CZ301282B6 - Farmaceutická smes fenofibrátu a koenzymu Q10 pro lécení endotelové dysfunkce - Google Patents

Farmaceutická smes fenofibrátu a koenzymu Q10 pro lécení endotelové dysfunkce Download PDF

Info

Publication number
CZ301282B6
CZ301282B6 CZ20031148A CZ20031148A CZ301282B6 CZ 301282 B6 CZ301282 B6 CZ 301282B6 CZ 20031148 A CZ20031148 A CZ 20031148A CZ 20031148 A CZ20031148 A CZ 20031148A CZ 301282 B6 CZ301282 B6 CZ 301282B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
ppar
ubiquinone
activator
fenofibrate
pharmaceutical composition
Prior art date
Application number
CZ20031148A
Other languages
English (en)
Inventor
Watts@Gerald
Playford@David
Original Assignee
Fournier Laboratories Ireland Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from AUPR1038A external-priority patent/AUPR103800A0/en
Priority claimed from AUPR3424A external-priority patent/AUPR342401A0/en
Application filed by Fournier Laboratories Ireland Limited filed Critical Fournier Laboratories Ireland Limited
Publication of CZ301282B6 publication Critical patent/CZ301282B6/cs

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12Ketones
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12Ketones
    • A61K31/122Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06Antihyperlipidemics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06Free radical scavengers or antioxidants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/08Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06Antiarrhythmics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12Antihypertensives
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Smes aktivátoru peroxisomovým proliferátorem aktivovaného receptoru (PPAR) a ubichinonu a použití této smesi pri lécení a/nebo prevenci poruch, jejichž charakteristickým znakem je endotelová dysfunkce, jako je kardiovaskulární onemocnení, mrtvice a infarkt myokardu. Ve výhodném provedení je ubichinonem koenzym Q10 a uvedeným aktivátorem PPAR je aktivátor PPAR.alfa. nebo aktivátor PPAR.gama..

