DK165059B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af alfa-aetylsubstituerede benzhydrolderivater eller syreadditionssalte eller kvaternaere ammoniumsalte deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af alfa-aetylsubstituerede benzhydrolderivater eller syreadditionssalte eller kvaternaere ammoniumsalte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK165059B DK165059B DK433574A DK433574A DK165059B DK 165059 B DK165059 B DK 165059B DK 433574 A DK433574 A DK 433574A DK 433574 A DK433574 A DK 433574A DK 165059 B DK165059 B DK 165059B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compound
- general formula
- compounds
- acid addition
- quaternary ammonium
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 title claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 69
- -1 α-ethyl Chemical group 0.000 claims description 16
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 15
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 7
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KRIOVPPHQSLHCZ-UHFFFAOYSA-N propiophenone Chemical compound CCC(=O)C1=CC=CC=C1 KRIOVPPHQSLHCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 claims description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QILSFLSDHQAZET-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanol Chemical class C=1C=CC=CC=1C(O)C1=CC=CC=C1 QILSFLSDHQAZET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000000852 hydrogen donor Substances 0.000 claims description 2
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 3
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 claims 2
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 claims 1
- 239000002585 base Substances 0.000 claims 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 claims 1
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 30
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 18
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 9
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 8
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 7
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 7
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N hexobarbital Chemical compound O=C1N(C)C(=O)NC(=O)C1(C)C1=CCCCC1 UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960002456 hexobarbital Drugs 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 7
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 206010023126 Jaundice Diseases 0.000 description 5
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 5
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 5
- DVASNQYQOZHAJN-UHFFFAOYSA-N flumecinol Chemical compound C=1C=CC(C(F)(F)F)=CC=1C(O)(CC)C1=CC=CC=C1 DVASNQYQOZHAJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- 102000016354 Glucuronosyltransferase Human genes 0.000 description 4
- 108010092364 Glucuronosyltransferase Proteins 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 4
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N Meprobamate Chemical compound NC(=O)OCC(C)(CCC)COC(N)=O NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 3
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- GHAFORRTMVIXHS-UHFFFAOYSA-L bromosulfophthalein sodium Chemical compound [Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C(O)=CC=C1C1(C=2C=C(C(O)=CC=2)S([O-])(=O)=O)C(C(Br)=C(Br)C(Br)=C2Br)=C2C(=O)O1 GHAFORRTMVIXHS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 3
- 229950004612 flumecinol Drugs 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960004815 meprobamate Drugs 0.000 description 3
- 229960001734 sulfobromophthalein Drugs 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- YACRBUKSHUHTIR-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dichlorophenyl)-1-phenylpropan-1-ol Chemical compound C=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1C(O)(CC)C1=CC=CC=C1 YACRBUKSHUHTIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQFJSZYEXCMIHI-UHFFFAOYSA-N 1-(2,5-dimethylphenyl)-1-phenylpropan-1-ol Chemical compound C=1C(C)=CC=C(C)C=1C(O)(CC)C1=CC=CC=C1 JQFJSZYEXCMIHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GEYVUYBYDRCQJG-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenyl)-1-phenylpropan-1-ol Chemical compound C=1C=CC(Cl)=CC=1C(O)(CC)C1=CC=CC=C1 GEYVUYBYDRCQJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 2
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- 208000010476 Respiratory Paralysis Diseases 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 208000036796 hyperbilirubinemia Diseases 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 2
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 2
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 2
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 2
- 230000004617 sleep duration Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- ZUWXHHBROGLWNH-UHFFFAOYSA-N (2-amino-5-chlorophenyl)-phenylmethanone Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 ZUWXHHBROGLWNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAXHFKRPWPTGBO-UHFFFAOYSA-N 1-(2-amino-5-chlorophenyl)-1-phenylpropan-1-ol Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C(N)C=1C(O)(CC)C1=CC=CC=C1 IAXHFKRPWPTGBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNMBNYHMJRJUBC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(Br)=C1 NNMBNYHMJRJUBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N Gluconic acid Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N Physostigmine Natural products C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)C2C1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010036590 Premature baby Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N Yohimbine Natural products C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@@H](O)[C@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N 0.000 description 1
- CDKFWIMBZAUBRS-UHFFFAOYSA-M [I-].CC[Mg+] Chemical compound [I-].CC[Mg+] CDKFWIMBZAUBRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 150000008366 benzophenones Chemical class 0.000 description 1
- BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N beta-Yohimbin Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(O)C(C4CC33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 208000027119 bilirubin metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000004098 cellular respiration Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 description 1
- 238000003912 environmental pollution Methods 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002917 insecticide Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 239000003863 metallic catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004789 organ system Anatomy 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N physostigmine Chemical compound C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 1
- 229960001697 physostigmine Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- SQMCFUSVGSBKFK-UHFFFAOYSA-M sodium;5-(cyclohexen-1-yl)-1,5-dimethylpyrimidin-3-ide-2,4,6-trione Chemical compound [Na+].O=C1N(C)C(=O)[N-]C(=O)C1(C)C1=CCCCC1 SQMCFUSVGSBKFK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002676 xenobiotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N yohimbine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@H](O)[C@@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N 0.000 description 1
- 229960000317 yohimbine Drugs 0.000 description 1
- AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N yohimbine carboxylic acid Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(C(C4CC33)C(O)=O)O)=C3NC2=C1 AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
- C07C29/36—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal
- C07C29/38—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones
- C07C29/40—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones with compounds containing carbon-to-metal bonds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
- C07C41/01—Preparation of ethers
- C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
- C07C41/30—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds by increasing the number of carbon atoms, e.g. by oligomerisation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af farmaceutisk virksomme, hidtil ukendte α-ætylsubstituerede benzhydrolderivater eller syreadditionssalte eller kvaternære ammoniumsalte af disse.
5 Forbindelserne har den i indledningen til krav 1 12 3 4 viste almene formel I, hvor R , R , R og R har de sammesteds angivne betydninger, og fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav 1's kendetegnende del angivne.
1 "ί 10 En halogensubstituent (R -R ) kan være et hvilket som helst af halogenerne fluor, klor, brom eller jod.
