Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych, farmakologicznie czynnych, pochod¬ nych benzyhydrolu podstawionych w pozycji — a, ich soli addycyjnych z kwasami i czwartorzedo¬ wych soli amoniowych. Wytwarzane sposobem we- 5 dlug wynalazku nowe zwiazki okreslone sa wzorem ogólnym 1, w którym Z oznacza grupe etylowa lub winylowa, Ri i R2 takie same lub rózne oznaczaja atom wodoru, chlorowca, proste lub rozgalezione grupy alkilowe, zawierajace 1—6 atomów wegla, 10 grupy trójchlorowcometylowe, nitrowe, nitrylowe, hydroksylowe, alkoksylowe, zawierajace 1—6 ato¬ mów wegla grupy aminowe lub aminoalkilo- we, zawierajace 1—4 atomów wegla, grupy alkikoaminowe zawierajace 1—6 atomów wegla 15 lub ewentualnie zestryfikowane grupy merkap- tanowe, R3, R4, i R5 takie same lub rózne oznaczaja atom wodoru, chlorowca, proste lub roz¬ galezione grupy alkilowe, zawierajace 1—6 atomów wegla, grupy cykloalkilowe, zawierajace co najwy¬ zej 7 atomów wegla, aryloalkilowe, zawierajace 1—4 atomów wegla w czesci alkilowej, fenylowe, trój¬ chlorowcometylowe, nitrowe, nitrylowe, grupy hy¬ droksylowe, alkoksylowe, zawierajace 1—6 atomów wegla, grupy karboksylowe lub ewentualnie acylo- wane grupy aminowe lub aminoalkilowe, zawiera¬ jace 1—4 atomów wegla, nizsze alkiloaminoalkilo- we, zawierajace 1—6 atomów wegla, grupy dwual- kiloaminowe, zawierajace 1—6 atomów wegla, któ¬ re ewentualnie przez wlaczenie sasiadujacego ato- 30 mu azotu tworza pierscien co najwyzej 8 czlono¬ wy i ewentualnie zawierajacy takze atom tlenu lub dalsze atomy azotu i ewentualnie podstawione gru¬ pa alkilowa, zawierajaca 1—4 atomów wegla, grupy alkiloaminoalkilowe zawierajace 1—4 atomów we¬ gla w czesci alkilowej, grupy dwualkiloaminoalki- lowe, zawierajace 1—4 atomów wegla w czesci al¬ kilowej, które ewentualnie przez wlaczenie sasia¬ dujacego atomu azotu tworza pierscien co najwy¬ zej 8-czlonowy i ewentualnie zawierajacy takze atom tlenu lub dalsze atomy azotu, grupy dwualki- loaminoalkilowTe zawierajace 1—4 atomów wegla w czesci alkilowej lub ewentualnie zestryfikowane lub zeteryfikowane grupy merkaptonowe lub ewen¬ tualnie zeteryfikowane grupy hydroksyalkilowe pod warunkiem, ze w przypadku gdy Z oznacza grupe etylowa, Ri, R2, R3, R4 i R5 nie moga jedno¬ czesnie wszystkie oznaczac wodoru lub jednoczes¬ nie wszystkie grup metylowych; gdy Ri, R2, R3 i R4 oznaczaja wodór, to R5 ma inne znaczenie niz grupa aminowa w polozeniu 2 lub 4, grupa dwu- metyloaminowa w polozeniu 2 lub 4, grupa 1-piroli- dynylometylowa w polozeniu 2, brom, grupa mety¬ lowa lub metoksylowa w polozeniu 4; gdy Ri, R2 i R3 oznaczaja wodór, to R4 i R5 maja inne znacze¬ nie niz grupa 2,4-dwumetoksylowa, ewentualnie 3,4-dwumetoksylowa; gdy Ri i R2 oznaczaja wodór, to R3, R4 i R5 maja inne znaczenie niz grupy 2,4,5-, ewentualnie 2,4,6-trójmetoksylowa, 4-metoksy-3,5- -dwumetylowa lub 2-amino-3,5-dwubromowa i w 95 7663 przypadku, gdy Z oznacza grupe winylowa; a Ri, R2, R3, R4 i R5 oznaczaja wodór, to R5 ma inne zna¬ czenie niz grupa metylowa w polozeniu 4 lub wodór.W powyzszej definicji dla Ri, R2, R3, R4 1 R5 „chlorowiec" moze oznaczac kazdy chlorowiec, jak na przyklad fluor, chlor, brom lub jod.Proste lub rozgalezione, grupy alkilowe, zawie¬ rajace korzystnie 1—6 atomów wegla, sa to grupy takie jak metylowa, etylowa, n-propylowa, izopro- pylowa, n-butylowa, izobutylowa, III-rzed.-butyIo¬ wa, amylowa, izoamylowa, heksylowa, izoheksylo- wa, wzglednie grupy winylowa, allilowa, propeny- lowa, butenylowa, pentenylowa, heksemylowa i propargilowa itd. Korzystnie wchodza w rachube grupy metylowa, n-butylowa i Ill-rzed.-butylowa.Grupa cykloalkilowa zawiera korzystnie 5—10 atomów wegla* i sklada sie z jednego lub wielu pierscieni. Przykladowo sa to grupy cyklopentylo- wa, cykloheksylowa, cykloheptylowa, korzystna jest grripa" cytlopentylowa.Grupa aryloalkilowa zawiera 7—20 atomów we¬ gla i moze sie skladac z jednego lub wielu piers¬ cieni. Korzystna jest grupa aryloalkilowa z czescia nizsza alkilowa z jednym lub wieloma pierscienia¬ mi. Sa to grupy takie, jak benzylowa, fenetylowa, fenylopropylowa, fenylobutylowa, naftylometylo- wa, naftyloetylowa, naftylopropylowa i naftylobu- tylowa. Korzystna jest grupa benzlowa.Jako grupy arylowe wchodza w rachube aro¬ matyczne grupy weglowodorowe, zawierajace 6—14 atomów wegla, zlozone z jednego lub wielu pier¬ scieni, takie jak grupa fenylowa, dwufenylowa, naftylowa, korzystnie jednak grupa fenylowa.Grupa trójchlorowcometylowa moze zawierac kazdy wyzej podany chlorowiec. Korzystnie grupa trójchlorowcometylowa jest grupa trójfluoromety- lowa.Grupa hydroksyakilowa moze zawierac kazda dowolna wyzej wymieniona grupe alkilowa. Tak grupa, jak hydroksylowa i hydroksyalkilowa moga byc ewentualnie zestryfikowane lub zeteryfikowa- ne. Jako zestryfikowana grupa hydroksylowa wy¬ stepuje grupa hydroksylowa zacylowana grupa acylowa aromatycznego lub alifatycznego kwasu karboksylowego.Jako grupy acylowe alifatycznych kwasów kar- boksylowych moga wystepowac na przyklad grupy acylowe nasyconych kwasów jednokarboksylowych, takich jak kwasu mrówkowego, octowego, propio- nowego, maslowego, walerianowego itd. Nastepnie moga wystepowac grupy acylowe nienasyconych kwasów jednokarboksylowych, jak na przyklad grupy kwasów akrylowego, krotonowego, winylo- octowego, metakrylowego itd.Jako grupa acylowa aromatycznego kwasu kar¬ boksylowego moze wystepowac na przyklad grupa kwasu benzoesowego, dwufenylokarboksylowego lub naftoesowego.Zeteryfikowana grupa hydroksylowa jest korzy¬ stnie grupa nizsza alkoksylowa, która posiada w czesci alkilowej jedna z wyzej wymienionych grup alkilowych. Korzystnie zeteryfikowana grupa hy¬ droksylowa jest grupa metoksylowa lub etoksylowa.Grupa karboksylowa moze byc ewentualnie ze¬ stryfikowana alifatycznym lub aromatycznym al- 766 4 koholem, na przyklad za pomoca metanolu, etanolu, n-propanolu, n-butanolu, izobutanolu, Ill-rzed.