Description

Farmaceutická směs fenofibrátu a koenzymu Q10 pro léčení endotelové dysfunkce
Oblast techniky
Předmětný vynález se týká směsí aktivátoru peroxisomovým proliferátorem aktivovaného receptoru (PPAR z anglického „peroxisome proliferator-activated receptor“) a ubichinonu a použití této směsi při léčení a/nebo prevenci poruch Jejichž charakteristickým znakem je endotelová dysfunkce Jako je kardiovaskulární onemocnění, mrtvice a infarkt myokardu.
io
Dosavadní stav techniky
Výskyt kardiovaskulárních onemocnění roste jak v rozvinutých, tak v rozvojových zemích. Tento růst souvisí se stále častějším výskytem diabetů a obezity a dalších kardiovaskulárních rizikových faktorů, do jejichž skupiny spadá hypercholesterolemie, hypertenze a kouření. Všem uvedeným chorobným stavům je společný mechanismus vaskulámí abnormality, který se označuje jako endotelová dysfunkce (viz publikace Rubanyi, G. M., „The role of endothelium in cardiovascular homeostasis and diseases“, J. Cardiol. Pharmacol., 1993,22 (suppl. 4), 51-514.
Oxid dusnatý (NO) je chemicky nestabilní sloučenina, která vzniká enzymatickou přeměnou Largininu v přítomnosti molekulárního kyslíku, vyvolává relaxaci buněk vaskulámích hladkých svalů. Oxid dusnatý (NO) rovněž brání adhezi a shlukování krevních destiček. Oxid dusnatý (NO) se uvolňuje z endotelových buněk působením acetylcholinu (ACh). Selhání vaskulámího endotelu při vasodilataci zprostředkované oxidem dusnatým (NO) může být způsobeno sníženou tvorbou NO, zvýšeným rozkladem NO a/nebo sníženou biologickou citlivostí k NO. Bez ohledu na konkrétní mechanismus uvedeného selhání se toto označuje jako endotelová dysfunkce.
Vaskulámí endotel je rovněž místem, kde dochází k tvorbě dalších vasodilataČních faktorů (jako je například prostacyklin a hyperpolarizaění faktor odvozený z endotelu) a rovněž k tvorbě vaso30 konstrikčních faktorů (jako je například tromboxan A2 a endothelin).
Endotelová dysfunkce velmi souvisí s vaskulámím onemocněním a vzniká především jako důsledek poruch L-arginin/NO mechanismu.
Výskyt endotelové dysfunkce například při diabetů typu II byl dostatečně prokázán jak in vitro, tak in vivo studiemi (viz publikace Cohen R. A., „Dysfunction of vascular endothelium in diabetes mellitus“, Circulation, 1993, 97 (Suppl. V), V67-V76 a publikace Watts G. F., Playford D. A., „Dyslipoproteinemia and hyperoxidative stress in the pathogenesis of endothelial dysťunction in non-insulin dependent diabetes mellitus: an hypothesi“, Atheroscierosis, 1998, 141, 17-30).
Bylo zjištěno, že endotelová dysfunkce může skutečně iniciovat aterosklerotický proces, kteiý nakonec vede ke vzniku klinického onemocnění koronární artérie. U jedinců trpících hypercholesterolemií je možné zhoršenou endoteldependentní vasodilataci pozorovat ještě před vyvinutím aterosklerózy. U pacientů trpících diabetem typu II je endotelová funkce abnormální dokonce i v případě, kdy koncentrace LDL cholesterolu v plasmě není zvýšena.
Endotelová dysfunkce při diabetů může vyvolávat nejen onemocnění koronární artérie, ale rovněž onemocnění periferních žil a retinopatii. Experimentální a klinické studie potvrdily teorii, že dyslipidémie (konkrétně zvýšená koncentrace modifikovaného LDL o nízké hustotě v krevním oběhu) a hyperoxidační stres úzce souvisejí s vývojem endotelové dysfunkce jakožto důsledkem změn ve spotřebě oxidu dusnatého (NO).
Oxidační stres představuje výzvu pro normální tělesné funkce. Tento stres může vznikat na základě vyššího vystavení organismu působení volných radikálů/oxidačních činidel nebo může být výsledkem snížení antioxidační kapacity organismu. Oxidační stres je způsoben reaktivními sloučeninami kyslíku, které mohou být endogenního nebo exogenního původu. Mezi endogenní zdroje volných radikálů, jako je peroxidový anion O2, patří endotelové buňky, aktivované neutrofíly a mitochondrie. Výraz „reaktivní sloučeniny kyslíku“ nezahrnuje jen zbytky se záporným nábojem na atomu kyslíku (tj. peroxidový anion a hydroxylový anion), ale i neutrální deriváty kyslíku (H2O2), singletový kyslík a kyselinu chlomou (HOCl). U pacientů postižených diabetem, jakož i u pacientů postižených infarktem myokardu, mrtvicí a zánětem dochází ke zvýšení koncentrace lípidových hydroperoxidů v plazmě, přičemž tyto lipidové hydroperoxidy vznikají radikálovým mechanismem z polynenasycených mastných kyselin.
Díky souvislosti mezi oxidačním stresem, endotelovou dysfunkcí a shora uvedenými závažnými io onemocněními existuje poptávka po účinné léčbě endotelové dysfunkce způsobené oxidačním stresem. Zejména onemocnění diabetem typu II je spojeno s výrazně zvýšeným rizikem kardiovaskulárního onemocnění, což je hlavní komplikace při onemocnění diabetem typu II. Dosud používané léčebné postupy nejsou dostatečně účinné, a proto existuje velká poptávka po nových preventivních a terapeutických přístupech k léčení kardiovaskulárního onemocnění.
Podstata vynálezu
V souladu s výše uvedeným je předmětem tohoto vynálezu farmaceutická směs zahrnující akti20 vátor peroxisomovým proliferátorem aktivovaného receptoru (PPAR), jenž je vybraný ze skupiny zahrnující fibrát, thiazolidindion a jejích farmaceuticky přijatelné soli, a ubichinon.
Ve výhodném provedení je uvedeným ubichinonem koenzym Q]0.
Aktivátor PPAR podle tohoto vynálezu, jako je fenofibrát, může být mikronizován spolu s pevnou, povrchově aktivní látkou. Ve výhodném provedení tohoto vynálezu je uvedenou pevnou, povrchově aktivní látkou sodná sůl laurylsulfátu.
Dalším aspektem předmětného vynálezu je farmaceutická kompozice zahrnující směs podle toho30 to vynálezu spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
Dále tento vynález souvisí se způsobem léčby nebo prevence poruchy, jejímž charakteristickým znakem je endotelová dysfunkce u daného jednotlivce, který zahrnuje podávání účinného množství aktivátoru peroxisomovým proliferátorem aktivovaného receptoru (PPAR) a ubichinonu uvedenému jednotlivci.
Uvedená porucha je obvykle vybraná ze skupiny zahrnující kardiovaskulární onemocnění, hypertenzi, mrtvici, infarkt myokardu, periferní vaskulámí onemocnění, angínu pectoris, srdeční selhání, diastolickou a/nebo systolickou ventríkulámí dysfunkci, makro- a mikroangiopatii u pacientů s diabetem a poškození tkáně související s ischémií nebo reperfúzí.
Uvedený aktivátor PPAR a ubichinon se mohou podávat například odděleně, postupně nebo souběžně.
Dalším aspektem tohoto vynálezu je farmaceutická směs zahrnující aktivátor peroxisomovým proliferátorem aktivovaného receptoru (PPAR) a ubichinon podle předmětného vynálezu pro použití při terapii.
Dále se tento vynález týká použití farmaceutické směsi podle předmětného vynálezu pro výrobu léčiva pro léčení poruchy, jejímž charakteristickým znakem je endotelová dysfunkce, přičemž tato porucha je vybraná ze skupiny zahrnující kardiovaskulární onemocnění, hypertenzi, mrtvici, infarkt myokardu, periferní vaskulámí onemocnění, angínu pectoris, srdeční selhání, diastolickou a/nebo systolickou ventríkulámí dysfunkci, makro- a mikroangiopatii u pacientů s diabetem a poškození tkáně související s ischémií nebo reperfúzí.
Pokud nevyplývá z kontextu j inak, je třeba výrazu „zahrnuje“ a všem jeho tvarům, jako je „zahrnující“, rozumět tak, že označuje skutečnost, že do dané skupiny náleží konkrétně uvedené celé číslo nebo skupina celých čísel, avšak může do ní spadat i jiné než uvedené celé číslo nebo skupina celých čísel.
Aktivátory PPAR
Peroxisomovým proliferátorem aktivovaný receptor (PPAR) (viz publikace Issemann L, Green S., „Activation of a member of the steroíd hormone receptor superfamily by peroxisome proliferio ators“. Nátuře, 1990, 347, 645-650) je členem rodiny ligandem aktivovaných receptorů, do které náleží receptor estrogenu, receptor kyseliny retinové (RXR) a receptor androgenu. Tyto nukleární receptoiy jsou aktivovány vázáním ligandu, kterým může být například v případě receptorů estrogenu estrogen. Aktivace receptorů umožňuje jeho následné navázání ke specifické sekvenci
DNA, jež se označuje jako responzivní prvek, v promotéru daného genu, což vede buď ke zvýše15 ní, nebo v některých případech ke snížení transkripce cílového genu.
PPAR se vyskytuje ve 2 hlavních subtypech, PPARa a PPARy. Ani jeden z těchto subtypů se neváže samostatně k DNA promotéru, ale musí nejprve dimerovat s RXR. Tento heteroditner, který se skládá buď z PPARa a RXR nebo z PPARy a RXR se následně váže ke specifické sek20 věnci DNA v promotéru, kterým je responzivní prvek peroxisomového proliferátoru. Endogenní ligandy PPARa a PPARy nejsou známy, ale předpokládá se, že jimi jsou mastné kyseliny s dlouhým řetězcem a/nebo jejich metabolity (viz publikace Keller H., Dreyer C., Mediu J., Mahfoudi A., Ozato K., Wahli W„ „Fatty acids and retinoids control lipid metabolism through activation of peroxisome prolíferator-activated receptor-retinoid X receptor heterodimers“. Proč. Natí Acacl