2
En trihalogenmetylgruppe R indeholder valgfrit et hvilket som helst af halogenerne. Trihalogenmetylgrup-pen er fortrinsvis en trifluormetylgruppe.
15 Forbindelser med den almene formel I besidder vær difulde farmakologiske egenskaber. De virker inducerende på det mikrosomale enzymsystem i leveren der metabolise-rer kropsfremmede stoffer, og forbindelserne kan derfor • anvendes i farmacien.
20 Således kan de ved fremgangsmåden ifølge opfindel sen fremstillede forbindelser fx bruges til behandling af gulsot hos nyfødte. Sygdommens væsen ved gulsot hos nyfødte består i at mængden eller aktiviteten af det enzym (UDP-Glukuronyltransferase; E.C. 2.4.1.17) der forbinder 25 bilirubin med glukonsyre til glukonisering af det ved nedbrydningen af røde blodlegemer i plasmaen fremkomne frie bilirubin ikke er tilstrækkeligt efter fødselen, og da det frie bilirubin hverken udskilles med galden eller med urinen, forbliver det i kredsløb og forårsager gulsot. Det 30 frie fedtopløselige bilirubin bindes også af centralnervesystemet, hvor det forhindrer cellernes ånding. Derfor kan et for højt indhold af bilirubin føre til irreversible beskadigelser og evt. til dødsfald. Bilirubinkoncentratio-nen i blodserumen stiger mere eller mindre hos alle nyfød-35 te. Antallet af truede spædbørn er dog højt og er stigende, hvilket frem for alt kan føres tilbage til stigningen i antallet af for tidligt fødte, uforeneligheden af blod-
DK 165059 B
2 grupper (ABO, RH) og de anoksiske fødsler. Over hele verden gennemføres terapeutiske eksperimenter til forebyggelse og behandling af gulsot hos nyfødte. Det hidtil hyppigst anvendte fenobarbital er dog ikke ufarligt på grund af sine 5 toksiske bivirkninger (sedativ og åndedrætslammende), af hvilken grund der er en stigende interesse for mulige fordelagtigere forbindelser. Den til behandlingen anvendte forbindelse må udøve en stærkt inducerende virkning på det mikrosomale enzymsystem i leveren og på denne måde fremme 10 glukoniseringen. Forbindelsen må kunne indgives til den nyfødte allerede på den første levedag, og den må også være virksom ved oral anvendelse, må allerede virke inducerende i en enkelt dosis og virkningen skal indtræde hurtigt. En yderligere grundlæggende fordring er at den anvendte for-15 bindelse ikke eller kun i ringe grad må udvise andre farmakologiske virkninger, og at dens toksisitet er lav. Det er særligt vigtigt at forbindelsen ikke må udøve nogen virkning på centralnervesystemet, det endokrine system og immunapparatet, da disse organsystemer er særligt følsomme 20 i de første extrauterine dage og reagerer med irreversible forandringer på visse lægemidler.
Blandt forbindelserne med formel I har frem for alt 3-klor-a-ætylbenzhydrol, 3-trifluormetyl-a-ætylbenzhydrol, 2,5-dimetyl-a-ætylbenzhydrol og 2,4-diklor-a-ætylbenzhy-25 drol en stærk inducerende virkning på det mikrosomale enzymsystem i leveren. Virkningen af disse forbindelser når i varighed og styrke op på de tilsvarende virkninger af fenobarbital, men i modsætning til dette har forbindelserne med formel I ingen virkning på centralnervesystemet, mens 30 fenobarbital virker sedativt og åndingslammende. Forbindelserne øger den enzymaktivitet i leveren der omdanner, "afgifter" de xenobiotiske stoffer, fx forøger forbindelserne glukuronyltransferaseaktiviteten og dermed glukuroni-seringen og fjernelsen af bilirubin fra kredsløbet. Ved 35 siden af behandlingen af hyperbilirubinæmi hos nyfødte kan forbindelserne også anvendes til behandling af hyperbili- 3 rubinæmi af anden oprindelse. Forbindelserne fremmer leverens regenerering, og de er desuden egnet til hurtigt at fjerne stoffer der stammer fra miljøforurening og er ophobet i legemet, fra organismen, især insekticider. Ved syg-5 domsbilleder der er ledsaget af overproduktion af steroidhormoner kan der opnås en fremadskridende inaktivering af steroiderne ved gentagen indgift af de inducerende forbindelser. Det er fastslået ved dyreforsøg at forbindelserne med formel I forøger inaktiveringen af progesteron, hvoraf 10 man kan slutte at de er egnede til svangerskabsforebyggelse i kombination med østrogen.
Styrken af den enzyminducerende virkning bestemtes på forskellige måder. Som første metode måltes forandringerne i oxydaseaktiviteten for hexobarbital in vivo.
15 Wistar-hunrotter med en vægt på 80-100 g fik oralt indgivet en enkelt dosis på 0,3 mmol/kg af de under afprøvning værende forbindelser. 24 timer eller 48 timer efter behandlingen overførtes dyrene til søvntilstand ved intravenøs indgift af 40 mg/kg hexobarbitalnatrium og den tid der gik 20 indtil fuldstændig opvågnen blev målt (J. Noordhoek: Eur.
J. Pharmacol. 3, 242, 1968). Man bestemte gruppegennemsnit, standardfejl og afvigelse fra kontrolgruppen, sidstnævnte i procent. At der ikke forekommer nogen vekselvirkning med centralnervesystemet blev fastslået ved 25 en måling af hexobarbitalkoncentrationen i serum i det øjeblik hvor dyrene vågnede (A. Jori, A. Bianchetti, P.E. Prestini: Biochem. Pharmacol. 19, 2687, 1970); den fremkomne værdi afviger ikke fra værdien fra kontroldyrene.
Afkortningen af søvnens varighed skyldes at behand-30 lingen med de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser fremmer eliminering af den legems-fremmede modelforbindelse hexobarbital fra organismen. Virkningen af en enkelt dosis af en inducerende forbindelse
DK 165059 B
4 på hexobarbital-søvnvarigheden 24 timer efter indgift er vist i tabel 1.