-bu- tanolu, lub pentanolami, heksanolami, alkoholem benzylowym, alkoholami fenetylowymi itd.Grupa aminoalkilowa moze zawierac kazda do¬ wolna z wyzej wymienionych grup alkilowych i ewentualnie byc acylowana jedna z wyzej poda¬ nych grup acylowych.Grupa aminowa moze byc ewentualnie acylowa- na przez wyzej wymienione grupy acylowe. Korzy¬ stna jest na przyklad grupa N-(benzoilo)-aminowa.Grupy alkiloaminowe, dwualkiloaminowe, alkilo- aminoalkilowe i dwualkiloaminoalkilowe z grupa¬ mi nizszymi alkilowymi moga zawierac kazda z wy- zej wymienionych grup alkilowych, korzystnie grup etylowych. Te grupy moga tworzyc przy wprowa¬ dzeniu atomu wegla, azotu lub tlenu ewentualnie nasycony pierscien 5—7 czlonowy. Jako tego typu grupy pierscieniowe moga wystepowac na przyklad grupy pirolidynowa, piperydynowa, perhydroazepi- nylowa, pirazolidynowa, imidazolidynowa, pipera- zynowa, heksahydropirymidynowa, heksahydropiry- dazynylowa, heksahydrodiazepinylowa, oksazolidy- nowa, morfolinowa, korzystnie jednak grupa pi- perydynowa.Grupa merkaptanowa moze byc zestryfikowana wymienionymi przy grupie hydroksylowej grupami acylowymi lub zeteryfikowana wymienionymi gru¬ pami alkilowymi. Szczególnie korzystnym przed- stawicielem tych grup jest na przyklad grupa me- tylomerkaptanowa.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 posiadaja cenne wlasnosci farmakologiczne. Dzialaja one ochrania- jaco ewentualnie pobudzajaco na wywolany przez obce ciala mikrosomalny system enzymatyczny wa¬ troby i moga byc dzieki temu stosowane w far¬ macji. Szczególnie skutecznymi przedstawicielami nowych zwiazków chroniacych mikrosomalny mie¬ szany system oksydazy sa na przyklad 2-metoksy- 40 -a-etylo-benzyhydrol, 2,4-dwumetoksy-a-winylo- -benzyhydrol i 4-((3-dwuetylo-amino-etoksy)-a-ety- lobenzyhydrol.Hamujace dzialanie jest dlugotrwale i jest tez znaczne w 48 godzinie po podaniu. Przez dzialanie 45 tych zwiazków zmniejsza sie metaboliczna aktyw¬ nosc watroby na ksenobiotyczne substancje, . na przyklad srodki farmakologiczne, steroidy itd., skutkiem czego przedluza sie czas obecnosci i dzia¬ lania na organizm tych ksenobiotycznych substan- 50 cji. Do tego rodzaju farmaceutycznego celu uwa¬ zano dotychczas za najskuteczniej dzialajaca sub¬ stancje walerianian (2-dwuetylo-amino-etylo)-a, a- -dwufenylu (Proadifen). Wynalezione zwiazki prze¬ kraczaja jego skutecznosc i czas dzialania w znacz- 55 ny sposób. Przy ich stosowaniu nie wzrasta tez, po ustaniu wstrzymujacego dzialania, aktywnosc sy¬ stemu enzymatycznego, jak to ma miejsce w przy¬ padku walerianianu (2-dwuetylo-amino-etylo)-a, a-dwufenylu. W kombinacjach farmakologicznych 60 mozna przez zastosowanie nowych srodków prze¬ dluzyc czas dzialania preparatu.Hamujace dzialanie enzymatyczne zwiazków mozna okreslic przez oznaczenie in vivo zmiany ak¬ tywnosci oksydazy na heksabarbital. Samicom 65 szczurów Wistar o wadze 80—100 g podaje sie do-5 ustnie badanych zwiazków w jednorazowej dawce 0,3 milimola/kg. Po 24, ewentualnie 48, godzinach po dozowaniu podaje sie dozylnie we snie 40 mg/kg soli sodowej heksabarbitalu i mierzy czas do zu¬ pelnego obudzenia (J. Noordhoek: Eur. J. Pharma- col. 3, 242 (1968)). Okresla sie przekrój grupowy, bledy standardowe i odchylenia od kontroli, ostat¬ nie w procentach.Przedluzenie czasu snu udawadnia, ze za pomo¬ ca dzialania substancji opózniajacych dzialanie enzymów, heksabarbital ulega w organizmie wol¬ niejszej przemianie w biologicznie nieaktywne produkty przemiany. Przeprowadzane w chwili obudzenia oznaczenie stezenia heksabarbitalu w se¬ rum potwierdza, ze nie nastepuje sprzezenie zwrot¬ ne z centralnym systemem nerwowym (A. Jori, A.Bianchetti, P. E. Prestini: Biochem. Pharmacol. 19, 2687 (1970)); otrzymane wartosci nie odbiegaja od otrzymanych przy kontroli.Wyniki zebrano w tablicy 1, w której zastosowa¬ no nastepujace skróty: E 16 = 2-metoksy-a-etylobenzhydrol E 17 = 4-(|3-dwuetyloamino-etoksy)-a-etylobenzhy- drol Tablica 1 Sub¬ stancja E16 E17 Proa- difen Kon¬ trola Odchylenie czasu spania od kontrolowanego 2h + 43 +109 +175 24 h +43 +28 —38 48 h +46 +33 —39 Stez. po obudzeniu 48 h, Hg/100ml 7,1±0,83 7,6±0,90 8,1±1,0 7,3±0,92 Przedluzenie trwania snu i okresu dzialania (utrzymujacego sie tez po 48 godzinach) daja do¬ wód, ze zwiazki E 16 i E 17 wstrzymuja na dluzszy okres wydzielanie i uaktywnianie sie ksenobiotycz- nych substancji w watrobie. Tak samo jakosc dzia¬ lania jest lepsza niz zastosowanego jako substancji porównawczej Proadifenu, poniewaz poczatkowe dzialanie opózniajace przy dzialaniu zwiazkami o ogólnym wzorze 1 nie ma fazy zwiekszonej „za¬ truwanej" aktywnosci, jak to ma miejsce przy za¬ stosowaniu Proadifenu.Inna grupa wynalezionych nowych zwiazków jest o dzialaniu enzymowzbudzajacym. Tak samo dla tych substancji otwiera sie w farmakologii wiele mozliwosci zastosowania, na przyklad przy dziala¬ niu na zóltaczke u noworodków. Zóltaczka u nowo¬ rodków polega na tym, ze po urodzeniu ilosc ewen¬ tualnie aktywnosc enzymu (UDP-glukuronyltrans- ferazy; E. C. 2.4.1.17) wspólpracujacego z bilirubina i kwasem glukuronowym nie wystarcza do zglu- kuronowania trafiajacej do plazmy na skutek roz¬ kladu czerwonych cialek krwi wolnej