Sci. USA, 1993, 90, 2160-2164). PPARa a PPARy regulují expresi genů, které se účastní zužitkování mastných kyselin a energie.
Aktivátory PPAR podle předmětného vynálezu jsou aktivátory PPARa a PPARy. Z dosavadního stavu techniky je známo mnoho aktivátorů PPAR, včetně léčiv na bázi fibrátu a thiazolidindionu, jejichž příkladem je fenofibrát, respektive rosiglitazon. Aktivátory PPARa a PPARy mají jak překrývající se, tak rozdílný farmako logický účinek. Na lidských i zvířecích modelech bylo prokázáno, že aktivace PPARa fibrátem, jako je fenofibrát, nebo PPARy rosiglitazonem vede ke srovnatelnému snížení koncentrace triglyceridů v séru. K expresi PPARa i PPARy dochází ve svalu, přičemž PPARa je přednostně exprimován v hepatocytech a PPARy je přednostně expri35 mován v adipocytech. Fibráty aktivují převážně PPARa, avšak bylo prokázáno, že bezafibrát aktivuje jak PPARa, tak PPARy. Podobně bylo zjištěno, že rosiglitazon, což je aktivátor PPARy, může rovněž modifikovat expresi genů, jež je za normálních okolností regulována PPARa.
Výhodnými aktivátory PPAR podle předmětného vynálezu jsou agonisté aktivity PPARa. Zvlášť výhodně se používaj í fibráty, jako je fenofibrát. Další příklad látky ze skupiny fibrátů je popsán v patentu Spojených států amerických číslo US 6 028 109.
Podle tohoto vynálezu se zvlášť výhodné používá koenzym Q, což je v přírodě se vyskytující látka, která se chová jako elektronový nosič při mitochondriálním přenosu elektronu v dýchacím řetězci a které má několik dalších funkcí. Koenzym Q (CoQ) se syntetizuje kondenzací benzochinonového kruhu a hydrofobního vedlejšího řetězce, přičemž délka tohoto řetězce se mění podle živočišného druhu a k jeho prodlužování dochází prostřednictvím trans-prenyltransferasy pomocí mnoha opakujících se jednotek isopentyldifosfátu, U lidí je uvedený vedlejší řetězec složen z deseti takovýchto opakujících se jednotek, což je důvodem pro označování koenzymu Q jako koenzymu Qio (CoQ10).
In vivo dochází k přeměně oxidovaného CoQio na redukovaný CoQiqH2 neboli ubichinol-10, což je účinný antioxidant v plazmě, lipoproteinech a tkáních. Tato látka zachycuje v plazmě volné radikály vznikající peroxidací lipidu. V minulosti bylo prokázáno, že léčba CoQ10 je pro pacienta bezpečná při denních dávkách až 300 miligramů a v mnoha zemích je k dispozici mnoho různých . 3 CZ 301282 B6 přípravků obsahujících C0Q10 bez lékařského předpisu. Na základě výsledků dřívějších klinických studií a jak bylo potvrzeno i v souvislosti s vývojem tohoto vynálezu, bylo zjištěno, že koncentrace CoQio v plazmě se zvyšuje 3- až 4 krát po podání 200 miligramů denně.
Podávání
Množství aktivátoru PPAR a ubichinonu, které je potřeba pro dosažení požadovaného biologického účinku, je samozřejmě závislé na mnoha faktorech, jako je například způsob podávání a přesný klinický stav daného příjemce. Níže popsané způsoby podávání a velikosti dávek je třeba io chápat jen jako vodítko, protože zkušený odborník je schopen sám snadno stanovit optimální způsob podávání a velikost dávky pro každého jednotlivého pacienta a konkrétní zdravotní stav.
Obecně se denní dávka každé z uvedených složek pohybuje v rozmezí od 0,1 miligramu/kilogram do 100 milígramů/kilogram, obvykle v rozmezí od 0,1 miligramu/kilogram do 20 miligramů/ kilogram. Velikost intravenózní dávky může být například v rozmezí od 0,01 miligramu/kilogram do 0,1 gramu/kilogram, obvykle v rozmezí od 0,01 miligramu/kilogram do 10 miligramu/kilogram, přičemž toto množství je možné snadno podávat ve formě infúze rychlostí 0,1 mikrogramu/minutu až 1 miligram/minutu. Infúzní kapaliny, které jsou vhodné pro shora uvedený účel, mohou obsahovat například od 0,01 mikrogramu do 0,1 miligramů každé složky na mililitr.
Dávkové jednotky mohou obsahovat například od 0,1 mikrogramu do 1 gramu každé složky. Tak mohou injekční ampule obsahovat například od 0,1 mikrogramu do 0,1 gramu každé složky a dávkové jednotky pro orální podávání, jako jsou tablety nebo kapsle, mohou obsahovat například od 0,1 miligramů do 1 gramu každé složky.
Ve výhodném provedení se aktivátor PPAR podle tohoto vynálezu, zejména pak fenofibrát, podává v množství od přibližně 50 miligramů do 450 miligramů denně a ubichinon podle tohoto vynálezu se podává v množství od přibližně 10 miligramů do 400 miligramů denně.
Aktivátor PPAR a ubichinon podle předmětného vynálezu se mohou podávat ve formě samot30 ných sloučenin, avšak výhodně se podávají spolu s přijatelným nosičem nebo ředidlem ve formě farmaceutické kompozice. Uvedený nosič nebo uvedené ředidlo může být pevný nebo kapalný nebo kapalný a pevný zároveň a výhodně se formuluje spolu s uvedeným aktivátorem a ubichinonem jako farmaceutický prostředek ve formě dávkové jednotky. Jako příklad takovéto dávkové jednotky je možné uvést tabletu, která může obsahovat od 0,05 hmotnostního procenta do 95 hmotnostních procent dané aktivní složky.
Skupina farmaceutických prostředků podle tohoto vynálezu zahrnuje farmaceutické prostředky vhodné pro orální podávání, rektální podávání, topické podávání, bukální podávání (například pro sublingvální podávání) a parenterální podávání (jako je například subkutánní podávání, intramuskulární podávání, intradermální podávání nebo intravenózní podávání).
Farmaceutické prostředky pro orální podávání mohou mít formu diskrétních jednotek, jako jsou kapsle, tobolky, pastilky nebo tablety, přičemž každá takováto diskrétní jednotka obsahuje předem stanovené množství aktivátoru PPAR a/nebo ubichinonu; prášku nebo granulí; roztoku nebo suspenze ve vodné nebo nevodné kapalině; nebo emulze oleje ve vodě nebo emulze vody v oleji.
Obecně se farmaceutické prostředky podle tohoto vynálezu připravují homogenním a důkladným smícháním uvedeného aktivního aktivátoru PPAR a/nebo ubichinonu s kapalným nebo jemně rozmělněným pevným nosičem, nebo s oběma těmito nosiči, po kterém v případě potřeby násle50 duje tvarování konečného produktu. Například tabletuje možné připravit slisováním nebo spékáním prášku nebo granulí aktivátoru PPAR a/nebo ubichinonu případně s jednou nebo více pomocnými složkami. Lisované tablety je možné připravit slisováním, ke kterému dochází ve vhodném zařízení, dané sloučeniny ve volně sypatelné formě, jako je prášek nebo granule, která může být případně smíchána s pojivém, lubrikačním činidlem, inertním ředidlem a/nebo povr55 chove aktivní látkou/dispergačním činidlem. Spékané tablety je možné vyrobit spékáním, ke kteΛ rému dochází ve vhodném zařízení, uvedené sloučeniny v práškové formě, jež se předem zvlhčuje inertním kapalným ředidlem.
Skupina farmaceutických prostředků vhodných pro bukální (sublingvální) podávání zahrnuje pastilky obsahující aktivátor PPAR a/nebo ubichinon v ochuceném zakladu, kterým je obvykle směs sacharosy a arabské gumy nebo tragantu, a pastilky zahrnující uvedený aktivátor v inertním základu, jako je směs želatiny a glycerinu nebo směs sacharosy a arabské gumy.
Skupina farmaceutických prostředků podle předmětného vynálezu pro parenterální podávání io vhodně zahrnuje sterilní vodné farmaceutické přípravky obsahující aktivátor PPAR a/nebo ubichinon, přičemž tyto farmaceutické prostředky jsou výhodně isotonícké s krví daného příjemce. Tyto farmaceutické přípravky se výhodně podávají intravenózně, avšak podávání je možné provádět i subkutánní injekcí, intramuskulámí injekcí nebo intradermální injekcí. Uvedené farmaceutické přípravky se mohou vhodně připravovat smícháním aktivátoru podle tohoto vynálezu s vodou a úpravou vzniklého roztoku tak, aby tento byl sterilní a isotonický s krví. Injikovatelné kompozice podle předmětného vynálezu obvykle obsahují od 0,1 hmotnostního procenta do 5 hmotnostních procent aktivátoru podle tohoto vynálezu a od 0,1 hmotnostního procenta do 5 hmotnostních procent ubichinonu podle tohoto vynálezu.
Farmaceutické prostředky podle tohoto vynálezu pro rektální podávání mají výhodně podobu dávkové jednotky, kterou je čípek. Uvedený typ farmaceutických prostředků je možné připravit smícháním aktivátoru PPAR a/nebo ubichinonu s jedním nebo více běžnými pevnými nosiči, jako je například kakaové máslo, a následným tvarováním vzniklé směsi.