I tabellen anvendes følgende forkortelser: E 9 = 3-klor-a-ætylbenzhydrol E 11 = 2,4-diklor-a-ætylbenzhydrol E 15 = 3-trifluormetyl-a-ætylbenzhydrol (flumecinol) E 2o = 2,5-dimetyl-a-ætylbenzhydrol 10 Tabel 1
Forbindelse Søvnvarighed i min - S.E.
5 mg/kg lo mg/kg 2o mg/kg . 4o mg/kg
Kontrol 27,6 - 1,9 15 E 9 21,7-2,0 15,2^1,4 13,6±1,4 12,4^1,2 E 11 22,0^2,1 16,4-1,6 15,0±1,4 13,oil,2 E 15 18,oil,7 14,2-1,5 lo,6il,2 8,8io,9 E 2o 23,8il,9 I8,6il,9 14,oil,3 13,oil,2 fenobarbital 2o,li2,o I4,3il,4 14,oil,3 12,5il,2 20
Det fremgår af tabellen at forbindelserne med den almene formel I når op på fenobarbitals virkning ved prøven for oxydase-aktivitet.
25 Ved en måling gennemført 24 timer efter forbehandling med inducerende forbindelser af hexobarbitals biologiske halveringstid (j. Noordhoek: Eur. J. Pharmacol. 3, 242, 1968) eller af koncentrationen ved opvågnen, fremkom de i tabel 2 viste resultater; idet der som forsøgsdyr anvendtes hunrotter med en vægt 30 på 15o g.
Tabel 2
Forbindelse t,m^n Koncentration ved ' opvågnen ug/ml
Kontrol 37 6,8 i o,8 E 11 26+ 7,1 i o,8 E 15 23+ 7,3 i o,9 35 5
De biologiske halveringstider er på signifikant måde kortere (+) for de behandlede grupper end for kontrolgruppen. Koncentrationerne ved opvågnen viser ingen afvigelse. Forbindelserne med den almene formel I fremmer således hexobarbitals forsvinden fra 5 blodserummet i betydelig grad. Samtidig beviser ligheden af koncentrationen ved opvågnen at forbindelserne ikke påvirker centralnervesystemets hexobarbitalfølsomhed, men at deres virkningspunkt er leverens mikrosomale enzymsystem som induceres ved hjælp af forbindelserne. Tabel 3 viser de biologiske halveringstider for 10 meprobamat målt 24 timer efter forbehandling med forbindelser med den almene formel I (B.J. Ludwig, A.J. Hoffman: Arch. Biochem. 72, 234, 1957).
Tabel 3 15
Forbindelse ^1/2 * t*111®1’
Kontrol 4, o E 11 2,8+ 20 E 15 2,1+
Elimineringen af meprobamat fremmes således væsentligt ved forbehandling med forbindelserne med formel I, fremmer omdannelse 25 af meprobamat til biologisk inaktive metabolitter på iøjnefaldende måde.
Tabel 4 viser indholdet af bromsulfoftalein i serum 24 timer efter behandlingen med nogle forbindelser med formel I og intravenøs indgift af bromsulfoftalein (F. Varga, E. Fischer: Acta Physiol. Hung. 36, 431, 1969).
DK 165059 B
6
Tabel 4
Forbindelse BSP μg/ml serum 5
Kontrol 16,9 E 9 7,6 E 11 5,4 E 15 5,0 E 20 10,1 10 Fenobarbital 6,9
Udskillelse af bromsulfoftalein ved hjælp af de omhandlede forbindelser forøges således i samme grad som med fenobarbital 15 eller i højere grad. Forøgelsen af bromsulfoftaleineliminering er ligeledes et bevis på forøgelsen af leverens afgiftningskapacitet.
For at bestemme levervævets UDP-glukuronyltransferaseaktivi-tet in vitro (B.P.F. Adlard, R.G. Lester, G.H. Lathe: Biochem. Pharmacol. 18, 59, 1969) inkuberedes levervæv fra ubehandlede dyr 20 og fra dyr forbehandlet med forbindelser med den almene formel I i nærværelse af bilirubin og efter inkubationen bestemtes mediets indhold af glukuroniseret bilirubin. Resultaterne fremgår af tabel 5.
25
Tabel 5
Forbindelse Bundet bilirubin % ug/g-k 30 _
Kontrol 25,6 i 2,1 E 9 36,7 - 3,2 + 43 E 11 35,7 t 2,8 + 40 35 E 15 37,4-3,6 + 44 E 2o 35,1 ί 2,6 + 37 7
Det fremgår af tabel 5 -at de omhandlede forbindelser forøger levervævets glukuroniserende kapacitet og dermed bindingen af bilirubin. Bilirubinelimineringen undersøgtes hos ubehandlede rotter og hos rotter forbehandlet med forbindelsen E 15 efter 5 intravenøs indgift af 3o mg/kg frit bilirubin in vivo (H.
Krueger, J. Higginson: Proc. Soc. Exp. Biol. Med. I07, 43, 1961). Bilirubins halveringstid er angivet i tabel 6.
Tabel 6 1£)
Forbindelse tl/2 m^n
Kontrol 16 15 e 15 7
Fenobarbital 13
Det fremgår at forbindelsen E 15 i væsentlig grad fremmer 20 elimineringen af bilirubin hos rotter. Den fremmende virkning er næsten dobbelt så stor som med fenobarbital.
Toksisiteten af forbindelserne med den almene formel I er ringe og væsentlig lavere end for det som sammenligningsforbindelse anvendte fenobarbital. Fenobarbital anvendes trods dets uhel-25 dige egenskaber til behandling af gulsot hos nyfødte. I tabel 7 er angivet de doser hvori fenobarbital fremkalder dødelig åndedræts lammelse. De opnåede resultater ved anvendelse af de samme mængder af de omhandlede forbindelser er ligeledes vist i tabellen.
30 Tabel 7
Forbindelse Antal af døde dyr/samlet antal dyr ’4o 80 16o 32o 64o mg/kg 35
Fenobarbital o/lo o/lo 4/lo 9/lo lo/lo E 9 o/lo o/lo o/lo o/lo o/lo E 11 o/lo o/lo o/lo o/lo o/lo E 15 o/lo o/lo o/lo o/lo o/lo
DK 165059 B
8
Det fremgår af tabel 7 at toksisiteten af forbindelserne med den almene formel I er betydeligt lavere og af tabel 7 sammenholdt med tabel 1 at deres terapeutiske indeks er væsentligt fordelagtigere i forhold til fenobarbitals toksisi-5 tet og farmaceutiske indeks.
