CN112138015B - 三苄糖苷在治疗微循环障碍引起的皮肤疾病中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了三苄糖苷在治疗微循环障碍引起的皮肤疾病中的新用途，以三苄糖苷为活性成分的药物在治疗微循环障碍引起的皮肤疾病方面具有较好的疗效，能够显著改善患者症状，为预防和治疗微循环障碍引起的皮肤疾病提供了新思路。

Description

三苄糖苷在治疗微循环障碍引起的皮肤疾病中的应用

技术领域

本发明涉及皮肤病药物技术领域，具体是三苄糖苷在治疗微循环障碍引起的皮肤疾病中的应用。

背景技术

微循环是供血微小动脉与微小静脉之间毛细血管中的血液循环，它包括供血微小动脉端、微小静脉端、微小毛细淋巴管端和机体组织管道内的体液循环，主要功能是进行供血微小动脉中的血液、组织细胞以及细胞间隙的组织间液、微小淋巴管盲端之间的物质交换。微循环障碍的实质是细胞复制所需要的营养物质供应缺乏及细胞自身代谢废物运输受阻，一定基数的动脉毛细血管阻塞而引发的局部微循环障碍发生后，当遇到病原微生物侵袭时，必将导致机体组织器官炎症的发生发展。细胞营养物质供应缺乏时，会导致微循环场所周围的正常组织细胞因获得不了充足的营养物质而无法进行正常的细胞生命活动，如细胞无法高效代谢葡萄糖为人体供能、无法合成各种激素与酶、以及无法进行新细胞的复制等。

微循环障碍发生在皮肤器官时，皮肤器官产生的变态反应，如皮肤红肿、皮炎、湿疹、离心性环状红斑等。其中，离心性环状红斑是一种病因不明的慢性反复发作的环状红斑性皮肤病，多数认为是由各种原因引起的变态反应所致，可能与真菌感染、昆虫叮咬、皮炎、过敏、自体免疫缺陷、恶性肿瘤及服用某些药物等因素有关。皮损好发于四肢、躯干、臀部、股内侧等部位，手足很少累及。初起为单发或多发的风团样红色丘疹，逐渐向外扩大，中央消退，形成环形或多环形，边缘隆起，表面有细小鳞屑，伴轻度痒感，低热。皮疹逐渐离心性扩大，甚至多个红斑发生融合，有的皮损直径可达10cm。大多数病人皮损可在数周后自行消退，但易反复发作；少数病人旧的皮损消退，新的皮损相继出现，症状时轻时重，反复发作数月，甚至数年。该病可发生于任何年龄，但多见于青壮年，好发于3-10月份，尤以夏季为多，无种族特异性，病程时间跨度4周-34年，平均病程11个月，严重影响患者生活质量。目前，对于该病主要是对症治疗，使用抗组胺药、维生素C、钙剂、抗生素或抗真菌药物等，局部可外用止痒剂或糖皮质激素软膏；病情顽固者可系统性使用小剂量糖皮质激素，但停药后易复发。寻找能够有效治疗离心性环状红斑或减轻患者症状的治疗方法已经成为当务之急。

微循环障碍发生在头部皮肤器官时，可能会引起头发干枯、分叉、脆弱、没有光泽、脱发、皮屑过多、白发等，其中，脱发分为正常脱发和病理性脱发。正常脱落的头发都是处于退行期和休止期的毛发，进入生长期的毛发能够与进入退行期保持动态平衡。病理性脱发是指头发异常或过度地脱落，其原因有很多，头部皮肤微循环出现障碍是其中之一。毛基质长时间得不到营养供给逐渐萎缩，毛囊变得干瘪，毛孔放大，发根不固，稍有外力就会脱落。毛囊长期得不到营养供应，自身又不足以长出新发，最终进入休止期、假死期，最终真死。针对毛囊营养问题，一般常用治疗药物为米诺地尔，此药属于外用药物，使用过程较麻烦且需要对用量和用时准确掌握，部分患者存在过敏现象。此外，米诺地尔属于血管扩张药物，患者可能会出现血压过低、心跳加快、兴奋、头晕等心血管疾病症状。为此，找到一款副作用小且使用方便的药物是脱发患者的强烈需求。

三苄糖苷(Tribenoside,TBS)，即乙基-3,5,6一三苄氧基-D一吠喃葡萄糖苷，由两种光学异构体α体(α-乙基一3,5,6-三苄氧基一D-呋喃葡萄糖普苷)和β体(β一乙基一3,5,6一三苄氧基一D-呋喃葡萄糖苷)组成的混合物。它具有抗炎、抗毒素、增强毛细血管韧力、保护创伤组织并促使其愈合的作用及较弱的镇痛作用，与神经鞘氨醇合用可预防性地对抗革兰氏阴性及阳性菌。该药于上世纪50年代发现并合成，于1999年由日本首先开发为治疗痔疮的口服药物，由于其具有极强的脂溶性，易于被小肠吸收，药物利用率较高，故其临床疗效较其它同类药物有很大提高。