Farmaceutické prostředky podle tohoto vynálezu pro topickou aplikaci na kůži mají výhodně podobu masti, krému, pleťového mléka, pasty, gelu, spreje, aerosolu nebo oleje. Skupina nosičů, které je možné v tomto případě použít, zahrnuje vazelínu, lanolin, polyethylenglykoly, alkoholy a směsi dvou nebo více uvedených látek. Obsah přítomného aktivátoru PPAR a/nebo ubichinonu je obvykle v rozmezí od 0,1 hmotnostního procenta do 15 hmotnostních procent, například v roz30 mezí od 0,5 hmotnostního procenta do 2 hmotnostních procent, vztaženo na celkovou hmotnost dané farmaceutické kompozice.
Ve výhodném provedení tohoto vynálezu se aktivátor PPAR, jako je fenofibrát, mikronizuje spolu s pevnou, povrchově aktivní látkou (jak bylo popsáno například v australském patentu číslo
AU 614 577). Zvlášť výhodnou pevnou, povrchově aktivní látkou je sodná sůl lauryl sulfátu. Uvedená pevná, povrchově aktivní látka se obvykle používá v množství od 1 procenta do 4 procent.
Aktivátor PPAR a ubichinon podle tohoto vynálezu se mohou podávat odděleně, postupně nebo souběžně (jak je tomu v případě podávání farmaceutické kompozice obsahující jak aktivátor PPAR, tak ubichinon).
Dále může být rovněž žádoucí podávat kromě aktivátoru PPAR a/nebo ubichinonu podle předmětného vynálezu další složky, jako jsou farmaceuticky aktivní sloučeniny pro zlepšení vasku45 lamího stavu. Jako konkrétní příklad tohoto provedení vynálezu je možné uvést situaci, kdy je žádoucí podávat aspirin, inhibitor enzymu zpracovávajícího angiotensin a/nebo blokátor vápníkového kanálu pacientům před nebo během léčení aktivátorem PPAR a ubichinonem.
Terapeutické použití
Mechanismus zlepšení vaskulámí funkce pomocí kombinace aktivátoru PPAR, jako je fenofibrát, a ubichinonu, jako je CoQ10, je pravděpodobně způsoben přímým účinkem na vaskulámí stěnu, a to nezávisle na velkém rozsahu účinků způsobených snížením obsahu lipidů, které je vyvoláno aktivátorem PPAR. Tento synergický účinek je možné alespoň částečně vysvětlit buď interakcí s vytvářením, difúzí nebo účinkem endogenního NO nebo je dále možné jej vysvětlit působením
- 5 .
hyperpolarizačního faktoru odvozeného z endotelu. Toto vysvětlení potvrzují poznatky zjištěné při použití se acetylcholinu (ACh), nitroprusidu sodného (Na2 [Fe(CN) 5NO]; (SNP)) a společné infúze ACh a NG-monomethyl-L-argininu (L-NMMA) při zavádění aspirinové terapie. Předběžná léčba aspirinem rovněž simuluje nejlepší klinickou praxi preventivní léčby, protože bylo prokázáno, že aspirin snižuje počet kardiovaskulárních příhod jak u diabetických, tak u nediabetických pacientů.
Uvedené zlepšení endotelové dysfunkce způsobené kombinací aktivátoru PPAR, jako je fenofíbrát, a ubichinonu, jako je CoQ10, představuje nový terapeutický přístup, který je snadno imple10 mentovatelný do běžné klinické praxe.
Kromě zde demonstrovaného synergického účinku, kterého je dosaženo kombinací fenofíbrátu a koenzymu Qio, je možné podobných účinků dosáhnout pomocí kombinace jiných benzochinonových antioxidantů (nebo jejich prekurzorů) a jiných fibrátů nebo aktivátorů PPAR, jež sdílí s fenofibrátem účinek na expresi více genů podílejících se na ateroskleróze, metabolismu lipidů a regulaci funkce vaskulámí stěny.
Tak je tedy možné použit kombinaci aktivátoru PPAR a ubichinonu pro léčení nebo prevenci poruch, jejichž charakteristickým znakem je endotelová dysfunkce. Jako příklad takovéto poru20 chy je možné uvést kardiovaskulární příhody, kardiovaskulární onemocnění, hypertenzi, mrtvici, infarkt myokardu, periferní vaskulámí onemocnění, angínu pectoris, srdeční selhání, diastolickou a/nebo systolickou ventrikulámí dysfunkci, makro- a mikroangiopatii u pacientů s diabetem a poškození tkáně související s ischémií nebo reperfúzi. Kombinace aktivátoru PPAR a ubichinonu může být použita zejména pro léčení pacientů postižených diabetem typu H.
Konkrétněji je možné uvést, že fyziologické účinky spojené s podáváním kombinace aktivátoru PPAR a ubichinonu mohou vést k jednomu nebo více z následujících jevů: zlepšení žilního tonu, snížení srážíivosti krve, snížení shlukování krevních destiček, snížení krevního tlaku a zvýšení krevního toku do srdce, snížení proliferace buněk hladkého svalstva a inhíbice chemotaxe leuko30 cytů.
V souladu s tím je dalším aspektem předmětného vynálezu způsob zlepšení žilního tonu, snížení srážlivosti krve, snížení shlukování krevních destiček, snížení krevního tlaku a zvýšení krevního toku do srdce, snížení proliferace buněk hladkého svalstva a/nebo inhíbice chemotaxe leukocytů u daného pacienta, který zahrnuje podávání účinného množství aktivátoru PPAR a ubichinonu uvedenému pacientovi.
Žilní tonus, shlukování krevních destiček, krevní tlak a krevní tok, proliferaci buněk hladkého svalstva a chemotaxi leukocytů je možné měřit standardními postupy před a během dané léčby za účelem stanovení, jestli uvedená kombinace aktivátoru PPAR a ubichinonu dosahuje požadovaného účinku (viz například publikace Furchgott R. F., Zawadzki J. V., „The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine“. Nátuře, 1980,299, 373-376; Garg U. C„ Hassid A., „Nitric oxide-generationg vasodilators and 8-bromo-cyclíc guanosine monophosphate inhibit mitogenesis and proliferation of cultured rat vascular smooth rnuscie cells“, J. Clin. Invest., 1989, 83, 1774-1777; Radomski M. W., Palmer R. M„ Moncada S., „Endogenous nitric oxide inhibits human platelet adhesion to vascular endothelium“, Lancet, 1987, 2, 1057-1058; a Moncada S., Palmer R. M„ Higgs E. A., „Nitric oxide: physiology, pathophysiology, and pharmacology“, PharmacoL Rev., 1991,43, 109-142).
Popis obrázků na výkresech
Na obrázku 1 je graf znázorňující procentické změny hladiny acetylcholinu v krvi odebírané z předloktí, přičemž tyto změny byly důsledkem podání koenzymu Q10 a/nebo fenofíbrátu.
Na obrázku 2 je graf znázorňující procentické změny hladiny nitroprusidu sodného (Na2[Fe(CN) 5NO]) v krvi odebírané z předloktí, přičemž tyto změny byly důsledkem podání koenzymu Q10 a/nebo fenofibrátu.
Příklady provedení vynálezu
Předmět vynálezu bude dále popsán pomocí níže uvedených příkladů, které slouží jen pro ilustraci a nijak neomezují jeho rozsah.
Byla testována kombinace aktivátoru peroxisomovým proliferátorem aktivovaného receptoru (PPAR), konkrétně fenofibrátu, a koenzymu Qi0 pro léčbu vaskulámí dysfunkce, a to ve statistické klinické studií, které se zúčastnili pacienti postižení diabetem typu II, t5 Ze získaných výsledků je patrné, že bylo poprvé dosaženo synergického účinku činidla pro snížení hladiny lipidů (tj. uvedeného aktivátoru PPAR) a zachycovače radikálů při snižování vaskulámí dysfunkce. Uvedený synergický účinek byl považován za významný ze statistického hlediska a za klinicky relevantní. Uvedenou klinickou relevanci podporují také zjištění získaná při studiích prokazujících spojení mezi endotelovou dysfunkcí v periferních artériích a endotelovou dysfunkcí v koronárních artériích (viz publikace Anderson T. J., Uehata A., Gerhard M. D. a spolupracovníci, „Close relationship of endothelial function in the human coronary and peripheral circulation“, J. Am. Coll. Cardiol., 1995, 26, 1235-1241 a Sax F. L., Cannon R. O. III, Hanson C., Epstein S. E., „Impaired forearm vasodilator reseve in patients with microvascular angína. Evidence of generalized disorder of vascular function?“, ΛΓ. Engl. J. Med., 1987, 317,
1366-1370) a dlouhodobé údaje prokazující, že endotelová dysfunkce je předzvěstí budoucích koronárních příhod (viz publikace Suwaidi J. S., Hamasaki S., Higano S. T. a spolupracovníci, „Long term follow-up of patients with mild coronary artery disease and endothelial dysfunction“, Circulation, 2000, 101, 948-954 a Schachínger V., Britten Μ. B. Zeiher A. M., „Prognostic impact of coronary vasodilator dysfunction on adverse long-term outcome of coronary heart disease“, Circulation, 2000,101,1899-1906).
V porovnání s léčbou samotným fenofibrátem došlo při použití kombinace fenofibrátu a koenzymu Q10 ke zlepšení endotelové dysfunkce a k potenciálnímu snížení progrese makro a mikrovaskulámího onemocnění u pacientů trpících diabetem typu II. Lze předpokládat, že tento jev bude mít příznivý účinek na koronární srdeční onemocnění, periferní vaskulámí onemocnění, ischemickou mrtvici, renální onemocnění a retinopatii u diabetických pacientů a potažmo i na jednotlivce trpící inzulínovou rezistencí, hypertenzí a obezitou.
Uspořádání studie a použité metody
