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PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung von neuen ce-Äthyl-benz- hydrol-Derivaten der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin -
R1 und R2 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, Halogen, gerade oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte niedere aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen, Trihalogenmethyl-, Nitro-, Nitrilgruppen, gegebenenfalls veresterte oder verätherte Hydroxyl- oder Hydroxyalkylgruppen, gegebenenfalls acylierte Amino- oder niedere Aminoalkylgruppen, niedere Alkylaminogruppen oder gegebenenfalls veresterte oder verätherte Mercaptogruppen bedeuten,
R3, R4 und R5 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, Halogen, gerade oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte niedere aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen, Cycloalkylgruppen, Aralkyl- oder Arylgruppen,
Trihalogenmethyl-, Nitro-, Nitrilgruppen, gegebenenfalls veresterte oder verätherte Hydroxyl- oder Hydroxyalkylgruppen, gegebenenfalls veresterte Carboxylgruppen oder gegebenenfalls acylierte Amino- oder niedere Aminoalkylgruppen, Niederalkylamino- oder gegebenenfalls unter Einbeziehung eines Kohlenstoff-, Stickstoff- oder Sauerstoffatoms einen Ring bildende Diniederalkylaminogruppen, Alkylaminualkyl- oder gegebenenfalls unter Einbeziehung eines Kohlenstoff-, Stickstoffoder Sauerstoffatoms einen Ring bildende Dialkylaminoalkylgruppen mit jeweils niederem Alkylteil, gegebenenfalls veresterte oder verätherte Mercaptogruppen bedeuten, unter der Bedingung, dass
R1, R2, R3, R4 und R5 nicht alle gleichzeitig Wasserstoff und nicht alle gleichzeitig Methylgruppen bedeuten können;
ferner wenn R1, R2 R3 und R4 Wasserstoff bedeuten, so hat R5 eine andere Bedeutung als Aminogruppe in 2- oder 4-Stellung, Dimethylaminogruppe in 2- oder 4-Stellung, 1-Pyrrolidinylmethylgruppe in 2-Stellung, Brom, Methyl- oder Methoxygruppe in 4-Stellung; wenn R1, R2 und R3 Wasserstoff bedeuten, so haben R4 und R5 andere Bedeutungen als 2,4-Dimethoxy- bzw. 3,4-Dimethoxygruppe; wenn R1 und R2 Wasserstoff bedeuten, so haben R3, R4 und R5 andere Bedeutungen als 2,4,5- bzw. 2,4,6-Trimeth oxy- 4-Methoxy-3,5-dimethyl oder 2-Amino-3,5-dibrom;
sowie der Säureadditionssalze dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein substituiertes Propiophenon der allgemeinen Formel
EMI1.2
worin die Bedeutung von R1, R2, R3, R4 und R5 die gleiche wie oben ist. mit einem Phenylmagnesiumhalogenid oder Propiophenon mit einem substituierten Phenylmagnesiumhalogenid der allgemeinen Formel
EMI1.3
worin die Bedeutung von R1, R2, R3, R4 und R5 die gleiche wie oben ist und X Halogenatom bedeutet, in einem Lösungsmittelmedium zur Reaktion bringt, und gegebenenfalls die erhaltenen Produkte in ihre Säureadditionssalze überführt.
2. Verwendung von nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 erhaltenen tertiären Aminen der Formel (1), die als freie Basen vorliegen, zur Herstellung von quaternären Ammoniumsalzen durch Umsetzung mit Niederalkyl-, Niederalkenyl- oder Benzylhalogeniden oder mit Alkylsulfaten.
Die Erfindung bezieht sich auf die Herstellung von neuen a-Äthyl-benzhydrol-Derivaten, deren Säureadditionssalzen und quaternären Ammoniumsalzen. Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel
EMI1.4
wonn Rl und R2 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, Halogen gerade oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte niedere aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen, Trihalogenmethyl-, Nitro-, Nitrilgruppen, gegebenenfalls veresterte oder verätherte Hydroxyl- oder Hydroxyalkylgruppen, gegebenenfalls acylierte Amino- oder niedere Aminoalkylgruppen, niedere Alkylaminogruppen oder gegebenenfalls veresterte oder verätherte Mercaptogruppen bedeuten.
R3, R4 und R5 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, Halogen, gerade oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte niedere aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen, Cycloalkylgruppen, Aralkyl- oder Arylgruppen, Trihalogenmethyl-, Nitro-, Nitrilgruppen, gegebenenfalls veresterte oder verätherte Hydroxyl- oder Hydroxyalkylgruppen, gegebenenfalls veresterte Carboxylgruppen oder gegebenenfalls acylierte Amino- oder niedere Aminoalkylgruppen, Niederalkylamino- oder gegebenenfalls unter Einbeziehung eines Kohlenstoff-, Stickstoff- oder Sauerstoffatoms einen Ring bildende Diniederalkylaminogruppen, Alkylaminoalkylgruppen oder
gegebenenfalls über ein Kohlenstoff-, Stickstoff- oder Sauerstoffatom einen Ring bildende Dialkylaminoalkylgruppen mit jeweils niederem Alkylteil, gegebenenfalls veresterte oder verätherte Mercaptogruppen bedeuten, unter der Bedingung, dass Rl, R2, R3, R4 und R5 nicht alle gleichzeitig Wasserstoff und nicht alle gleichzeitig Methylgruppen bedeuten können; wenn R1, R2, R3 und R4 Wasserstoff bedeuten, so hat R5 eine andere Bedeutung als Aminogruppe in 2- oder 4-Stellung, Dimethylaminogruppe in 2- oder 4-Stellung, 1-Pyrrolidinylmethylgruppe in 2-Stellung, Brom, Methyl- oder Methoxygruppe in 4-Stellung; wenn Rl, R2 und R3 Wasserstoff bedeuten, so haben R4 und R5 andere Bedeutungen als 2,4-Dimethoxy- bzw. 3,4-Dimethoxygruppe;
wenn R1 und R2 Wasserstoff bedeuten, so haben R3, R4 und R5 andere Bedeutungen als 2,4,5- bzw. 2,4,6-Trimeth oxy. 4-Methoxy-3,5-dimethyl oder 2-Amino-3,5-dibrom.
Die durch den Disclaimer ausgeklammerten Verbindungen sind einerseits bekannt und ausserdem weisen sie nicht die Aktivität der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen auf. Die Publikationen, in welchen die ausgeklammerten Verbindungen offenbart wurden, sind die folgenden:
1) a-Äthyl-benzhydrol: C.A. 33 68246 J. prakt. Chem.
153 242-56 (1939) 2.3.4,5,6-Pentamethyl-a-äthyl-benzhydrol, C.A. 30 29323 Compt. rend. 202 425-7 (1936)
2) 2-Amino-o-äthyl-benzhydrol, C.A. 36 867 Helv. Chim.
