PL95766B1 - Sposob wytwarzania nowych,farmakologicznie czynnych,pochodnych benzyhydrolu podstawionych w pozycji-alfa - Google Patents
Sposob wytwarzania nowych,farmakologicznie czynnych,pochodnych benzyhydrolu podstawionych w pozycji-alfa Download PDFInfo
- Publication number
- PL95766B1 PL95766B1 PL1974183451A PL18345174A PL95766B1 PL 95766 B1 PL95766 B1 PL 95766B1 PL 1974183451 A PL1974183451 A PL 1974183451A PL 18345174 A PL18345174 A PL 18345174A PL 95766 B1 PL95766 B1 PL 95766B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- carbon atoms
- optionally
- groups
- hydrogen
- groups containing
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
- C07C29/36—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal
- C07C29/38—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones
- C07C29/40—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones with compounds containing carbon-to-metal bonds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
- C07C41/01—Preparation of ethers
- C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
- C07C41/30—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds by increasing the number of carbon atoms, e.g. by oligomerisation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych, farmakologicznie czynnych, pochod¬ nych benzyhydrolu podstawionych w pozycji — a, ich soli addycyjnych z kwasami i czwartorzedo¬ wych soli amoniowych. Wytwarzane sposobem we- 5 dlug wynalazku nowe zwiazki okreslone sa wzorem ogólnym 1, w którym Z oznacza grupe etylowa lub winylowa, Ri i R2 takie same lub rózne oznaczaja atom wodoru, chlorowca, proste lub rozgalezione grupy alkilowe, zawierajace 1—6 atomów wegla, 10 grupy trójchlorowcometylowe, nitrowe, nitrylowe, hydroksylowe, alkoksylowe, zawierajace 1—6 ato¬ mów wegla grupy aminowe lub aminoalkilo- we, zawierajace 1—4 atomów wegla, grupy alkikoaminowe zawierajace 1—6 atomów wegla 15 lub ewentualnie zestryfikowane grupy merkap- tanowe, R3, R4, i R5 takie same lub rózne oznaczaja atom wodoru, chlorowca, proste lub roz¬ galezione grupy alkilowe, zawierajace 1—6 atomów wegla, grupy cykloalkilowe, zawierajace co najwy¬ zej 7 atomów wegla, aryloalkilowe, zawierajace 1—4 atomów wegla w czesci alkilowej, fenylowe, trój¬ chlorowcometylowe, nitrowe, nitrylowe, grupy hy¬ droksylowe, alkoksylowe, zawierajace 1—6 atomów wegla, grupy karboksylowe lub ewentualnie acylo- wane grupy aminowe lub aminoalkilowe, zawiera¬ jace 1—4 atomów wegla, nizsze alkiloaminoalkilo- we, zawierajace 1—6 atomów wegla, grupy dwual- kiloaminowe, zawierajace 1—6 atomów wegla, któ¬ re ewentualnie przez wlaczenie sasiadujacego ato- 30 mu azotu tworza pierscien co najwyzej 8 czlono¬ wy i ewentualnie zawierajacy takze atom tlenu lub dalsze atomy azotu i ewentualnie podstawione gru¬ pa alkilowa, zawierajaca 1—4 atomów wegla, grupy alkiloaminoalkilowe zawierajace 1—4 atomów we¬ gla w czesci alkilowej, grupy dwualkiloaminoalki- lowe, zawierajace 1—4 atomów wegla w czesci al¬ kilowej, które ewentualnie przez wlaczenie sasia¬ dujacego atomu azotu tworza pierscien co najwy¬ zej 8-czlonowy i ewentualnie zawierajacy takze atom tlenu lub dalsze atomy azotu, grupy dwualki- loaminoalkilowTe zawierajace 1—4 atomów wegla w czesci alkilowej lub ewentualnie zestryfikowane lub zeteryfikowane grupy merkaptonowe lub ewen¬ tualnie zeteryfikowane grupy hydroksyalkilowe pod warunkiem, ze w przypadku gdy Z oznacza grupe etylowa, Ri, R2, R3, R4 i R5 nie moga jedno¬ czesnie wszystkie oznaczac wodoru lub jednoczes¬ nie wszystkie grup metylowych; gdy Ri, R2, R3 i R4 oznaczaja wodór, to R5 ma inne znaczenie niz grupa aminowa w polozeniu 2 lub 4, grupa dwu- metyloaminowa w polozeniu 2 lub 4, grupa 1-piroli- dynylometylowa w polozeniu 2, brom, grupa mety¬ lowa lub metoksylowa w polozeniu 4; gdy Ri, R2 i R3 oznaczaja wodór, to R4 i R5 maja inne znacze¬ nie niz grupa 2,4-dwumetoksylowa, ewentualnie 3,4-dwumetoksylowa; gdy Ri i R2 oznaczaja wodór, to R3, R4 i R5 maja inne znaczenie niz grupy 2,4,5-, ewentualnie 2,4,6-trójmetoksylowa, 4-metoksy-3,5- -dwumetylowa lub 2-amino-3,5-dwubromowa i w 95 7663 przypadku, gdy Z oznacza grupe winylowa; a Ri, R2, R3, R4 i R5 oznaczaja wodór, to R5 ma inne zna¬ czenie niz grupa metylowa w polozeniu 4 lub wodór.W powyzszej definicji dla Ri, R2, R3, R4 1 R5 „chlorowiec" moze oznaczac kazdy chlorowiec, jak na przyklad fluor, chlor, brom lub jod.Proste lub rozgalezione, grupy alkilowe, zawie¬ rajace korzystnie 1—6 atomów wegla, sa to grupy takie jak metylowa, etylowa, n-propylowa, izopro- pylowa, n-butylowa, izobutylowa, III-rzed.-butyIo¬ wa, amylowa, izoamylowa, heksylowa, izoheksylo- wa, wzglednie grupy winylowa, allilowa, propeny- lowa, butenylowa, pentenylowa, heksemylowa i propargilowa itd. Korzystnie wchodza w rachube grupy metylowa, n-butylowa i Ill-rzed.-butylowa.Grupa cykloalkilowa zawiera korzystnie 5—10 atomów wegla* i sklada sie z jednego lub wielu pierscieni. Przykladowo sa to grupy cyklopentylo- wa, cykloheksylowa, cykloheptylowa, korzystna jest grripa" cytlopentylowa.Grupa aryloalkilowa zawiera 7—20 atomów we¬ gla i moze sie skladac z jednego lub wielu piers¬ cieni. Korzystna jest grupa aryloalkilowa z czescia nizsza alkilowa z jednym lub wieloma pierscienia¬ mi. Sa to grupy takie, jak benzylowa, fenetylowa, fenylopropylowa, fenylobutylowa, naftylometylo- wa, naftyloetylowa, naftylopropylowa i naftylobu- tylowa. Korzystna jest grupa benzlowa.Jako grupy arylowe wchodza w rachube aro¬ matyczne grupy weglowodorowe, zawierajace 6—14 atomów wegla, zlozone z jednego lub wielu pier¬ scieni, takie jak grupa fenylowa, dwufenylowa, naftylowa, korzystnie jednak grupa fenylowa.Grupa trójchlorowcometylowa moze zawierac kazdy wyzej podany chlorowiec. Korzystnie grupa trójchlorowcometylowa jest grupa trójfluoromety- lowa.Grupa hydroksyakilowa moze zawierac kazda dowolna wyzej wymieniona grupe alkilowa. Tak grupa, jak hydroksylowa i hydroksyalkilowa moga byc ewentualnie zestryfikowane lub zeteryfikowa- ne. Jako zestryfikowana grupa hydroksylowa wy¬ stepuje grupa hydroksylowa zacylowana grupa acylowa aromatycznego lub alifatycznego kwasu karboksylowego.Jako grupy acylowe alifatycznych kwasów kar- boksylowych moga wystepowac na przyklad grupy acylowe nasyconych kwasów jednokarboksylowych, takich jak kwasu mrówkowego, octowego, propio- nowego, maslowego, walerianowego itd. Nastepnie moga wystepowac grupy acylowe nienasyconych kwasów jednokarboksylowych, jak na przyklad grupy kwasów akrylowego, krotonowego, winylo- octowego, metakrylowego itd.Jako grupa acylowa aromatycznego kwasu kar¬ boksylowego moze wystepowac na przyklad grupa kwasu benzoesowego, dwufenylokarboksylowego lub naftoesowego.Zeteryfikowana grupa hydroksylowa jest korzy¬ stnie grupa nizsza alkoksylowa, która posiada w czesci alkilowej jedna z wyzej wymienionych grup alkilowych. Korzystnie zeteryfikowana grupa hy¬ droksylowa jest grupa metoksylowa lub etoksylowa.Grupa karboksylowa moze byc ewentualnie ze¬ stryfikowana alifatycznym lub aromatycznym al- 766 4 koholem, na przyklad za pomoca metanolu, etanolu, n-propanolu, n-butanolu, izobutanolu, Ill-rzed.-bu- tanolu, lub pentanolami, heksanolami, alkoholem benzylowym, alkoholami fenetylowymi itd.Grupa aminoalkilowa moze zawierac kazda do¬ wolna z wyzej wymienionych grup alkilowych i ewentualnie byc acylowana jedna z wyzej poda¬ nych grup acylowych.Grupa aminowa moze byc ewentualnie acylowa- na przez wyzej wymienione grupy acylowe. Korzy¬ stna jest na przyklad grupa N-(benzoilo)-aminowa.Grupy alkiloaminowe, dwualkiloaminowe, alkilo- aminoalkilowe i dwualkiloaminoalkilowe z grupa¬ mi nizszymi alkilowymi moga zawierac kazda z wy- zej wymienionych grup alkilowych, korzystnie grup etylowych. Te grupy moga tworzyc przy wprowa¬ dzeniu atomu wegla, azotu lub tlenu ewentualnie nasycony pierscien 5—7 czlonowy. Jako tego typu grupy pierscieniowe moga wystepowac na przyklad grupy pirolidynowa, piperydynowa, perhydroazepi- nylowa, pirazolidynowa, imidazolidynowa, pipera- zynowa, heksahydropirymidynowa, heksahydropiry- dazynylowa, heksahydrodiazepinylowa, oksazolidy- nowa, morfolinowa, korzystnie jednak grupa pi- perydynowa.Grupa merkaptanowa moze byc zestryfikowana wymienionymi przy grupie hydroksylowej grupami acylowymi lub zeteryfikowana wymienionymi gru¬ pami alkilowymi. Szczególnie korzystnym przed- stawicielem tych grup jest na przyklad grupa me- tylomerkaptanowa.