Osmdesát dislipidemických pacientů s dobře regulovaným diabetem typu II bylo dvojnásobně naslepo statisticky rozděleno do 2 x 2 faktoriálové studie, přičemž tito pacienti po dobu 12 týdnů užívali fenofibrát (F), CoQ10 (Q), fenofibrát a C0Q10 (FQ), nebo placebo (P). Pacienti mužského nebo ženského pohlaví, jejichž stáří bylo menší než 70 let a kteří netrpěli těžkou obezitou (jejich index tělesné hmotnosti (BMÍ) byl menší než 35 kilogramů/m2) se zúčastnili studie i po 6. týdnu od jejího zahájení pokud u nich byla zjištěna koncentrace hemoglobinu Ale nižší než 9 procent, celková koncentrace cholesterolu nižší než 6,5 milimol/litr a pokud u nich byla zjištěna buď koncentrace triglyceridu vyšší než 1,8 milimol/litr nebo koncentrace HDL cholesterolu nižší než 1 milimol/litr. Uvedená dvě terapeutická činidla byla podávána samostatně nebo v kombinaci, pri50 čemž denní dávka každého činidla byla 200 miligramů a byla podávána jednou denně. Aby byla zachována dvojnásobně slepá povaha uvedené studie, byly pacientům podávány kapsle obsahující placebo, které se vzhledem nelišily od kapslí obsahujících jednotlivá činidla.
Hodnocení vaskulámí funkce bylo provedeno měřením bilaterální venózní okluzní pletysmogra55 fie v 0. a 12. týdnu probíhající studie. Toto měření sestávalo ze série měření krevního toku v
-7CZ 301282 B6 předloktí před a po intrabrachíální arteriální infúzi acetylcholinu (ACh, v dávce 7,5 mikrogramu/minutu, 15 mikrogramu/minutu a 30 mikrogramu/minutu), nitroprusidu sodného (SNP, v dávce 1,5 mikrogramu/minutu, 3 rnikrogramy/ minutu a 10 mikrogramu/minutu) a NG -monomethyl-Largininu (L-NMMA, v dávce 4 mikromol/litr). Uvedené testy byly provedeny po vysazení činidel, která by mohla měnit vaskulámí funkci, jako jsou inhibitory ACE a blokátory vápníkového kanálu. Předběžná léčba kyselinou acetylsalicylovou (tj. aspirinem) (v denní dávce 650 miligramů podávané orálně) probíhala po dobu jednoho týdně a jejím účelem bylo zablokovat tvorbu prostacyklinu a thromboxanu.
ío Pletysmografícké studie byly prováděny během 5 minutové infůze každého z výše uvedených činidel, která byla rozředěna ve fyziologickém roztoku a vzniklé roztoky byly podávány infúzně rychlostí 1 mililitr/minutu do brachiální artérie nedominantní paže, a to prostřednictvím tenké plastické kanyly. Každé infúzi vasoaktivních činidel předcházela infůze fyziologického roztoku. Bilaterální krevní tok v předloktí byl měřen simultánně v 15 sekundových intervalech během posledních dvou minut každé 5 minutové infůze, přičemž k tomuto měření byly použity kalibrované přístroje využívající silastiková vlákna naplněná rtutí. Během měření byly z krevního oběhu vyloučeny ruce tím, že manžety kolem zápěstí byly nafouknuty na tlak 200 milimetrů rtuťového sloupce a venózní okluze byla vyvolána cyklickým nafukováním manžety umístěné v horní části paže na tlak 40 milimetrů rtuťového sloupce. Za účelem výpočtu jakéhokoli systemického účinku uvedených vasoaktivních léčiv byly výsledky vyjádřeny jako velikost plochy pod křivkou (AUC) procentického zvýšeni poměru Zevního toku v předloktí (infúzně ošetřovaná paže versus kontrolní paže). Hodnota AUC byla zjištěna integrací závislosti odezvy dávky použitého činidla na čase podél celého časového úseku. Hodnota AUC pro procentickou změnu krevního toku po podání ACh byla při této studii a priori stanovena jakožto primární kritérium účinnosti.
Statistické analýzy byly provedeny s použitím analýzy proměnných 2x2 pomocí balíku SPSS. Výsledky
Z 80 statisticky rozdělených pacientů jich léčbu trvající 12 týdnů dokončilo 77 a párová data týkající se krevního toku byla k dispozici pro 67 pacientů. Tři pacienti byli ze studie vyloučeni ze zdravotních důvodů nesouvisejících s danou studií a jeden pacient byl vyloučen ze studie kvůli alergii na fenofíbrát. 10 pacientů odmítlo druhé zavedení kanyly nebojím nebylo možné uspokojivě zavést kanylu. Jak je patrné z tabulky 1, shodovaly se uvedené čtyři skupiny pacientů ve smyslu základních charakteristik. Pouze 8 pacientů užívalo hypoglykemická činidla, žádný z pacientů neužíval insulin. U uvedených pacientů byl dobře regulovaný diabetes a vykazovali typické charakteristické rysy diabetické dyslipidémie.
Tabulka 1 Charakteristické znaky pacientů: střední hodnoty nebo distribuce
Skupina PP Skupina PQ Skupina PF Skupina PQ
Složení skupiny (M/Ž) 14M/5Ž 18M/2Ž 14M/5Ž 14M/5Ž
Věk (roky) 55 53 54 52
BMI (kg/m2) 31,0 29,9 30,0 30,6
TK (mm Hg) 137/78 128/76 131/74 132/77
HbAlc (%) 6,3 6,9 7,1 7,5
TC (mmol/1) 5,36 5,29 5,54 5,25
TG (mmol/1) 2,44 2,19 2,61 2,98
HDL-C (mmol/1) 1,02 0,95 0, 95 0,93
C7 301282 B6
Vysvětlivky:
P = placebo; F = fenofibrát; Q = koenzym Qio (CoQ10)
BMI = index tělesné hmotnosti; HbAlc = glykosilovaný hemoglobin Ale; TC = celková koncentrace cholesterolu; TG = koncentrace triglyceridu; HDL-C ~ lipoproteinový cholesterol o vysoké hustotě.
V tabulce 2 jsou shrnuty hlavní výsledky studie, kde změny v léčbě jsou prezentovány v tabulce 2x2, která je konzistentní s uspořádáním shora popsané faktoriálové studie.
Tabulka 2 Střední změny a jejich 95 procentní interval spolehlivosti (Cl) při léčbě (týden 12 io týden 0) pro AUC procentického zvýšení poměru krevního toku v předloktí po podání acetylcholinu
P Q F- v P+ [95% Cl)
P -23 % [-143 % až 95 %] -7 % [-119 % až 105 %) -15 % [-97 % až 66 %)
F 131 % [8 % až 253 %] 419 % [287 % až 550 %] 275 % [185 % až 365 %]
Q- v Q+ 53 % [-31 % až 138 %) 206 % [119 % až 192 %]
Vysvětlivky:
P = placebo; F = fenofibrát; Q = koenzym Q10 (CoQio)
Analýza proměnných Interakce p = 0,029, účinek F p = 0,0001, účinek Q p = 0,015.
Kombinovaný účinek léčby fenofibrátem a CoQio vedl ke 419 procentnímu zvýšení poměru krevního toku v předloktí, léčba samotným fenofibrátem vedla ke 131 procentnímu zvýšení uvedeného poměru, zatímco při léčbě samotným CoQto nebo placebem nebyla pozorována žádná změna. Z těchto výsledků je tedy zcela jasně patrný synergický účinek fenofibrátu a CoQto, který se projevil výrazným interakčním účinkem (p = 0,029). Změny oproti základním hodnotám byly výrazné v případě skupiny léčené samotným fenofibrátem a v případě skupiny léčené kombinací fenofibrátu a CoQi0. Avšak pokud byly vzájemně porovnány uvedené 4 skupiny, pouze skupina léčená kombinaci fenofibrátu a koenzymu Qio se výrazně lišila od ostatních 3 skupin (viz přilo25 ženy obrázek 1).
Pokud byla vasodilatační odezva na ACh snížena souběžnou infuzí L-NMMA, byly pozorovány podobné výsledky, včetně synergického účinku kombinace fenofibrátu a koenzymu Qio (viz tabulka 3).
Tabulka 3 Střední změny a jejich 95 procentní interval spolehlivosti (Cl) při léčbě (týden 12 týden 0) pro AUC procentického zvýšeni poměru krevního toku v předloktí po podání acetylcholinu se souběžnou infuzí L-NMMA
P Q F- v F+ [95% Cl)
P 56 % [-2 % až 118 %] -21 % [-76 % až 33 %) 18 % [-22 % až 59 %]
F 47 % [-10 % až 47 %] 118 % [53 % až 183 %) 83 % [39 % až 126 %]
Q- v Q+ 53 % [11 % až 94 %] 48 % [6 % až 90 %]
.o.
Vysvětlivky:
P = placebo; F = fenofibrát; Q = koenzym Qio (CoQio)
Analýza proměnných Interakce p = 0,015, účinek F p = 0,034, účinek Q p = 0,884.
Tabulka 4 Střední změny a jejich 95 procentní interval spolehlivosti (Cl) při léčbě (týden 12 týden 0) pro AUC procentického zvýšení poměru krevního toku v předloktí po podání nítroprusidu sodného (viz obrázek 2)
P Q F- v F+ [95% CX]
P -240 % [-632 % až 152 %) 50 % [-641 % až 740 %] -95 % [-503 % až 313 %]
F -11 % [-521 % až 500 %) 1594 % [728 % až 2461 %) 792 % [352 % až 1232 %]
Q- v Q+ -126 % [-841 % až 361 %] 822 % [399 % až 1245 %]
Vysvětlivky:
P = placebo; F - fenofibrát; Q = koenzym Q]0 (CoQio)
Analýza proměnných Interakce p = 0,032, účinek F p = 0,004, účinek Q p = 0,002.
Uvedená zlepšení funkce vaskulámího endotelu nebylo možné vysvětlit jakoukoli interakcí mezi fenofibrátem a CoQio projevující se v lipidy modifikujících vlastnostech fenofibrátu; zvýšením hladiny HDL cholesterolu, snížením celkové koncentrace cholesterolu, LDL cholesterolu, triglyceridu nebo fibrinogenu. Kromě toho byla u pacientů ze skupiny léčené samotným CoQ,0 a u pacientů ze skupiny léčené kombinací fenofibrátu a CoQio zjištěna po skončení léčby stejná koncentrace CoQ10 v plazmě. Při léčbě kombinací fenofibrátu a CoQio nedošlo k žádným změnám v regulaci diabetů nebo v hodnotách krevního tlaku. Samotný CoQio nevykazoval žádné účinky na snížení koncentrace lipidů.
Obsah všech shora citovaných publikací je zahrnut v tomto textu jako odkazový materiál.
Odborníkovi v dané oblasti techniky je zřejmé, že ve shora popsaných postupech je možné provést celou řadu úprav a modifikací, aniž by došlo k vybočení z rozsahu předmětného vynálezu. Ačkoli byl předmětný vynález popsán s odkazem na jeho konkrétní výhodná provedení, je třeba mít na zřeteli, že rozsah tohoto vynálezu není omezen jen na tato jeho výhodná provedení. Naopak, různé modifikace popsaných příkladů provedení předmětného vynálezu, které jsou zřejmé zkušenému odborníkovi z oblasti molekulární biologie nebo příbuzného oboru se považují za spadající do rozsahu tohoto vynálezu.