Acta 24 703-16 (1941) 4-Amino-α-äthyl-benzhydrol, # C.A. 33 68246 (1939) 4-Dimethylamino-α-äthyl-benzhydrol, J. pract. Chem. 153 242-56 (1939) 2-Dimethylamino-ct-äthyl-benzhydrnl, CA. 74 12724e, J.
Chem. Soc. C. [1971 2276-80 (1970) 2-(1 -Pyrrolidinylmethyl)-a-äthyl-benzhydrol, C. A. 58 10193g, J. Org. Chem. 27 4412-18 (1962) 4-Methyl-a-äthyl-benzhydrol, C.A. 50 4823e (1956), Zhur.
Obshchei Khim. 25 1507-9 (1955) 4-Methoxy-a-äthyl-benzhydrol, C.A. 2245045 (1928), Bull.
Soc. Chim. 43 868-81(1928) 4-Brom-a-äthyl-benzhydrol, C.A. 49 9124, Sbornik Stateibbshchei Khim, Akad. Nauk S.S.S.R 1 278-84 (1953)
3) 2,4-Dimethoxy-a-äthyl-benzhydrol, C.A. 65 PC 3797d, Belg. PS 664 328 (Sept. 16, 1965) 3,4-Dimethoxy-a-äthyl-benzhydrol, C.A. 57 9714h, Compt.
rend. 255 130-2 (1962)
4) 2,4,5-Trimethoxy-a-äthyl-benzhydrol, C.A. 73 130725h 2,4,6-Tnmethoxy-a-äthyl-benzhydrnl, J. Pharm. Sci. 59 [71 1042-3 (1970) 2-Amino-3,5-dibrom-a-äthyl-benzhydrol, C.A. 36 867, Helv.
Chim. Acta 24 703-16 (1941) 4-Methoxy-3,5-dimethyl-a-äthyl-benzhydrol, CA. 67 538214, Zh. Org. Khim. 3 [4j 727-31 (1967) Vinyl-Verbindungen a-Vinyl-benzhydrol, C.A. 70 37469f, Franz. PS 1, 192 (29. Dez. 1967) 4-Methyl-a-vinyl-benzhydrol, C.A. 50 4823e (1956), Zhur.
Obshchei, Khim. 25 1507-9 (1955).
In der obigen Definition von R1, R2, R3, R4 und R5 kann Halogen jedes beliebige Halogen, so zum Beispiel Fluor, Chlor, Brom oder Jod, bedeuten.
Die geraden oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten niederen Alkylgruppen haben vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome. Als Beispiel seien die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Amyl-, Isoamyl-, Hexyl-, Isohexylgruppe bzw. die Vinyl-, Allyl, Propenyl-, Butenyl-, Pentenyl- und Hexenylgruppe, die Propargylgruppe usw. genannt. Vorzugsweise kommen die Methyl-, n-Butyl- und tert.-Butylgruppe in Betracht.
Die Cycloalkylgruppe hat vorzugsweise 5 bis 10 Kohlenstoffatome und besteht gewöhnlich aus einem oder mehreren Ringen. Beispielhaft seien die Cyclopentyl-, Cyclohexyl-. Cycloheptylgruppe, als vorzugsweise Bedeutung die Cyclopentylgruppe, genannt.
Die Aralkylgruppe hat vorzugsweise 7 bis 20 Kohlenstoffatome und kann aus einem oder mehreren Ringen bestehen.
Zweckmässig ist sie eine Arylalkylgruppe mit niederem Alkylteil und hat einen oder mehrere Ringe. Zum Beispiel kommen die Benzyl-, Phenäthyl-, Phenylpropyl-, Phenylbutyl-, Naphthylmethyl-, Naphtyläthyl-, Naphthylpropyl- und die Naphthylbutylgruppe in Betracht. Bevorzugt ist jedoch die Benzylgruppe.
Als Arylgruppe kommen insbesondere aromatische Kohlenwasserstoffgruppen mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen in Frage, die gewöhnlich einen oder mehrere Ringe aufweisen, so zum Beispiel die Phenyl-, Diphenyl-, Naphthylgruppe, vorzugsweise jedoch die Phenylgruppe.
Die Trihalogenmethylgruppe kann jedes beliebige der obigen Halogene enthalten. Vorzugsweise steht für Trihalogenmethyl jedoch die Trifluormethylgruppe.
Die Hydroxyalkylgruppe kann jedes beliebige der oben erwähnten Alkylgruppen enthalten. Sowohl die Hydroxylwie auch die Hydroxyalkylgruppe können gegebenenfalls verestert oder veräthert sein. Als veresterte Gruppe kommt zum Beispiel die mit der Acylgruppe einer aromatischen oder aliphatischen Carbonsäure acylierte Hydroxylgruppe in Betracht.
Als Acylgruppe aliphatischer Carbonsäuren können zum Beispiel die Acylgruppen einbasischer gesättigter Carbonsäuren stehen, so zum Beispiel die der Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure usw. Ferner kommen die Acylgruppen ungesättigter einbasischer Carbonsäuren, zum Beispiel die der Acrylsäure, Crotonsäure, Vinylessigsäure, Methacrylsäure usw., in Betracht.
Als Acylgruppe einer aromatischen Carbonsäure kann zum Beispiel die der Benzoesäure, der Diphenylcarbonsäuren oder der Naphthoesäuren stehen.
Die verätherte Hydroxygruppe ist zweckmässig eine niedere Alkoxygruppe, die als Alkylteil jede der oben aufgezählten Alkylgruppen enthalten kann. Zweckmässig ist die ver ätherte Hydroxylgruppe die Methoxy- oder Äthoxygruppe.
Die Carboxylgruppe kann gegebenenfalls mit einem aliphatischen oder aromatischen Alkohol, zum Beispiel mit Methanol, Äthanol, n-Propanol, n-Butanol, Isobutanol, tert. Butanol, Pentanolen, Hexanolen, Benzylalkohol, Phenäthylalkoholen usw., verestert sein.
Die Aminoalkylgruppe kann jede beliebige der oben erwähnten Alkylgruppen enthalten und gegebenenfalls mit einer der oben aufgeführten Acylgruppen acyliert sein.
Die Aminogruppe kann gegebenenfalls mit den oben erwähnten Acylgruppen acyliert sein. Bevorzugt ist zum Beispiel die N-, Benzoylaminogruppe.
Die Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkylaminoalkyl- und Dialkylaminoalkylgruppen mit jeweils niederen Alkylteilen können jede der oben erwähnten Alkylgruppen, vorzugsweise Äthylgruppen, enthalten. Diese Gruppen können unter Einbeziehung eines Kohlenstoff-, Stickstoff- oder Sauerstoffatoms gegebenenfalls einen vorzugsweise 5- bis 7gliedrigen gesättigten Ring bilden. Als solche Ringgruppen kommen zum Beispiel die Pyrrolidino-, Piperidino-, Perhydroazepinyl-, Pyrazolidino-, Imidazolidino-, Piperazino-, Hexahydropyrimidino-, Hexahydropyridazinyl-, Hexahydrodiazepinyl-, Oxazolidinyl-, Morpholinogruppe in Betracht, vorzugsweise jedoch die Piperidinogruppe.