bilirubiny, i wolna bilirubina pozostaje na stale w krwiobiegu, poniewaz nie jest usuwana przez watrobe lub z moczem i powoduje zóltaczke. Wolna, rozpusz¬ czalna w tluszczach bilirubina jest tez wiazana 766 6 przez centralny system nerwowy, gdzie utrudnia dzialanie centralnego osrodka oddechu. Z tego po¬ wodu duza zawartosc bilirubiny moze doprowa¬ dzic do nieodwracalnych zmian, a nawet smierci."Stezenie bilirubiny w serum krwi wzrasta u kaz¬ dego noworodka w wiekszym lub mniejszym stop¬ niu. Liczba zagrozonych osesków jest jednak duza i wzrastajaca, co przede wszystkim jest zwiazane ze zwiekszeniem sie liczby urodzen wczesniaków, na niezgodnosci grup krwi (ABO i RH), urodze¬ niach z niedotlenieniem. Na calym swiecie prowa¬ dzi sie doswiadczenia terapeutyczne nad zwalcza¬ niem i dzialaniem przy zóltaczce noworodków. Do¬ tychczas najczesciej stosowany fenobarbital jest na skutek swojego toksycznego ubocznego dzialania (dzialanie uspokajajace i utrudniajace oddech) niebezpieczny i wynika skutkiem tego wzrastajace zainteresowanie nad korzystniejszymi zwiazkami.Zastosowany zwiazek musi dzialac silnie pobu- 2o dzajaco na malo rozwiniety system enzymów wa¬ troby i w ten sposób powodowac glukoronowanie.Zwiazek musi byc podawany noworodkowi bezpo¬ srednio pierwszego dnia zycia, musi byc tez sku¬ teczny przy dozowaniu doustnym, przy jednej do- zie dzialac pobudzajaco i dzialanie powinno wy¬ stepowac szybko. Nastepnym podstawowym wyma¬ ganiem jest, aby zastosowany zwiazek nie mial lub wykazywal male uboczne dzialanie farmakologiczne i aby jego toksycznosc byla mala.Szczególnie waznym jest, aby zwiazek nie dzia¬ lal na centralny system nerwowy, system wew¬ natrzwydzielczy i uklad uodparniajacy, poniewaz te systemy w pierwszych dniach zycia sa szczegól¬ nie wrazliwe na pewne farmaceutyczne srodki i reaguja nieodwracalnymi zmianami.Pomiedzy wynalezionymi nowymi zwiazkami sil¬ ne pobudzajace dzialanie na mikrosomalny system enzymatyczny watroby maja przede wszystkim 3- -chloro-a-etylobenzhydrol, 3-trójfluorometylo-a- 40 -etylobenzhydrol, 2,5-dwumetylo-a-etylobenzhydrol, 2-fluoro-a-winylobenzhydrol i 2,4-dwuchloro-a-ety- lobenzhydrol. Skutecznosc tych zwiazków osiaga, w czasie i sile, skutecznosc fenobarbitalu, w prze¬ ciwienstwie jednak do niego nie maja one dziala- 45 nia ubocznego na centralny system nerwowy, pod¬ czas gdy fenobarbital dziala uspokajajaco i wstrzy- mujaco na oddech. Zwiazki te zwiekszaja aktyw¬ nosc enzymatyczna watroby powodujaca przemia¬ ne ksenobiotyczna odtrutkowa, na przyklad zwiek¬ szaja aktywnosc przemiany glukokuronylowej, a tym samym zglukuronizowania i usuniecia bili¬ rubiny z obiegu.Poza stosowaniem przy hiperbilirubinozie nowo- 55 rodków moga byc stosowane te zwiazki przy hiper¬ bilirubinozie z innych przyczyn. Zwiazki przyspie¬ szaja regeneracje watroby, dalej sa przydatne do usuwania szybkiego z organizmu substancji zanie¬ czyszczajacych srodowisko i dostajacych sie do cia- 60 la, w pierwszej lini insektycydów. Tak samo przy stanach chorobowych wywolanych nadprodukcja hormonów steroidowych mozna przez wielokrotne podawanie wzbudzajacych zwiazków osiagnac po¬ stepujace unieaktywnianie steroidów. Przy do- B5 swiadczeniach ze zwierzetami ustalono, ze wyna-95 766 lezione nowe zwiazki podnosza nieuaktywnienie progesteronu, co umozliwia twierdzenie, ze sa one przydatne w kombinacji z estrogenami do zapobie¬ gania ciazy.Sile wzbudzajaca dzialanie enzymu okresla sie róznymi sposobami. Pierwsza metoda jest pomiar aktywnosci oksydazy przy heksobarbitalu na zywo (in vivo). Metoda ta bedzie opisana dalej przy srod¬ kach opózniajacych.Skrócenie czasu snu wynika z tego, ze dzialanie za pomoca wynalezionych zwiazków przyspiesza eliminacje z organizmu stosowanego jako cialo obce heksabarbitalu. W tablicy 2 przedstawiono dzialanie jednej dozy pobudzajacego srodka w okre¬ sie 24-godzinnego spania skutkiem heksabarbitalu.W tablicy zastosowano nastepujace skróty: E 9 = 3-chloro-a-etylobenzhydrol E 11 = 2,4^dwuchloro-a-etylobenzhydrol E 15 = 3-trój-fluorometylo-a-etylobenzhydrol E 20 = 2,5-dwumetylo-a-etylobenzhydrol 8 zymatyczny watroby, który to system jest pobu¬ dzany przez te zwiazki. Zmierzone, 24 godziny po wstepnym dzialaniu za pomoca zwiazków o ogól¬ nym wzorze 1, biologiczne czasy polówkowe mepro- bamatu pokazuje sie w tablicy 4 (B. J. Ludwig, A. J. Hoffman: Aren. Biochem. 72, 234 (1957)).Tablica 4 Zwiazek Kontrola Eli E15 ti/2 w godzinach 4.0 1 2,8+ 2.1 + Wyeliminowanie meprobamatu jest zatem wy¬ datnie przyspieszone na skutek wstepnego dzialania za pomoca wynalezionych zwiazków. Zwiazki te przyspieszaja w dobrze widoczny sposób przemia- Tablica 2 Zwiazek Kontrola 27,6±1,9 E9 Eli E15 E20 | Fenobarbital Czas spania w minutach ± S.E. mg/kg 21,7±2,0 22,0±2,1 18,0±1,7 23,8±1,9 ,1+2,0 mg/kg ,2±1,4 16,4±1,6 14,2±1,5 18,6±1,9 14,3±1,4 mg/kg 13,6±1,4 16,0±1,4 ,6±1,2 14,0±1,3 14,0±1,3 40 mg/kg 12,4+1,2 13,0±1,2 8,8±0,9 13,0±1,2 12,5±1,2 | Z tablicy jest widocznym, ze przy tescie po¬ miaru aktywizacji oksydazy skutecznosc zwiazków o ogólnym wzorze 1 osiaga skutecznosc fenobarbi- talu.Przy wstepnym dzialaniu srodkami pobudzajacy¬ mi przy pomiarze biologicznego czasu polówkowe¬ go heksabarbitalu (J. Noordhoek: Eur. J. Pharma- col. 3, 242 (1968)) ewentualnie stezen przy budzeniu, przy czym jako zwierzeta uzyte do badan stosowa¬ no szczury zenskie o wadze 150 g, wyniki zebrano w tablicy 3.Tablica 3 Zwiazek Kontrola Eli E15 ti/2 min 37 26+ 23+ Stezenie przy budzeniu, ji/ml 6,8+0,8 7,1±0,8 7,3±0,9 Biologiczne czasy polówkowe sa dla grupy, na