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Farmaceutická směs, vyznačující se tím, že zahrnuje
    - aktivátor peroxisomovým proliferátorem aktivovaného receptoru (PPAR) vybraný ze skupiny zahrnující fibrát, thiazolidindion a jejich farmaceuticky přijatelné soli a
    - ubichinon.
  2. 2. Farmaceutická směs podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedeným ubichinonem je koenzym Qi0.
  3. 3. Farmaceutická směs podle nároku 1 nebo2, vyznačující se tím, že uvedeným 15 aktivátorem PPAR je fenofibrát.
  4. 4. Farmaceutická směs podle nároku3, vyznačující se tím, že uvedený fenofibrát je mikronizován spolu s pevnou, povrchově aktivní látkou, kterou je sodná sůl laurylsulfátu.
    20
  5. 5. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že zahrnuje směs podle kteréhokoli z nároků 1 až 4 spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
  6. 6. Farmaceutická směs zahrnující aktivátor peroxisomovým proliferátorem aktivovaného receptoru (PPAR) a ubichinon podle kteréhokoli z nároků 1 až 4 pro použití při terapii.
  7. 7. Použití směsi podle kteréhokoli z nároků 1 až 4 pro výrobu léčiva pro léčení poruchy, jejímž charakteristickým znakem je endotelová dysfunkce, přičemž tato porucha je vybraná ze skupiny zahrnující kardiovaskulární onemocnění, hypertenzi, mrtvici, infarkt myokardu, periferní vaskulámí onemocnění, angínu pectoris, srdeční selhání, diastolickou a/nebo systolickou ventríkulámí
    30 dysfunkci, makro- a mikroangiopatii u pacientů s diabetem a poškození tkáně související s ischémií nebo reperfúzí.
  8. 8. Použití podle nároku 7, kdy uvedené léčivo má formu, která je přizpůsobená pro oddělené, postupné nebo souběžné podávání uvedeného aktivátoru peroxisomovým proliferátorem aktivo35 váného receptoru (PPAR) a ubichinonu.
CZ20031148A 2000-10-26 2001-10-23 Farmaceutická smes fenofibrátu a koenzymu Q10 pro lécení endotelové dysfunkce CZ301282B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AUPR1038A AUPR103800A0 (en) 2000-10-26 2000-10-26 Compositions for the treatment of endothelial dysfunction
AUPR3424A AUPR342401A0 (en) 2001-02-28 2001-02-28 Compositions for the treatment of endothelial dysfunction