Die Mercaptogruppe kann mit den bei der Hydroxylgruppe bereits erwähnten Acylgruppen verestert oder mit den er wähnten Alkylgruppen veräthert sein. Ein bevorzugter Vertreter dieser Gruppen ist zum Beispiel die Methylmercaptogruppe.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) verfügen über wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie wirken hemmend bzw. induzierend auf das die körperfremden Stoffe metabolisierende mikrosomale Enzymsystem der Leber und können infolgedessen in der Pharmazie verwendet werden.
Besonders wirksame Vertreter der das mikrosomale, gemischtfunktionelle Oxydase-System hemmenden neuen Verbindungen sind zum Beispiel das 2-Methoxy-a-äthyl-benzhydrol und das 4-(ss-Diäthylamino-äthoxy)-a-äthyl-benzhydrol.
Die Hemmung ist langanhaltend und auch in der 48. Stunde nach der Verabreichung noch bedeutend. Durch die Wirkung dieser Verbindungen sinkt die metabolisierende Aktivität der Leber für xenobiotische Stoffe, zum Beispiel Arzneimittel, Steroide usw., wodurch die Zeitdauer der Anwesenheit und Wirksamkeit dieser xenobiotischen Stoffe im Organismus verlängert wird.
Für derartige pharmazeutische Ziele wurde bislang (2-Di äthylamino-äthyl)-a,a-diphenylvalerat ( Proadifen ) als die wirksamste Substanz betrachtet. Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen übertreffen dessen Wirkung und Wirkungsdauer bedeutend. Bei ihrer Anwendung steigt auch nach dem Aufhören der Hemmwirkung die Aktivität des Enzymsystems nicht an. wie dies bei (2-Diäthylamino-äthyl) a,a-diphenylvalerat der Fall ist. In Arzneimittelkombinationen kann durch Verwendung der neuen Verbindungen die Wirkungsdauer des Wirkstoffes verlängert werden.
Die enzymhemmende Wirksamkeit der genannten Verbindungen wurde in vivo durch Messung der Veränderungen der Oxydase-Aktivität für Hexabarbital bestimmt. 80 bis
100 g schweren weiblichen Wistar-Ratten wurden die zu untersuchenden Verbindungen per os in einer einmaligen Dosis von 0,3 mMol/kg appliziert. 24- bzw. 48 Stunden nach der Behandlung wurden die Tiere durch intravenöse Verabreichung von 40 mg/kg Hexabarbitalnatrium in Schlaf versetzt und die bis zum völligen Erwachen vergangene Zeit gemessen (J. Noordhoek: Eur. J. Pharmacol. 3, 242 [19681). Der Gruppendurchschnitt, der Standardfehler und die Abweichung von der Kontrolle, letztere in Prozent, wurden bestimmt.
Die
Verlängerung der Schlafdauer weist daraufhin, dass durch die
Wirkung der enzymhemmenden Verbindungen das Hexabar bital im Organismus langsamer zu biologisch inaktiven Meta boliten abgebaut wird. Dass keine Wechselwirkung mit dem
Zentralnervensystem besteht, wurde durch im Augenblick des
Erwachens durchgeführte Messung der Hexabarbital-Konzen tration im Serum (A. Jori, A. Bianchetti, P. E. Prestini: Bio chem. Pharmacol. 19, 2687 [1970]) festgestellt; der ermittelte
Wert wich nicht von dem bei der Kontrolle gemessenen ab.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengefasst, in der folgende Abkürzungen verwendet werden:
E 16 = 2-Methoxy-u-äthyl-benzhydrol
E 17 = 4-(ss-Diäthylamino-äthoxy)-ce-äthyl-benzhydrol.
Tabelle 1
Substanz Abweichung der Schlafdauer Konz. beim von der der Kontrolle Erwachen 2h 24h 48h 48 hlrg/100 ml E16 + 43 +43 +46 7,1l0,83 E17 +109 +28 +33 7,6+0,90
Proadifen +175 -38 -39 8,1+1,0
Kontrolle 7,3 + 0,92
Die Verlängerung der Schlafdauer und die Dauerhaftig keit der Wirkung (auch nach 48 Stunden noch bestehende Wirkung) weisen darauf hin, dass die Verbindungen E 16 und E 17 die Eliminierung und Inaktivierung der xenobiotischen Stoffe in der Leber dauerhaft hemmen.
Auch die Qualität der Wirkung ist besser als die des als Vergleichssubstanz verwendeten Proadifens, da auf die anfängliche Hemmwirkung bei der Behandlung mit den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) keine Phase mit gesteigerter detoxizierender Aktivität folgt, wie dies beim Proadifen der Fall ist.
Die andere Gruppe der erfindungsgemäss herstellbaren neuen Verbindungen ist von enzyminduzierender Wirkung.
Auch für diese Stoffe eröffnen sich in der Pharmazie viele Anwendungsmöglichkeiten, zum Beispiel die Behandlung der Gelbsucht bei Neugeborenen. Das Krankheitswesen der Gelbsucht bei Neugeborenen besteht darin. dass nach der Geburt, Menge bzw. Aktivität des das Bilirubin mit Glucuronsäure konj ugierenden Enzyms (UDP-Glucuronyltransferase; E. C.
2.4.1.17) zur Glucuronisierung des durch den Zerfall roter Blutkörperchen in das Plasma gelangenden freien Bilirubins nicht ausreichen, und das freie Bilirubin, da es weder über die Galle, noch mit dem Harn ausgeschieden wird, ständig im Kreislauf verbleibt und Gelbsucht verursacht. Das freie, fettlösliche Bilirubin wird auch vom Zentralnervensystem gebunden. wo es die Zellatmung hindert. Daher kann ein hoher Bilirubingehalt zu irreversiblen Schädigungen evtl. zum Tode führen. Die Bilirubinkonzentration im Blutserum steigt bei jedem Neugeborenen mehr oder weniger an. Die Zahl der gefährdeten Säuglinge ist jedoch hoch und im Ansteigen begriffen, was vor allem auf das Ansteigen der Anzahl der Frühgeburten, auf die Inkompatibilität der Blutgruppen (ABO, RH) und die anoxischen Geburten zurückzuführen ist.