Virkningen af forbindelserne med den almene formel I på centralnervesystemet undersøgtes hos mus og rotter efter følgende metoder: Elektrochock (E.A. Swinyard, W.C. Brown, L.S. Goodman: J. Pharmacol. Exp. Ther. lo6, 319, 1952), Metrasolkrampe ( G.M.
10 Everett, R.K. Richards: J. Pharmacol. Exp. Ther. 81, 4o2, 1944), Tiosemikarbacidkrampe (J.P. da Vanzo, M.E. Greig, M.A. Cormin:
Amer. J. Physiol. 2ol, 833, 1961), Strykninkrampe (T.L. Kerley, A.G. Richards, R.W. Begley, B.B. Abreu, L.V. Wesver: J. Pharmacol. Exp. Ther. 132, 36o, 1961), Nikotinkrampe (C.A. Stone, K.L. Mecklenburg, M.N. Torhans: Arch. Int. Pharmacodyn. 117, 419, 1958), drej estang (W.J. Kinnard, C.J. Carr: J. Pharmacol.· Exp. Ther. 121, 354, 1957), afværgelse af dødelighed ved fysostigminindgift (T.Nose, M. Kojima: Europ. J. Pharmacol, lo, 83, 197o), yohimbinpotenserende virkning (R.M. Quintin: Brit. J. Pharmacol. 21, 51, 1963), smertestillende virkning (C. Bianchini, J. Franceschini: Brit. J. Pharm.
20
Chemother. 9, 28o, 1954)· Som sammenligningsforbindelse anvendtes fenobarbital. Fenobarbital og forbindelserne med den almene formel I blev indgivet oralt i doser på 4o mg/kg, 12o mg/kg og 15o mg/kg.
Forbindelserne med den almene formel I var i de angivne doser virkningsløse ved de efter de ovennævnte metoder gennemførte 25 prøvninger. Fenobarbital har allerede i en dosis på 4o mg/kg en kraftig antikonvulsiv virkning, en muskelinkoordinerende virkning og en sedativ virkning.
Forbindelserne med den almene formel I har således også den fordel at de i modsætning til fenobarbital ikke virker på central-30 nervesystemet.
En foretrukken udførelsesform for fremgangsmåde a) består i at man omsætter benzofenonen med den almene formel II med et ætyl-magniumhalogenid, fortrinsvis med ætylmagniumbromid eller ætylmagnium jodid i nærværelse af et vandfrit organisk opløsningsmiddel.
3 5 Grignardreagenset -indføres fortrinsvis i det mindste i ækvimolær mængde. Reaktionen gennemføres hensigtsmæssigt i et organisk opløsningsmiddel der ikke afgiver protoner, fx i alicykliske ætere såsom tetrahydrofuran eller dioxan i alifatiske ætere såsom ætylenglykol-
DK 165059 B
9 dimetylæter, diætylæter, di-n-butylæter, i alifatiske eller aromatiske kulbrinter såsom ligroin, benzen, toluen, xylen eller i blandinger af de ovennævnte opløsningsmidler. Reaktionstempera-turen ligger fortrinsvis mellem -10°C og den anvendte opløsningsmediums 5 ounkt, og man arbejder hensigtsmæssigt ved en temperatur m -lo°C og loo°C. Efter reaktionens afslutning nedbrydes Grignardkomplekset fortrinsvis med fortyndet mineralsyre, fx med svovlsyre eller saltsyre, eller hensigtsmæssigt med vandig ammoniumkloridopløsning, og den dannede forbindelse med den almene formel I fra-10 skilles. Produktet kan renses ved destillation eller omkrystallisation.
Ved fremgangsmåde b) omsættes en propiofenon med den den almene formel III ned en fortrinsvis i det mindste ækvimolær mængde af et fenyl-magniumhalogenid. Der anvendes fortrinsvis fenylmagniumbromid. Reak-15 tionen gennemføres fortrinsvis i et vandfrit organisk opløsningsmiddel. Som opløsningsmiddel kan anvendes overfor reaktionen inaktive opløsningsmidler, fx æter eller alifatiske eller aromatiske kulbrinter.
Ved fremgangsmåde c) omsættes grignardforbindelser med den 20 almene formel IV fortrinsvis i et vandfrit opløsningsmiddel med en fortrinsvis i det mindste ækvimolær mængde propiofenon. Som opløsningsmiddel anvendes fortrinsvis æter eller alifatiske eller aromatiske kul-, brinter eller blandinger- af disse.
Hvis der ved fremstillingen af Grignardforbindelsen med 25 den almene formel IV anvendes en udgangsforbindelse med formlen tt
R3 —β X V
30 I
R4 hvor R1, R2, R^ og R4 har de tidligere angivne betydninger og X er et mindre aktivt halogen, kan 35 der som aktiverende middel fx tilsættes ætylendibromid. Dette renser magniummets overflade og gør det derved modtageligt for reaktion med et inaktivt halogenid.
DK 165059 B
10
Ved fremgangsmåde d) vindes de hidtil ukendte forbindelser med den almene formel I ved reduktion af en ætynylforbindelse med den almene formel VI.
Når reduktionen fx udføres i nærværelse af platin eller pal-5 ladium der er afsat på aktivt kul, jordalkalikarbonat eller sulfat, eller af raney-nikkel vinder man efter optagelse af den beregnede mængde hydrogen de ønskede forbindelser med formel I. Reduktionen udføres fortrinsvis i et opløsningsmiddel. Som opløsningsmiddel kan fx anvendes lavere alifatiske alkoholer, ætere, estere 10 eller alifatiske, cykloalifatiske eller aromatiske kulbrinter. Reduktionen foretages fortrinsvis ved stuetemperatur under atmosfærisk tryk.