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ301282B6 true CZ301282B6 (cs) 2009-12-30

Family

ID=25646491

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20031148A CZ301282B6 (cs) 2000-10-26 2001-10-23 Farmaceutická smes fenofibrátu a koenzymu Q10 pro lécení endotelové dysfunkce

Country Status (30)

Country Link
US (1) US7410983B2 (cs)
EP (1) EP1328266B1 (cs)
JP (1) JP4236464B2 (cs)
KR (1) KR100862129B1 (cs)
CN (1) CN1220488C (cs)
AR (1) AR035071A1 (cs)
AT (1) ATE316787T1 (cs)
AU (1) AU2176502A (cs)
BG (1) BG65979B1 (cs)
BR (1) BR0114701A (cs)
CA (1) CA2426625C (cs)
CY (1) CY1105007T1 (cs)
CZ (1) CZ301282B6 (cs)
DE (1) DE60117046T2 (cs)
DK (1) DK1328266T3 (cs)
DZ (1) DZ3442A1 (cs)
EE (1) EE05281B1 (cs)
ES (1) ES2257457T3 (cs)
HK (1) HK1057340A1 (cs)
HU (1) HUP0303566A3 (cs)
IL (2) IL155524A0 (cs)
MA (1) MA25847A1 (cs)
MX (1) MXPA03003733A (cs)
NO (1) NO332260B1 (cs)
PL (1) PL212952B1 (cs)
PT (1) PT1328266E (cs)
RU (1) RU2003111175A (cs)
SK (1) SK287992B6 (cs)
TN (1) TNSN01151A1 (cs)
WO (1) WO2002034259A1 (cs)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2554500C2 (ru) * 2013-09-20 2015-06-27 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова" (МГУ) Способ лечения ишемического инсульта

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004536845A (ja) 2001-07-11 2004-12-09 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド サイトカイン媒介疾患の治療方法
US20060052457A1 (en) * 2002-03-11 2006-03-09 Peter Zahradka Use of ppar alpha agonists for the treatment of vascular and renal diseases
US20070225614A1 (en) 2004-05-26 2007-09-27 Endothelix, Inc. Method and apparatus for determining vascular health conditions
FR2845602B1 (fr) * 2002-10-11 2005-07-08 Servier Lab Association entre un ligand des recepteurs actives par les proliferateurs de peroxisomes et un agent antioxydant et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
GB0309154D0 (en) 2003-01-14 2003-05-28 Aventis Pharma Inc Use of insulin glargine to reduce or prevent cardiovascular events in patients being treated for dysglycemia
JP2005104951A (ja) * 2003-01-17 2005-04-21 Kirin Brewery Co Ltd 血圧降下用組成物および血管柔軟性改善用組成物並びにこれらの機能が付与された食品
FR2868313B1 (fr) * 2004-03-31 2008-08-15 Servier Lab Nouvelle association entre un compose heterocyclique et un agent antioxydant et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP1621200A1 (en) * 2004-07-26 2006-02-01 Fournier Laboratories Ireland Limited Pharmaceutical combinations containing an inhibitor of platelet aggregation and a fibrate
ES2714900T3 (es) 2005-06-01 2019-05-30 Bioelectron Tech Corp Productos terapéuticos redox activos para el tratamiento de enfermedades mitocondriales y otras afecciones y modulación de biomarcadores energéticos
EP1785133A1 (en) * 2005-11-10 2007-05-16 Laboratoires Fournier S.A. Use of fenofibrate or a derivative thereof for preventing diabetic retinopathy
JP5374162B2 (ja) 2006-02-22 2013-12-25 エジソン ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド ミトコンドリア病および他の症状の処置のためのレドックス活性化治療の側鎖変異体およびエネルギーバイオマーカーの調節
US7897326B2 (en) 2006-03-16 2011-03-01 University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education Peroxisome-proliferator activated receptor-alpha agonists for organ preservation
US20070225606A1 (en) * 2006-03-22 2007-09-27 Endothelix, Inc. Method and apparatus for comprehensive assessment of vascular health
US20080027330A1 (en) * 2006-05-15 2008-01-31 Endothelix, Inc. Risk assessment method for acute cardiovascular events
US20080081963A1 (en) * 2006-09-29 2008-04-03 Endothelix, Inc. Methods and Apparatus for Profiling Cardiovascular Vulnerability to Mental Stress
KR100989093B1 (ko) 2008-01-18 2010-10-25 한화제약주식회사 생강나무 가지의 추출물을 포함하는 심혈관계 질환의 예방 및 치료용 조성물
US8314153B2 (en) 2008-09-10 2012-11-20 Edison Pharmaceuticals, Inc. Treatment of pervasive developmental disorders with redox-active therapeutics
WO2010088378A1 (en) * 2009-01-29 2010-08-05 Levine Joshua D Method of adding botanical agents/dietary supplements to pharmaceutical agents in a pharmacotherapeutic regimen
US8973851B2 (en) 2009-07-01 2015-03-10 The Procter & Gamble Company Apparatus and methods for producing charged fluid droplets
WO2011117429A1 (es) * 2010-03-26 2011-09-29 Vivacell Biotechnology España, S.L Derivados quinona de cannabinoides
US10703701B2 (en) 2015-12-17 2020-07-07 Ptc Therapeutics, Inc. Fluoroalkyl, fluoroalkoxy, phenoxy, heteroaryloxy, alkoxy, and amine 1,4-benzoquinone derivatives for treatment of oxidative stress disorders
WO2019084540A1 (en) 2017-10-27 2019-05-02 Zeta Biolongevity, Inc. COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING AND PREVENTING PROTEINURY AND ENDOTHELIAL EROSION
CN110907407B (zh) * 2019-12-03 2022-02-25 东北石油大学 一种基于spr的高灵敏度光子准晶体光纤折射率传感器