Auf der ganzen Welt werden therapeutische Experimente zur Vorbeugung und Behandlung der Gelbsucht bei Neugeborenen durchgeführt. Das bisher am häufigsten angewandte Phenobarbital ist jedoch wegen seiner toxischen (sodativen und die Atmung lähmenden) Nebenwirkungen nicht ungefährlich, weshalb ein ansteigendes Interesse an vorteilhafteren Verbindungen besteht. Die zur Behandlung verwendete Verbindung muss auf das mikrosomale Enzymsystem der Leber eine starke induzierende Wirkung ausüben und auf diese Weise die Glucuronisierung fördern. Die Verbindung muss dem Neugeborenen bereits am ersten Lebenstage verabreicht werden können, sie muss auch bei oraler Anwendung wirksam sein, in einer einzigen Dosis bereits induzierend wirken, und die Wirkung soll schnell eintreten.
Eine weitere grundlegende Forderung besteht darin, dass die zur Verwendung gelangende Verbindung keine oder nur geringe andere pharmakologische
Wirkungen aufweist, und dass ihre Toxizität niedrig ist. Be sonders wichtig ist, dass die Verbindung keinerlei Wirkung auf das Zentralnervensystem, das endokrine System und den
Immunapparat ausüben darf, da diese Organsysteme in den ersten extrauterinen Tagen besonders empfindlich sind und auf gewisse Pharmaca mit irreversiblen Veränderungen reagieren.
Unter den erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbin dungen haben vor allem das 3-Chlor-a-äthyl-benzhydrol, das
3-Trifluoromethyl-a-äthyl-benzhydrol, das 2,5-Dimethyl-cc- äthyl-benzhydrol, und das 2,4-Dichlor-a-äthyl-benzhydrol eine starke induzierende Wirkung auf das mikrosomale Enzymsystem der Leber. Die Wirkung dieser Verbindungen erreicht in Dauer und Stärke die des Phenobarbitals, im Gegensatz zu diesem haben die erfindungsgemässen Verbindungen jedoch keinerlei Wirkung auf das Zentralnervensystem, während das Phenobarbital sedativ und atmungslähmend wirkt. Die Verbindungen steigern die die xenobiotischen
Stoffe detoxizierende , umwandelnde Enzymaktivität der
Leber. zum Beispiel steigern sie die Aktivität der Glucuronyl transferase und damit Glucuronisierung und Entfernung des
Bilirubins aus dem Kreislauf.
Ausser zur Behandlung von Hyperbilirubinämie von Neugeborenen können die Verbindungen auch zur Behandlung von Hyperbilirubinämien anderen Ursprungs verwendet werden. Die Verbindungen beschleunigen die Regenerierung der Leber, ferner sind sie geeignet, aus Umweltverschmutzungen stammende und im Körper angehäufte Stoffe, in erster Linie Insektizide, schnell aus dem Organismus zu entfernen. Bei von Überproduktion an Stereoidhormonen begleiteten Krankheitsbildern kann durch die wiederholte Verabreichung der induzierenden Verbindungen eine fortschreitende Inaktivierung der Steroide erreicht werden. Im Tierversuch wurde festgestellt, dass die erfindungsgemässen neuen Verbindungen die Inaktivierung des Progesterons steigern, was darauf schliessen lässt, dass sie in Kombination mit Östrogen zur Schwangerschaftverhütung geeignet sind.
Die Stärke der enzyminduzierenden Wirkung wurde auf verschiedene Weise bestimmt. Als erste Methode wurde die Messung der Oxydase-Aktivität für Hexobarbital in vivo gemessen. Die Methode wurde weiter oben bei den hemmenden Verbindungen bereits beschrieben.
Die Verkürzung der Schlafdauer ist die Folge davon, dass die Behandlung mit den neuen Verbindungen die Eliminierung des als körperfremde Modellverbindung verwendeten Hexobarbitals aus dem Organismus beschleunigt. Die Wirkung einer einzigen Dosis an induzierender Verbindung auf die Hexobarbital-Schlafdauer 24 Stunden nach der Verabreichung ist in Tabelle 2 dargestellt.
In der Tabelle werden folgende Abkürzungen verwendet: E 9 = 3-Chlor-a-äthyl-benzhydrol E 11 = 2,4-Dichlor-cc-äthyl-benzhydrol E 15 = 3-Trifluormethyl-a-äthyl-benzhydrol E 20 = 2,5-Dimethyl-a-äthyl-benzhydrol.
Tabelle 2 Substanz Schlafdauer in min + S.E.
5 mg/kg 10 mg/kg 20 mg/kg 40 mg/kg Kontrolle 27,611,9 - - - - E 9 21,712,0 15,2+1,4 13,611,4 12,4+1,2 E 11 22,0+2,1 16,4+1,6 15,011,4 13,0+1,2 E 15 18,0+1,7 14,2+1,5 10,6+1,2 8,8+0,9 E20 23,8+1,9 18,6+1,9 14,011,3 13,0+1,2 Phenobarbital 20,1+2,0 14,3+1,4 14,011,3 12,5+1,2
Aus der Tabelle ist ersichtlich,
dass im Test der Oxydaseaktivitätsmessung die Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) die des Phenobarbitals erreicht.
Bei der 24 Stunden nach einer Vorbehandlung mit induzierenden Verbindungen durchgeführten Messung der biologischen Halbwertszeit des Hexobarbitals (J. Noordhoek: Eur.
J. Pharmacol. 3, 242 [19681) bzw. der Konzentrationen beim Erwachen, wobei als Versuchstiere 150 g schwere weibliche Ratten dienten, wurden die in Tabelle 3 zusammengefassten Ergebnisse erhalten.
Tabelle 3 Substanz t112 min Konzentration beim Erwachen ug/ml Kontrolle 37 6,8+0,8 E 11 26+ 7,1+0,8 E 15 23+ 7,3+0,9
Die biologischen Halbwertszeiten sind bei den behandelten Gruppen in signifikanter Weise kürzer (+) als bei den Kontrollgruppen. Die Konzentrationen beim Erwachen zeigen keine Abweichung. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (1) beschleunigen demnach das Verschwinden des Hexobarbitals aus dem Blutserum in bedeutendem Masse. Gleichzeitig bezeugt die Gleichheit der Konzentrationen beim Erwachen, dass die Verbindungen nicht die Hexobarbital-Empfindlichkeit des Zentralnervensystems beeinflussen, sondern ihr Wirkungspunkt das mikrosomale Enzymsystem der Leber ist, welches durch die Verbindungen induziert wird.
Die 24 Stunden nach einer Vorbehandlung mit Verbindungen der allgemeinen Formel (1) gemessenen biologischen Halbwertszeiten des Meprobamats (B.J. Ludwig, A.J. Hoffman: Arch.
Biochem. 72, 234 [19571) zeigt Tabelle 4.
Tabelle 4 Substanz t112 in Stunden Kontrolle 4,0 E 11 2,8+ E 15 2,1+
Die Eliminierung des Meprobamats ist demnach durch die Vorbehandlung mit den erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen wesentlich beschleunigt worden. Die Verbindungen beschleunigen die Umwandlung des Meprobamats in biologisch inaktive Metaboliten in ganz augenfälliger Weise.