目前，国内仅有一篇三苄糖苷授权发明专利，公告号为CN103588829B。该发明专利涉及三苄糖苷的合成工艺。Kalbhen.D.A等人发表关于三苄糖苷抗炎方面的作用，但是关于三苄糖苷在治疗微循环障碍引起的皮肤疾病中的应用，还未见报道。

发明内容

针对现有微循环障碍引起的皮肤疾病治疗过程中存在的问题，本发明提出三苄糖苷在治疗微循环障碍引起的皮肤疾病中的应用，以及以三苄糖苷作为唯一活性成分的治疗药物。

本发明的第一个目的，保护三苄糖苷的一种新用途，即其在治疗微循环障碍引起的皮肤疾病中的应用。所述微循环障碍引起的皮肤疾病包括皮肤炎症、离心性环状红斑、黄褐斑、老年斑、湿疹，以及头部皮肤微循环障碍引起的干枯、分叉、脆弱、无光泽、脱发、皮屑过多、白发。

本发明的第二个目的，保护一种治疗微循环障碍引起的皮肤疾病的药物，该药物以三苄糖苷作为其活性成分。除此之外，还包括药学上可接受的载体。

“药学上可接受”是指并非在生物学上或其它方面实质上不希望的物质，即可将该物质给药于个体，而不会导致任何实质上不希望的生物影响或以有害的方式与包含该物质的组合物的任何组分相互作用。

“载体”也被称为“赋形剂”，包括药剂学中的任何常用赋形剂，并应基于相容性和希望的剂型的释放分布性质来选择。示例性载体物质有增溶剂、表面活性剂、助悬剂、增塑剂、遮光剂、乳化剂、粘合剂、崩解剂、填充剂、稳定剂、润滑剂、湿润剂、稀释剂等。

药学上可接受的载体有阿拉伯胶、明胶、大豆油、聚乙二醇类、羟丙甲纤维素、乙基纤维素、二氧化钛、三氧化二铁、甘油、氯化钠、磷酸三钙、磷酸氢二钾、硬脂酰乳酸钠、角叉菜胶、甘油单酯、甘油二酯、预胶化淀粉等。

上述药物或药物组合物可以为本领域各种常规剂型，可以为水溶液、非水溶液或混悬液；较佳的，为固体、半固体或液体的形式；更佳的，为粉剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、丸剂、溶液、悬浮液、注射液等。

上述药物或药物组合物的给药途径较佳的为注射给药或口服给药，其中注射给药较佳的包括静脉注射、肌肉注射、腹腔注射、皮内注射或皮下注射等途径。

本发明公开了三苄糖苷在治疗微循环障碍引起的皮肤疾病中的新用途，以三苄糖苷为活性成分的药物在治疗微循环障碍引起的皮肤疾病方面具有较好的疗效，能够显著改善患者症状，为预防和治疗微循环障碍引起的皮肤疾病提供了新思路。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步详细的说明。本发明的实施例是为了示例和描述起见而给出的，而并不是无遗漏的或者将本发明限于所公开的形式。很多修改和变化对于本领域的普通技术人员而言是显而易见的。选择和描述实施例是为了更好说明本发明的原理和实际应用，并且使本领域的普通技术人员能够理解本发明从而设计适于特定用途的带有各种修改的各种实施例。

实施例1三苄糖苷在治疗离心性环状红斑中的临床应用

一、验证

1、试验对象与分组

入组离心性环状红斑患者80例，其中男62例，女18例，年龄40-76岁，平均年龄58.3±7.4岁。随机分为A、B两组。

设定A组为三苄糖苷治疗组，男32例，女8例，年龄40-67岁，平均年龄57.0±3.5岁，病程10个月-7年，平均病程4.8±0.7年。

设定B组为常规治疗组，男30例，女10例，年龄51-76岁，平均年龄为64.6±5.1岁，病程1.1年-10年，平均病程5.2±1.1年。

两组患者之间的病程、症状轻重程度基本一致，无显著差异，具有可比性。

2、药物及用药剂量

⑴药物

①氯雷他定胶囊(南京圣和药业股份有限公司，国药准字H20041658)

②醋酸地塞米松片(上海世康特制药有限公司，国药准字H12020686)

③三苄糖苷胶囊(天藤制药有限公司)

⑵用药剂量

氯雷他定胶囊：一日1次，一次1粒(10毫克)；

醋酸地塞米松片：成人开始剂量为一次0.75-3.00mg(1-4片)，一日2-4次；维持量约一日0.75mg(1片)；

三苄糖苷胶囊：一日3次，一次1粒(200毫克)。

3、治疗方法

A组口服三苄糖苷胶囊，200-600mg/d，治疗疗程为1周；

B组进行常规治疗，具体包括给予患者口服氯雷他定胶囊，一次10mg，1次/d，口服醋酸地塞米松片，第一天1.5mg/次，一日三次，第二天开始一次0.75mg，1次/d，治疗疗程为1周。