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997028149A1 (en) * 1996-02-02 1997-08-07 Merck & Co., Inc. Method for raising hdl cholesterol levels
US5880148A (en) * 1995-02-02 1999-03-09 Laboratoires Fournier S.A. Combination of fenofibrate and vitamin E, and method of use of same in therapeutic treatments

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5229385A (en) 1986-01-30 1993-07-20 Takeda Chemical Industries, Ltd. Quinone derivatives, their production and use
FR2627696B1 (fr) 1988-02-26 1991-09-13 Fournier Innovation Synergie Nouvelle forme galenique du fenofibrate
FI102273B (fi) 1989-09-11 1998-11-13 Eisai Co Ltd Kinonijohdannaiset, niiden valmistaminen ja niiden farmakologinen käyt tö
US6063407A (en) * 1995-02-16 2000-05-16 The General Hospital Corporation Treatment of vascular thrombosis and restenosis with inhaled nitric oxide
GB9606805D0 (en) 1996-03-30 1996-06-05 Glaxo Wellcome Inc Medicaments
EP1034791A1 (en) * 1997-11-28 2000-09-13 Nikolai Vasilievich Karsanov Anti-hypoxic and anti-ischemic drug
WO2001015593A2 (en) * 1999-09-02 2001-03-08 Drake Larson Compositions for reducing vascular plaque formation and methods of using same

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5880148A (en) * 1995-02-02 1999-03-09 Laboratoires Fournier S.A. Combination of fenofibrate and vitamin E, and method of use of same in therapeutic treatments
WO1997028149A1 (en) * 1996-02-02 1997-08-07 Merck & Co., Inc. Method for raising hdl cholesterol levels

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2554500C2 (ru) * 2013-09-20 2015-06-27 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова" (МГУ) Способ лечения ишемического инсульта

Also Published As

Publication number Publication date
EP1328266B1 (en) 2006-02-01
ATE316787T1 (de) 2006-02-15
HK1057340A1 (en) 2004-04-02
ES2257457T3 (es) 2006-08-01
US7410983B2 (en) 2008-08-12
SK5082003A3 (en) 2003-11-04
CN1220488C (zh) 2005-09-28
JP2004512302A (ja) 2004-04-22
EE200300165A (et) 2003-06-16
DE60117046T2 (de) 2006-09-28
CN1471390A (zh) 2004-01-28
DZ3442A1 (fr) 2002-05-02
NO20031851D0 (no) 2003-04-24
TNSN01151A1 (en) 2005-11-10
SK287992B6 (sk) 2012-09-03
AR035071A1 (es) 2004-04-14
CA2426625A1 (en) 2002-05-02
CA2426625C (en) 2010-06-01
IL155524A (en) 2008-08-07
EP1328266A1 (en) 2003-07-23
KR100862129B1 (ko) 2008-10-09
EE05281B1 (et) 2010-04-15
BG107765A (bg) 2004-02-27
AU2176502A (en) 2002-05-06
RU2003111175A (ru) 2004-09-10
HUP0303566A3 (en) 2005-05-30
JP4236464B2 (ja) 2009-03-11
HUP0303566A2 (hu) 2004-03-01
BR0114701A (pt) 2003-11-18
BG65979B1 (bg) 2010-08-31
NO20031851L (no) 2003-06-24
NO332260B1 (no) 2012-08-13
DK1328266T3 (da) 2006-06-06
PL361635A1 (en) 2004-10-04
MA25847A1 (fr) 2003-07-01
IL155524A0 (en) 2003-11-23
CY1105007T1 (el) 2009-11-04
WO2002034259A1 (en) 2002-05-02
MXPA03003733A (es) 2004-10-15
PT1328266E (pt) 2006-05-31
KR20030055276A (ko) 2003-07-02
PL212952B1 (pl) 2012-12-31
DE60117046D1 (de) 2006-04-13
US20040022778A1 (en) 2004-02-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ301282B6 (cs) Farmaceutická smes fenofibrátu a koenzymu Q10 pro lécení endotelové dysfunkce
RU2289406C2 (ru) СПОСОБЫ И КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ПОНИЖЕНИЯ СОДЕРЖАНИЯ ЛИПОПРОТЕИНА (a) В ПЛАЗМЕ КРОВИ И УМЕНЬШЕНИЯ ФАКТОРОВ РИСКА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
EP1653978B1 (en) Use of nitrite salts for the treatment of cardiovascular conditions
US5457130A (en) Eicosapentaenoic acid used to treat cachexia
CA2328730C (en) Treatment of iatrogenic and age-related hypertension and pharmaceutical compositions useful therein
AU778967B2 (en) Treatments based on discovery that nitric oxide synthase is a paraquat diaphorase
MXPA05009432A (es) Uso de acidos grasos omega-3 en el tratamiento de pacientes diabeticos.
KR20010102183A (ko) 심혈관 사고 예방용 필수 지방산
EP0784429A1 (en) Method and formulation of stimulating nitric oxide synthesis
KR20080024511A (ko) 심혈관 이벤트 발병 예방용 조성물
US20060228403A1 (en) Nutritional supplements for cardiovascular health
WO2001051051A2 (en) AGENTS, SUCH AS NICOTINAMIDE OR cADPR FOR THE TREATMENT OF SKIN DISORDERS
JP2021119162A (ja) 肝疾患の予防および治療のための薬物の調製におけるトリメタジジンの使用
Oaks et al. Inhibition of cholesterol synthesis with the use of Mer-29
AU2002221765B2 (en) Combination of fenofibrate and coenzyme Q10 for the treatment of endothelial dysfunction
RU2387448C2 (ru) Незаменимые жирные кислоты, предназначенные для предупреждения и/или лечения депрессии у пациентов, страдающих коронарной болезнью сердца или болезнью коронарной артерии
CN112138015B (zh) 三苄糖苷在治疗微循环障碍引起的皮肤疾病中的应用
AU2002221765A1 (en) Combination of fenofibrate and coenzyme Q10 for the treatment of endothelial dysfunction
US20200390841A1 (en) Compositions and methods for treating wounds
ZA200303126B (en) Combination of fenofibrate and coenzyme Q10 for the treatment of endothelial dysfunction.
CA2052577C (en) Therapeutic uses of eicosapentaenoic acid
Gangalwar et al. Comparative Study Of Antihypertensive Drug Between Nifedipine, Carvedilol And Methyldopa In Emergency Condition
Evander et al. Influence of Anticholinergic Treatment on Rat Pancreatic Protein and Amylase Concentrations
JPH04503806A (ja) 治療剤

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20131023