JPH10510528A - 骨関節炎を治療するためのジクロフェナック及びトリベノサイドの併用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ジクロフェナックナトリウム及びトリベノサイド、またはより一般的には、（ｉ）軟骨細胞に作用する化合物と（ii）軟骨細胞マトリクッスの水含量を減らす化合物は、骨関節炎の治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 骨関節炎を治療するためのジクロフェナック及びトリベノサイドの併用技術分野 この発明は、骨関節炎（ＯＡ）治療に使用する組成物に関するものである。背景技術 骨関節炎治療のための多くの薬剤が知られているが、一般にそれらの効果は小 さく、特に副作用を避けようとした場合はそうである。このタイプの公知の薬剤 は、ジクロフェナック（ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ）ナトリウムがある。 正常な関節軟骨（ヒトばかりでなくネズミも同様）において、軟骨細胞にモノ アミンオキシダーゼが、ミトコンドリアに正に分布していることが見出されてい る。マウスにおいてその自然な病状の進行の期間、これらの小粒は徐々に大きく なり、次いで破裂するようになり、モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）活性は、 細胞膜を通過してかつその軟骨細胞を囲むマトリックス内部にさえ配分されるよ うになる。このことはチャンバーズら（Ｉｎｔ．Ｊ．Ｅｘｐ．Ｐａｔｈ．７３： １１５−１２３（１９９２））により記載されている。かれらは、中央部軟骨の ＭＡＯ活性をジクロフェナックで処理しないマウス中の（正常な）側部軟骨のＭ ＡＯ活性及びジクロフェナックで処理した同ＭＡＯ活性に対するものとして記載 している。 これらの発見から予見されることは、次のようなことであった。循環している 薬理学的に活性な例えば、アドレナリンのようなアミン類は、ミトコンドリア内 部のＭＡＯにより解毒されて正常な軟骨細胞に入る。そのような解毒は、ＭＡＯ 活性により生じたＨ₂Ｏ₂を除去するため、ＭＡＯとその補酵素ＦＡＤ（フラビン アデニンジヌクレオチド）との会合及びペルオキシダーゼの近接的存在の両者を 必要とするものである。ＭＡＯが軟骨のマトリックスに現れたとき、その機能を 発揮することは望ましいことではない。なぜなら、（ｉ）ＭＡＯはその補酵素（ ＦＡＤ）から途絶されるかもしれないし、かつ（ii）もし作用を発揮するならば 、そのマトリックスを障害するＨ₂Ｏ₂を生じるであろうからである。 マウスにジクロフェナックナトリウムを与えると、骨関節炎性の高い軟骨にお いてＭＡＯの局在が顕著に改善された。その一般細胞質またはマトリックス内に 活性は見られなかった。 ジクロフェナック分子が分裂しモノアミンとなり、このモノアミンはその関連 酵素の弱い基質となり、かつＭＡＯ活性の競合インヒビターとしての機能を発揮 することが示唆された。しかしながら、ジクロフェナックナトリウムはこれらマ ウスのＯＡの進行を止めなかった。 ジクロフェナックナトリウムは、フェナミック・アシッドに関連するものであ る。フェナミック・アシッド誘導体は、特にシクロオキシゲナーゼおよび／また は５−リポキシゲナーゼ系に影響を与える抗炎症剤として使用されている（ＵＳ −Ａ−５１１４９５８参照）。発明の要旨 本発明は２つの影響、即ち、細胞因子及び細胞外因子がＯＡの進行に含まれる ことを前提としている。前者は例えば、ジクロフェナックナトリウムまたはそれ と同一の効果を有する他の化合物により改善され、後者、即ち、マトリックスの 水腫は例えば、トリベノサイド（ｔｒｉｂｅｎｏｓｉｄｅ）またはそれと同一の 効果を有する他の化合物により改善される。上記前提が正しいかそうでないかは 、ジクロフェナックの投与が少なくとも９／１０のマウスが重いＯＡとなり、上 記両薬剤の投与が７／９のマウスにＯＡの症状が現れなかったという実験事実に 基づくものである。 本発明による組成物は、各々、軟骨細胞に作用する化合物および軟骨細胞マト リックスの水含量を減らす化合物からなる。これらの化合物は同時または連続し て、ＯＡの治療または予防に用いられる。 発明の記載 本発明に用いられる該２つの活性な成分は、混合物または独立なものとして、 キットの形態で、同時、別々または連続した患者への投与のため構成される。各 々の化合物は、経口、非経口または局所的な投与のために、生理的に許容な固体 、半固体または液体の賦形剤と共に構成される。その所望の投与経路に依存して 、任意の種々のキャリアーが使用される。そのような物質の例は、当業者におい て周知なものであり、タルクのような粉末、及び水性キャリアーを包含する。そ のような組成物は、公知の仕様、例えば、錠剤、溶液、懸濁液、アンプル、カプ セルまたは他の単位ドースとして構成される。例えば、ジクロフェナックナトリ ウムは、すでに２５、５０及び７５ｍｇの錠剤が利用されている。 各々の活性成分の量は、所望の治療が有効であるように与えられる。各々の化 合物は、１〜２０００ｍｇ／日の量で与えられるが、これは単なる指標であり、 例えば、患者の年齢、健康状態及び体重等の諸因子、及び治療中の病気の重篤度 に応じて医師の参加により、その投与量は適宜選択され得る。