4、观察指标及方法

⑴显效：患者临床症状得到控制，瘙痒疼痛缓解明显，患者睡眠质量提升，精神状态正常；

⑵有效：患者临床症状有所缓解，瘙痒疼痛稍有缓解，睡眠质量相对保证；

⑶无效：患者临床症状和体征无改善，瘙痒疼痛仍持续，睡眠质量不能保证，精神状态不佳。

5、统计学方法

所有数据均应用SPSS 12.0统计学软件进行分析，采用t检测或X²检测，等级性资料数据采用等级相关等统计学方法，以p＜0.05为差异有统计学意义。

二、结果

1、两组临床疗效比较：A组总有效率为65％，B组总有效率为45％，两组有效率差异有统计学意义(p＜0.05)，具体结果见表1。

表1

2、两组临床症状积分比较

A组治疗前临床症状积分为(19.23±1.59)分，B组为(19.74±1.43)分，差异无统计学意义(p＞0.05)。

治疗后，A组积分(10.77±1.50)分，B组(14.91±1.73)分，两组积分均低于治疗前，且差异有统计学以及(p＜0.05)。

治疗后A组积分明显低于B组，差异有统计学意义(p＜0.05)。

3、结论

对离心性环状红斑患者给予三苄糖苷进行治疗，治疗A组的疗效显著高于对照B组，表明三苄糖苷可治疗离心性环状红斑患者的病情，改善临床症状、瘙痒疼痛等全身症状，提高睡觉质量，改善精神状态，可以提高患者的生活质量，具有广泛的应用价值。

实施例2三苄糖苷在治疗脱发中的临床应用

一、验证

1、试验对象与分组

入组脱发患者200例，随机分成5组，分别编号1-5。每组40例，其中男20例，女20例，年龄25-55岁。每组40例患者中30例轻度-中度脱发。

2、试验方法

⑴编号1-2的试验组，患者按照以下药物服用剂量给药：

①三苄糖苷胶囊一日3次，一次1粒(200mg)

②保法止(非那雄胺片)每天1次，1次1片(1mg)

⑵编号3-4的试验组，成员按照以下药物服用剂量给药：

保法止(非那雄胺片)每天1次，1次1片(1mg)

⑶编号5的空白组，不服用药物，其他与试验组一样

试验期间，所有患者使用试验用的药物外，不使用其他防治脱发的药物或产品。

3、试验结果

在编号1-5的试验组患者头部脱发处，选取面积为3cm×3cm的检测区域，采用毛囊毛发分析仪，在第0、1、2、3、4、6个月时，对患者检测区域进行有效毛囊密度检测，结果参见表2。

表2

从表2可以看出，编号1-2的试验组在使用三苄糖苷胶囊与保法止组合治疗后的第3个月，其有效毛囊密度明显增加，而后随着使用时间的不断增加，有效毛囊密度也在不断增加，从第4个月开始基本上达到正常人有效毛囊密度；编号3-4的试验组单独使用保法止治疗，其有效毛囊密度也随着使用时间的不断增加而增加，但未能达到正常值。实施例2例证了三苄糖苷具有防治脱发的功效。

总结：微循环障碍的本质是毛细血管中的血液循环障碍，毛细血管阻力的变化可能是由于血管内血小板机制障碍引起的。血小板具有六大作用机制，包括收缩血管、形成血栓、凝血、释放抗纤溶因子、营养和支持毛细血管内皮、促进血液循环。经验证，三苄糖苷通过增强血小板活性作用，从而增加毛细血管抵抗力，达到促进血液循环目的；三苄糖苷还可能影响皮肤胶原蛋白或毛细血管支持性结缔组织的黏多糖，从而达到修复毛细血管作用，这可能是毛细血管抵抗力变化的一种有效机制。此外，Jaques和Schar等人已证明三苄糖苷具有强大的抗炎特性。促肾上腺皮质激素的烷基脯氨酰衍生物具有诱导组胺释放作用，M.Rüegg&R.Jaques等人证明了三苄糖苷能够非常有效抑制地这类化学物质诱导的组胺释放。

由于都因微循环障碍引发，其发病机理相类似，本发明对于微循环障碍发生在头部皮肤器官以及其它皮肤器官时，引发的皮肤炎症、离心性环状红斑、黄褐斑、老年斑、湿疹，以及头部皮肤微循环障碍引起的干枯、分叉、脆弱、无光泽、皮屑过多、白发，不再一一例举。

显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域及相关领域的普通技术人员在没有作出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都应属于本发明保护的范围。

Claims (2)

1.三苄糖苷在制备治疗微循环障碍引起的皮肤疾病中的药物应用，其特征在于，所述微循环障碍引起的皮肤疾病是指皮肤毛细血管血液循环发生障碍引发的疾病，所述皮肤毛细血管血液循环发生障碍引发的疾病为离心性环状红斑。

2.三苄糖苷与非那雄胺的组合在制备治疗微循环障碍引起的皮肤疾病中的药物应用，其特征在于，所述微循环障碍引起的皮肤疾病是指皮肤毛细血管血液循环发生障碍引发的疾病，所述皮肤毛细血管血液循环发生障碍引发的疾病为脱发。