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 posiadaja cenne wlasnosci farmakologiczne. Dzialaja one ochrania- jaco ewentualnie pobudzajaco na wywolany przez obce ciala mikrosomalny system enzymatyczny wa¬ troby i moga byc dzieki temu stosowane w far¬ macji. Szczególnie skutecznymi przedstawicielami nowych zwiazków chroniacych mikrosomalny mie¬ szany system oksydazy sa na przyklad 2-metoksy- 40 -a-etylo-benzyhydrol, 2,4-dwumetoksy-a-winylo- -benzyhydrol i 4-((3-dwuetylo-amino-etoksy)-a-ety- lobenzyhydrol.Hamujace dzialanie jest dlugotrwale i jest tez znaczne w 48 godzinie po podaniu. Przez dzialanie 45 tych zwiazków zmniejsza sie metaboliczna aktyw¬ nosc watroby na ksenobiotyczne substancje, . na przyklad srodki farmakologiczne, steroidy itd., skutkiem czego przedluza sie czas obecnosci i dzia¬ lania na organizm tych ksenobiotycznych substan- 50 cji. Do tego rodzaju farmaceutycznego celu uwa¬ zano dotychczas za najskuteczniej dzialajaca sub¬ stancje walerianian (2-dwuetylo-amino-etylo)-a, a- -dwufenylu (Proadifen). Wynalezione zwiazki prze¬ kraczaja jego skutecznosc i czas dzialania w znacz- 55 ny sposób. Przy ich stosowaniu nie wzrasta tez, po ustaniu wstrzymujacego dzialania, aktywnosc sy¬ stemu enzymatycznego, jak to ma miejsce w przy¬ padku walerianianu (2-dwuetylo-amino-etylo)-a, a-dwufenylu. W kombinacjach farmakologicznych 60 mozna przez zastosowanie nowych srodków prze¬ dluzyc czas dzialania preparatu.Hamujace dzialanie enzymatyczne zwiazków mozna okreslic przez oznaczenie in vivo zmiany ak¬ tywnosci oksydazy na heksabarbital. Samicom 65 szczurów Wistar o wadze 80—100 g podaje sie do-5 ustnie badanych zwiazków w jednorazowej dawce 0,3 milimola/kg. Po 24, ewentualnie 48, godzinach po dozowaniu podaje sie dozylnie we snie 40 mg/kg soli sodowej heksabarbitalu i mierzy czas do zu¬ pelnego obudzenia (J. Noordhoek: Eur. J. Pharma- col. 3, 242 (1968)). Okresla sie przekrój grupowy, bledy standardowe i odchylenia od kontroli, ostat¬ nie w procentach.Przedluzenie czasu snu udawadnia, ze za pomo¬ ca dzialania substancji opózniajacych dzialanie enzymów, heksabarbital ulega w organizmie wol¬ niejszej przemianie w biologicznie nieaktywne produkty przemiany. Przeprowadzane w chwili obudzenia oznaczenie stezenia heksabarbitalu w se¬ rum potwierdza, ze nie nastepuje sprzezenie zwrot¬ ne z centralnym systemem nerwowym (A. Jori, A.Bianchetti, P. E. Prestini: Biochem. Pharmacol. 19, 2687 (1970)); otrzymane wartosci nie odbiegaja od otrzymanych przy kontroli.Wyniki zebrano w tablicy 1, w której zastosowa¬ no nastepujace skróty: E 16 = 2-metoksy-a-etylobenzhydrol E 17 = 4-(|3-dwuetyloamino-etoksy)-a-etylobenzhy- drol Tablica 1 Sub¬ stancja E16 E17 Proa- difen Kon¬ trola Odchylenie czasu spania od kontrolowanego 2h + 43 +109 +175 24 h +43 +28 —38 48 h +46 +33 —39 Stez. po obudzeniu 48 h, Hg/100ml 7,1±0,83 7,6±0,90 8,1±1,0 7,3±0,92 Przedluzenie trwania snu i okresu dzialania (utrzymujacego sie tez po 48 godzinach) daja do¬ wód, ze zwiazki E 16 i E 17 wstrzymuja na dluzszy okres wydzielanie i uaktywnianie sie ksenobiotycz- nych substancji w watrobie. Tak samo jakosc dzia¬ lania jest lepsza niz zastosowanego jako substancji porównawczej Proadifenu, poniewaz poczatkowe dzialanie opózniajace przy dzialaniu zwiazkami o ogólnym wzorze 1 nie ma fazy zwiekszonej „za¬ truwanej" aktywnosci, jak to ma miejsce przy za¬ stosowaniu Proadifenu.Inna grupa wynalezionych nowych zwiazków jest o dzialaniu enzymowzbudzajacym. Tak samo dla tych substancji otwiera sie w farmakologii wiele mozliwosci zastosowania, na przyklad przy dziala¬ niu na zóltaczke u noworodków. Zóltaczka u nowo¬ rodków polega na tym, ze po urodzeniu ilosc ewen¬ tualnie aktywnosc enzymu (UDP-glukuronyltrans- ferazy; E. C. 2.4.1.17) wspólpracujacego z bilirubina i kwasem glukuronowym nie wystarcza do zglu- kuronowania trafiajacej do plazmy na skutek roz¬ kladu czerwonych cialek krwi wolnej bilirubiny, i wolna bilirubina pozostaje na stale w krwiobiegu, poniewaz nie jest usuwana przez watrobe lub z moczem i powoduje zóltaczke. Wolna, rozpusz¬ czalna w tluszczach bilirubina jest tez wiazana 766 6 przez centralny system nerwowy, gdzie utrudnia dzialanie centralnego osrodka oddechu. Z tego po¬ wodu duza zawartosc bilirubiny moze doprowa¬ dzic do nieodwracalnych zmian, a nawet smierci."Stezenie bilirubiny w serum krwi wzrasta u kaz¬ dego noworodka w wiekszym lub mniejszym stop¬ niu. Liczba zagrozonych osesków jest jednak duza i wzrastajaca, co przede wszystkim jest zwiazane ze zwiekszeniem sie liczby urodzen wczesniaków, na niezgodnosci grup krwi (ABO i RH), urodze¬ niach z niedotlenieniem. Na calym swiecie prowa¬ dzi sie doswiadczenia terapeutyczne nad zwalcza¬ niem i dzialaniem przy zóltaczce noworodków. Do¬ tychczas najczesciej stosowany fenobarbital jest na skutek swojego toksycznego ubocznego dzialania (dzialanie uspokajajace i utrudniajace oddech) niebezpieczny i wynika skutkiem tego wzrastajace zainteresowanie nad korzystniejszymi zwiazkami.Zastosowany zwiazek musi dzialac silnie pobu- 2o dzajaco na malo rozwiniety system enzymów wa¬ troby i w ten sposób powodowac glukoronowanie.Zwiazek musi byc podawany noworodkowi bezpo¬ srednio pierwszego dnia zycia, musi byc tez sku¬ teczny przy dozowaniu doustnym, przy jednej do- zie dzialac pobudzajaco i dzialanie powinno wy¬ stepowac szybko. Nastepnym podstawowym wyma¬ ganiem jest, aby zastosowany zwiazek nie mial lub wykazywal male uboczne dzialanie farmakologiczne i aby jego toksycznosc byla mala.Szczególnie waznym jest, aby zwiazek nie dzia¬ lal na centralny system nerwowy, system wew¬ natrzwydzielczy i uklad uodparniajacy, poniewaz te systemy w pierwszych dniach zycia sa szczegól¬ nie wrazliwe na pewne farmaceutyczne srodki i reaguja nieodwracalnymi zmianami.Pomiedzy wynalezionymi nowymi zwiazkami sil¬ ne pobudzajace dzialanie na mikrosomalny system enzymatyczny watroby maja przede wszystkim 3- -chloro-a-etylobenzhydrol, 3-trójfluorometylo-a- 40 -etylobenzhydrol, 2,5-dwumetylo-a-etylobenzhydrol, 2-fluoro-a-winylobenzhydrol i 2,4-dwuchloro-a-ety- lobenzhydrol. Skutecznosc tych zwiazków osiaga, w czasie i sile, skutecznosc fenobarbitalu, w prze¬ ciwienstwie jednak do niego nie maja one dziala- 45 nia ubocznego na centralny system nerwowy, pod¬ czas gdy fenobarbital dziala uspokajajaco i wstrzy- mujaco na oddech. Zwiazki te zwiekszaja aktyw¬ nosc enzymatyczna watroby powodujaca przemia¬ ne ksenobiotyczna odtrutkowa, na przyklad zwiek¬ szaja aktywnosc przemiany glukokuronylowej, a tym samym zglukuronizowania i usuniecia bili¬ rubiny z obiegu.Poza stosowaniem przy hiperbilirubinozie nowo- 55 rodków moga byc stosowane te zwiazki przy hiper¬ bilirubinozie z innych przyczyn. Zwiazki przyspie¬ szaja regeneracje watroby, dalej sa przydatne do usuwania szybkiego z organizmu substancji zanie¬ czyszczajacych srodowisko i dostajacych sie do cia- 60 la, w pierwszej lini insektycydów. Tak samo przy stanach chorobowych wywolanych nadprodukcja hormonów steroidowych mozna przez wielokrotne podawanie wzbudzajacych zwiazków osiagnac po¬ stepujace unieaktywnianie steroidów. Przy do- B5 swiadczeniach ze zwierzetami ustalono, ze wyna-95 766 lezione nowe zwiazki podnosza nieuaktywnienie progesteronu, co umozliwia twierdzenie, ze sa one przydatne w kombinacji z estrogenami do zapobie¬ gania ciazy.Sile wzbudzajaca dzialanie enzymu okresla sie róznymi sposobami. Pierwsza metoda jest pomiar aktywnosci oksydazy przy heksobarbitalu na zywo (in vivo). Metoda ta bedzie opisana dalej przy srod¬ kach opózniajacych.Skrócenie czasu snu wynika z tego, ze dzialanie za pomoca wynalezionych zwiazków przyspiesza eliminacje z organizmu stosowanego jako cialo obce heksabarbitalu. W tablicy 2 przedstawiono dzialanie jednej dozy pobudzajacego srodka w okre¬ sie 24-godzinnego spania skutkiem heksabarbitalu.W tablicy zastosowano nastepujace skróty: E 9 = 3-chloro-a-etylobenzhydrol E 11 = 2,4^dwuchloro-a-etylobenzhydrol E 15 = 3-trój-fluorometylo-a-etylobenzhydrol E 20 = 2,5-dwumetylo-a-etylobenzhydrol 8 zymatyczny watroby, który to system jest pobu¬ dzany przez te zwiazki. Zmierzone, 24 godziny po wstepnym dzialaniu za pomoca zwiazków o ogól¬ nym wzorze 1, biologiczne czasy polówkowe mepro- bamatu pokazuje sie w tablicy 4 (B. J. Ludwig, A. J. Hoffman: Aren. Biochem. 72, 234 (1957)).Tablica 4 Zwiazek Kontrola Eli E15 ti/2 w godzinach 4.0 1 2,8+ 2.1 + Wyeliminowanie meprobamatu jest zatem wy¬ datnie przyspieszone na skutek wstepnego dzialania za pomoca wynalezionych zwiazków. Zwiazki te przyspieszaja w dobrze widoczny sposób przemia- Tablica 2 Zwiazek Kontrola 27,6±1,9 E9 Eli E15 E20 | Fenobarbital Czas spania w minutach ± S.E. mg/kg 21,7±2,0 22,0±2,1 18,0±1,7 23,8±1,9 ,1+2,0 mg/kg ,2±1,4 16,4±1,6 14,2±1,5 18,6±1,9 14,3±1,4 mg/kg 13,6±1,4 16,0±1,4 ,6±1,2 14,0±1,3 14,0±1,3 40 mg/kg 12,4+1,2 13,0±1,2 8,8±0,9 13,0±1,2 12,5±1,2 | Z tablicy jest widocznym, ze przy tescie po¬ miaru aktywizacji oksydazy skutecznosc zwiazków o ogólnym wzorze 1 osiaga skutecznosc fenobarbi- talu.Przy wstepnym dzialaniu srodkami pobudzajacy¬ mi przy pomiarze biologicznego czasu polówkowe¬ go heksabarbitalu (J. Noordhoek: Eur. J. Pharma- col. 3, 242 (1968)) ewentualnie stezen przy budzeniu, przy czym jako zwierzeta uzyte do badan stosowa¬ no szczury zenskie o wadze 150 g, wyniki zebrano w tablicy 3.Tablica 3 Zwiazek Kontrola Eli E15 ti/2 min 37 26+ 23+ Stezenie przy budzeniu, ji/ml 6,8+0,8 7,1±0,8 7,3±0,9 Biologiczne czasy polówkowe sa dla grupy, na które dzialano w znaczacy sposób krótsze (+) niz dla grup kontrolnych. Koncentracje po przebudze¬ niu nie wykazuja odchylen. Zwiazki o ogólnym wzorze 1 przyspieszaja jednak w wyraznym stop¬ niu oddzielanie heksabarbitalu z serum krwi. Jed¬ noczesnie jednakowe stezenie przy przebudzeniu udowadnia, ze te zwiazki nie wplywaja na wchla¬ nianie przez centralny system nerwowy, lecz ich punktem dzialania jest mikrosomalny system en- 40 45 50 ne meprobamatu w biologicznie nieaktywne meta¬ bolity.Tablica 5 pokazuje zawartosc w serum bromo- sulfoftaleiny (BSF) 24 godziny po dzialaniu za po¬ moca wynalezionych zwiazków i dozylnym podaniu bromosulfoftaleiny (F. Varga, E. Fischer: Acta Physiol. Hung. 36, 431 (1969).Tablica 5 Zwiazek Kontrola E9 Eli E15 E25 Fenobarbital BSF fig/ml serum 16,9 7,6 ,4 ,0 ,1 6,9 55 Wydzielenie bromosulfoftaleiny jest wiec po¬ wiekszone za pomoca zwiazków w tym samym stopniu, jak za pomoca fenokarbitalu. Wzrost wy¬ eliminowania bromosulfoftaleiny jest takze dowo¬ dem na wzrost wydajnosci niszczenia trucizn wa- 60 troby.Dla oznaczenia aktywnosci watroby przemiany UDP-glukaronylowej w organizmie (B.P.F. Adlard, R. G. Lester, G. H. Lathe: Biochem. Pharmacol. 