一般に、各々の活 性成分の好適な投与量が簡単に決定される。 本発明の組成物は、ヒトおよび犬、猫及び馬などの家畜における骨関節炎の治 療の使用に好適である。 本発明は詳細にはジクロフェナック、及び他のフェナミック・アシッド誘導体 のシリーズを含む好適な物質の使用に関連して記述されるが、というのもこれら は全て２つのベンゼン環の間に関連した窒素原子を有しているからである。オキ シカム類（Ｏｘｉｃａｍｓ）は、ピロキシカム（ｐｉｒｏｘｉｃａｍ）と同様に この範疇に入る。基本的には、一般式Ｒ₁−ＮＨ−Ｒ₂を有するどんな化合物も候 補になり得る。それは、その化合物の毒性及びいかに容易にＲ₁またはＲ₂が除去 されてモノアミンオキシダーゼの擬基質になるかに依存する。（「擬基質」とは 酵素に結合するが、しかしそれによりゆっくり酸化されるだけか、または全く酸 化されないものである。）。基本的には、この概念は分子単独または分子の小さ な断片としてモノアミンオキシダーゼの弱い基質となるであろう芳香族アミンを 生成するものであれば任意の分子に適用される。 同様に、トリベノサイド（グリベノール（ｇｌｙｖｅｎｏｌ））のバイオログ （ｂｉｏｌｏｇｕｅｓ）、例えば、かさのある置換基を有した糖ヌクレアス（ａ ｓｕｇａｒ ｎｕｃｌｅｕｓ）を基本とした類似の化合物が使用される。 該細胞外因子はロスにより記述されたように定量干渉顕微鏡により研究された （「細胞生物学者のための位相差及び干渉顕微鏡」アーノルド：ロンドン、ｐ． ３６（１９６７））。この方式の顕微鏡は、研究者にある切片または細胞の選択 領域における単位領域（Ｃｓ）当たりの乾燥量の計測を可能にするものである。 従ってこの計測は、水含量の評価（Ｃｗ）を可能にするものである。 Ｃｗ＝１００−０．７５Ｃｓ このような定量的な顕微鏡干渉計の計測は、これらマウスの影響された中央部 軟骨における乾燥量濃度は、影響されない側部軟骨の同濃度より極めて少ないこ とを示した（Ｃｈａｍｂｅｒｓら、１９９２）。後者の水含量は骨関節炎になら ない傾向のＣＢＡマウスの脛骨の中央部軟骨及び側部軟骨の両者にほぼ同量であ った。 ジクロフェナックナトリウムを与えたＳＴＲ／ＯＲＴマウスは、単位領域当た りの乾燥量に影響はない（従って、その水含量についても影響はない）。しかし ながら、一方、トリベノサイドをマウスに与えると、中央部軟骨の乾燥量含量が 顕著に増加し、その単位領域当たりの乾燥量はこれらのマウスの側部軟骨の同乾 燥量とほとんど等しくなるか、ＣＢＡマウスの各々の軟骨と等しくなる（表１） 。他方、このような投与は、ＭＡＯ活性の上述したような局在を改善することは なかった。次いで、マウスにジクロフェナックナトリウム及びトリベノサイドを 与えたところ、そのようなマウスの中央部軟骨は、該水含量及び該ＭＡＯ活性の 両者ともに「正常」、即ち、側部軟骨の該活性と等しかった。このような３つの 独立した実験において、この処置の結果は、この集団及びこの年齢のＳＴＲ／Ｏ ＲＴマウスの９／１０は軟骨を障害し、このように処置された２／７にのみ障害 が認められなかった。結果を表１に示した。即ち、種々処置後のＳＴＲ／ＯＲＴ マウス脛骨のプラトーの軟骨マウスにおけるμｍ当たりの乾燥量を示した。３匹 のマウスは、ジクロフェナック（ＤＣ）単独で処置され、４匹はトリベノサイド （Ｔｂ）単独で処置され、かつ４匹はその両者（Ｄｆ＋Ｔｂ）で処置された。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，Ｕ Ｇ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｃ Ａ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，Ｍ Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ (72)発明者 ビテンスキー，ルシール イギリス国 ティー・ダブリュー９ １ユ ー・ダブリュー サレー，リッチモンド, シーン・パーク 38

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．骨関節炎の治療において同時、別々または連続した使用のための（ｉ）軟 骨細胞に作用する化合物と（ii）軟骨細胞マトリクッスの水含量を減らす化合物 からなる、組み合わせた調製品としての組成物。 ２．治療使用のための、請求項１記載の（ｉ）及び（ii）の化合物の混合物、 及び生理的許容キャリアーからなる組成物。 ３．化合物（ｉ）がジクロフェナックナトリウムであることを特徴とする請求 項１または２記載の組成物。 ４．化合物（ii）がトリベノサイドであることを特徴とする前記請求項の何れ かに記載の組成物。 ５．（ｉ）軟骨細胞に作用する化合物と（ii）軟骨細胞マトリクッスの水含量 を減らす化合物との各々の有効量を骨関節炎患者に投与することからなることを 特徴とする骨関節炎患者の治療方法。 ６．化合物（ｉ）がジクロフェナックナトリウムであることを特徴とする請求 項５記載の方法。 ７．化合物（ii）がトリベノサイドであることを特徴とする請求項５記載の方 法。