które dzialano w znaczacy sposób krótsze (+) niz dla grup kontrolnych. Koncentracje po przebudze¬ niu nie wykazuja odchylen. Zwiazki o ogólnym wzorze 1 przyspieszaja jednak w wyraznym stop¬ niu oddzielanie heksabarbitalu z serum krwi. Jed¬ noczesnie jednakowe stezenie przy przebudzeniu udowadnia, ze te zwiazki nie wplywaja na wchla¬ nianie przez centralny system nerwowy, lecz ich punktem dzialania jest mikrosomalny system en- 40 45 50 ne meprobamatu w biologicznie nieaktywne meta¬ bolity.Tablica 5 pokazuje zawartosc w serum bromo- sulfoftaleiny (BSF) 24 godziny po dzialaniu za po¬ moca wynalezionych zwiazków i dozylnym podaniu bromosulfoftaleiny (F. Varga, E. Fischer: Acta Physiol. Hung. 36, 431 (1969).Tablica 5 Zwiazek Kontrola E9 Eli E15 E25 Fenobarbital BSF fig/ml serum 16,9 7,6 ,4 ,0 ,1 6,9 55 Wydzielenie bromosulfoftaleiny jest wiec po¬ wiekszone za pomoca zwiazków w tym samym stopniu, jak za pomoca fenokarbitalu. Wzrost wy¬ eliminowania bromosulfoftaleiny jest takze dowo¬ dem na wzrost wydajnosci niszczenia trucizn wa- 60 troby.Dla oznaczenia aktywnosci watroby przemiany UDP-glukaronylowej w organizmie (B.P.F. Adlard, R. G. Lester, G. H. Lathe: Biochem. Pharmacol. 18, 59 (1969)) oznacza sie zawartosc zglukuronizowanej 65 bilirubiny po inkubacji w obecnosci bilirubiny dla9 zwierzat, na które dzialano lub nie dzialano zwiaz¬ kami o ognlnym wzorze 1. Wyniki zostaly ujete w tablicy 6.Tablica 6 Zwiazek Kontrola E9 Eli E15 E20 odmieniona bilirubina, ng/g.h ,6±2,1 36,7±3,2 , ,7±2,8 37,4±3,6 ,1±2,6 % +43 +40 +44 +37 . Z tablicy wynika, ze wynalezione zwiazki zwiek¬ szaja wydajnosc glukuronizacji watroby i skutkiem tego powiekszaja przemiane bilirubiny. Eliminacje bilirubliny przebadano na zywo po podawaniu do¬ zylnym bilirubiny — 30 mg/kg szczurom, na które dzialano i nie dzialano zwiazkiem E 15 (H. Krue- ger, J. Higginson, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 107, 43 (1961)). Czasy polówkowe bilirubiny podano w tablicy 7.Tablica 7 Zwiazek Kontrola E15 Fenobarbital ti/2 minut 16 7 13 Z tablicy widac, ze dla szczurów zwiazek E15 przyspiesza wydatnie wyeliminowanie bilirubiny.Przyspieszajace dzialanie jest prawie dwukrotnie wieksze niz dla fenobarbitalu.Toksycznosc zwiazków o ogólnym wzorze 1 jest mala i wydatnie mniejsza jak stosowanegor jako substancja porównawcza fenobarbitalu. Fenobar¬ bital jest stosowany pomimo jego niekorzystnych wlasnosci, przy dzialaniu na zóltaczke noworod¬ ków. W tablicy 8 podano dawki wywolujace smiertelne porazenie oddechu. Wyniki otrzymane przy stosowaniu- wynalezionych zwiazków podano równiez w tablicy 8.Tablica 8 Substancja Fenobarbital E9 EU E15 Liczba padnietych zwierzat/ -/cala ich liczba 40 0/10 0/10 0/10 0/10 80 0/10 0/10 0/10 0/10 160 4/10 0/10 0/10 0/10 320 9/10 0/10 0/10 0/10 640 mg/kg /10 0/10 0/10 0/10 Z tablicy wynika, ze toksycznosc zwiazków o gólnym wzorze 1 jest wiele mniejsza, ich terapeu- 1766 tyczny wskaznik jest korzystniejszy niz toksycz¬ nosc i farmaceutyczny wskaznik fenobarbitalu.Dzialanie zwiazków o ogólnym wzorze 1 ha cen¬ tralny uklad nerwowy przebadano na myszach i szczurach wedlug nastepujacych metod: szok elek¬ tryczny (E. A. Swinyard, W. C. Brown, L. S. Good¬ man: J. Pharmacol. Exp. Ther. 106, 319 (1952)), skurcz metrasolowy (G. M. Everett, R. K. Richards: J. Pharmacol. Exp. Ther. 81, 402 (1944)), skurcz tiosemikarbacydowy (J. P. da Vanzo, M. E. Greig, M. A. Cormin: Amer. J. Physiol. 201, 833 (1961)), skurcz strychninowy (T. L. Kerley, A. G. Richards, R. W. Begley, B. B. Abreu, L. V. Wesver: J. Phar¬ macol. Exp. Ther. 132 (1961)), skurcz nikotynowy (C. A. Stone, K. L. Mecklenburg, M. N. Torhans: Aren. Int. Pharmacodyn. 117, 419 (1958)), Drehstange (W. J. Kinnard, C. J. Carr: J. Pharmacol. Exp.Ther. 121, 354 (1957)), zmniejszenie smiertelnosci za pomoca fizostygminy (T. Nose, M. Kojima: Europ.J. Pharmacol. 10, 83 (1970)), dzialanie johimbino- wzrostowe (R. M. Quintin: Brit. J. Pharmacol. 21, 51 1963)), dzialanie usmierzajace ból (C. Bianchini, J. Franceschini: Brit. J. Pharm, Chemother. 9, 280 (1954)). Jako substancje porównawcza zastosowano fenobarbital. Fenobarbital i zwiazki o ogólnym wzorze 1 podawano doustnie w dawkach 40 mg/kg, 120 mg/kg i 150 mg/kg.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 pozostawaly, przy przeprowadzanych wyzej podanymi metodami ba- daniach, bez dzialania. Fenobarbital wywoluje juz u dawek powyzej 40 mg/kg silnie antykonwulsyjne, inkoordynujace dzialanie miesni i panodto uspa¬ kajajace dzialanie.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 posiadaja poza tym te zalete, ze w przeciwienstwie do fenobarbitalu nie dzialaja na centralny system nerwowy.Nowe farmaceutycznie czynne pochodne benz- hydrolu podstawione w pozycji a wytwarza sie we¬ dlug wynalazku w ten sposób, ze redukuje sie 40 zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym Ri, R2, Rs R4 i R5 maja to samo znaczenie co powyzej i ewen¬ tualnie orzymane produkty przeprowadza sie w sole addycyjne z kwasami lub w czwartorzedowe sole amoniowe, lub jesli produkt otrzymuje sie w po¬ staci soli addycyjnej z kwasami, ewentualnie wy¬ dziela sie zasade i/lub gdy otrzymuje sie czwarto¬ rzedowa sól amonowa, przeprowadza sie ja w wol¬ na zasade.Nowe zwiazki o ogólnym wzorze 1 sa wiec wedlug wynalazku otrzymywane za pomoca redukcji zwiazku etynylowego o wzorze ogólnym 2. Jesli wiec przeprowadza sie redukcje w obecnosci ka¬ talizatora przystosowanego do czesciowego uwodor¬ nienia wiazania potrójnego az do przylaczenia na 1 mol zwiazku o wzorze 2 1 mola wyliczonego