18, 59 (1969)) oznacza sie zawartosc zglukuronizowanej 65 bilirubiny po inkubacji w obecnosci bilirubiny dla9 zwierzat, na które dzialano lub nie dzialano zwiaz¬ kami o ognlnym wzorze 1. Wyniki zostaly ujete w tablicy 6.Tablica 6 Zwiazek Kontrola E9 Eli E15 E20 odmieniona bilirubina, ng/g.h ,6±2,1 36,7±3,2 , ,7±2,8 37,4±3,6 ,1±2,6 % +43 +40 +44 +37 . Z tablicy wynika, ze wynalezione zwiazki zwiek¬ szaja wydajnosc glukuronizacji watroby i skutkiem tego powiekszaja przemiane bilirubiny. Eliminacje bilirubliny przebadano na zywo po podawaniu do¬ zylnym bilirubiny — 30 mg/kg szczurom, na które dzialano i nie dzialano zwiazkiem E 15 (H. Krue- ger, J. Higginson, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 107, 43 (1961)). Czasy polówkowe bilirubiny podano w tablicy 7.Tablica 7 Zwiazek Kontrola E15 Fenobarbital ti/2 minut 16 7 13 Z tablicy widac, ze dla szczurów zwiazek E15 przyspiesza wydatnie wyeliminowanie bilirubiny.Przyspieszajace dzialanie jest prawie dwukrotnie wieksze niz dla fenobarbitalu.Toksycznosc zwiazków o ogólnym wzorze 1 jest mala i wydatnie mniejsza jak stosowanegor jako substancja porównawcza fenobarbitalu. Fenobar¬ bital jest stosowany pomimo jego niekorzystnych wlasnosci, przy dzialaniu na zóltaczke noworod¬ ków. W tablicy 8 podano dawki wywolujace smiertelne porazenie oddechu. Wyniki otrzymane przy stosowaniu- wynalezionych zwiazków podano równiez w tablicy 8.Tablica 8 Substancja Fenobarbital E9 EU E15 Liczba padnietych zwierzat/ -/cala ich liczba 40 0/10 0/10 0/10 0/10 80 0/10 0/10 0/10 0/10 160 4/10 0/10 0/10 0/10 320 9/10 0/10 0/10 0/10 640 mg/kg /10 0/10 0/10 0/10 Z tablicy wynika, ze toksycznosc zwiazków o gólnym wzorze 1 jest wiele mniejsza, ich terapeu- 1766 tyczny wskaznik jest korzystniejszy niz toksycz¬ nosc i farmaceutyczny wskaznik fenobarbitalu.Dzialanie zwiazków o ogólnym wzorze 1 ha cen¬ tralny uklad nerwowy przebadano na myszach i szczurach wedlug nastepujacych metod: szok elek¬ tryczny (E. A. Swinyard, W. C. Brown, L. S. Good¬ man: J. Pharmacol. Exp. Ther. 106, 319 (1952)), skurcz metrasolowy (G. M. Everett, R. K. Richards: J. Pharmacol. Exp. Ther. 81, 402 (1944)), skurcz tiosemikarbacydowy (J. P. da Vanzo, M. E. Greig, M. A. Cormin: Amer. J. Physiol. 201, 833 (1961)), skurcz strychninowy (T. L. Kerley, A. G. Richards, R. W. Begley, B. B. Abreu, L. V. Wesver: J. Phar¬ macol. Exp. Ther. 132 (1961)), skurcz nikotynowy (C. A. Stone, K. L. Mecklenburg, M. N. Torhans: Aren. Int. Pharmacodyn. 117, 419 (1958)), Drehstange (W. J. Kinnard, C. J. Carr: J. Pharmacol. Exp.Ther. 121, 354 (1957)), zmniejszenie smiertelnosci za pomoca fizostygminy (T. Nose, M. Kojima: Europ.J. Pharmacol. 10, 83 (1970)), dzialanie johimbino- wzrostowe (R. M. Quintin: Brit. J. Pharmacol. 21, 51 1963)), dzialanie usmierzajace ból (C. Bianchini, J. Franceschini: Brit. J. Pharm, Chemother. 9, 280 (1954)). Jako substancje porównawcza zastosowano fenobarbital. Fenobarbital i zwiazki o ogólnym wzorze 1 podawano doustnie w dawkach 40 mg/kg, 120 mg/kg i 150 mg/kg.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 pozostawaly, przy przeprowadzanych wyzej podanymi metodami ba- daniach, bez dzialania. Fenobarbital wywoluje juz u dawek powyzej 40 mg/kg silnie antykonwulsyjne, inkoordynujace dzialanie miesni i panodto uspa¬ kajajace dzialanie.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 posiadaja poza tym te zalete, ze w przeciwienstwie do fenobarbitalu nie dzialaja na centralny system nerwowy.Nowe farmaceutycznie czynne pochodne benz- hydrolu podstawione w pozycji a wytwarza sie we¬ dlug wynalazku w ten sposób, ze redukuje sie 40 zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym Ri, R2, Rs R4 i R5 maja to samo znaczenie co powyzej i ewen¬ tualnie orzymane produkty przeprowadza sie w sole addycyjne z kwasami lub w czwartorzedowe sole amoniowe, lub jesli produkt otrzymuje sie w po¬ staci soli addycyjnej z kwasami, ewentualnie wy¬ dziela sie zasade i/lub gdy otrzymuje sie czwarto¬ rzedowa sól amonowa, przeprowadza sie ja w wol¬ na zasade.Nowe zwiazki o ogólnym wzorze 1 sa wiec wedlug wynalazku otrzymywane za pomoca redukcji zwiazku etynylowego o wzorze ogólnym 2. Jesli wiec przeprowadza sie redukcje w obecnosci ka¬ talizatora przystosowanego do czesciowego uwodor¬ nienia wiazania potrójnego az do przylaczenia na 1 mol zwiazku o wzorze 2 1 mola wyliczonego wo¬ doru, to otrzymuje sie zwiazki o ogólnym wzorze 1^ w których Z jest grupa winylowa. Jako katalizator stosuje sie w obecnosci chinoliny zatruty za po¬ moca octanu olowiu, naniesiony na weglanie wap¬ nia palad, lub w obecnosci piperydyny zatruty za pomoca octanu cynku nikiel Raney'a.Jesli prowadzi sie redukcje na przyklad w obec¬ nosci naniesionego na wegiel aktywny, weglan ziem 65 alkalicznych lub siarczan ziem alkalicznych palla-95 766 11 12 du, platyny lub niklu Raney'a, to otrzymuje sie, po przylaczeniu obliczonej ilosci wodoru, zwiazki o ogólnym wzorze 1, w których Z jest grupa ety¬ lowa. Redukcje korzystnie prowadzi sie w roztwo¬ rze. Jako rozpuszczalniki stosuje sie na przyklad nizsze alkohole alifatyczne, etery, estry, weglowo¬ dory alifatyczne, cykloalifatyczne lub aromatyczne.Redukcje prowadzi sie korzystnie w temperaturze pokojowej i przy cisnieniu atmosferycznym.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 moga byc przepro¬ wadzone wedlug znanych sposobów w ich sole ad¬ dycyjne z kwasami lub czwartorzedowe sole amo¬ niowe. Do wytwarzania zwiazków czwartorzedo¬ wych mozna stosowac proste lub rozgalezione halo¬ genki nizsze alkilowe lub nizsze alkenylowe, jak i halogenki benzylowe. Mozna tez stosowac siar¬ czany alkilowe o prostych lancuchach. Reakcje pro¬ wadzi sie w rozpuszczalniku, na przyklad w ace¬ tonie, etanolu lub acetonitrylu w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika lub przy wyzszym cisnie¬ niu przy nadcisnieniu w wyzszych temperaturach.Zwiazki wyjsciowe o ogólnym wzorze 2 sa na przyklad uzyskiwane poprzez etynylowanie odpo¬ wiednio podstawionego benzofenonu.Dzialajace farmakologicznie zwiazki wedlug wy¬ nalazku moga byc stosowane w medycynie jako preparaty farmaceutyczne. Preparaty farmaceuty¬ czne otrzymuje sie przez uformowanie zwiazków wedlug wynalazku z organicznymi lub nieorga¬ nicznymi srodkami pomocniczymi lub nosnikami.Preparaty mozna podawac jelitowo, pozajelitowo lub miejscowo. Jako substancje nosne stosuje sie substancje nie reagujace z nowymi zwiazkami. Od¬ powiednimi nosnikami sa na przyklad woda, alko¬ hol, zelatyna, glikol propylenowy, oleje roslinne, cholesteryna, skrobia, cukier mlekowy, talk, guma, stearynian magnezu, jak i inne ogólnie znane nos¬ niki. Preparaty moga byc sterylizowane.Preparaty farmaceutyczne moga poza tym za¬ wierac srodki pomocnicze, na przyklad srodki kon¬ serwujace, zwilzajace i emulgujace, stabilizatory, posrednie rozpuszczalniki, stosowane sole lub bu¬ fory do zmiany osmotycznego cisnienia, jak i far¬ maceutycznie wartosciowe substancje. Preparaty farmaceutyczne wytwarza sie znanymi metodami.Dla wytworzenia preparatów do injekcji rozpusz¬ cza sie wynalezione zwiazki w postaci ich soli ad¬ dycyjnych z kwasami lub czwartorzedowych soli amoniowych w soli fizjologicznej wolnej od wy¬ wolujacych goraczke cial lub dwukrotnie destylo¬ wanej wodzie, roztwór sterylizuje sie i nastepnie napelnia nim sterylne ampulki.Wynaleziony sposób wyjasnia sie blizej za po¬ moca nastepujacych przykladów, nie zawezajac go wylacznie do nich.Przyklad I, 2-fluoro-a-benzhydrol otrzymuje sie w ten sposób, ze 22,6 g 2-fluoro-a-etynylo-benz- hydrolu i 0,74 g dwuwodzianu octanu cynku roz¬ puszcza sie w mieszaninie 260 ml metanolu i 10 ml pirydyny i dodaje roztworu 4,4 g niklu Raney'a jako katalizatora. Mieszanine reakcyjna uwodarnia sie w temperaturze pokojowej i pod cisnieniem atmosferycznym do zwiazania wyliczonej ilosci wo¬ doru.Nastepnie odsacza sie katalizator, rozpuszczalnik oddestylowuje sie pod próznia. Pozostalosc rozpu¬ szcza sie w benzenie i wymywa octan cynku. Roz¬ twór w benzenie suszy sie nad bezwodnym siar¬ czanem magnezu, saczy i nastepnie odparowuje.Oleista pozostalosc destyluje sie przy cisnieniu 0,05 tora. Otrzymuje sie 21,4 g produktu w postaci bez¬ barwnego oleju o temperaturze wrzenia 91—93 °C.Analiza dla C15H18FO: obliczono: C 78,92% H5,74% F 8,32% io oznaczono: C 79,04% H5,81% F 8,18% Charakterystyczne pasma w podczerwieni przy ?705, 765, 770, 1220, 3460, 3580 cm"1.Widmo UV: X EJ^ 263, 269 nm.Poprzez odpowiedni dobór surowców wyjscio¬ wych wytwarza sie nastepujace zwiazki: 4-(|3-dwuetyloamino-etoksy)-a-winylobenzhydrol o temperaturze wrzenia 168—172°C/0,05 tora.Analiza dla C21H27NO2 obliczono: C 77,50% H 8,36% N4,30% oznaczono: C 77,49% H 