Der Gehalt des Serums an Bromsulfophthalein 24 Stunden nach der Behandlung mit den erfindungsgemässen Verbindungen und der intravenösen Verabreichung des Bromsulfophthaleins (F. Varge, E. Fischer: Acta Physiol. Hung. 36, 431 [1969]) ist in Tabelle 5 gezeigt.
Tabelle 5 Substanz BSPtcg/mlSerum Kontrolle 16,9 E9 7,6 E 11 5,4 EIS 5,0 E 20 10,1 Phenobarbital 6,9
Die Ausscheidung des Bromsulfophthaleins wird also durch die Verbindungen im gleichen Masse wie durch Phenobarbital bzw. in höherem Grade gesteigert. Die Steigerung der Bromsulfophthaleineliminierung ist ebenfalls ein Beweis für das Anwachsen der Entgiftungskapazität der Leber.
Um die Aktivität der UDP-Glucuronyltransferase des Lebergewebes in vitro zu bestimmen (B.P.F. Adlard, R.G. Lester, G.H. Lathe: Biochem. Pharmacol. 18, [19691), wurde das Lebergewebe der unbehandelten und der mit den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) vorbehandelten Tiere in Gegenwart von Bilirubin inkubiert und nach der Inkubation der Gehalt des Mediums an glucuronisiertem Bilirubin bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 6 enthalten.
Tabelle 6 Substanz konjugiertes Bilirubin ttg/g.h.
Kontrolle 25,6+2,1 E 9 36,7+3,2 +43 E11 35,7+2,8 +40 E 15 37,4+3,6 +44 E 20 35,112,6 +37
Aus der Tabelle ist ersichtlich, dass die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen die glucuronisierende Kapazität des Lebergewebes und damit die Konjugation des Bilirubins erhöhen. Die Bilirubineliminierung wurde an unbehandelten und an mit der Verbindung E 15 vorbehandelten Ratten nach intravenöser Verabreichung von 30 mg/kg freiem Bilirubin in vivo untersucht (H. Krueger, J. Higginson: Proc. Soc. Exp.
Biol. Med. 107, 43 [1961]). Die Halbwertszeiten des Bilirubins sind in Tabelle 7 angegeben.
Tabelle 7 Substanz tlj2 min Kontrolle 16 E 15 7 Phenobarbital 13
Es ist ersichtlich, dass die Verbindung E 15 die Eliminierung des Bilirubins bei Ratten wesentlich beschleunigt. Die beschleunigende Wirkung ist beinahe doppelt so gross wie die des Phenobarbitals.
Die Toxizität der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ist gering und wesentlich niedriger als die des als Vergleichssubstanz verwendeten Phenobarbitals. Das Phenobarbital wird trotz seiner nachteiligen Eigenschaften zur Behandlung der Gelbsucht bei Neugeborenen verwendet. In der Tabelle 8 sind die Dosen angegeben, in denen das Phenobarbital tödliche Atmungslähmung hervorruft. Die bei Anwendung der gleichen Menge an erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen beobachteten Ergebnisse sind ebenfalls in der Tabelle enthalten.
Tabelle 8 Substanz Anzahl der verendeten Tiere/Gesamtzahl
40 80 160 320 640 mg/kg Phenobarbital 0/10 0/10 4/10 9/10 10/10 E 9 0/10 0/10 0/10 0/10 0/10 E11 0/10 0/10 0/10 0/10 0/10 E 15 0/10 0/10 0/10 0/10 0/10
Aus der Tabelle ist ersichtlich, dass die Toxizität der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) viel niedriger, ihr therapeutischer Index wesentlich vorteilhafter ist als Toxizität und pharmazeutischer Index des Phenobarbitals.
Die Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) auf das Zentralnervensystem wurde an Mäusen und Ratten nach folgenden Methoden untersucht: Elektroschock (E. A. Swinyard. W. C. Brown, L. S. Goodman: J. Pharmacol.
Exp. Ther. 106. 319 [1952]), Metrasolkrampf (G.M. Everett.
R.K. Richards: J. Pharmacol. Exp. Ther. 81, 402 [1944l), Thiosemicarbasidkrampf (J.P. da Vanzo, M. E. Greig, M. A.
Cormin: Amer. J. Physiol. 201, 833 [1961]), Strychninkrampf (T. L. Kerley, A. G. Richards, R. W. Begley, B. B. Abreu, L.V. Wasser: J. Pharmacol. Exp. Ther. 132, 360 [1961]), Nikotinkrampf (CA. Stone, K. L. Mecklenburg, M. N. Tornhans: Arch. Int. Pharmacodyn. 117,419 [19581), Drehstange (W.J. Kinnard. C.J. Carr: J. Pharmacol. Exp. Ther. 121, 354 [19571), Abwehr der Sterblichkeit durch Physostigmin (T.
Nose, M. Kojima: Europ. J. Pharmacol. 10, 83 [1970l), yohimbinpotenzierende Wirkung (R.M. Quintin: Brit. J. Pharmacol. 21, 51 [19631), schmerzstillende Wirkung (C. Bianchini. J. Franceschini: Brit. J. Pharm. Chemother. 9, 280 [19541). Als Vergleichssubstanz wurde Phenobarbital verwendet. Das Phenobarbital und die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wurden in Dosen von 40 mg/kg, 12() mg/kg und 150 mg/kg oral verabreicht.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) waren in den angegebenen Dosen bei der nach den oben genannten Methoden durchgeführten Prüfung wirkungslos. Das Phenobarbital verfügt bereits in einer Dosis von 40 mg/kg über starke antikonvulsive. die Muskeln inkoordinierende und über sedative Wirkung.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) haben demnach auch den Vorteil. dass sie im Gegensatz zu dem Phenobarbital nicht auf das Zentralnervensystem wirken.
Die neuen a-Äthyl-benzhydrol-Derivate werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man ein substituiertes Propiophenonderivat der allgemeinen Formel
EMI5.1
worin die Bedeutung von R1. R2, R3, R4 und R5 die gleiche wie oben ist, mit Phenylmagnesiumhalogenid oder Propiophenon mit einem substituierten Phenylmagnesiumhalogenid der allgemeinen Formel
EMI5.2
worin die Bedeutung von Rl, R2, R3. R4 und R5 die gleiche wie oben ist und X Halogen bedeutet, zur Reaktion bringt.
und gegebenenfalls die erhaltenen Produkte zu ihren Säure additionssalzen umsetzt.
Die erhaltenen Verbindungen der Formel (I) können auch in ihre quaternären Ammoniumsalze überführt werden.
Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens besteht darin, dass man das entsprechende Propiophenon mit mindestens äquimolarer Menge eines entsprechenden Phenylmagnesiumhalogenids umsetzt.