wo¬ doru, to otrzymuje sie zwiazki o ogólnym wzorze 1^ w których Z jest grupa winylowa. Jako katalizator stosuje sie w obecnosci chinoliny zatruty za po¬ moca octanu olowiu, naniesiony na weglanie wap¬ nia palad, lub w obecnosci piperydyny zatruty za pomoca octanu cynku nikiel Raney'a.Jesli prowadzi sie redukcje na przyklad w obec¬ nosci naniesionego na wegiel aktywny, weglan ziem 65 alkalicznych lub siarczan ziem alkalicznych palla-95 766 11 12 du, platyny lub niklu Raney'a, to otrzymuje sie, po przylaczeniu obliczonej ilosci wodoru, zwiazki o ogólnym wzorze 1, w których Z jest grupa ety¬ lowa. Redukcje korzystnie prowadzi sie w roztwo¬ rze. Jako rozpuszczalniki stosuje sie na przyklad nizsze alkohole alifatyczne, etery, estry, weglowo¬ dory alifatyczne, cykloalifatyczne lub aromatyczne.Redukcje prowadzi sie korzystnie w temperaturze pokojowej i przy cisnieniu atmosferycznym.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 moga byc przepro¬ wadzone wedlug znanych sposobów w ich sole ad¬ dycyjne z kwasami lub czwartorzedowe sole amo¬ niowe. Do wytwarzania zwiazków czwartorzedo¬ wych mozna stosowac proste lub rozgalezione halo¬ genki nizsze alkilowe lub nizsze alkenylowe, jak i halogenki benzylowe. Mozna tez stosowac siar¬ czany alkilowe o prostych lancuchach. Reakcje pro¬ wadzi sie w rozpuszczalniku, na przyklad w ace¬ tonie, etanolu lub acetonitrylu w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika lub przy wyzszym cisnie¬ niu przy nadcisnieniu w wyzszych temperaturach.Zwiazki wyjsciowe o ogólnym wzorze 2 sa na przyklad uzyskiwane poprzez etynylowanie odpo¬ wiednio podstawionego benzofenonu.Dzialajace farmakologicznie zwiazki wedlug wy¬ nalazku moga byc stosowane w medycynie jako preparaty farmaceutyczne. Preparaty farmaceuty¬ czne otrzymuje sie przez uformowanie zwiazków wedlug wynalazku z organicznymi lub nieorga¬ nicznymi srodkami pomocniczymi lub nosnikami.Preparaty mozna podawac jelitowo, pozajelitowo lub miejscowo. Jako substancje nosne stosuje sie substancje nie reagujace z nowymi zwiazkami. Od¬ powiednimi nosnikami sa na przyklad woda, alko¬ hol, zelatyna, glikol propylenowy, oleje roslinne, cholesteryna, skrobia, cukier mlekowy, talk, guma, stearynian magnezu, jak i inne ogólnie znane nos¬ niki. Preparaty moga byc sterylizowane.Preparaty farmaceutyczne moga poza tym za¬ wierac srodki pomocnicze, na przyklad srodki kon¬ serwujace, zwilzajace i emulgujace, stabilizatory, posrednie rozpuszczalniki, stosowane sole lub bu¬ fory do zmiany osmotycznego cisnienia, jak i far¬ maceutycznie wartosciowe substancje. Preparaty farmaceutyczne wytwarza sie znanymi metodami.Dla wytworzenia preparatów do injekcji rozpusz¬ cza sie wynalezione zwiazki w postaci ich soli ad¬ dycyjnych z kwasami lub czwartorzedowych soli amoniowych w soli fizjologicznej wolnej od wy¬ wolujacych goraczke cial lub dwukrotnie destylo¬ wanej wodzie, roztwór sterylizuje sie i nastepnie napelnia nim sterylne ampulki.Wynaleziony sposób wyjasnia sie blizej za po¬ moca nastepujacych przykladów, nie zawezajac go wylacznie do nich.Przyklad I, 2-fluoro-a-benzhydrol otrzymuje sie w ten sposób, ze 22,6 g 2-fluoro-a-etynylo-benz- hydrolu i 0,74 g dwuwodzianu octanu cynku roz¬ puszcza sie w mieszaninie 260 ml metanolu i 10 ml pirydyny i dodaje roztworu 4,4 g niklu Raney'a jako katalizatora. Mieszanine reakcyjna uwodarnia sie w temperaturze pokojowej i pod cisnieniem atmosferycznym do zwiazania wyliczonej ilosci wo¬ doru.Nastepnie odsacza sie katalizator, rozpuszczalnik oddestylowuje sie pod próznia. Pozostalosc rozpu¬ szcza sie w benzenie i wymywa octan cynku. Roz¬ twór w benzenie suszy sie nad bezwodnym siar¬ czanem magnezu, saczy i nastepnie odparowuje.Oleista pozostalosc destyluje sie przy cisnieniu 0,05 tora. Otrzymuje sie 21,4 g produktu w postaci bez¬ barwnego oleju o temperaturze wrzenia 91—93 °C.Analiza dla C15H18FO: obliczono: C 78,92% H5,74% F 8,32% io oznaczono: C 79,04% H5,81% F 8,18% Charakterystyczne pasma w podczerwieni przy ?705, 765, 770, 1220, 3460, 3580 cm"1.Widmo UV: X EJ^ 263, 269 nm.Poprzez odpowiedni dobór surowców wyjscio¬ wych wytwarza sie nastepujace zwiazki: 4-(|3-dwuetyloamino-etoksy)-a-winylobenzhydrol o temperaturze wrzenia 168—172°C/0,05 tora.Analiza dla C21H27NO2 obliczono: C 77,50% H 8,36% N4,30% oznaczono: C 77,49% H 8,21% N4,41% Charakterystyczne pasma w podczerwieni przy 705, 765, 835, 1050, 1250, 2820, 3100, 3500 cm"1.Widmo UV: X j^H 229, 276, 283 mm. 4-n-butylo-a-winylobenzhydrol o temperaturze wrzenia 136—138 °C/0,1 tora.Analiza dla Ci9H220 obliczono: C 85,67% H 8,33% oznaczono: C 85,86% H 8,21% Charakterystyka pasma w podczerwieni przy 705, 765, 835, 2860, 2880, 2940, 2970, 3460, 3570 cm"1.Widmo UV: X E*J^J 260, 265 nm. max 2,4-dwumetylo-a-winylobenzyhydrol o tempera¬ turze topnienia 52—53 °C.Analiza dla C17H1808 obliczono: C 75,53% H 6,71% oznaczono: C 75,52% H 6,88% 40 Charakterystyczne pasma w podczerwieni przy 705, 765, 820, 860, 1030, 1210, 3560 cm"1.Widmo UV: X ^^ 278, 283 nm. 4-hydroksy-a-winylobenzhydrol o temperaturze topnienia 104—105 °C.Analiza dla Ci5H1402: obliczono: C 79,62% H 6,24% oznaczono: C 79,55% H 6,18% Charakterystyczne pasma w podczerwieni przy 700, 770, 830, 1640, 3280, 3410 cm"1.Widmo UV: X Et°H 228, 278 nm. max 2,4-dwumetylo-a-winylobenzhydrol Analiza dla Ci7H180: obliczono: C 85,67% H 7,61% 55 oznaczono: C 85,78% H 7,57% Charakterystyczne pasma w podczerwieni przy 705, 760, 825, 870, 2870, 2930, 3460, 3560 cm"1 Widmo UV: X Et°H 272, 283 nm. max 60 3-amino-4-chloro-a-winylobenzhydrol Analiza dla