8,21% N4,41% Charakterystyczne pasma w podczerwieni przy 705, 765, 835, 1050, 1250, 2820, 3100, 3500 cm"1.Widmo UV: X j^H 229, 276, 283 mm. 4-n-butylo-a-winylobenzhydrol o temperaturze wrzenia 136—138 °C/0,1 tora.Analiza dla Ci9H220 obliczono: C 85,67% H 8,33% oznaczono: C 85,86% H 8,21% Charakterystyka pasma w podczerwieni przy 705, 765, 835, 2860, 2880, 2940, 2970, 3460, 3570 cm"1.Widmo UV: X E*J^J 260, 265 nm. max 2,4-dwumetylo-a-winylobenzyhydrol o tempera¬ turze topnienia 52—53 °C.Analiza dla C17H1808 obliczono: C 75,53% H 6,71% oznaczono: C 75,52% H 6,88% 40 Charakterystyczne pasma w podczerwieni przy 705, 765, 820, 860, 1030, 1210, 3560 cm"1.Widmo UV: X ^^ 278, 283 nm. 4-hydroksy-a-winylobenzhydrol o temperaturze topnienia 104—105 °C.Analiza dla Ci5H1402: obliczono: C 79,62% H 6,24% oznaczono: C 79,55% H 6,18% Charakterystyczne pasma w podczerwieni przy 700, 770, 830, 1640, 3280, 3410 cm"1.Widmo UV: X Et°H 228, 278 nm. max 2,4-dwumetylo-a-winylobenzhydrol Analiza dla Ci7H180: obliczono: C 85,67% H 7,61% 55 oznaczono: C 85,78% H 7,57% Charakterystyczne pasma w podczerwieni przy 705, 760, 825, 870, 2870, 2930, 3460, 3560 cm"1 Widmo UV: X Et°H 272, 283 nm. max 60 3-amino-4-chloro-a-winylobenzhydrol Analiza dla Ci5H14ClNO: obliczono: C 69,36% H 5,43% Cl 13,65% N5,39% oznaczono: C 69,42% H5,37% Cl 13,59% N5,41% Charakterystyczne pasma w podczerwieni przy 65 705, 765, 805, 875, 3220, 3325 cm"1 45 5095 766 Widmo UV: X Widmo UV: X 13 Widmo UV: X EtOH 215, 294 nm. max 2,5-dwumetylo-«-winylobenzhydrol o temperatu¬ rze wrzenia 103^104 °C/0,05 tora.Analiza dla Ci7H180: obliczono: C 85,67% H 7,61% oznaczono: C 85,58% H 7,59% Charakterystyczne pasma w podczerwieni przy 705, 765, 815, 850, 2870, 2930, 3460, 3550 cm"1 EtOH 255 (infleksja), 262, 266, 272, max 279 nm. 3-trójfluorometylo-a-winylobenzhydrol o tempe¬ raturze wrzenia 91—92 °C/0,1 tora.Analiza dla Ci6H13F30: obliczono: C 69,05% H4,71% F 20,48% oznaczono: C 69,12% H4,69% F 20,52% Charakterystyczne pasma w podczerwieni przy 705, 760, 810, 1125, 1335, 3450, 3360 cm"1 EtOH 255 (infleksja), 260, 266, max 272 nm. 2,4-dwuchloro-a-winylobenzhydrol o temperatu¬ rze wrzenia 136—137 °C/0,15 tora.Analiza dla Ci6H12Cl20: obliczono: C 64,53% H 4,33% Cl 25,40% oznaczono: C 64,61% H 4,28% Cl 25,51% Charakterystyczne pasma w podczerwieni przy 705, 760, 825, 870, 3460, 3570 cm"1 Widmo UV: X **°H 257, 261, 267, 283 nm. max ' ' ' 3-jodo-a-winylobenzhydrol o temperaturze wrze¬ nia 129—132 °C/0,08 tora.Analiza dla C15Hi3JO: obliczono: C 53,39% H 3,90% J 37,75% oznaczono: C53 50% H3,92% J 37,58% Charakterystyczne pasma w podczerwieni przy 700, 765, 785, 3460, 3560 cm"1 EtOH 254, 260 (infleksja), 280 (in- max fleksja) nm. 4-bromo-a-winylobenzhydrol o temperaturze wrzenia 122^123 °C/0,08 tora.Analiza dla C15Hi3BrO: obliczono: C 62,30% H4,53% Br 27,64% oznaczono: C 62,15% H 4,48% Br 27,53% Charakterystyczne pasma w podczerwieni przy 705, 765, 825, 3450, 3560 cm"1 Widmo UV: X ^°H 254, 260, 266, 277 nm. max ' 2-chloro-a-winylobenzhydrol o temperaturze wrzenia 123—125 °C/0,1 tora.Analiza dla C15Hi3C10: obliczono: C 73,62% H5,35% Cl 14,49% oznaczono: C 73,57% H 5,38% Cl 14,41% Charakterystyczne pasma w podczerwieni przy 705, 760, 3440, 3570 cm'1 Widmo UV: X j^H 255, 259, 264 nm. 4-fluoro-benzhydrol o temperaturze wrzenia 106— -h108 °C/0,09 tora.Analiza dla C15Hi3FO: obliczono: C 78,92% H5,74% F 8,32% oznaczono: C 78,77% H5,71% F 8,14% Charakterystyczne pasma w podczerwieni przy 705, 760, 835, 3460, 3570 cm"1 EtOH 255 (infleksja), 261, 266, 44 Widmo UV: X Widmo UV: X Widmo UV: X max 283 nm. 3,4-dwuchloro-a-winylobenzhydrol o temperatu¬ rze wrzenia: 139—141 °C/0,1 tora Analiza dla C15Hi2Cl20: obliczono: C 64,53% H4,35% Cl 25,40% oznaczono: C 64,37% H4,31% Cl 25,28% Charakterystyczne pasma w podczerwieni przy 705, 775, 825, 885, 3460, 3570 cm"1 Widmo UV: X Etf^H 261, 267, 275, 284 nm, max ' 4-III-rzed. butylo-a-winylobnezhydrol o tempera¬ turze wrzenia 122—(124 °C/0,03 tora.Analiza dla CigH^O: obliczono: C 85,67% H 8,33% oznaczono: C 85,71% H 8,28% Charakterystyczne pasma w podczerwieni przy 705, 765, 835, 1365, 1395, 2870, 2960, 3460, 3560 cm"1 EtOH 256 (infleksja), 260, 266 (in- max fleksja), 274, (infleksja) nm. 3-chloro-a-winylo-benzhydrol o temperaturze wrzenia 134—136 °C/0,06 tora.Analiza dla C15Hi3C10: obliczono: C 73,62% H5,35% Cl 14,49% oznaczono: C 73,47% H5,31% Cl 14,57% Charakterystyczne pasma w podczerwieni przy 705, 755, 790, 3460, 3570 cm"1 Widmo UV: X j^H 256, 261, 267, 277 nm. 3,4,5-trójmetoksy-a-winylobenzhydrol o tempera¬ turze topnienia 84—85 °C.Analiza dla C18H20O4: obliczono: C 7,1,98% H 6,71% oznaczono: C 72,10% H 6,73% Charakterystyczne pasma w podczerwieni przy 705, 760, 840, 1135, 1450, 3440 cm"1 Widmo UV: X ^PH268—272, 281 (infleksja) nm. max 4-chloro-a-winylobenzhydrol o temperaturze wrze¬ nia 134^136 °C/0,1 tora.Analiza dla d5H13C10: obliczono: C 73,62% H5,35% Cl 14,49% 40 oznaczono: C 73,51% H5,36% Cl 14,35% Charakterystyczne pasma w podczerwieni przy 705, 760, 830, 3460—3570 cm"1 Widmo UV: X m^H 256, 261, 267, 278 nm. 4s 4-nitro-«-winylobenzhydrol o temperaturze wrze¬ nia 152—154 °C/0,1 tora Analiza dla Ci5H13N03: obliczono: C 70,58% H5,13% N5,49% oznaczono: C 70,68% H5,10% N5,51% 50 Charakterystyczne pasma w podczerwieni przy 700, 770, 855, 1600, 1350, 1500, 1520, 3550 cm"1 Widmo UV: X ^°H 276 nm. max Przyklad: II. 2,4-dwuchloro-a-etylobenzhydrol 55 otrzymuje sie w ten sposób, ze 19,4 g 2,4-dwuchlo- ro-a-etynylobenzhydrolu rozpuszcza sie w 200 ml benzenu i uwodarnia po dodaniu 0,48 g 10% aktyw¬ nego wegla palladowanego. Po pobraniu obliczonej ilosci wodoru (po okolo 60 minutach) odsacza sie 60 katalizator i oddestylowuje benzen. Produkt suro¬ wy (16,1 g) destyluje sie pod próznia.Punkt wrzenia: 136—138 °C/0,1 tora.Analiza dla C15Hi4Cl20: obliczono: C 64,07% H 5,02% Cl 25,22% 65 oznaczono: C 64,21% H 5,13% Cl 25,41%95 766 Charakterystyczne pasma w podczerwieni przy 700, 770, 880, 825, 1050, 1095, 3500 cm"1 Widmo UV: X j^f1 254, 259, 264, 280 nm.Poprzez odpowiedni dobór surowców wyjscio¬ wych wytwarza sie nastepujace zwiazki: _ 3-jodo-a-etylobenzhydrol o temperaturze wrzenia 1~36-h139 °C/0,04 tora Analiza dla Ci5H15JO: obliczono: C 53,26% H4,47% J 37,52% oznaczono: C 53,11% H4,71% J 37,44% Charakterystyczne pasma w podczerwieni przy 700, 765, 785, 3400 cm"1 Widmo UV: X j^H 253, 258 nm. 3-chloro-a-etylobenzhydrol o temperaturze wrze¬ nia 124^125 °C/0,02 tora.Analiza dla C15Hi5C10: obliczono: C 73,02% H6,13% Cl 14,37% oznaczono: C 72,87% H6,28% Cl 14,36% Charakterystyczne pasma w podczerwieni przy 695, 700, 740, 785, 1075, 3400 cm'1 Widmo UV: X j^1 255, 259, 274 nm. 2-fluoro^a-etylobenzhydrol o temperaturze top¬ nienia 52,5—53,5 °C.Analiza dla C15Hi5FO: obliczono: C 78,23% H6,57% F8,25% oznaczono: C 78,39% H6,75% F 8,25% Charakterystyczne pasma w podczerwieni przy 700, 760, 770, 3500 cm"1 Widmo UV: X ^H 262, 268 nm. 2-chloro-a-etylobenzhydrol o temperaturze top¬ nienia 50,5—51,5 °C.Analiza dla C15Hi5C10: obliczono: C 73,03% H6,13% Cl 14,37% oznaczono: C 73,00% H6,21% Cl 14,39% Charakterystyczne pasma w podczerwieni przy 700, 750, 760, 3350 cm"1 Widmo UV: X ^^ 254, 259, 265 nm. 4-fluoro-a-etylobenzhydrol o temperaturze wrze¬ nia 135—137 °C/5 tora.Analiza dla C16Hi5FO: obliczono: C 78,23% H6,57% F8,25% oznaczono: C 78,26% H6,29% F 8,42% Charakterystyczne pasma w podczerwieni przy 700, 760, 830, 3500 cm"1 Widmo UV: X J?°H 260, 265, 271 nm. max 4-chloro-a-etylobenzhydrol o temperaturze wrze¬ nia 153—155 °C/0,3 tora.Analiza dla C15Hi5C10: obliczono: C 73,02% H6,13% Cl 14,37% oznaczono: C 72,84% H5,84% Cl 14,49% Charakterystyczne pasma w podczerwieni przy 700, 765, 830, 3500 cm"1 Widmo UV: X J^1 223, 254, 259, 275 nm. 3,4-chloro-ct-etylobenzhydrol o temperaturze wrze¬ nia 140—142 °C/0,1 tora.Analiza dla C15Hi4Cl20: obliczono: C 64,07% H5,02% Cl 25,22% oznaczono: C 64,22% H5,13% Cl 25,11% 16 40 45 50 55 60 Charakterystyczne pasma w podczerwieni przy 700, 755, 825, 880, 1070, 3400 cm~i Widmo UV: X ^^ 258, 264, 272, 281 nm.Przyklad III. 3,4,5-trójmetoksy-a-etylobenz- hydrol otrzymuje sie w ten sposób, ze 28,3 g 3,4,5- -trójmetoksy-a-etynylobenzhydrolu rozpuszcza sie w 227 ml etanolu i wstrzasa w pojemniku do uwodor¬ nienia z 11 g niklu Raney'a. Mieszanine reakcyjna redukuje sie do czasu pobrania obliczonej ilosci wodoru.Nastepnie odsacza sie katalizator i oddestylowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Stala pozostalosc przekrystalizowuje sie z n-heptanu.Otrzymuje sie 23,6 g produktu o temperaturze top¬ nienia 123—124 °C.Analiza dla C18H2204: obliczono: C 71,50% H 7,33% oznaczono: C 71,41% H7,18% Charakterystyczne pasma w podczerwieni przy 705, 760, 835, 855, 1010, 1130, 1140, 3460 cm"1 Widmo UV: X j^*1 218, 268, 273 nm.Poprzez odpowiedni dobór surowców wyjscio¬ wych wytwarza sie nastepujace zwiazki: 4-III-rzed. butylo-a-etylobenzhydrol o tempera¬ turze wrzenia 148—150 °C/0,4 tora.Analiza dla C19H24O: obliczono: C 85,02% H9,01% oznaczono: C 84,84% H 9,14% Charakterystyczne pasma w podczerwieni przy 700, 765, 830, 3450 cm"1 Widmo UV: X 5^H 258, 263 nm. max 4-karboksy-a-etylobenzhydrol o temperaturze to¬ pnienia 128,5^129,5 CC.Analiza dla C16Hi608: obliczono: C 74,98% H 6,29% oznaczono: C 75,12% H 