Bevorzugt wird Phenylmagnesiumbromid verwendet. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel ausgeführt. Als Lösungsmittel können bezüglich der Reaktion inerte Lösungsmittel, zum Beispiel Äther, aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe verwendet werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können gewünschtenfalls mittels an sich bekannter Methoden zu ihren Säureadditionssalzen oder quaternären Ammoniumsalzen umgesetzt werden. Zum Quaternieren können gerade oder verzweigte Niederalkyl- oder Niederalkenylhalogenide sowie Benzylhalogenide Verwendung finden. Man kann auch geradkettige Alkylsulfate verwenden. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittelmedium. zum Beispiel in Aceton, Äthanol oder Acetonitril beim Siedepunkt des Lösungsmittels oder unter Druck bei höheren Temperaturen ausgeführt.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel (II) können nach aus der Literatur be kannten Verfahren, zum Beispiel nach der Friedel-Crafts Keton-Synthese hergestellt werden.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (III) können ebenfalls mittels aus der Literatur bekannten Methoden durch Grignardierung erhalten werden.
Die erfindungsgemäss erhaltenen, pharmakologisch wirksamen Verbindungen können in Form von Arzneimittelpräparaten in der Medizin verwendet werden. Die Arzneimittelpräparate werden zum Beispiel hergestellt, indem man die genannten Verbindungen mit organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen, physiologisch verträglichen Hilfs- und Trägerstoffen formuliert. Die Präparate können enteral, parenteral oder topisch appliziert werden. Als Trägerstoffe werden vorzugsweise Substanzen verwendet, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren. Geeignete Trägerstoffe sind zum Beispiel Wasser, Alkohol, Gelatine, Propylenglycol, Pflanzenöle, Cholesterin, Stärke, Milchzucker, Talkum, Gummi, Magnesiumstearat sowie sonstige in der Pharmazie übliche Trägerstoffe. Die Präparate können sterilisiert werden.
Die Arzneimittelpräparate können ausserdem noch Hilfsstoffe, zum Beispiel Konservierungs-, Benetzungs- und Emulgierungsmittel, Stabilisatoren, Lösungsvermittler, zur Änderung des osmotischen Druckes geeignete Salze oder Puffer sowie sonstige, pharmazeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Die Arzneimittelpräparate werden zum Beispiel nach an sich bekannten Methoden hergestellt. Zur Herstellung von Injektionspräparaten können die genannten Verbindungen in Form ihrer Säureadditionssalze oder quaternären Ammoniumsalze in von fiebererregenden Stoffen freier physiologischer Kochsalzlösung oder in doppelt destilliertem Wasser aufgelöst werden, die Lösung wird gegebenenfalls sterilisiert und anschliessend in sterile Ampullen abgefüllt.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert, ohne dass es indessen auf diese beschränkt bliebe.
Beispiel 1 2-Methyl-cr-äthyl-benzhydrol.
Aus 1,45 g Magnesiumspänen und 80 g Brombenzol wird in 200 ml wasserfreiem Äther Phenylmagnesiumbromid bereitet. Zu der auf -5 C gekühlten Lösung des Grignardreagens werden unter intensivem Rühren 71 g 2-Methylpropiophenon in 100 ml Äther zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten lang am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Grignardkomplex mit wässriger Ammoniumchloridlösung unter Kühlung zersetzt. Die ätherische Phase wird mit Wasser neutral gewaschen und anschliessend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther wird abdestilliert und der Rückstand im Vakuum fraktioniert.
Ausbeute: 84,7 g.
Siedepunkt: 109 bis 113 C/0,05 Torr.
Analyse für C16H15O: Berechnet: C 84,91 H 8,02% Gefunden: C 84,76 H 7,89%
Charakteristische IR-Banden bei 700, 750, 770, 3500 cm-1.
UV-Spektrum: #maxEtOH 211,259,265,272 nm.
Durch entsprechende Wahl der Ausgangsstoffe werden auf die beschriebene Weise noch die folgenden Verbindungen hergestellt: 4-Benzyl-α-äthyl-benzhydrol.
Siedepunkt: 172 bis 176 C/0,1 Torr.
Analyse für C22H22O: Berechnet: C 87,37 H 7,33% Gefunden: C 87,56 H 7,34%
Charakteristische IR-Banden bei 700, 745, 760, 850, 3460, 3570 cm¯1.
UV-Spektrum: i EtOH 224, 254 nm.
4-Methylthio-α-äthyl-benzhydrol.
Siedepunkt: 148 bis 152 C/0,1 Torr.
Analyse für Cl6Hl8OS: Berechnet: C 74.37 H 7,02 S 12,41 % Gefunden: C 74.19 H 7,13 S 12,32 2-Amino-5-chlor-ce -äthyl-benzhydrol.
Schmelzpunkt: 91,5 bis 92 C.
Analyse für C15H16ClNO: Berechnet: C 68,83 H 6,16 Cl 13,55 N 5,35% Gefunden: C 68,70 H 6,21 Cl 13,52 N 5,18%
Charakteristische IR-Banden bei 700, 760, 820, 885, 3200, 3280, 3400 cm-l.
UV-Spektrum: i. mta xH 215, 250, 370 nm.
4-Phenyl-o-äthyl-benzhydrol.
Schmelzpunkt: 100 bis 1010C.
Analyse für C21H20O: Berechnet: C 87,46 H 6,99% Gefunden: C 87,51 H 7,08%
Charakteristische IR-Banden bei 700, 765, 775, 835, 3560 cm-1.
UV-Spektrum: ; mta xH 257 nm.
4-Cyclopentyl-a -äthyl-benzhydrol.
Schmelzpunkt: 180 bis 182 C/0,2 Torr.
Analyse für C20H24O: Berechnet: C 85,66 H 8,63% Gefunden: C 85,61 H 8,42%
Charakteristische IR-Banden bei 700, 760, 830, 2880, 2960, 3480, 3570 cm-1.
UV-Spektrum: # max 222, 254, 259, 265, 273 nm.
3-Amino-4-piperidino-α-äthyl-benzhydrol.
Schmelzpunkt: 103 bis 104 C.
Analyse für C20H26N2O: Berechnet: C 77,38 H 8,44 N 9,03% Gefunden: C 77,49 H 8,70 N 8,95%
Charakteristische IR-Banden bei 705, 760, 805, 880, 2820, 2940, 3300, 3370, 3460, 3580 cm-1.
UV-Spektrum: # mta xH 221, 296 nm.
4-Cyano-α-äthyl-benzhydrol.
Schmelzpunkt: 81,5 bis 82,5 C.
Analyse für C16H15NO: Berechnet: C 80,98 H 6,37 N 5,90% Gefunden: C 81,40 H 6,24 N 6,00%
Charakteristische IR-Banden bei 705, 760, 840, 2240, 3540 cm-1.
UV-Spektrum: # mta xH 242 nm.
3 -Amino-4-morpholino-a -äthyl-benzhydrol.
Schmelzpunkt: 136 bis 1370 C.
Analyse für ClgH24N202: Berechnet: C 73,04 H 7,74 N 8,97% Gefunden: C 73,14 H 7,80 N 9,00%
Charakteristische IR-Banden bei 705, 775, 810, 875, 2820, 3300, 3380, 3440 cm-l.
