xx unknown
- 1980-12-15 YU YU3164/80A patent/YU42369B/xx unknown
-
1982
- 1982-04-06 FI FI821209A patent/FI73961C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI63012C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya alfa-substituerade benshydrolderivat | |
| HU184966B (en) | Process for producing phenyl-piperazine derivatives of anti-agression activity | |
| NZ198826A (en) | Bicyclic compounds and pharmaceutical compositions | |
| JPS5922696B2 (ja) | フエニルエチルアミン誘導体及びその酸付加塩の製法 | |
| FR2581993A1 (fr) | Derives de (benzoyl-4 piperidino)-2 phenyl-1 alcanols, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| CA2261827C (fr) | Amines pour la fabrication de medicaments destines a empecher la proliferation de cellules tumorales | |
| CZ285937B6 (cs) | Arylcykloalkylové deriváty, způsob přípravy těchto derivátů a jejich použití | |
| NO155490B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktivt 4-)1"-hydroksy-2"-(n-imidazolyl)etyl)bibenzyl. | |
| US5110831A (en) | Vinylogous hydroxamic acids and derivatives thereof as 5-lipoxygenase inhibitors | |
| JPH02202847A (ja) | 置換ナフタレンカルボン酸誘導体及びその製法 | |
| FR2493845A1 (fr) | Derives de benzofuranne-2 substitues utiles comme medicaments et procedes de preparation | |
| EP0360685B1 (fr) | "[(diarylméthoxy) alcoyl] - 1 pyrrolidines et piperidines, procédés de préparation et médicaments les contenant" | |
| HU207843B (en) | Process for producing diurea derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPS6033818B2 (ja) | 新ナフタレン誘導体の製法 | |
| FR2595695A1 (fr) | Derives de n-(((hydroxy-2 phenyl) (phenyl) methylene) amino-2) ethyl) acetamide, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| CA2030732C (fr) | Nouveaux derives du thiophene, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| EP0051514B1 (fr) | Dérivé d'acide cinnamoyl-cinnamique, son procédé de préparation et son application en thérapeutique | |
| EP0310126B1 (de) | Brenzcatechincarbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als Wirkstoffe für Arzneimittel | |
| LU87719A1 (fr) | Derives di-substitues des n,n'-ditrimethoxybenzoyl piperazines,un procede pour leur preparation et compositions therapeutiques en contenant | |
| FR2795724A1 (fr) | Nouveaux derives du benzene, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant | |
| CH632261A5 (fr) | Nouveaux derives du chromene et leurs procedes de preparation. | |
| EP0002401B1 (fr) | Dérivés de naphtalène, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| JPS63227570A (ja) | イソキノリン誘導体 | |
| JPS588061A (ja) | 新規なベンゾイル―フェニル―ピペラジン誘導体、該誘導体を含有する免疫療法剤および該誘導体の製法 | |
| US3674807A (en) | 1-p-(omega-aminoalkyl)phenyl-cyclohexanes,cyclohexenes and cyclohexanols |