Reduktion i henhold til fremgangsmåde e) af en a-vinylsub-stitueret benzhydrolforbindelse kan fx foretages katalytisk i nær-15 værelse af platin, palladium, rutenium eller raney-nikkel. Reaktionen udføres hensigtsmæssigt i et med hensyn til reaktionen inaktivt organisk opløsningsmiddelmedium. Som opløsningsmiddel kan fx anvendes alifatiske, cykloalifatiske eller aromatiske kulbrinter, ætere, estere, lavere alkoholer eller blandinger af disse opløs-20 ningsmidler. Hydrogeneringen kan udføres ved atmosfærisk tryk, men man arbejder dog fortrinsvis ved højere tryk hensigtsmæssigt ved 5 at. Reaktionstemperaturen ligger fortrinsvis mellem 20°C og det anvendte opløsningsmiddels kogepunkt. Efter at reaktionsblandingen har optaget den beregnede mængde hydrogen frafiltreres katalysatoren 25 og produktet isoleres. Produktet kan fx renses ved destillation eller omkrystallisation. Man kan også gå frem på den måde at man foretager reduktionen ved hydrogenoverførsel, dvs anvendelse af en hydrogendonator, fx cyklohexen som hydrogenkilde. I dette tilfælde anvendes som opløsningsmiddelmedium cyklohexen eller en blanding af cyklohexen med et med hensyn til reaktionen inaktivt organisk opløsningsmiddel. Reduktionen udføres fortrinsvis i nærværelse af en metallisk katalysator, fx i nærværelse cif palladium eller raney-nikkel, ved en temperatur mellem 2o°C og systemets kogepunkt.
35 Udgangsforbindelsen med formel VII kan fremstilles analogt med den foran omtalte reaktion a) ved anvendelse af et vinylgrup-peholdigt i stedet for et ætylgruppéholdigt startmateriale.
DK 165059B
11
Forbindelserne med den almene formel I kan om ønsket på i og for sig kendt måde omdannes til syreadditionssalte eller kvaternære ammoniumsalte deraf. Til kvaterneringen kan anvendes ligekædede eller forgrenede lavere alkylhalogenider, lavere 5 alkenylhalogenider eller benzylhalogenider. Man kan også anvende ligekædede alkylsulfater. Reaktionen udføres fortrinsvis i et opløsningsmiddelmedium, fx i acetone, ætanol eller acetonitril ved opløsningsmidlets kogepunkt eller under tryk ved højere temperatur.
De som udgangsmaterialer anvendte forbindelser med de al-10 mene formler II og III kan fremstilles ved metoder der er kendt fra litteraturen, fx ved Friedel-Crafts-ketonsyntese.
Udgangsmaterialer med den almene formel IV kan vindes ved metoder der er kendt fra literaturen ud fra forbindelser med den almene formel V ved Grignardering.
Ϊ5 Udgangsforbindelserne med den almene formel VI er fx til gængelige ved ætinylering af de tilsvarende substituerede benzofenoner.
De ifølge opfindelsen fremstillede, farmakologisk virksomme forbindelser kan anvendes i . ' medicinen i form 20 af lægemiddelpræparater. Lægemiddelpræparaterne kan fremstilles ved at man oparbejder de omhandlede forbindelser med organiske eller uorganiske, faste eller flydende fysiologisk acceptable hjælpe- og bærestoffer. Præparaterne kan anvendes enteralt, parenteralt eller topisk . Som bærestoffer anvendes forbindelser 25 der ikke reagerer med de hidtil ukendte forbindelser. Egnede bærestoffer er fx vand, alkohol, gelatine, propylenglykol, planteolie, kolesterin, stivelse, mælkesukker, talkum, gummi og lignende i farmacien almindelige bærestoffer. Præparaterne kan steriliseres.
30 Lægemiddelpræparaterne kan desuden indeholde yderligere hjælpestoffer, fx konserveringsmidler, befugtningsmidler og emulgeringsmidler, stabilisatorer, opløsningsformidlere, til ændring af det osmotiske tryk egnede salte eller pufferstoffer samt lignende farmaceutisk værdifulde stoffer. Præparaterne 35 kan fremstilles på i og for sig kendt måde. Til fremstilling af injektionspræparater opløses de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser i form af syreadditionssalte eller kvaternære
DK 165059B
12 ammoniumsalte deraf i en for feberfremkaldende stoffer fri fysiologisk kog saltopløsning eller i dobbeltdestilleret vand, opløsningen kan evt. steriliseres og derefter fyldes i sterile ampuller.
5 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen forklares nærmere i det følgende ved hjælp åf nogle eksempler. (Forbindelser mærket (S), fremstillet i eksempel 1 og 4, er ikke omhandlede forbindelser. 'Eksempel 1 og 4 er henvisningseksempler).
10 Eksempel 1 2-amino-5-klor-g-ætylbenzhydrol (S)
Ud fra 9,7 g magniumspåner og 38,15 g ætylbromid tilberedes ætylmagniumbromid i 115 ml vandfri æter. Til den afkølede opløsning af Grignardforbindelsen dryppes 23,2 g 2-amino-5-klorbenzo-fenon i 35o ml vandfri æter, hvorunder man må passe på at temperaturen ikke kommer over -5°C. Ke akt ionsblandingen efteromrøres ved 0°C i yderligere 3o min. Efter reaktionens udløb, der kan følges ved tyndlagskromatografi, udhældes reaktionsblandingen 20 - - i en opløsning af ammoniumklorid i isvand. Den æteriske fase vaskes først med en natriumkloridopløsning og vaskes derpå neutral med vand hvorefter den tørres over natriumsulfat. Efter afdestillation af æteren vindes 18,3 g 2-amino-5-klor-a-ætyl- benzhydrol. Produktet omkrystalliseres fra n-heptan.
25 Smeltepunkt: 91,'5-92°C.
Beregnet for C15H16C1N0: C 68,83 H 6,16 Cl 13,55 N 5,35 Fundet: C 68,7o H 6,21 Cl 13,52 N 5,18%
Karakteristiske IR-bånd ved 7oo, 76o, 82o, 885, 32oo, 328o, 34oo cm”1.