Ci5H14ClNO: obliczono: C 69,36% H 5,43% Cl 13,65% N5,39% oznaczono: C 69,42% H5,37% Cl 13,59% N5,41% Charakterystyczne pasma w podczerwieni przy 65 705, 765, 805, 875, 3220, 3325 cm"1 45 5095 766 Widmo UV: X Widmo UV: X 13 Widmo UV: X EtOH 215, 294 nm. max 2,5-dwumetylo-«-winylobenzhydrol o temperatu¬ rze wrzenia 103^104 °C/0,05 tora.Analiza dla Ci7H180: obliczono: C 85,67% H 7,61% oznaczono: C 85,58% H 7,59% Charakterystyczne pasma w podczerwieni przy 705, 765, 815, 850, 2870, 2930, 3460, 3550 cm"1 EtOH 255 (infleksja), 262, 266, 272, max 279 nm. 3-trójfluorometylo-a-winylobenzhydrol o tempe¬ raturze wrzenia 91—92 °C/0,1 tora.Analiza dla Ci6H13F30: obliczono: C 69,05% H4,71% F 20,48% oznaczono: C 69,12% H4,69% F 20,52% Charakterystyczne pasma w podczerwieni przy 705, 760, 810, 1125, 1335, 3450, 3360 cm"1 EtOH 255 (infleksja), 260, 266, max 272 nm. 2,4-dwuchloro-a-winylobenzhydrol o temperatu¬ rze wrzenia 136—137 °C/0,15 tora.Analiza dla Ci6H12Cl20: obliczono: C 64,53% H 4,33% Cl 25,40% oznaczono: C 64,61% H 4,28% Cl 25,51% Charakterystyczne pasma w podczerwieni przy 705, 760, 825, 870, 3460, 3570 cm"1 Widmo UV: X **°H 257, 261, 267, 283 nm. max ' ' ' 3-jodo-a-winylobenzhydrol o temperaturze wrze¬ nia 129—132 °C/0,08 tora.Analiza dla C15Hi3JO: obliczono: C 53,39% H 3,90% J 37,75% oznaczono: C53 50% H3,92% J 37,58% Charakterystyczne pasma w podczerwieni przy 700, 765, 785, 3460, 3560 cm"1 EtOH 254, 260 (infleksja), 280 (in- max fleksja) nm. 4-bromo-a-winylobenzhydrol o temperaturze wrzenia 122^123 °C/0,08 tora.Analiza dla C15Hi3BrO: obliczono: C 62,30% H4,53% Br 27,64% oznaczono: C 62,15% H 4,48% Br 27,53% Charakterystyczne pasma w podczerwieni przy 705, 765, 825, 3450, 3560 cm"1 Widmo UV: X ^°H 254, 260, 266, 277 nm. max ' 2-chloro-a-winylobenzhydrol o temperaturze wrzenia 123—125 °C/0,1 tora.Analiza dla C15Hi3C10: obliczono: C 73,62% H5,35% Cl 14,49% oznaczono: C 73,57% H 5,38% Cl 14,41% Charakterystyczne pasma w podczerwieni przy 705, 760, 3440, 3570 cm'1 Widmo UV: X j^H 255, 259, 264 nm. 4-fluoro-benzhydrol o temperaturze wrzenia 106— -h108 °C/0,09 tora.Analiza dla C15Hi3FO: obliczono: C 78,92% H5,74% F 8,32% oznaczono: C 78,77% H5,71% F 8,14% Charakterystyczne pasma w podczerwieni przy 705, 760, 835, 3460, 3570 cm"1 EtOH 255 (infleksja), 261, 266, 44 Widmo UV: X Widmo UV: X Widmo UV: X max 283 nm. 3,4-dwuchloro-a-winylobenzhydrol o temperatu¬ rze wrzenia: 139—141 °C/0,1 tora Analiza dla C15Hi2Cl20: obliczono: C 64,53% H4,35% Cl 25,40% oznaczono: C 64,37% H4,31% Cl 25,28% Charakterystyczne pasma w podczerwieni przy 705, 775, 825, 885, 3460, 3570 cm"1 Widmo UV: X Etf^H 261, 267, 275, 284 nm, max ' 4-III-rzed. butylo-a-winylobnezhydrol o tempera¬ turze wrzenia 122—(124 °C/0,03 tora.Analiza dla CigH^O: obliczono: C 85,67% H 8,33% oznaczono: C 85,71% H 8,28% Charakterystyczne pasma w podczerwieni przy 705, 765, 835, 1365, 1395, 2870, 2960, 3460, 3560 cm"1 EtOH 256 (infleksja), 260, 266 (in- max fleksja), 274, (infleksja) nm. 3-chloro-a-winylo-benzhydrol o temperaturze wrzenia 134—136 °C/0,06 tora.Analiza dla C15Hi3C10: obliczono: C 73,62% H5,35% Cl 14,49% oznaczono: C 73,47% H5,31% Cl 14,57% Charakterystyczne pasma w podczerwieni przy 705, 755, 790, 3460, 3570 cm"1 Widmo UV: X j^H 256, 261, 267, 277 nm. 3,4,5-trójmetoksy-a-winylobenzhydrol o tempera¬ turze topnienia 84—85 °C.Analiza dla C18H20O4: obliczono: C 7,1,98% H 6,71% oznaczono: C 72,10% H 6,73% Charakterystyczne pasma w podczerwieni przy 705, 760, 840, 1135, 1450, 3440 cm"1 Widmo UV: X ^PH268—272, 281 (infleksja) nm. max 4-chloro-a-winylobenzhydrol o temperaturze wrze¬ nia 134^136 °C/0,1 tora.Analiza dla d5H13C10: obliczono: C 73,62% H5,35% Cl 14,49% 40 oznaczono: C 73,51% H5,36% Cl 14,35% Charakterystyczne pasma w podczerwieni przy 705, 760, 830, 3460—3570 cm"1 Widmo UV: X m^H 256, 261, 267, 278 nm. 4s 4-nitro-«-winylobenzhydrol o temperaturze wrze¬ nia 152—154 °C/0,1 tora Analiza dla Ci5H13N03: obliczono: C 70,58% H5,13% N5,49% oznaczono: C 70,68% H5,10% N5,51% 50 Charakterystyczne pasma w podczerwieni przy 700, 770, 855, 1600, 1350, 1500, 1520, 3550 cm"1 Widmo UV: X ^°H 276 nm. max Przyklad: II. 2,4-dwuchloro-a-etylobenzhydrol 55 otrzymuje sie w ten sposób, ze 19,4 g 2,4-dwuchlo- ro-a-etynylobenzhydrolu rozpuszcza sie w 200 ml benzenu i uwodarnia po dodaniu 0,48 g 10% aktyw¬ nego wegla palladowanego. Po pobraniu obliczonej ilosci wodoru (po okolo 60 minutach) odsacza sie 60 katalizator i oddestylowuje benzen. Produkt suro¬ wy (16,1 g) destyluje sie pod próznia.Punkt wrzenia: 136—138 °C/0,1 tora.Analiza dla C15Hi4Cl20: obliczono: C 64,07% H 5,02% Cl 25,22% 65 oznaczono: C 64,21% H 5,13% Cl 25,41%95 766 Charakterystyczne pasma w podczerwieni przy 700, 770, 880, 825, 1050, 1095, 3500 cm"1 Widmo UV: X j^f1 254, 259, 264, 280 nm.Poprzez odpowiedni dobór surowców wyjscio¬ wych wytwarza sie nastepujace zwiazki: _ 3-jodo-a-etylobenzhydrol o temperaturze wrzenia 1~36-h139 °C/0,04 tora Analiza dla Ci5H15JO: obliczono: C 53,26% H4,47% J 37,52% oznaczono: C 53,11% H4,71% J 37,44% Charakterystyczne pasma w podczerwieni przy 700, 765, 785, 3400 cm"1 Widmo UV: X j^H 253, 258 nm. 3-chloro-a-etylobenzhydrol o temperaturze wrze¬ nia 124^125 °C/0,02 tora.Analiza dla C15Hi5C10: obliczono: C 73,02% H6,13% Cl 14,37% oznaczono: C 72,87% H6,28% Cl 14,36% Charakterystyczne pasma w podczerwieni przy 695, 700, 740, 785, 1075, 3400 cm'1 Widmo UV: X j^1 255, 259, 274 nm. 2-fluoro^a-etylobenzhydrol o temperaturze top¬ nienia 52,5—53,5 °C.Analiza dla C15Hi5FO: obliczono: C 78,23% H6,57% F8,25% oznaczono: C 78,39% H6,75% F 8,25% Charakterystyczne pasma w podczerwieni przy 700, 760, 770, 3500 cm"1 Widmo UV: X ^H 262, 268 nm. 2-chloro-a-etylobenzhydrol o temperaturze top¬ nienia 50,5—51,5 °C.Analiza dla C15Hi5C10: obliczono: C 73,03% H6,13% Cl 14,37% oznaczono: C 73,00% H6,21% Cl 14,39% Charakterystyczne pasma w podczerwieni przy 700, 750, 760, 3350 cm"1 Widmo UV: X ^^ 254, 259, 265 nm. 4-fluoro-a-etylobenzhydrol o temperaturze wrze¬ nia 135—137 °C/5 tora.Analiza dla C16Hi5FO: obliczono: C 78,23% H6,57% F8,25% oznaczono: C 78,26% H6,29% F 8,42% Charakterystyczne pasma w podczerwieni przy 700, 760, 830, 3500 cm"1 Widmo UV: X J?