UV-Spektrum: i. mta xH 297 nm.
3-Amino-4-(N,N-diisobutylamino)-a -äthyl-benzhydrol.
Schmelzpunkt: 83 bis 84 C.
Analyse für C23H34N2O: Berechnet: C 77,92 H 9,67 N 7,90% Gefunden: C 77,87 H 9,61 N 7,92%
Charakteristische IR-Banden bei 700, 760, 830, 890, 2810, 2870, 2960, 3300, 3450, 3390 cm1.
UV-Spektrum: A mta xH 298 nm.
4-(2-Methoxy-äthyl)-a-äthyl-benzhydrol.
Analyse für C18H2202:
Berechnet: C 79,96 H 8,20% Gefunden: C 80,10 H 8,16%
Charakteristische IR-Banden bei 700,760, 1110,3500 cm-l.
UV-Spektrum: # max 259, 263, 273 nm.
3-Amino-4-(N-methyl-piperazino)-a-äthyl-benzhydrol.
Schmelzpunkt: 154 bis 155 C.
Analyse für C20H27N3O: Berechnet: C 73,81 H 8,36 N 12,91% Gefunden: C 73,75 H 8,38 N 13,03%
Charakteristische IR-Banden bei 705, 765, 815, 885, 2805. 2830, 3260, 3350, 3440 cm-1.
UV-Spektrum: 2 max 297 nm.
4-Morpholinomethyl-α-äthyl-benzhydrol.
Schmelzpunkt: 95 bis 96 C.
Analyse für C20H25NO2: Berechnet: C 77,13 H 8,09 N 4,50% Gefunden: C 77.24 H 8,20 N 4,56%
Charakteristische IR-Banden bei 700, 760, 865, 1110, 2820, 3460 cm-1.
UV-Spektrum: # EtOH 255, 260, 264 (Infiexion), 270 (Infle max xion) nm.
2,4-Dichlor-α-äthyl-benzhydrol.
Siedepunkt: 136 bis 138 C/0,1 Torr.
Analyse für C15H14Cl2O: Berechnet: C 64,07 H 5,02 Cl 25,22% Gefunden: C 64,21 H 5,13 Cl 25,41%
Charakteristische IR-Banden bei 700, 770, 880, 825.
1050, 1095, 3500 cm-1.
UV-Spektrum: # EtOH 254. 259, 264. 280 nm.
3-Jod-cc-äthyl-benzhydrol.
Siedepunkt: 136 bis 139 C/0,04 Torr.
Analyse für C15H15JO: Berechnet: C 53,26 H 4,47 J 37,52% Gefunden: C 53,11 H 4,71 J 37,44%
Charakteristische IR-Banden bei 700, 765, 785, 3400 cm-: UV-Spektrum: #maxEtOH 253, 258 nm.
3-Chlor-a-äthyl-benzhydrol.
Siedepunkt: 124 bis 125 C/0,02 Torr.
Analyse für C15H15ClO: Berechnet: C 73,02 H 6,13 Cl 14,37% Gefunden: C 72,87 H 6,28 Cl 14,36%
Charakteristische IR-Banden bei 695, 700, 740, 785, 1075, 3400 cm-l.
UV-Spektrum: #maxEtOH 255, 259, 274 nm.
2-Fluor-α-äthyl-benzhydrol.
Schmelzpunkt: 52,5 bis 53,5 C.
Analyse für C15H15FO: Berechnet: C 78,23 H 6,57 F 8,25% Gefunden: C 78,39 H 6,75 F 8,25%
Charakteristische IR-Banden bei 700, 760, 770, 3500 cm UV-Spektrum: #maxEtOH 262, 268 nm.
2-Chlor-tt -äthyl-benzhydrol.
Schmelzpunkt: 50,5 bis 51,5 C.
Analyse für C15H15ClO:
Berechnet: C 73,03 H 6,13 Cl 14,37% Gefunden: C 73,00 H 6,21 Cl 14,39%
Charakteristische IR-Banden bei 700, 750, 3350 cm-l.
UV-Spektrum: 2 max 254, 259, 265 nm.
4-Fluor-a -äthyl-benzhydrol.
Siedepunkt: 135 bis 137 C/5 Torr.
Analyse für C15H15FO:
Berechnet: C 78,25 H 6.57 F 8,25%
Gefunden: C 78.26 H 6,29 F 8,42%
Charakteristische IR-Banden bei 700, 760, 830, 3500 cm UV-Spektrum: #maxEtOH 260, 265, 271 nm.
+Chlor-α-äthyl-benzhydrol.
Siedepunkt: 153 bis 155 C/0,3 Torr.
Analyse für C15H15ClO:
Berechnet: C 73,02 H 6,13 Cl 14,37%
Gefunden: C 72,84 H 5,84 Cl 14,49%
Charakteristische IR-Banden bei 700, 765, 830, 3500 cm
UV-Spektrum: 2 max 223, 254, 259, 275 nm.
3,4-Dichlor-a-äthyl-benzhydrol.
Siedepunkt: 140 bis 142 C/0,1 Torr.
Analyse für C15H14Cl2O: Berechnet: C 64,07 H 5,02 Cl 25,22% Gefunden: C 64,22 H 5,13 Cl 25,11%
Charakteristische IR-Banden bei 700, 755, 825, 880, 1070, 3400 cm-1.
UV-Spektrum: # EtOH 258, 264, 272, 281 nm.
max
3,4,5-Trimethoxy-α-äthyl-benzhydrol.
Schmelzpunkt: 123 bis 124 C.
Analyse für C18H22O4: Berechnet: C 71,50 H 7,33% Gefunden: C 71,41 H 7,18%
Charakteristische IR-Banden bei 705, 760, 835, 855, 1010, 1130, 1140, 3460 cm-1.
UV-Spektrum: #maxEtOH 218,268, 273 nm.
4-tert.-Butyl-a -äthyl-benzhydrol.
Siedepunkt: 148 bis 1500 C/0,4 Torr.
Analyse für C,9H24O: Berechnet: C 85,02 H 9.01% Gefunden: C 84,84 H 9,146k
Charakteristische IR-Banden bei 700, 765, 830, 3450 cm UV-Spektrum: #maxEtOH 258, 263 nm.
4-Carboxy-α-äthyl-benzhydrol.
Schmelzpunkt: 128,5 bis 129,5 C.
Analyse für C16H1603: Berechnet: C 74,98 H 6,29% Gefunden: C 75,12 H 6,41 k
Charakteristische Banden im IR-Spektrum bei 700, 860, 850, 1670, 2400, 3200, 3540 cm-1.
UV-Spektrum: #maxEtOH 243 nm.
4-Aminomethyl-α-äthyl-benzhydrol.
Schmelzpunkt: 97,5 bis 98,5 C.