30 UV-spektrum: λ *!^no1 215, 25o, 37o nm.
Eksempel 2 35 3-tr if luorme ty 1-g-ætylbenzhydrol (flumecinol, "Zixoryn")
Til det ud fra 13,6 g magniumspåner og 126 g 3-trif luorme ty 1-brombenzol i 182 ml vandfri æter fremstillede grignardreagens dryppes ved -lo°C 37,5 g propiofenon i 2oo ml vandfri æter. Reak-
DK 165059B
13 tionsblandingen efteromrøres ved 0°C i yderligere en time og koges derefter i 1 time under tilbagesvaling. Derefter afkøles blandingen atter til 0°C og grignardkomplekset sønderdeles med en lo%s vandig ammoniumkloridopløsning. Æterfasen fraskilles, vaskes neutral og 5 tørres over vandfrit natriumsulfat. Den efter afdestillation af æteren tilbageværende olie fraktioneres under vacuum. Der vindes 57,3 g produkt.
Kogepunkt: 106-108^/0,03 mmHg
Beregnet for C16H15F30: c 68,56 H 5,39 F 2o,34 10 Fundet: C 68,55 H 5,42 F 2o,l8%
Karakteristiske IR-bånd ved 7oo, 8oo, 76ο, lo8o, 112o, 1170, 132o, 34oo cm'1.
UV-spektrum: λ 259, 265, 271 nm.
iud-X
15 Eksempel 3 2,4-diklor-g-ætylbenzhydrol 19,4 g 2,4-diklor-a-ætynylbenzhydrol opløses i 2oo ml benzen og hydrogeneres efter tilsætning af 0,48 g 10%s palladium/kul.
20 Efter optagelse af den beregnede mængde hydrogen (efter ca. 60 min.) frafiltreres katalysatoren og benzenen afdestilleres. Råproduktet (16,1 g) destilleres under vacuum.
Kogepunkt: 136-138°C/0,1 mmHg
Beregnet for: C^H^ClgO: C 64,o7 H 5,o2 Cl 25,22 25 Pundet: C 64,21 H 5,13 Cl 25,41%
Karakteristiske IR-bånd ved 700, 77o, 880, 825, lo5o, lo95, 35oo cm'1. UV-spektrum: λ 254» 259» 264» 280 nm*
Ved tilsvarende valg af udgangsmaterialer fremstilles følgende forbindelser på analog måde: 30 3--] od-g-æty 1-benzhydro 1
Kogepunkt: 136-139°C/0,04 mmHg
Beregnet for C]_5Hi5J0: C 53,26 H 4,47 J 37,52
Fundet: C 53,11 H 4,71 J 37,44%
Karakteristiske IR-bånd ved 700, 765, 785, 34oo cm .
ci f-nti 35 UV-spektrum: λ max 253, 258 nm.
DK 165059B
14 3-kior-oc-ætylbenzhvdrol Kogepunkt: 124-125°c/0,02 mmHg
Beregnet for Ο,ςΗ,-ClO: C 7 3, o2 H 6,13 Cl 14,37 -L-5 r 79 η 6 28 Cl 14,36%
Pundet: c 72,87 « e>,^° 5 Karakteristiske IR-bånd ved 695, 7oo, 74o, 785, lo75, 34oo cm UV-spektrum: λ 255, 259, 274 nm.
Eksempel 4 10 4-brom-oc-ætylbenzhydrol (S) 29 g 4Tbron-a-vinylbenzhydrol opløses i 3oo ml benzen og i nærværelse af o,6 g lo%s palladium/aktivt kulstof hydrogeneres ved atmosfærisk tryk og stuetemperatur. Efter optagelse af den beregnede mængde hydrogen filtreres katalysatoren. Fra den klare 15 opløsning afdestilleres benzenen under nedsat tryk. Der vindes 29 g af en klar viskos olie.
Kogepunkt: 14o ° C/0,8 mmHg
Beregnet for C15H15BrO: C 61,87 H 5,19 Br 27,44
Fundet: C 62,06 H 5,25 Br 27,45% 20 Karakteristiske IR-bånd ved 7oo, 760, 820, 35oo cm-1.
UV-spektrum: λ 221, 253, 259, 269 nm.
Eksempel 5 25 2,5-dimetyl -ατ-ætylbenzhydrol 94,5 g 2,5-dimetyl-a-ætinylbenzhydrol opløses i 9oo ml metanol og til opløsningen sættes lo g af en 5%s på kalciumkarbonat opbygget palladiumkatalysator. Blandingen hydrogeneres til optagelse af den beregnede mængde hydrogen hvilket varer ca.
30 30-40 min. Derefter frafiltreres katalysatoren og filtratet ind dampes. Den krystallinske remanens omkrystalliseres fra n-heptan.
Der vindes 80,7 g produkt som smelter ved 38-39”c.
Beregnet for C17H2qO: C 84,95 H- 8,39
Fundet: C 85,lo H 8,59%
Karakteristiske IR-bånd ved 700, 760, 820, 880, 35oo cm”1.
35 FtOW
UV-spektrum: λ 270, 278 nm.
Claims (4)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af α-ætylsubstituerede benzhydrolderivater med den almene formel 10 R2 R1 L J OH t-.
15 R4 * ^ 4 2 hvor (i) R , R-3 og R4 hver betegner et hydrogenatom og R et halogenatom, eller 13 2 (ii) R og R hver betegner et halogenatom og R og 4 20. hver et hydrogenatom, eller 2 1 3 (iii) R betegner en trihalogenmetylgruppe og R , R 4 og R hver et hydrogenatom, eller 1 4 2 (iv) R og R hver betegner en metylgruppe, og R 3 og R hver betegner et hydrogenatom, 25 eller syreadditionsalte eller kvaternære ammoniumsalte deraf, kendetegnet ved at man a) omsætter en benzofenon med den almene formel
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved at reaktionen gennemføres i et opløsningsmiddelmedium.
2. R^ R ]_I OH _ 25. fi R CH 12 3 4 hvor R , R , R og R har de ovenfor angivne betydninger, eller 30 e) reducerer en α-vinylsubstitueret benzhydrolforbindelse med den almene formel R2 R1 1_i OH _ R3—(f —ft\ VII 35 y=/ ίη\=/ R4 Hh2 12 3 4 hvor R , R , R og R har de ovenfor angivne betydninger, hvorpå man omdanner en ved fremgangsnådevariant a), b) eller c) fremstillet forbindelse til en forbindelse med formlen I, og 5 hvorpå man om ønsket omdanner den ved en hvilken som helst af fremgangsmåderne a) til e) vundne forbindelse til et syreadditionssalt eller et kvaternært ammoniumsalt deraf, eller, såfremt forbindelsen er vundet i form af et syreadditionssalt, om nødvendigt frisætter basen derfra og om 10 ønsket omdanner den frie base til et kvaternært ammoniumsalt deraf.