°H 260, 265, 271 nm. max 4-chloro-a-etylobenzhydrol o temperaturze wrze¬ nia 153—155 °C/0,3 tora.Analiza dla C15Hi5C10: obliczono: C 73,02% H6,13% Cl 14,37% oznaczono: C 72,84% H5,84% Cl 14,49% Charakterystyczne pasma w podczerwieni przy 700, 765, 830, 3500 cm"1 Widmo UV: X J^1 223, 254, 259, 275 nm. 3,4-chloro-ct-etylobenzhydrol o temperaturze wrze¬ nia 140—142 °C/0,1 tora.Analiza dla C15Hi4Cl20: obliczono: C 64,07% H5,02% Cl 25,22% oznaczono: C 64,22% H5,13% Cl 25,11% 16 40 45 50 55 60 Charakterystyczne pasma w podczerwieni przy 700, 755, 825, 880, 1070, 3400 cm~i Widmo UV: X ^^ 258, 264, 272, 281 nm.Przyklad III. 3,4,5-trójmetoksy-a-etylobenz- hydrol otrzymuje sie w ten sposób, ze 28,3 g 3,4,5- -trójmetoksy-a-etynylobenzhydrolu rozpuszcza sie w 227 ml etanolu i wstrzasa w pojemniku do uwodor¬ nienia z 11 g niklu Raney'a. Mieszanine reakcyjna redukuje sie do czasu pobrania obliczonej ilosci wodoru.Nastepnie odsacza sie katalizator i oddestylowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Stala pozostalosc przekrystalizowuje sie z n-heptanu.Otrzymuje sie 23,6 g produktu o temperaturze top¬ nienia 123—124 °C.Analiza dla C18H2204: obliczono: C 71,50% H 7,33% oznaczono: C 71,41% H7,18% Charakterystyczne pasma w podczerwieni przy 705, 760, 835, 855, 1010, 1130, 1140, 3460 cm"1 Widmo UV: X j^*1 218, 268, 273 nm.Poprzez odpowiedni dobór surowców wyjscio¬ wych wytwarza sie nastepujace zwiazki: 4-III-rzed. butylo-a-etylobenzhydrol o tempera¬ turze wrzenia 148—150 °C/0,4 tora.Analiza dla C19H24O: obliczono: C 85,02% H9,01% oznaczono: C 84,84% H 9,14% Charakterystyczne pasma w podczerwieni przy 700, 765, 830, 3450 cm"1 Widmo UV: X 5^H 258, 263 nm. max 4-karboksy-a-etylobenzhydrol o temperaturze to¬ pnienia 128,5^129,5 CC.Analiza dla C16Hi608: obliczono: C 74,98% H 6,29% oznaczono: C 75,12% H 6,41% Charakterystyczne pasma w podczerwieni przy 700, 760, 850, 1670, 2400, 3200, 3540 cm"1 Widmo UV: X **°H 243 nm. max 4-aminoetylo-«-etylobenzhydrol o temperaturze topnienia 97,5—98,5 °C.Analiza dla C16Hi9NO: obliczono: C 79,63% H7,94% N5,80% oznaczono: C 79,44% H8,12% N5,91% Charakterystyczne pasma w podczerwieni przy 705 ,770, 815, 2700—3500, 3300, 3370 cm"1 Widmo UV: X ^|^H 221, 260, 264 nm. 3-amino-a-etylobenzhydrol o temperaturze top¬ nienia 92—93°C.Analiza dla C15Hi7NO: obliczono: C 79,26% H7,54% N 6,16% oznaczono: C 79,28% H 7,71% N5,99% i Charakterystyczne pasma w podczerwieni przy 705, 710, 760, 780, 3300, 3&0, 3400, 3480 cm'1 a EtOH(HCl) Widmo UV: X max 253, 260 nm. 2-amino-5-chloro-a-etylobenzhydrol o temperatu¬ rze topnienia 91,5—92 °C.Analiza dla C15d6ClNO: obliczono: C 68,83% H6,16% Cl 13,55% N5,35% oznaczono: C 68,70% H6,21% Cl 13,52% N5,18%95766 17 18 Charakterystyczne pasma w podczerwieni przy 700, 760, 820, 885, 3200, 3280, 3400 cm"1 Widmo UV: X ^H 215, 250, 370 nm. 4-fenylo-a-etylobenzhydrol o temperaturze top¬ nienia 100—101 °C.Analiza dla C21H20O: obliczono: C 87,46% H 6,99% oznaczono: C 87,51% H7,08% Charakterystyczne pasma w podczerwieni przy 700, 765, 775, 835, 3560 cm"1 Widmo UV: X Et°H 257 nm. max 4-cyklopentylo-a-etylobenzyhydrol o temperatu¬ rze wrzenia 180—182 °C/0,2 tora.Analiza dla C2oH240: obliczono: C 85,66% H 8,63% oznaczono: C 85,61% H8,42% Charakterystyczne pasma w podczerwieni przy 700, 760, 830, 2880, 2960, 3480, 3570 cm"1 Widmo UV: X ^^ 222, 254, 259, 265, 273 nm 3-amino-4-piperydynyo-a-etylobenzhydrol o tem¬ peraturze topnienia 103—104 °C.Analiza dla C2oH26N20: obliczono: C 77,38% H 8,44% N9,03% oznaczono: C 77,49% H8,70% N8,95% Charakterystyczne pasma w podczerwieni przy 705, 760, 805, 880, 2820, 2940, 3300, 3370, 3460, 3580 cm"1 Widmo UV: X Et°H 221, 296 nm. max ' 4-cyjano-a-etylobenzhydrol o temperaturze top¬ nienia 81,5—82,5 °C.Analiza dla d6H15NO: obliczono: C 80,98% H6,37% N5,90% oznaczono: C 81,40% H 6,24% N 6,00% Charakterystyczne pasma w podczerwieni przy 705, 760, 840, 2240, 3540 cm"1 Widmo UV: X ^^H 242 nm. 2-metylo-a-etylo-benzhydrol o temperaturze wrze¬ nia 109—113 °C/0,05 tora.Analiza dla Ci6H180: obliczono: C 84,91% H 8,02% oznaczono: C 84,76% H 7,89% Charakterystyczne pasma w podczerwieni przy 700, 750, 770, 3500 cm"1 Widmo UV: X ^^ 211 259 265 272 nm. 4-benzylo-a-etylobenzhydrol o temperaturze wrze¬ nia 172—176 °C/0,1 tora.Analiza dla C22H220: obliczono: C 87,37% H 7,33% oznaczono: C 87,56% H 7,34% Charakterystyczne pasma w podczerwieni przy 700, 745, 760, 850, 3460, 3570 cm"1 * Widmo UV: X j^H 224, 254 nm. 4-metylotio-a-etylobenzhydrol o temperaturze wrzenia 148—152 °C/0,1 tora.Analiza dla Ci6H18OS: obliczono: C 74,37% H 7,02% S 12,41% oznaczono: C 74,19% H 7,13% S 12,32% 3-trójfluorometylo-a-etylobenzhydrol o tempera¬ turze wrzenia 106—108 °C/0,03 tora.Analiza dla Ci6H15FsO: obliczono: C 68,56% H5,39% F 20,34% oznaczono: C 68,55% H5,42% F 20,18% Charakterystyczne pasma w podczerwieni przy 700, 800, 760, 1080, 1120, 1170, 1320, 3400 cm"1 Widmo UV: X ^^H 259, 265, 271 nm. 2-trójfluorometylo-a-etylobenzhydrol o tempera¬ turze wrzenia 91—94 °C/0,15 tora.Analiza dla Ci6H15F80: obliczono: C 68,56% H5,39% F 20,34% oznaczono: C 68,64% H5,44% F 20,27% Charakterystyczne pasma w podczerwieni przy 700, 750, 770, 1000, 1130, 1160, 1310, 3500 cm"1 Widmo UV: X ^^* 215 „260, 266, 273 nm. 4-trójfluorometylo^a-etylobenzhydrol \ d tempera¬ turze wrzenia 102—103 °C/0,12 tora.Analiza dla Ci6H15F80: obliczono: C 68,61% H5,39% F 20,34% oznaczono:7 C 68,61% H5,55% F 20,28% Charakterystyczne pasma w podczerwieni przy 700, 760, 835, 1070, 1120, 1170, 1325, 3400 cm'1 Widmo UV: X j?