Analyse für C16H19NO: Berechnet: C 79,63 H 7,94 N 5,80 ,Xc Gefunden: C 79,44 H 8,12 N 5,91%
Charakteristische IR-Banden bei 705, 770, 815, 2700 bis 3500, 3300, 3370 cm-1.
UV-Spektrum: #maxEtOH 221, 260, 264 nm.
3-Amino-α-äthyl-benzhydrol.
Schmelzpunkt: 92 bis 93 C.
Analyse für C15H17NO: Berechnet: C 79,26 H 7,54 N 6,16% Gefunden: C 79,28 H 7,71 N 5,99%
Charakteristische IR-Banden bei 705, 710, 760, 780, 3300, 3320, 3400, 3480 cm-'.
UV-Spektrum: # Eta xH (HC) 253, 260 nm.
2,5-Dimethyl-α-äthyl-benzhydrol.
Schmelzpunkt: 38 bis 39 C.
Analyse für CI7H20O: Berechnet: C 84,95 H 8,39% Gefunden: C 85,10 H 8,59%
Charakteristische IR-Banden bei 700, 760, 820, 880, 3500 cm-1.
UV-Spektrum: i. EtOH 270, 273 nm.
max
4-(ss-Diäthylamino-äthoxy)-α-äthyl-benzhydrol.
Schmelzpunkt: 58 bis 59 C.
Analyse für C2lH29NO2:
Berechnet: C 77,02 H 8,93 N 4,28%
Gefunden: C 77,04 H 9,17 N 4,11%
Charakteristische IR-Banden bei 700, 755, 830, 1030,
1250, 3150 cm-1.
UV-Spektrum: i. EtOH 228, 275, 282 nm.
max
Die äthanolische Lösung von 4-(ss-Diäthylamino-äthoxy)- a-äthyl-benzhydrol wird mit der äthanolischen Lösung der äquivalenten Menge Fumarsäure behandelt. Zu der auf -15 C abgekühlten Lösung wird Äther gegeben, worauf das Hydrofumarat des Produktes ausfällt. Das Salz wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und dann getrocknet. Das 4-(ss-Diäthyl amino-äthoxy)-a-äthyl-benzhydrol-hydrofumarat schmilzt bei 108.5 bis 109,50C.
4-n-Butyl-a-äthyl-benzhydrol.
Siedepunkt: 144 bis 145 C/0,1 Torr.
Analyse für C19H24O: Berechnet: C 85,02 H 9,01% Gefunden: C 84,82 H 9,24%
Charakteristische IR-Banden bei 700, 760, 830, 3500 cm'.
UV-Spektrum: A EtOH 258, 264, 272 nm.
2-Methoxy-a-äthyl-benzhydrol.
Schmelzpunkt: 62 bis 630 C.
Analyse für C,6H,802: Berechnet: C 79,31 H 7,49% Gefunden: C 79,50 H 7,27%
Charakteristische IR-Banden bei 700, 745, 760, 1020, 1240, 3500 cm-1.
UV-Spektrum: #maxEtOH 228, 275, 282 nm.
3-Amino-4-Chlor-α-äthyl-benzhydrol.
Schmelzpunkt: 103 C.
Analyse für C15H16ClNO: Berechnet: C 68,83 H 6,16 Cl 13,55 N 5,35% Gefunden: C 69,01 H 6,18 Cl 13,68 N 5,17%
Charakteristische IR-Banden bei 700, 760, 800, 870, 3220, 3320 cm-Ú.
UV-Spektrum: EtOH 218, 297 nm.
max
Beispiel 2
3-Trifluormethyl-α-äthyl-benzhydrol.
Zu dem aus 13,6 g Magnesiumspänen und 126 g 3-Trifluormethyl-brombenzol in 182 ml wasserfreiem Äther hergestellten Grignardreagens werden bei -10 C 37,5 Propiophenon in 200 ml wasserfreiem Äther zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird bei 0 C noch 1 Stunde nachgerührt und dann 1 Stunde lang am Rückfluss gekocht. Anschliessend wird das Gemisch auf 0 C zurückgekühlt und der Grignardkomplex mit 10%iger wässriger Ammoniumchloridlösung zersetzt.
Die ätherische Phase wird abgetrennt, neutral gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das nach dem Abdestillieren des Äthers zurückbleibende Öl wird im Vakuum fraktioniert. 57,3 g Produkt werden erhalten.
Siedepunkt: 106 bis 108 C/0,03 Torr.
Analyse für C16H15F3O: Berechnet: C 68,56 H 5,39 F 20,34% Gefunden: C 68,55 H 5,42 F 20,18%
Charakteristische IR-Banden bei 700, 800, 760, 1080, 1120, 1170, 3400 cm-1.
Uv-Spektrum: #maxEtOH 259, 265, 271 nm.
Durch entsprechende Wahl der Ausgangsstoffe werden auf die beschriebene Weise noch die folgenden Verbindungen hergestellt:
2-Trifluormethyl-a -äthyl-benzhydrol.
Siedepunkt: 91 bis 94 C/0,15 Torr.
Analyse für C16H15F3O: Berechnet: C 68,56 H 5,39 F 20,34% Gefunden: C 68,64 H 5,44 F 20,27%
Charakteristische IR-Banden bei 700, 750, 770, 1000, 1130, 1160, 1310, 3500 cm-l.
UV-Spektrum: # EtOH 215, 260, 266, 273 nm.
max
4-Trifluormethyl-α-äthyl-benzhydrol.
Siedepunkt: 102 bis 103 C/0,12 Torr.
Analyse für C16H15F3O: Berechnet: C 68,61 H 5,39 F 20,34% Gefunden: C 68,61 H 5,55 F 20,28%
Charakteristische IR-Banden bei 700, 760, 835, 1070, 1120, 1170, 1325, 3400 cm-1.
UV-Spektrum: #maxEtOH 219, 253, 259, 264 nm.
2,3 ,4,5,6-Pentafluor-a-äthyl-benzhydrol.
Siedepunkt: 82 bis 84 C/0,15 Torr.
Analyse für C15H11F5O: Berechnet: C 59,61 H 3,67 F 31,43% Gefunden: C 59,80 H 3,38 F 31,50%
Charakteristische IR-Banden bei 700, 760, 990, 3400 cm'.
UV-Spektrum: AEmta XH 259, 264 nm.
Beispiel 3 4-(ss-Diäthylamino-äthoxy)-a -äthyl-benzhydrol-äthobro- mid.
16,3 g 4-(ss-Diäthylamino-äthoxy)-α-äthyl-benzhydrol werden in 250 ml Acetonitril gelöst und der Lösung 14 ml Äthylbromid zugegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden lang am Rückfluss gekocht und dann über Nacht stehen gelassen.
Anderntags wird die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft. Der feste Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert. Man erhält 17,4 g der kristallinen quaternären Verbindung, die bei 1130 C schmilzt.