2. R R Li 9 R-—fi \_C-CH0CH, III w 2 3 Å4 5 hvor R1, R2, R3 og R4 har de ovenfor angivne betydninger, med fenylmagniumhalogenid, eller 10 c) omsætter en grignardforbindelse med den almene formel 12 3 4 hvor R , R , R og R har de ovenfor angivne betydninger og X er et halogenatom, med propiofenon, eller 20 d) reducerer en forbindelse med den almene formel
2. R R i # 30 i· 12 3 4 35 hvor R , R , R og R har de ovenfor angivne betydninger, med en metalorganisk forbindelse der indeholder en ætylgruppe, fortrinsvis med et ætylmagniumhalogenid, eller b) omsætter en propiofenon med den almene formel DK 165059B
3, Fremgangsmåde ifølge krav 1d) eller 1e), k e n d e-15 tegnet ved at reduktionen foretages ved indføring af molekylært hydrogen i nærværelse af en katalysator, fortrinsvis i nærværelse af raney-nikkel eller af palladium, platin og/eller rutenium, der eventuelt er anbragt på en bærer.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1d) eller 1e), kendetegnet ved at reduktionen gennemføres med en hydrogendonor, fortrinsvis med cyklohexen, i nærværelse af en katalysator, fortrinsvis i nærværelse af raney-nikkel eller palladium, der eventuelt er anbragt på en bærer.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HURI521A HU168432B (da) | 1973-08-15 | 1973-08-15 | |
| HURI000521 | 1973-08-15 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK433574A DK433574A (da) | 1975-04-28 |
| DK165059B true DK165059B (da) | 1992-10-05 |
| DK165059C DK165059C (da) | 1993-02-22 |
Family
ID=11000932
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK433574A DK165059C (da) | 1973-08-15 | 1974-08-14 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af alfa-aetylsubstituerede benzhydrolderivater eller syreadditionssalte eller kvaternaere ammoniumsalte deraf |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4039589A (da) |
| JP (1) | JPS525507B2 (da) |
| AT (3) | AT336595B (da) |
| BE (1) | BE818801A (da) |
| BG (3) | BG24049A3 (da) |
| CA (1) | CA1037479A (da) |
| CH (3) | CH609958A5 (da) |
| CS (3) | CS190434B2 (da) |
| DD (1) | DD113742A5 (da) |
| DE (1) | DE2438399C3 (da) |
| DK (1) | DK165059C (da) |
| FI (2) | FI63012C (da) |
| FR (1) | FR2240725B1 (da) |
| GB (1) | GB1478185A (da) |
| HK (1) | HK81879A (da) |
| HU (1) | HU168432B (da) |
| IL (1) | IL45431A (da) |
| KE (1) | KE3006A (da) |
| MX (1) | MX5768E (da) |
| NL (1) | NL183718C (da) |
| PL (2) | PL95766B1 (da) |
| SE (1) | SE423537B (da) |
| SU (2) | SU660586A3 (da) |
| YU (3) | YU37300B (da) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE11770T1 (de) * | 1981-12-14 | 1985-02-15 | Sandoz-Erfindungen Verwaltungsgesellschaft M.B.H. | N,n,disubstituierte alkenamide und phenylaldenamide, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als pharmazeutika. |
| HU186656B (en) * | 1982-12-28 | 1985-09-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new benzhydryl-piperazine derivatives, acid additionak salts and pharmaceutical compositions containing them |
| HU189209B (en) * | 1982-12-28 | 1986-06-30 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt,Hu | Process for production of new 1-/amino-alkoxi-phenil/-1-phenil propanols, of their acide additioned and quaternary salts and medical preparatives consisting of such compounds |
| HU190053B (en) * | 1982-12-28 | 1986-08-28 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt,Hu | Process for the production of new 1,1-diphenyl-propanol-derivatives, as well as of therapeutic preparations containing them |
| HU190434B (en) * | 1982-12-28 | 1986-09-29 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar,Rt,Hu | Process for the production of 3-trifluor-methyl- and 2,5-dimethyl-4'-hydroxy-alpha-ethyl-benzhydrol,as well as of therapeutci preparations containing them |
| HU186655B (en) * | 1982-12-28 | 1985-09-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new piperidine derivatives, acid additional salts and quaternary salts and pharmaceutical compositions containing them |
| HU187204B (en) * | 1982-12-28 | 1985-11-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new diethyl-amino-alkoxy-benzhydrol derivatives, acid additional salts, and quaternary salts and pharmaceutical compositions contatining them |
| HU187205B (en) * | 1982-12-28 | 1985-11-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing new derivatives of amni-ethoxy-benzyl-alcohol and salts thereof further pharmaceutical compositions containing such compounds |
| HU187208B (en) * | 1982-12-28 | 1985-11-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for production of new dialcil-amino-alcoxi-benzoalcohole derivates, their acid additional and quaterner soils and medical preparates consisting of them |
| HU191966B (en) * | 1984-10-25 | 1987-04-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Fodder additive and process for producing same |
| KR100327100B1 (ko) * | 1998-04-29 | 2002-03-06 | 최현식 | 간 보호 및 치료용 디하이드록시페닐 유도체 |
| US6693126B2 (en) | 2000-10-27 | 2004-02-17 | Choongwae Pharm. Co., Ltd. | Dihydroxyphenyl derivatives for hepatoprotection and treatment of liver diseases |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2430586A (en) * | 1945-07-26 | 1947-11-11 | Sherwin Williams Co | Dihalophenyl alkyl carbinol pesticides |