6,41% Charakterystyczne pasma w podczerwieni przy 700, 760, 850, 1670, 2400, 3200, 3540 cm"1 Widmo UV: X **°H 243 nm. max 4-aminoetylo-«-etylobenzhydrol o temperaturze topnienia 97,5—98,5 °C.Analiza dla C16Hi9NO: obliczono: C 79,63% H7,94% N5,80% oznaczono: C 79,44% H8,12% N5,91% Charakterystyczne pasma w podczerwieni przy 705 ,770, 815, 2700—3500, 3300, 3370 cm"1 Widmo UV: X ^|^H 221, 260, 264 nm. 3-amino-a-etylobenzhydrol o temperaturze top¬ nienia 92—93°C.Analiza dla C15Hi7NO: obliczono: C 79,26% H7,54% N 6,16% oznaczono: C 79,28% H 7,71% N5,99% i Charakterystyczne pasma w podczerwieni przy 705, 710, 760, 780, 3300, 3&0, 3400, 3480 cm'1 a EtOH(HCl) Widmo UV: X max 253, 260 nm. 2-amino-5-chloro-a-etylobenzhydrol o temperatu¬ rze topnienia 91,5—92 °C.Analiza dla C15d6ClNO: obliczono: C 68,83% H6,16% Cl 13,55% N5,35% oznaczono: C 68,70% H6,21% Cl 13,52% N5,18%95766 17 18 Charakterystyczne pasma w podczerwieni przy 700, 760, 820, 885, 3200, 3280, 3400 cm"1 Widmo UV: X ^H 215, 250, 370 nm. 4-fenylo-a-etylobenzhydrol o temperaturze top¬ nienia 100—101 °C.Analiza dla C21H20O: obliczono: C 87,46% H 6,99% oznaczono: C 87,51% H7,08% Charakterystyczne pasma w podczerwieni przy 700, 765, 775, 835, 3560 cm"1 Widmo UV: X Et°H 257 nm. max 4-cyklopentylo-a-etylobenzyhydrol o temperatu¬ rze wrzenia 180—182 °C/0,2 tora.Analiza dla C2oH240: obliczono: C 85,66% H 8,63% oznaczono: C 85,61% H8,42% Charakterystyczne pasma w podczerwieni przy 700, 760, 830, 2880, 2960, 3480, 3570 cm"1 Widmo UV: X ^^ 222, 254, 259, 265, 273 nm 3-amino-4-piperydynyo-a-etylobenzhydrol o tem¬ peraturze topnienia 103—104 °C.Analiza dla C2oH26N20: obliczono: C 77,38% H 8,44% N9,03% oznaczono: C 77,49% H8,70% N8,95% Charakterystyczne pasma w podczerwieni przy 705, 760, 805, 880, 2820, 2940, 3300, 3370, 3460, 3580 cm"1 Widmo UV: X Et°H 221, 296 nm. max ' 4-cyjano-a-etylobenzhydrol o temperaturze top¬ nienia 81,5—82,5 °C.Analiza dla d6H15NO: obliczono: C 80,98% H6,37% N5,90% oznaczono: C 81,40% H 6,24% N 6,00% Charakterystyczne pasma w podczerwieni przy 705, 760, 840, 2240, 3540 cm"1 Widmo UV: X ^^H 242 nm. 2-metylo-a-etylo-benzhydrol o temperaturze wrze¬ nia 109—113 °C/0,05 tora.Analiza dla Ci6H180: obliczono: C 84,91% H 8,02% oznaczono: C 84,76% H 7,89% Charakterystyczne pasma w podczerwieni przy 700, 750, 770, 3500 cm"1 Widmo UV: X ^^ 211 259 265 272 nm. 4-benzylo-a-etylobenzhydrol o temperaturze wrze¬ nia 172—176 °C/0,1 tora.Analiza dla C22H220: obliczono: C 87,37% H 7,33% oznaczono: C 87,56% H 7,34% Charakterystyczne pasma w podczerwieni przy 700, 745, 760, 850, 3460, 3570 cm"1 * Widmo UV: X j^H 224, 254 nm. 4-metylotio-a-etylobenzhydrol o temperaturze wrzenia 148—152 °C/0,1 tora.Analiza dla Ci6H18OS: obliczono: C 74,37% H 7,02% S 12,41% oznaczono: C 74,19% H 7,13% S 12,32% 3-trójfluorometylo-a-etylobenzhydrol o tempera¬ turze wrzenia 106—108 °C/0,03 tora.Analiza dla Ci6H15FsO: obliczono: C 68,56% H5,39% F 20,34% oznaczono: C 68,55% H5,42% F 20,18% Charakterystyczne pasma w podczerwieni przy 700, 800, 760, 1080, 1120, 1170, 1320, 3400 cm"1 Widmo UV: X ^^H 259, 265, 271 nm. 2-trójfluorometylo-a-etylobenzhydrol o tempera¬ turze wrzenia 91—94 °C/0,15 tora.Analiza dla Ci6H15F80: obliczono: C 68,56% H5,39% F 20,34% oznaczono: C 68,64% H5,44% F 20,27% Charakterystyczne pasma w podczerwieni przy 700, 750, 770, 1000, 1130, 1160, 1310, 3500 cm"1 Widmo UV: X ^^* 215 „260, 266, 273 nm. 4-trójfluorometylo^a-etylobenzhydrol \ d tempera¬ turze wrzenia 102—103 °C/0,12 tora.Analiza dla Ci6H15F80: obliczono: C 68,61% H5,39% F 20,34% oznaczono:7 C 68,61% H5,55% F 20,28% Charakterystyczne pasma w podczerwieni przy 700, 760, 835, 1070, 1120, 1170, 1325, 3400 cm'1 Widmo UV: X j?°H 219, 253, 259, 264 nm. max ¦ ' ' ' 2,3,4,5,6-pieciofluoro-a-etylobenzhydrol o tempe¬ raturze wrzenia 82—84 °C/0,15 tora.Analiza dla C^HuFgO: obliczono: C 59,61% H 3,67% F 31,43% oznaczono: C 59,80% H 3,38% F 31,50% Charakterystyczne pasma w podczerwieni przy 700, 760, 990, 3400 cm"1 Widmo UV: X ^?H 259, 264 nm. max ' 3-amino-4-chloro-«-etylobenzhydrol o temperatu- rze topnienia 103° C.Analiza dla C15H16ClNO: obliczono: C 68,83% H 6,16% Cl 13,55% N5,35% oznaczono: C 69,01% H 6,18% Cl 13,68% N5,17% Charakterystyczne pasma w podczerwieni przy 40 700, 760, 800, 870, 3220, 3320 cm"1 Widmo UV: X Et°H 218, 297 nm. max 3-amino-4-morfolino-«-etylobenzhydrol o tempe¬ raturze topnienia 136—137° C. 45 Analiza dla C19H24N202: obliczono: C 73,04% H 7,74% N8,97% oznaczono: C 73,14% H 7,80% N9,00% Charakterystyczne pasma w podczerwieni przy 705, 775, 810, 875, 2820, 3300, 3380, 3440 cm"1 Widmo UV: 1 EtPH 296 nm. max 3-amino-4-(N,N-dwuizobutyloamino)-a-etylobenz- hydrol o temperaturze topnienia 83—84 °C.Analiza dla CgsI^NgO: 55 obliczono: C 77,92% H9,67% N 7,90% oznaczono: C 77,87% H 9,61% N 7,92% Charakterystyczne pasma w podczerwieni przy 700, 760, 830, 890, 2810, 2870, 2960, 3300, 3450, 3390 cm"1 60 Widmo UV: X Et^H 298 nm. max 4-(2-metoksy-etylo)-a-etylobenzhydrol.Analiza dla C18H2202: obliczono: C 79,96% H8,20% 65 oznaczono: C 80,10% H8,16%95 766 19 20 Widmo UV: X Charakterystyczne pasma w podczerwieni przy 700, 760, 1110, 3500 cm*1 Widmo UV: T ^f" 259, 263, 274 nm. 3-amino-4-(N-metylo-piper azyno)-a-etylobenzhyd- roi o temperaturze topnienia 154—155 °C.Analiza dla C^H^N^O: obliczono: C 73,81% H 8,36% N 12,91% oznaczono: C 73,75% H8,38% N 13,03% Charakterystyczne pasma w podczerwieni przy 10 705, 765, 815, 885, 2805, 2830, 3260, 3350, 3440 cm"1 Widmo UV: X f*°H 297 nm. max 4-morfolinometylo-a-etylobenzhydrol o tempera¬ turze topnienia 95—96°C. 15 Analiza dla C^H^NO^ obliczono: C 77,13% H8,09% N4,50% oznaczono: C 77,24% H8,20% N4,56% Charakterystyczna pasma w podczerwieni przy 700, 760, 865, 1110, 2820, 3460 cm"1 20 EtOH 255, 260, 264 (infleksja), 270 max (infleksja) nm.Przyklad IV. 2,5-dwumetylo-a-etylobenzhy- drol otrzymuje sie w ten sposób, ze 94,5 g 2,5-dwu- metylo-a-etynylobenzhydroli rozpuszcza sie w 900 M ml metanolu i zadaje 10 g roztworu 5%-owego ka¬ talizatora palladowego naniesionego na weglanie wapnia.Mieszanine uwodarnia sie do czasu pobrania ob¬ liczonej ilosci wodoru, co trwa okolo 30 minut.Potem odsacza sie katalizator i przesacz zateza.Krystaliczna pozostalosc przekrystalizowuje sie z n- -heptanu. Otrzymuje sie 80,7 g produktu, topnieja¬ cego w temperaturze 38—39 °C.Analiza dla C17H20O: obliczono: C 84,95% H 8,39% oznaczono: C 85,10% H 8,59% Charakterystyczne pasma w podczerwieni przy 700, 760, 820, 880, 3500 cm"1 Widmo UV: X Et°H 270, 278 nm. max 4-(0-dwuetyloamino-etoksy)-a-etylobenzhydrol o temperaturze topnienia 58—59 °C.Analiza dla C21H29NO2: obliczono: C 77,02% H8,93% N4,28% oznaczono: C 77,04% H9,17% N4,ll% Charakterystyczne pasma w podczerwieni przy 700, 755, 830, 1030, 1250, 3150 cm"1 Widmo UV: k ?*£p 228, 275, 282 nm. max ' 4-n-butylo-a-etylobenzhydrol o temperaturze wrze¬ nia 144-^145 °C/0,1 tora.Analiza dla C19H240: obliczono: C 85,02% H9,01% 55 oznaczono: C 84,82% H 9,24% Charakterystyczne pasma w podczerwieni przy 700, 760, 830, 3500 cm"1 Widmo UV: X 5*9H 258, 264, 272 nm. max ' ' 2-metoksy-a-etylobenzhydrol o temperaturze top¬ nienia 62—63 °C.Analiza dla C16H1802: obliczono: C 79,31% H 7,49% oznaczono: C 79,50% H7,27% so 40 45 50 60 Charakterystyczne pasma w podczerwieni przy 700, 745, 860, 1020, 1240, 3500 cm"1 Widmo UV: X Et°H 228, 275, 282 nm. max ' ' Przyklad V. Etylobromek 4-(p-dwuetyloami- noetoksy)-a-etylobenzhydrolu otrzymuje sie w ten sposób, ze 16,3 g 4-(p-dwuetyloaminoetoksy)-a-ety- lobenzhydrolu rozpuszcza sie w 250 ml acetonu i do¬ daje do roztworu 14 ml bromku etylu. Mieszanine gotuje sie 2 godziny pod chlodnica zwrotna i potem pozostawia na noc. Nastepnego dnia odparowuje sie roztwór pod obnizonym cisnieniem. Stala pozosta¬ losc przekrystalizowuje sie z acetonu.Otrzymuje sie 17,4 g krystalicznego zwiazku czwartorzedowego, który topnieje w temperaturze 113 °C.Przyklad VI. 2-(N-benzoiloamino)-5-chloro- -a-etylobenzhydrol, otrzymuje sie w ten sposób, ze ,2 g 2-amino-5-chloro-a-etylobenzhydrolu rozpusz¬ cza sie w 100 ml bezwodnego acetonu i acyluje za pomoca 2,82 g chlorku benzoilu w obecnosci 3,4 g bezwodnego wodoroweglanu sodu. Po przereagowa- niu odsacza sie sól nieorganiczna i oddestylowuje sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc przekrystalizowuje sie z alkoholu.Otrzymuje sie 5 g produktu, topniejacego w tem¬ peraturze 188—189 °C.Analiza dla C22H20ClNO2: obliczono: C 72,22% H5,51% Cl 9,69% N3,83% oznaczono: C 72,18% H5,68% Cl 9,49% N 3,91% Charakterystyczne pasma w podczerwieni przy 700, 770, 835, 870, 1300, 1540, 1650, 3250 cm'1 Widmo UV: X Et°H 218, 277 nm. max PL PL
Claims (12)
1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych, farmakologicznie czynnych, pochodnych benzhydrolu podstawionych w pozycji — a o wzorze ogólnym 1, w którym Z oznacza grupe etylowa lub winylowa, Rt i R2 takie same lub rózne oznaczaja atom wodoru, chlorowca, proste lub rozgalezione grupy alkilowe, zawiera¬ jace 1—6 atomów wegla, grupy trójchlorowcomety- lowe, nitrowe, nitrylowe, hydroksylowe, alkoksylo- we, zawierajace 1—6 atomów wegla, grupy amino¬ we lub aminoalkilowe, zawierajace 1—4 atomów wegla, grupy alkiloaminowe, zawierajace 1—6 ato¬ mów wegla lub ewentualnie zestryfikowane grupy merkaptanowe, R3, R4 i R5 takie same lub rózne oznaczaja atom wodoru, chlorowca, proste lub roz¬ galezione grupy alkilowe, zawierajace 1—6 atomów wegla, grupy cykloalkilowe, zawierajace co najwy¬ zej 7 atomów wegla, aryloalkilowe, zawierajace 1—4 atomów wegla w czesci alkilowej, arylowe, trójchlorowcometylowe, nitrowe, nitrylowe, grupy hydroksylowe, alkoksylowe, zawierajace 1—6 ato¬ mów wegla, grupy karboksylowe lub ewentualnie acylowane grupy aminowe lub aminoalkilowe, za¬ wierajace 1—4 atomów wegla, nizsze alkiloamino* alkilowe, zawierajace 1—6 atomów wegla, grupy dwualkiloaminowe, zawierajace 1—6 atomów we¬ gla, które ewentualnie przez wlaczenie sasia¬ dujacego atomu azotu tworza pierscien co naj-95 766 21 22 wyzej 8-czlonowy i ewentualnie zawieraja takze atom tlenu lub dalsze atomy azotu i ewentualnie podstawione grupa alkilowa, zawierajaca 1—4 ato¬ mów wegla, grupy alkiloaminoalkilowe, zawiera¬ jace 1—4 atomów wegla w czesci alkilowej, grupy dwualkiloaminoalkilowe, zawierajace 1—4 atomów wegla w czesci alkilowej, które ewentualnie przez wlaczenie sasiadujacego atomu azotu tworza piers¬ cien co najwyzej 8-ezlonowy i ewentualnie zawie¬ rajacy takze atom tlenu lub dalsze atomy azotu, grupy dwualkiloaminoalkilowe zawierajace 1—4 atomów wegla w czesci alkilowej lub ewentualnie zestryfikowane lub zeteryfikowane grupy merkap- tanowe lub ewentualnie zeteryfikowone grupy hy- droksyalkilowe pod warunkiem, ze w przypadku, gdy Z oznacza grupe etylowa R1? R2, Rs, R4 i R5 nie moga jednoczesnie wszystkie oznaczac wodoru lub jednoczesnie wszystkie grup metylowych; gdy Hlt R2, R3 i R4 oznaczaja wodór, to R5 ma inne znaczenie niz grupa aminowa w polozeniu 2 lub 4, grupa dwumetyloaminowa w polozeniu 2 lub 4, ^rupa 1-pirolidynylornetyIowa w polozeniu 2, brom, grupa metylowa lub metoksylowa w polozeniu 4; gdy R1} R2 i R3 oznaczaja wodór, to R4 i R5 maja inne znaczenie niz grupa 2,4-dwumetoksylowa, ewentualnie 3,4-dwumetoksylowa; gdy Ri i R2 oz¬ naczaja wodór, to R3, R4 i R5 maja inne znacze¬ nie niz grupy 2,4,5-, ewentualnie 2,4,6-trójmetoksy- lowa, 4-metoksy-3,5-dwumetylowa lub 2-amino-3,5- -dwubromowa i w przypadku, gdy Z oznacza grupe winylowa, a R1} R2, R3, R4 i R5 oznaczaja wodór, to R5 ma inne znaczenie niz grupa metylowa w po¬ lozeniu 4 lub wodór oraz ich soli addycyjnych, zna¬ mienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym Rx, R2, R3, R4 i R5 maja wyzej podane zna¬ czenie, redukuje sie i otrzymane zwiazki ewentual¬ nie przeprowadza sie w sole addycyjne z kwasami lub w czwartorzedowe sole aminowe lub z soli ad¬ dycyjnych z kwasami i/lub czwartorzedowych soli amoniowych ewentualnie uwalnia sie wolne zasady.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze redukcje prowadzi sie za pomoca przepuszczania czasteczkowego wodoru w obecnosci katalizatora, korzystnie w obecnosci niklu Raney'a, platyny lub rutenu.
3. Sposób wytwarzania nowych, farmakologicz¬ nie czynnych, pochodnych benzhydrolu podstawio¬ nych w pozycji — a o wzorze ogólnym 1, w którym Z oznacza grupe etylowa, Rx i R2 takie same lub rózne oznaczaja atom wodoru, chlorowca, proste lub rozgalezione grupy alkilowe, zawierajace 1—6 atomów wegla, grupy trójchlorowcometylowe, ni¬ trowe, nitrylowe, hydroksylowe, alkoksylowe, za¬ wierajace 1—6 atomów wegla, grupy aminowe lub aminoalkilowe, zawierajace 1—4 atomów wegla, grupy alkiloaminowe, zawierajace 1—6 atomów we¬ gla lub ewentualnie zestryfikowane grupy merkap- ianowe, R3, R4 i R5 takie same lub rózne ozna¬ czaja atom wodoru, chlorowca, proste lub rozgale¬ zione grupy alkilowe, zawierajace 1—6 atomów wegla, grupy cykloalkilowe zawierajace co najwy¬ zej 7 atomów wegla, aryloalkilowe, zawierajace 1—4 atomów wegla w czesci alkilowej, arylowe, trójchlorometylowe, nitrowe, nitrylowe, grupy hy¬ droksylowe, alkoksylowe. zawierajace 1—6 atomów wegla, grupy karboksylowe lub ewentualnie acy- lowane grupy aminowe lub aminoalkilowe, zawie¬ rajace 1—4 atomów wegla, nizsze alkiloaminoalki¬ lowe, zawierajace 1—6 atomów wegla, grupy 5 dwualkiloaminowe, zawierajace 1—6 atomów wegla, które ewentualnie przez wlaczenie sa¬ siadujacego atomu azotu tworza pierscien co najwyzej 8-czlonowy i ewentualnie zawieraja¬ cy takze atom tlenu lub dalsze atomy azotu 10 i ewentualnie podstawione grupa alkilowa, za¬ wierajaca 1—4 atomów wegla, grupy alkiloami¬ noalkilowe zawierajace 1—4 atomów wegla w czesci alkilowej, grupy dwualkiloaminoalkilowe zawierajace 1—4 atomów wegla w czesci alkilowej, 15 które ewentualnie przez wlaczenie sasiadujacego atomu azotu tworza pierscien co najwyzej 8-czlo¬ nowy i ewentualnie zawierajacy takze atom tlenu lub dalsze atomy azotu, grupy dwualkiloaminoalki¬ lowe zawierajace 1—4 atomów wegla w czesci alki- 20 lowej lub ewentualnie zestryfikowane lub zetery¬ fikowane grupy merkaptanowe lub ewentualnie ze¬ teryfikowane grupy hydroksyalkilowe, pod warun¬ kiem, ze w przypadku, gdy Z oznacza grupe ety¬ lowa Rj, R2, R3, R4 i R5 nie moga jednoczesnie 25 wszystkie oznaczac wodoru lub jednoczesnie wszy¬ stkie grup metylowych; gdy Rlt R2, R3 i R4 ozna¬ czaja wodór, to R5 ma inne znaczenie niz grupa aminowa w polozeniu 2 lub 4, grupa dwumetylo¬ aminowa w polozeniu 2 lub 4, grupa 1-pirolidyny- 30 lometylowa w polozeniu 2, brom, grupa metylowa lub metoksylowa w polozeniu 4; gdy R1? R2 i R8 oznaczaja wodór, to R4 i R5 maja inne znaczenie niz grupa 2,4-dwumetoksylowa, ewentualnie 3,4- -dwumetyloksylowa; gdy R± i R2 oznaczaja wodór, 35 to R3, R4 i R5 maja inne znaczenie niz grupy 2,4,5-, ewentualnie 2,4,6-trójmetoksylowa, 4-metoksy-3,5- -dwumetylowa lub 2-amino-3,5-dwubromowa, oraz ich soli addycyjnych z kwasami lub czwartorzedo¬ wych soli amoniowych, znamienny tym, ze zwiazek 40 o wzorze ogólnym 2, w którym R1? R2, R4 i R5 ma¬ ja wyzej podane znaczenie, redukuje sie, po czym grupe winylowa, przeprowadza sie przez redukcje w grupe etylowa.
4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze 45 redukcje prowadzi sie za pomoca przepuszczania czasteczkowego wodoru w obecnosci katalizatora, korzystnie w obecnosci niklu Raneya lub ewentual¬ nie naniesionego na nosnik palladu, platyny lub rutenu. 50 5. Sposób wytwarzania nowych farmakologicznie czynnych pochodnych benzhydrolu podstawionych W pozycji — a o wzorze ogólnym 1, w którym Z oznacza grupe etylowa lub winylowa, Ri i R2 ta¬ kie same lub rózne oznaczaja atom wodoru, proste 55 lub rozgalezione grupy alkilowe zawierajace 1—6 atomów wegla, grupy trójchlorowcometylowe, nitro¬ we, nitrylowe, hydroksylowe, alkoksylowe, zawie¬ rajace 1—6 atomów wegla, grupy aminowe lub aminoalkilowe, zawierajace 1—4 atomów wegla, 60 grupy alkiloaminowe, zawierajace 1—6 atomów we¬ gla lub ewentualnie zestryfikowane grupy merkap¬ tanowe, R3, R4 i R6 takie same lub rózne oznaczaja atom wodoru, proste lub rozgalezione grupy alki¬ lowe zawierajace 1—6 atomów wegla, grupy cy- 65 kloalkilowe, zawierajace co najwyzej 7 atomów95 23 wegla, aryloalkilowe, zawierajace 1—4 atomów we¬ gla w czesci alkilowej, arylowe, trójchlorowcomety- lowe, nitrowe, nitrylowe, grupy hydroksylowe, al- koksylowe, zawierajace 1—6 atomów wegla, grupy karboksylowe lub ewentualnie acylowane grupy aminowe lub aminoalkilowe, zawierajace 1—4 ato¬ mów wegla, nizsze alkiloaminoalkilowe zawiera¬ jace 1—6 atomów wegla, grupy dwualkiloaminowe, zawierajace 1—6 atomów wegla, które ewentualnie przez wlaczenie sasiadujacego atomu azotu tworza pierscien co najwyzej 8-czlonowy i ewentualnie zawieraja takze atom tlenu lub dalsze atomy azotu i ewentualnie podstawione grupa alkilowa, zawie¬ rajaca 1—4 atomów wegla, grupy alkiloaminoalki¬ lowe, zawierajace 1—4 atomów wegla w czesci al¬ kilowej, grupy dwualkiloaminoalkilowe, zawieraja¬ ce 1—4 atomów wegla w czesci alkilowej, które ewentualnie przez wlaczenie sasiadujacego atomu azotu tworza pierscien co najwyzej 8-czlonowy i ewentualnie zawierajacy takze atom tlenu lub dalsze atomy azotu, grupy dwualkiloaminoalkilowe, zawierajace 1—4 atomów wegla w czesci alkilowej lub ewentualnie zestryfikowane lub zeteryfikowane grupy merkaptanowe lub ewentualnie zeteryfiko¬ wane grupy hydroksyalkilowe pod warunkiem, ze w przypadku gdy Z oznacza grupe etylowa, Rlf R2; R3, R4 i R5 nie moga jednoczesnie wszystkie ozna¬ czac wodoru lub jednoczesnie wszystkie grup me¬ tylowych; gdy Ri, R2, R3 i R4 oznaczaja wodór, to R5 ma inne znaczenie niz grupa aminowa w polo¬ zeniu 2 lub 4, grupa dwumetyloaminowa w polo¬ zeniu 2 lub 4, grupa 1-pirolidynylometylowa w po¬ lozeniu 2, brom, grupa metylowa lub metoksylowa w polozeniu 4; gdy Rl5 R2 i R3 oznaczaja wodór, to R4 i R5 maja inne znaczenie niz grupa 2,4-dwu- metoksylowa, ewentualnie 3,4-dwumetoksylowa; gdy Ri i R2 oznaczaja wodór, to R3, R4 i R5 maja inne znaczenie niz grupy 2,4,5-, ewentualnie 2,4,6- -trójmetoksylowa, 4-metoksy-3,5-dwumetylowa lub 2-amino-3,5-dwubromowa i w przypadku, gdy Z oznacza grupe winylowa, a Rl5 R2, R3, R4 i R5 ozna¬ czaja wodór, to R5 ma inne znaczenie niz grupa me¬ tylowa w polozeniu 4 lub wodór, oraz ich soli ad¬ dycyjnych z kwasami i czwartorzedowych soli amo¬ niowych, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym Rl
5. R2 ,R3, R4 i R5 maja wy¬ zej podane znaczenie, redukuje sie i w otrzyma¬ nych zwiazkach odszczepia sie podstawniki chlo¬ rowcowe przez dehalogenizacje.
6. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze redukcje prowadzi sie za pomoca przepuszczania czasteczkowego wodoru w obecnosci katalizatora, korzystnie w obecnosci niklu Raney'a lub ewentual¬ nie naniesionego na nosnik palladu, platyny lub rutenu.
7. Sposób wytwarzania nowych, farmakologicz¬ nie czynnych, pochodych benzhydrolu podstawio¬ nych w pozycji — a o wzorze ogólnym 1, w którym Z oznacza grupe etylowa lub winylowa, Ri i R2 takie same lub rózne oznaczaja atom wodoru, chlo¬ rowca, proste lub rozgalezione grupy alkilowe za¬ wierajace 1—6 atomów wegla, grupy trój chlorow- cometylowe, nitrowe, hydroksylowe, alkoksylowe, zawierajace 1—6 atomów wegla, grupy aminowe lub aminoalkilowe, zawierajace 1—4 atomów wegla, 766 24 grupy alkiloaminowe, zawierajace 1—6 atomów wegla lub ewentualnie zestryfikowane grupy mer¬ kaptanowe, R3, R4 i R5 takie same lub rózne ozna¬ czaja atom wodoru, chlorowca, proste lub rozga- 5 lezione grupy alkilowe zawierajace 1—6 atomów wegla, grupy cykloalkilowe, zawierajace co najwy¬ zej 7 atomów wegla, aryloalkilowe, zawierajace 1—4 atomów wegla w czesci alkilowej, arylowe, trój chlorowcometylowe, nitrowe, grupy hydroksy- io lowe, alkoksylowe, zawierajace 1—6 atomów wegla, grupy karboksylowe lub ewentualnie acylowane grupy aminowe lub aminoalkilowe, zawierajace 1—4 atomów wegla, nizsze alkiloaminoalkilowe, za¬ wierajace 1—6 atomów wegla, grupy dwualkilo- 15 aminowe, zawierajace 1—6 atomów wegla, które ewentualnie przez wlaczenie sasiadujacego atomu azotu tworza pierscien co najwyzej 8-czlonowy i ewentualnie zawieraja takze atom tlenu lub dal¬ sze atomy azotu i ewentualnie podstawione grupa 20 alkilowa, zawierajaca 1—4 atomów wegla, grupy alkiloaminoalkilowe zawierajace 1—4 atomów we¬ gla w czesci alkilowej, grupy dwualkiloaminoalki¬ lowe, zawierajace 1—4 atomów wegla w czesci al¬ kilowej, które ewentualnie przez wlaczenie sasia- 25 dujacego atomu azotu tworza pierscien co najwy¬ zej 8-czlonowy i ewentualnie zawierajacy takze atom tlenu lub dalsze atomy azotu, grupy dwualki¬ loaminoalkilowe zawierajace 1—4 atomów wegla w czesci alkilowej lub ewentualnie zestryfikowane 30 lub zeteryfikowane grupy merkaptanowe lub ewen¬ tualnie zeteryfikowane grupy hydroksyalkilowe pod warunkiem, ze w przypadku, gdy Z oznacza grupe etylowa, R1? R2, R3, R4 i R5 nie moga jednoczesnie wszystkie oznaczac wodoru lub jednoczesnie wszy- 35 stkie grup metylowych; gdy Rl5 R2, R3 i R4 ozna¬ czaja wodór, to R5 ma inne znaczenie niz grupa aminowa w polozeniu 2 lub 4, grupa dwumetylo¬ aminowa w polozeniu 2 lub 4, grupa 1-pirolidyny¬ lometylowa w polozeniu 2, brom, grupa metylowa 40 lub metoksylowa w polozeniu 4; gdy R1? R2 i R3 oznaczaja wodór, to R4 i R5 maja inne znaczenie niz grupa 2,4-dwumetoksylowa, ewentualnie 3,4-dwu¬ metoksylowa; gdy Ri i R2 oznaczaja wodór, to R3, R4 i R5 maja inne znaczenie niz grupy 2,4,5-, ewen- 45 tualnie 2,4,6-trójmetoksylowa, 4-metoksy-3,5-dwu- metylowa lub 2-amino-3,5-dwubromowa i w przy¬ padku gdy Z oznacza grupe winylowa, a Rlt R2, R3, R4 i R5 oznaczaja wodór, to R5 ma inne znaczenie niz grupa metylowa w polozeniu 4 lub wodór, zna- 50 mienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w któ¬ rym Rlf R2, R3, R4 i R5 maja wyzej podane znacze¬ nia, redukuje sie i w otrzymanych zwiazkach hy- drolizuje sie grupe nitrylowa do karboksylowej.
8. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze 55 redukcje prowadzi sie za pomoca przepuszczania czasteczkowego wodoru w obecnosci katalizatora, korzystnie w obecnosci niklu Raney'a, lub ewen¬ tualnie naniesionego na nosnik palladu, platyny lub rutenu. 60
9. Sposób wytwarzania nowych farmakologicz¬ nie czynnych pochodnych benzhydrolu podstawio¬ nych w pozycji — a o wzorze ogólnym 1, w którym Z oznacza grupe etylowa lub winylowa, Ri i R2 ta¬ kie same lub rózne oznaczaja atom wodoru, chlo- 65 rowca, proste lub rozgalezione grupy alkilowe za-95 766 25 26 wierajace 1—6 atomów wegla, grupy trój chlorow- cometylowe, nitrowe, nitrylowe, hydroksylowe, al- koksylowe zawierajace 1—6 atomów wegla, grupy aminoalkilowe, zawierajace 1—4 atomów wegla, grupy alkiloaminowe zawierajace 1—6 atomów we¬ gla lub ewentualnie zestryfikowane grupy merkap¬ tanowe, R3 R4 i R5 takie same lub rózne oznaczaja atom wodoru, chlorowca, proste lub rozgalezione grupy alkilowe, zawierajace 1—6 atomów wegla, grupy cykloalkilowe, zawierajace co najwyzej 7 ato¬ mów wegla, aryloalkilowe, zawierajace 1—4 ato¬ mów wegla w czesci alkilowej, arylowe, trójchlo- rowcometylowe, nitrowe, nitrylowe, grupy hydro¬ ksylowe, alkoksylowe, zawierajace 1—6 atomów wegla, grupy karboksylowe lub acylowane grupy aminowe lub aminoalkilowe, zawierajace 1—4 ato¬ mów wegla, nizsze alkiloaminoalkilowe, zawieraja¬ ce 1—6 atomów wegla, grupy dwualkiloaminowe, zawierajace 1—6 atomów wegla, które ewentualnie przez wlaczenie sasiadujacego atomu azotu tworza pierscien co najwyzej 8-czlonowy i ewentualnie za¬ wieraja takze atom tlenu lub dalsze atomy azotu i ewentualnie podstawione grupa alkilowa, zawie¬ rajaca 1—4 atomów wegla, grupy alkiloaminoalki¬ lowe, zawierajace 1—4 atomów wegla w czesci al^ kilowej, grupy dwualkiloaminoalkilowe ,zawieraja- ce 1—4 atomów wegla w czesci alkilowej, które ewentualnie przez wlaczenie sasiadujacego atomu azotu tworza pierscien co najwyzej 8-czlonowy i ewentualnie zawierajacy takze atom tlenu lub dalsze atomy azotu, grupy dwualkiloaminoalkilowe zawierajace 1—4 atomów wegla w czesci alkilowej lub ewentualnie zestryfikowane lub zeteryfikowane grupy merkaptanowe lub ewentualnie zeteryfiko¬ wane grupy hydroksyalkilowe pod warunkiem, ze w przypadku, gdy Z oznacza grupe etylowa, Rlf R2, R3, R4 i R5 nie moga jednoczesnie wszystkie ozna¬ czac wodoru lub jednoczesnie wszystkie grup me¬ tylowych; gdy Rlt R2, R3 i R4 oznaczaja wodór, to R5 ma inne znaczenie niz grupa aminowa w polo¬ zeniu 2 lub 4, grupa dwumetyloaminowa w poloze¬ niu 2 lub 4, grupa 1-pirolidynylometylowa w polo¬ zeniu 2, brom, grupa metylowa lub metoksylowa w polozeniu 4; gdy Rlf R2 i R3 oznaczaja wodór, to R4 i R5 maja inne znaczenie niz grupa 2,4-dwume- toksylowa, ewentualnie 3,4-dwumetoksylowa; gdy RL i R2 oznaczaja wodór, to R3, R4 i R5 maja inne znaczenie niz grupy 2,4,5-, ewentualnie 2,4,6-trój- metoksylowa, 4-metoksy-3,5-dwumetylowa lub 2- -amino-3,5-dwubromowa i w przypadku, gdy Z oz¬ nacza grupe winylowa, a Rlt R2, R3, R4 i R5 ozna¬ czaja wodór, to R5 ma inne znaczenie niz grupa metylowa w polozeniu 4 lub wodór, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R^ R2, R3 i R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, redukuje sie i w otrzymanych zwiazkach acyluje sie grupy aminowe.
10. Sposób wedlug zastrz. 9, znamienny tym, ze redukcje prowadzi sie za pomoca przepuszczania czasteczkowego wodoru w obecnosci katalizatora, korzystnie w obecnosci niklu Raney'a, lub ewen¬ tualnie naniesionego na nosnik palladu, platyny lub rutenu.
11. Sposób wytwarzania nowych farmakologicz¬ nie czynnych pochodnych benzhydrolu podstawio¬ nych w pozycji — a o wzorze ogólnym 1, w którym 20 25 35 40 45 50 55 60 Z oznacza grupe etylowa lub winylowa, R± i R2 takie same lub rózne oznaczaja atom wodoru, chlo¬ rowca, proste lub rozgalezione grupy alkilowe za¬ wierajace 1—4 atomów wegla, grupy trójchlorow- cometylowe, nitrowe, hydroksylowe, alkoksylowe za¬ wierajace 1—6 atomów wegla, grupy aminowe lub aminoalkilowe, zawierajace 1—4 atomów wegla, grupy alkiloaminowe, zawierajace 1—6 atomów we¬ gla lub ewentualnie zestryfikowane grupy merkap¬ tanowe, R3, R4 i R5 takie same lub rózne oznaczaja atom wodoru, chlorowca, proste lub rozgalezione grupy alkilowe, zawierajace 1—6 atomów wegla, grupy cykloalkilowe, zawierajace co najwyzej 7 ato¬ mów wegla, aryloalkilowe, zawierajace 1—4 ato¬ mów wegla w czesci alkilowej, arylowe, trójchlo- rowcometylowe, nitrowe, grupy hydroksylowe, al¬ koksylowe, zawierajace 1—6 atomów wegla, grupy karboksylowe lub ewentualnie acylowane grupy aminowe lub aminoalkilowe, zawierajace 1—4 ato¬ mów wegla, nizsze alkiloaminoalkilowe, zawieraja¬ ce 1—6 atomów wegla, grupy dwualkiloaminowe, zawierajace 1—6 atomów wegla, które ewentualnie przez wlaczenie sasiadujacego atomu azotu tworza pierscien co najwyzej 8-czlonowy i ewentualnie za¬ wieraja takze atom tlenu lub dalsze atomy azotu i ewentualnie podstawione grupa alkilowa, zawie¬ rajaca 1—4 atomów wegla, grupy alkiloaminoalki¬ lowe, zawierajace 1—4 atomów wegla w czesci alki¬ lowej, grupy dwualkiloaminoalkilowe, zawierajace 1—4 atomów wegla w czesci alkilowej, które ewen¬ tualnie przez wlaczenie sasiadujacego atomu azotu tworza pierscien co najwyzej 8-czlonowy i ewentu¬ alnie takze zawieraja atom tlenu lub dalsze atomy azotu, grupy dwualkiloaminoalkilowe, zawierajace 1—4 atomów wegla w czesci alkilowej lub ewen¬ tualnie zestryfikowane lub zeteryfikowane grupy merkaptanowe lub ewentualnie zeteryfikowane grupy hydroksyalkilowe pod warunkiem, ze w przy¬ padku gdy Z oznacza grupe etylowa, Rl5 R2, R3, R4 i R5 nie moga jednoczesnie wszystkie oznaczac wo¬ doru lub jednoczesnie wszystkie grup metylowych; gdy Rl9 R2, R3 i R4 oznaczaja wodór, to R5 ma inne znaczenie niz grupa aminowa w polozeniu 2 lub 4, grupa dwumetyloaminowa w polozeniu 2 lub 4, grupa 1-pirolidynometylowa w polozeniu 2, brom, grupa metylowa lub metoksylowa w polozeniu 4; gdy Ru R2 i R8 oznaczaja wodór, to R4 i R5 maja inne znaczenie niz grupa 2,4-dwumetoksylowa, e- wentualnie 3,4-dwumetoksylowa; gdy R± i R2 ozna¬ czaja wodór, to R3, R4 i R5 maja inne znaczenie niz grupy 2,4,5-, ewentualnie 2,4,6-trójmetoksylowa, 4- -metoksy-3,5-dwumetylowa lub 2-amino-3,5-dwu- bromowa i w przypadku, gdy Z oznacza grupe wi¬ nylowa, a Rl9 R2, R3, R4 i R5 oznaczaja wodór, to R5 ma inne znaczenie niz grupa metylowa w poloze¬ niu 4 lub wodór, znamienny tym, ze zwiazek o wzo¬ rze ogólnym 2, w którym Rt—R5 maja wyzej po¬ dane znaczenia, redukuje sie i w otrzymanych zwiazkach redukuje sie grupy nitrylowe do amino- alkilowych.
12. Sposób wedlug zastrz. 11, znamienny tym, ze redukcje prowadzi sie za pomoca przepuszczania cza¬ steczkowego wodoru w obecnosci katalizatora, ko¬ rzystnie w obecnosci mikllu Raney'a lub ewentualnie naniesionego na nosnik palladu, platyny lub rutenu.95 766 Wzór 4 R2 OH C- i 9 CH r\ Wzór2 LDA — Zaklad 2, Typo,zam. 3436/77 — 105sgz. Cena zl 45.— PL PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HURI521A HU168432B (pl) | 1973-08-15 | 1973-08-15 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL95766B1 true PL95766B1 (pl) | 1977-11-30 |
Family
ID=11000932
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1974192856A PL96704B1 (pl) | 1973-08-15 | 1974-08-14 | Sposob wytwarzania czynnych farmaceutycznie nowych alfa-podstawionych pochodnych benzhydrolu |
| PL1974183451A PL95766B1 (pl) | 1973-08-15 | 1974-08-14 | Sposob wytwarzania nowych,farmakologicznie czynnych,pochodnych benzyhydrolu podstawionych w pozycji-alfa |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1974192856A PL96704B1 (pl) | 1973-08-15 | 1974-08-14 | Sposob wytwarzania czynnych farmaceutycznie nowych alfa-podstawionych pochodnych benzhydrolu |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4039589A (pl) |
| JP (1) | JPS525507B2 (pl) |
| AT (3) | AT336595B (pl) |
| BE (1) | BE818801A (pl) |
| BG (3) | BG24049A3 (pl) |
| CA (1) | CA1037479A (pl) |
| CH (3) | CH609958A5 (pl) |
| CS (3) | CS190434B2 (pl) |
| DD (1) | DD113742A5 (pl) |
| DE (1) | DE2438399C3 (pl) |
| DK (1) | DK165059C (pl) |
| FI (2) | FI63012C (pl) |
| FR (1) | FR2240725B1 (pl) |
| GB (1) | GB1478185A (pl) |
| HK (1) | HK81879A (pl) |
| HU (1) | HU168432B (pl) |
| IL (1) | IL45431A (pl) |
| KE (1) | KE3006A (pl) |
| MX (1) | MX5768E (pl) |
| NL (1) | NL183718C (pl) |
| PL (2) | PL96704B1 (pl) |
| SE (1) | SE423537B (pl) |
| SU (2) | SU660586A3 (pl) |
| YU (3) | YU37300B (pl) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE11770T1 (de) * | 1981-12-14 | 1985-02-15 | Sandoz-Erfindungen Verwaltungsgesellschaft M.B.H. | N,n,disubstituierte alkenamide und phenylaldenamide, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als pharmazeutika. |
| HU186656B (en) * | 1982-12-28 | 1985-09-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new benzhydryl-piperazine derivatives, acid additionak salts and pharmaceutical compositions containing them |
| HU190434B (en) * | 1982-12-28 | 1986-09-29 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar,Rt,Hu | Process for the production of 3-trifluor-methyl- and 2,5-dimethyl-4'-hydroxy-alpha-ethyl-benzhydrol,as well as of therapeutci preparations containing them |
| HU187208B (en) * | 1982-12-28 | 1985-11-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for production of new dialcil-amino-alcoxi-benzoalcohole derivates, their acid additional and quaterner soils and medical preparates consisting of them |
| HU187205B (en) * | 1982-12-28 | 1985-11-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing new derivatives of amni-ethoxy-benzyl-alcohol and salts thereof further pharmaceutical compositions containing such compounds |
| HU186655B (en) * | 1982-12-28 | 1985-09-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new piperidine derivatives, acid additional salts and quaternary salts and pharmaceutical compositions containing them |
| HU187204B (en) * | 1982-12-28 | 1985-11-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new diethyl-amino-alkoxy-benzhydrol derivatives, acid additional salts, and quaternary salts and pharmaceutical compositions contatining them |
| HU190053B (en) * | 1982-12-28 | 1986-08-28 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt,Hu | Process for the production of new 1,1-diphenyl-propanol-derivatives, as well as of therapeutic preparations containing them |
| HU189209B (en) * | 1982-12-28 | 1986-06-30 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt,Hu | Process for production of new 1-/amino-alkoxi-phenil/-1-phenil propanols, of their acide additioned and quaternary salts and medical preparatives consisting of such compounds |
| HU191966B (en) * | 1984-10-25 | 1987-04-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Fodder additive and process for producing same |
| WO1999055318A1 (en) * | 1998-04-29 | 1999-11-04 | Choongwae Pharm. Co., Ltd. | Dihydroxyphenyl derivatives for hepatoprotection and treatment of liver diseases |
| US6693126B2 (en) | 2000-10-27 | 2004-02-17 | Choongwae Pharm. Co., Ltd. | Dihydroxyphenyl derivatives for hepatoprotection and treatment of liver diseases |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2430586A (en) * | 1945-07-26 | 1947-11-11 | Sherwin Williams Co | Dihalophenyl alkyl carbinol pesticides |
| US3106587A (en) * | 1959-12-17 | 1963-10-08 | Koninklijke Pharma Fab Nv | 2-trifluoromethyldi-phenylcarbinol |
| US3169962A (en) * | 1963-02-28 | 1965-02-16 | Olin Mathieson | Benzhydryl ethers of 10-(hydroxyethylpiperazinopropyl) phenothiazines |
| FR1507192A (fr) * | 1966-08-26 | 1967-12-29 | Roussel Uclaf | Nouvelles aryl allylsulfones et procédé de préparation |
-
1973
- 1973-08-15 HU HURI521A patent/HU168432B/hu unknown
-
1974
- 1974-08-07 IL IL45431A patent/IL45431A/xx unknown
- 1974-08-08 US US05/495,847 patent/US4039589A/en not_active Expired - Lifetime
- 1974-08-09 SE SE7410243A patent/SE423537B/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-08-09 DE DE2438399A patent/DE2438399C3/de not_active Expired
- 1974-08-09 GB GB3523674A patent/GB1478185A/en not_active Expired
- 1974-08-09 AT AT656174A patent/AT336595B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-08-13 BG BG030787A patent/BG24049A3/xx unknown
- 1974-08-13 FI FI2401/74A patent/FI63012C/fi active
- 1974-08-13 FR FR7428085A patent/FR2240725B1/fr not_active Expired
- 1974-08-13 CS CS745678A patent/CS190434B2/cs unknown
- 1974-08-13 BE BE147568A patent/BE818801A/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-08-13 BG BG030786A patent/BG24225A3/xx unknown
- 1974-08-13 BG BG027482A patent/BG25068A3/xx unknown
- 1974-08-13 CS CS772608A patent/CS190450B2/cs unknown
- 1974-08-13 CS CS772607A patent/CS190449B2/cs unknown
- 1974-08-14 PL PL1974192856A patent/PL96704B1/pl unknown
- 1974-08-14 CA CA207,019A patent/CA1037479A/en not_active Expired
- 1974-08-14 DD DD180498A patent/DD113742A5/xx unknown
- 1974-08-14 DK DK433574A patent/DK165059C/da not_active IP Right Cessation
- 1974-08-14 PL PL1974183451A patent/PL95766B1/pl unknown
- 1974-08-14 SU SU742056566A patent/SU660586A3/ru active
- 1974-08-14 CH CH1112374A patent/CH609958A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-08-14 YU YU2226/74A patent/YU37300B/xx unknown
- 1974-08-14 NL NLAANVRAGE7410904,A patent/NL183718C/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-08-15 MX MX746844U patent/MX5768E/es unknown
- 1974-08-15 JP JP49092893A patent/JPS525507B2/ja not_active Expired
-
1976
- 1976-03-22 AT AT208576A patent/AT339290B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-03-22 AT AT208476A patent/AT340908B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-04-23 SU SU762349103A patent/SU649306A3/ru active
-
1978
- 1978-10-04 CH CH1032178A patent/CH615410A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-10-04 CH CH1032078A patent/CH615409A5/de not_active IP Right Cessation
-
1979
- 1979-11-29 HK HK818/79A patent/HK81879A/xx unknown
- 1979-11-29 KE KE3006A patent/KE3006A/xx unknown
-
1980
- 1980-12-15 YU YU3163/80A patent/YU42368B/xx unknown
- 1980-12-15 YU YU3164/80A patent/YU42369B/xx unknown
-
1982
- 1982-04-06 FI FI821209A patent/FI73961C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL95766B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych,farmakologicznie czynnych,pochodnych benzyhydrolu podstawionych w pozycji-alfa | |
| US6436998B1 (en) | Use of gamma-hydroxybutyric acid amides in the treatment of drug addiction and in particular of alcoholism | |
| KR890000483A (ko) | 피라졸로 피리딘 화합물 및 그들의 제조방법 | |
| DE2043532A1 (de) | Chinoxalin Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| JP2022525856A (ja) | 荷電したイオンチャンネル遮断薬および使用方法 | |
| US4094908A (en) | Alpha-substituted benzhydrol derivatives | |
| DE2163911C3 (de) | 2-Aminomethyl-phenole, Verfahren zur Herstellung derselben und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE2502916C2 (pl) | ||
| Gallop et al. | Highly effective PQQ inhibition by alkynyl and aryl mono-and diiodonium salts | |
| US20050136444A1 (en) | Treating neuropathic pain with neuropeptide FF receptor 2 agonists | |
| DD143255A5 (de) | Verfahren zur herstellung von substituierten 1,3-diaryl-2-imino-imidazolidinen und -2-imino-hexa-hydropyrimidinen | |
| DE3216843C2 (de) | 3-Thiomethyl-pyridin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| Abood et al. | Carbamate ester latentiation of physiologically active amines | |
| DE2501834A1 (de) | Neue carbonsaeureverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel | |
| WO2020028222A1 (en) | Compounds for the treatment of neurological or mitochondrial diseases | |
| US3051622A (en) | Analgesic cyclobutanes | |
| DE69018099T2 (de) | Polyamin-Derivate als antineoplastische Mittel. | |
| US4567192A (en) | Acylaminophenol derivatives | |
| NZ204072A (en) | Pharmaceutical compositions which contain theophylline as active ingredient | |
| DE2541932A1 (de) | Piperidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltendes pharmazeutisches mittel | |
| US2927132A (en) | 1-(4-amino-2-alkoxyphenoxy)-benzamidoalkanes | |
| US3714364A (en) | Process for lowering blood sugar levels | |
| US3412098A (en) | Substituted n-phenyl-n'-pyridylethylphenyl thioureas | |
| DE2167258C2 (de) | s-Triazolyl-benzophenon-Derivate | |
| US9969768B1 (en) | Oleanolic acid methyl ester derivatives |