°H 219, 253, 259, 264 nm. max ¦ ' ' ' 2,3,4,5,6-pieciofluoro-a-etylobenzhydrol o tempe¬ raturze wrzenia 82—84 °C/0,15 tora.Analiza dla C^HuFgO: obliczono: C 59,61% H 3,67% F 31,43% oznaczono: C 59,80% H 3,38% F 31,50% Charakterystyczne pasma w podczerwieni przy 700, 760, 990, 3400 cm"1 Widmo UV: X ^?H 259, 264 nm. max ' 3-amino-4-chloro-«-etylobenzhydrol o temperatu- rze topnienia 103° C.Analiza dla C15H16ClNO: obliczono: C 68,83% H 6,16% Cl 13,55% N5,35% oznaczono: C 69,01% H 6,18% Cl 13,68% N5,17% Charakterystyczne pasma w podczerwieni przy 40 700, 760, 800, 870, 3220, 3320 cm"1 Widmo UV: X Et°H 218, 297 nm. max 3-amino-4-morfolino-«-etylobenzhydrol o tempe¬ raturze topnienia 136—137° C. 45 Analiza dla C19H24N202: obliczono: C 73,04% H 7,74% N8,97% oznaczono: C 73,14% H 7,80% N9,00% Charakterystyczne pasma w podczerwieni przy 705, 775, 810, 875, 2820, 3300, 3380, 3440 cm"1 Widmo UV: 1 EtPH 296 nm. max 3-amino-4-(N,N-dwuizobutyloamino)-a-etylobenz- hydrol o temperaturze topnienia 83—84 °C.Analiza dla CgsI^NgO: 55 obliczono: C 77,92% H9,67% N 7,90% oznaczono: C 77,87% H 9,61% N 7,92% Charakterystyczne pasma w podczerwieni przy 700, 760, 830, 890, 2810, 2870, 2960, 3300, 3450, 3390 cm"1 60 Widmo UV: X Et^H 298 nm. max 4-(2-metoksy-etylo)-a-etylobenzhydrol.Analiza dla C18H2202: obliczono: C 79,96% H8,20% 65 oznaczono: C 80,10% H8,16%95 766 19 20 Widmo UV: X Charakterystyczne pasma w podczerwieni przy 700, 760, 1110, 3500 cm*1 Widmo UV: T ^f" 259, 263, 274 nm. 3-amino-4-(N-metylo-piper azyno)-a-etylobenzhyd- roi o temperaturze topnienia 154—155 °C.Analiza dla C^H^N^O: obliczono: C 73,81% H 8,36% N 12,91% oznaczono: C 73,75% H8,38% N 13,03% Charakterystyczne pasma w podczerwieni przy 10 705, 765, 815, 885, 2805, 2830, 3260, 3350, 3440 cm"1 Widmo UV: X f*°H 297 nm. max 4-morfolinometylo-a-etylobenzhydrol o tempera¬ turze topnienia 95—96°C. 15 Analiza dla C^H^NO^ obliczono: C 77,13% H8,09% N4,50% oznaczono: C 77,24% H8,20% N4,56% Charakterystyczna pasma w podczerwieni przy 700, 760, 865, 1110, 2820, 3460 cm"1 20 EtOH 255, 260, 264 (infleksja), 270 max (infleksja) nm.Przyklad IV. 2,5-dwumetylo-a-etylobenzhy- drol otrzymuje sie w ten sposób, ze 94,5 g 2,5-dwu- metylo-a-etynylobenzhydroli rozpuszcza sie w 900 M ml metanolu i zadaje 10 g roztworu 5%-owego ka¬ talizatora palladowego naniesionego na weglanie wapnia.Mieszanine uwodarnia sie do czasu pobrania ob¬ liczonej ilosci wodoru, co trwa okolo 30 minut.Potem odsacza sie katalizator i przesacz zateza.Krystaliczna pozostalosc przekrystalizowuje sie z n- -heptanu. Otrzymuje sie 80,7 g produktu, topnieja¬ cego w temperaturze 38—39 °C.Analiza dla C17H20O: obliczono: C 84,95% H 8,39% oznaczono: C 85,10% H 8,59% Charakterystyczne pasma w podczerwieni przy 700, 760, 820, 880, 3500 cm"1 Widmo UV: X Et°H 270, 278 nm. max 4-(0-dwuetyloamino-etoksy)-a-etylobenzhydrol o temperaturze topnienia 58—59 °C.Analiza dla C21H29NO2: obliczono: C 77,02% H8,93% N4,28% oznaczono: C 77,04% H9,17% N4,ll% Charakterystyczne pasma w podczerwieni przy 700, 755, 830, 1030, 1250, 3150 cm"1 Widmo UV: k ?*£p 228, 275, 282 nm. max ' 4-n-butylo-a-etylobenzhydrol o temperaturze wrze¬ nia 144-^145 °C/0,1 tora.Analiza dla C19H240: obliczono: C 85,02% H9,01% 55 oznaczono: C 84,82% H 9,24% Charakterystyczne pasma w podczerwieni przy 700, 760, 830, 3500 cm"1 Widmo UV: X 5*9H 258, 264, 272 nm. max ' ' 2-metoksy-a-etylobenzhydrol o temperaturze top¬ nienia 62—63 °C.Analiza dla C16H1802: obliczono: C 79,31% H 7,49% oznaczono: C 79,50% H7,27% so 40 45 50 60 Charakterystyczne pasma w podczerwieni przy 700, 745, 860, 1020, 1240, 3500 cm"1 Widmo UV: X Et°H 228, 275, 282 nm. max ' ' Przyklad V. Etylobromek 4-(p-dwuetyloami- noetoksy)-a-etylobenzhydrolu otrzymuje sie w ten sposób, ze 16,3 g 4-(p-dwuetyloaminoetoksy)-a-ety- lobenzhydrolu rozpuszcza sie w 250 ml acetonu i do¬ daje do roztworu 14 ml bromku etylu. Mieszanine gotuje sie 2 godziny pod chlodnica zwrotna i potem pozostawia na noc. Nastepnego dnia odparowuje sie roztwór pod obnizonym cisnieniem. Stala pozosta¬ losc przekrystalizowuje sie z acetonu.Otrzymuje sie 17,4 g krystalicznego zwiazku czwartorzedowego, który topnieje w temperaturze 113 °C.Przyklad VI. 2-(N-benzoiloamino)-5-chloro- -a-etylobenzhydrol, otrzymuje sie w ten sposób, ze ,2 g 2-amino-5-chloro-a-etylobenzhydrolu rozpusz¬ cza sie w 100 ml bezwodnego acetonu i acyluje za pomoca 2,82 g chlorku benzoilu w obecnosci 3,4 g bezwodnego wodoroweglanu sodu. Po przereagowa- niu odsacza sie sól nieorganiczna i oddestylowuje sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc przekrystalizowuje sie z alkoholu.Otrzymuje sie 5 g produktu, topniejacego w tem¬ peraturze 188—189 °C.Analiza dla C22H20ClNO2: obliczono: C 72,22% H5,51% Cl 9,69% N3,83% oznaczono: C 72,18% H5,68% Cl 9,49% N 3,91% Charakterystyczne pasma w podczerwieni przy 700, 770, 835, 870, 1300, 1540, 1650, 3250 cm'1 Widmo UV: X Et°H 218, 277 nm. max PL PL PL PL PL PL PL PL PL