| US3106587A (en) * | 1959-12-17 | 1963-10-08 | Koninklijke Pharma Fab Nv | 2-trifluoromethyldi-phenylcarbinol |
| US3169962A (en) * | 1963-02-28 | 1965-02-16 | Olin Mathieson | Benzhydryl ethers of 10-(hydroxyethylpiperazinopropyl) phenothiazines |
| FR1507192A (fr) * | 1966-08-26 | 1967-12-29 | Roussel Uclaf | Nouvelles aryl allylsulfones et procédé de préparation |
-
1973
- 1973-08-15 HU HURI521A patent/HU168432B/hu unknown
-
1974
- 1974-08-07 IL IL45431A patent/IL45431A/xx unknown
- 1974-08-08 US US05/495,847 patent/US4039589A/en not_active Expired - Lifetime
- 1974-08-09 DE DE2438399A patent/DE2438399C3/de not_active Expired
- 1974-08-09 GB GB3523674A patent/GB1478185A/en not_active Expired
- 1974-08-09 AT AT656174A patent/AT336595B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-08-09 SE SE7410243A patent/SE423537B/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-08-13 CS CS745678A patent/CS190434B2/cs unknown
- 1974-08-13 CS CS772608A patent/CS190450B2/cs unknown
- 1974-08-13 BE BE147568A patent/BE818801A/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-08-13 BG BG030787A patent/BG24049A3/xx unknown
- 1974-08-13 FI FI2401/74A patent/FI63012C/fi active
- 1974-08-13 FR FR7428085A patent/FR2240725B1/fr not_active Expired
- 1974-08-13 BG BG030786A patent/BG24225A3/xx unknown
- 1974-08-13 BG BG027482A patent/BG25068A3/xx unknown
- 1974-08-13 CS CS772607A patent/CS190449B2/cs unknown
- 1974-08-14 NL NLAANVRAGE7410904,A patent/NL183718C/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-08-14 DD DD180498A patent/DD113742A5/xx unknown
- 1974-08-14 DK DK433574A patent/DK165059C/da not_active IP Right Cessation
- 1974-08-14 PL PL1974183451A patent/PL95766B1/pl unknown
- 1974-08-14 YU YU2226/74A patent/YU37300B/xx unknown
- 1974-08-14 CH CH1112374A patent/CH609958A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-08-14 CA CA207,019A patent/CA1037479A/en not_active Expired
- 1974-08-14 PL PL1974192856A patent/PL96704B1/pl unknown
- 1974-08-14 SU SU742056566A patent/SU660586A3/ru active
- 1974-08-15 MX MX746844U patent/MX5768E/es unknown
- 1974-08-15 JP JP49092893A patent/JPS525507B2/ja not_active Expired
-
1976
- 1976-03-22 AT AT208476A patent/AT340908B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-03-22 AT AT208576A patent/AT339290B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-04-23 SU SU762349103A patent/SU649306A3/ru active
-
1978
- 1978-10-04 CH CH1032178A patent/CH615410A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-10-04 CH CH1032078A patent/CH615409A5/de not_active IP Right Cessation
-
1979
- 1979-11-29 KE KE3006A patent/KE3006A/xx unknown
- 1979-11-29 HK HK818/79A patent/HK81879A/xx unknown
-
1980
- 1980-12-15 YU YU3164/80A patent/YU42369B/xx unknown
- 1980-12-15 YU YU3163/80A patent/YU42368B/xx unknown
-
1982
- 1982-04-06 FI FI821209A patent/FI73961C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1041083A (fr) | Esters des 21-thiol-steroides_ | |
| EP0001727B1 (fr) | Nouveaux dérivés du phényl-4-(trichloro-2',2',2'-éthoxycarboxamido)-2-thiazole utiles comme médicaments, compositions pharmaceutiques les contenant et leur procédé de préparation | |
| DK165059B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af alfa-aetylsubstituerede benzhydrolderivater eller syreadditionssalte eller kvaternaere ammoniumsalte deraf | |
| FR2508798A1 (fr) | Derives anthraquinoniques pour le traitement des arthrites | |
| US4094908A (en) | Alpha-substituted benzhydrol derivatives | |
| EP0003445B1 (fr) | Dérivés d'aza-1 bicyclo(2,2,2)octane, leur procédé de préparation et produits intermédiaires, et médicaments les contenant | |
| TW418195B (en) | 2-thioxo-imidazolidin-4-one derivatives | |
| RU2105000C1 (ru) | Натриевая соль [поли-(2,5-дигидрокси-фенилен)]-4-тиосульфокислоты как регулятор метаболизма клетки и способ ее получения | |
| CN101980999A (zh) | 用于经皮药物递送系统的具有有效稳定性的托特罗定酸式盐 | |
| JPH10510528A (ja) | 骨関節炎を治療するためのジクロフェナック及びトリベノサイドの併用 | |
| JP2005514352A6 (ja) | 自己免疫疾患の治療法 | |
| US6469064B2 (en) | Materials and methods for the treatment of depression | |
| FI69629B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbart 1718-dehydroapovinkaminol-3',4',5'-trimetoxibensoat och syr aaditionssalter daerav samt mellanprodukt vid foerfarandet | |
| AU2001255654A1 (en) | Materials and methods for the treatment of depression | |
| CZ20021433A3 (cs) | Proléčivo na bázi 6-methoxy-2-naftyloctové kyseliny | |
| JPH0788369B2 (ja) | ブチロラクトン誘導体、その製造方法およびその用途 | |
| FR2492821A1 (fr) | Derives de la pyrimidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant | |
| WO2022022472A1 (zh) | 烟酰胺核苷芳甲酸酯类化合物及其组合物的用途以及化合物晶型 | |
| KR840002303B1 (ko) | 옥사졸린의 제조방법 | |
| JPH0759515B2 (ja) | アルド−スリダクタ−ゼ阻害剤 | |
| US20100168092A1 (en) | Pharmaceutical composition with anti-diabetic action | |
| JPS6119632B2 (da) | ||
| KR860001862B1 (ko) | 디알카노일옥시벤질리덴 디알카노에이트의 제조방법 | |
| FR2566661A1 (fr) | Methode pour dissoudre la griseofulvine en vue de preparer une solution de cette substance pour applications locales, qui soit chimiquement stable et douee d'activite biologique | |
| MC2104A1 (fr) | Bis-phenethanolamines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |