NO332260B1 - Preparat omfattende en peroksisom-proliferator aktivert reseptor-(PPAR) aktivator valgt fra et fibrat, et tiazolidindion og et benzokinon valgt fra ubikinon, farmasoytisk preparat omfattende samme samt metode for a fremstille slike, slike preparater for anvendelse i terapi samt anvendelse av slike preparater for behandling av sykdom - Google Patents
Preparat omfattende en peroksisom-proliferator aktivert reseptor-(PPAR) aktivator valgt fra et fibrat, et tiazolidindion og et benzokinon valgt fra ubikinon, farmasoytisk preparat omfattende samme samt metode for a fremstille slike, slike preparater for anvendelse i terapi samt anvendelse av slike preparater for behandling av sykdom Download PDFInfo
- Publication number
- NO332260B1 NO332260B1 NO20031851A NO20031851A NO332260B1 NO 332260 B1 NO332260 B1 NO 332260B1 NO 20031851 A NO20031851 A NO 20031851A NO 20031851 A NO20031851 A NO 20031851A NO 332260 B1 NO332260 B1 NO 332260B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- ubiquinone
- ppar
- activator
- peroxisome proliferator
- preparation according
- Prior art date
Links
- 102000003728 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Human genes 0.000 title claims abstract description 62
- 108090000029 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Proteins 0.000 title claims abstract description 62
- 239000012190 activator Substances 0.000 title claims abstract description 56
- 235000017471 coenzyme Q10 Nutrition 0.000 title claims abstract description 50
- ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N coenzyme Q10 Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(C\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N 0.000 title claims abstract description 47
- ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N Coenzym Q10 Natural products COC1=C(OC)C(=O)C(CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 43
- NPCOQXAVBJJZBQ-UHFFFAOYSA-N reduced coenzyme Q9 Natural products COC1=C(O)C(C)=C(CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)C(O)=C1OC NPCOQXAVBJJZBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 38
- 229940035936 ubiquinone Drugs 0.000 title claims abstract description 38
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims abstract description 11
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 title claims abstract description 10
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 6
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 5
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 title claims abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title claims description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title 1
- 229960002297 fenofibrate Drugs 0.000 claims abstract description 31
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 claims abstract description 18
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 27
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 10
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 6
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 5
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 claims description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 5
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 3
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 3
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical group [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 208000009982 Ventricular Dysfunction Diseases 0.000 claims description 3
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 claims description 3
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 206010062198 microangiopathy Diseases 0.000 claims description 3
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 claims description 3
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 3
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 claims description 3
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000006815 ventricular dysfunction Effects 0.000 claims description 3
- 229940110767 coenzyme Q10 Drugs 0.000 abstract description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 abstract 3
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 10
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 102000023984 PPAR alpha Human genes 0.000 description 8
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 8
- 108091008725 peroxisome proliferator-activated receptors alpha Proteins 0.000 description 8
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 8
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010016731 PPAR gamma Proteins 0.000 description 6
- 101150014691 PPARA gene Proteins 0.000 description 6
- 102100038825 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma Human genes 0.000 description 6
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 6
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 6
- 210000000245 forearm Anatomy 0.000 description 6
- NTNWOCRCBQPEKQ-YFKPBYRVSA-N N(omega)-methyl-L-arginine Chemical compound CN=C(N)NCCC[C@H](N)C(O)=O NTNWOCRCBQPEKQ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 5
- NTNWOCRCBQPEKQ-UHFFFAOYSA-N NG-mono-methyl-L-arginine Natural products CN=C(N)NCCCC(N)C(O)=O NTNWOCRCBQPEKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- XEYBHCRIKKKOSS-UHFFFAOYSA-N disodium;azanylidyneoxidanium;iron(2+);pentacyanide Chemical compound [Na+].[Na+].[Fe+2].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].[O+]#N XEYBHCRIKKKOSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 229940083618 sodium nitroprusside Drugs 0.000 description 5
- 102000034527 Retinoid X Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108010038912 Retinoid X Receptors Proteins 0.000 description 4
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 3
- 150000004054 benzoquinones Chemical class 0.000 description 3
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 3
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 3
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 3
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- -1 radical derivatives of oxygen Chemical class 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 150000003669 ubiquinones Chemical class 0.000 description 3
- 230000004218 vascular function Effects 0.000 description 3
- 150000004057 1,4-benzoquinones Chemical class 0.000 description 2
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100038595 Estrogen receptor Human genes 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 2
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 2
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 2
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 2
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 2
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010047141 Vasodilatation Diseases 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 230000007211 cardiovascular event Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 2
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 2
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical compound O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 description 2
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000002102 hyperpolarization Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- 102000006255 nuclear receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020004017 nuclear receptors Proteins 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 2
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 2
- 230000006492 vascular dysfunction Effects 0.000 description 2
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 2
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102100022299 All trans-polyprenyl-diphosphate synthase PDSS1 Human genes 0.000 description 1
- 102100032187 Androgen receptor Human genes 0.000 description 1
- 101710129690 Angiotensin-converting enzyme inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 101710086378 Bradykinin-potentiating and C-type natriuretic peptides Proteins 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 206010070901 Diabetic dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 108091006149 Electron carriers Proteins 0.000 description 1
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 description 1
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 101710158136 Trans-prenyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 206010058990 Venous occlusion Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 229940085750 ace inhibitors and calcium channel blockers Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 108010080146 androgen receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000516 bezafibrate Drugs 0.000 description 1
- IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N bezafibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1CCNC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 1
- 210000002302 brachial artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 229910001882 dioxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000001258 dyslipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000006274 endogenous ligand Substances 0.000 description 1
- 230000008753 endothelial function Effects 0.000 description 1
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 210000004247 hand Anatomy 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- NUHSROFQTUXZQQ-UHFFFAOYSA-N isopentenyl diphosphate Chemical group CC(=C)CCO[P@](O)(=O)OP(O)(O)=O NUHSROFQTUXZQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 230000011268 leukocyte chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 1
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 208000001022 morbid obesity Diseases 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000007461 negative regulation of leukocyte chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229940127209 oral hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003614 peroxisome proliferator Substances 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000020777 polyunsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000033904 relaxation of vascular smooth muscle Effects 0.000 description 1
- 230000035806 respiratory chain Effects 0.000 description 1
- 230000027756 respiratory electron transport chain Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 102000003702 retinoic acid receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000064 retinoic acid receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 229920000260 silastic Polymers 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 108091008012 small dense LDL Proteins 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N thromboxane A2 Chemical compound OC(=O)CCC\C=C/C[C@@H]1[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)O[C@@H]2O[C@H]1C2 DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- QNTNKSLOFHEFPK-UPTCCGCDSA-N ubiquinol-10 Chemical compound COC1=C(O)C(C)=C(C\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CCC=C(C)C)C(O)=C1OC QNTNKSLOFHEFPK-UPTCCGCDSA-N 0.000 description 1
- 230000006496 vascular abnormality Effects 0.000 description 1
- 230000003845 vascular endothelial function Effects 0.000 description 1
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002550 vasoactive agent Substances 0.000 description 1
- 230000002227 vasoactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003639 vasoconstrictive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000707 wrist Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/12—Ketones
- A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/12—Ketones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Foreliggende oppfinnelse angår en kombinasjon av en peroksisom-proliferator aktivert reseptor-(PPAR) aktivator og et benzokinon og anvendelse av dem ved behandling og/eller forhindring av lidelser karakterisert ved endotel-dysfunksjon, så som kardiovaskulær sykdom, slag og myokardialt infarkt. I henhold til en foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen er benzokinon eller en forløper derav et ubiquinon eller forløper derav, mer foretrukket, koenzym Q10 eller en forløper derav og PPAR-aktivatoren er et fibrat eller et tiazolidindion, mer foretrukket fenofibrat.
Description
OPPFINNELSENS OMRADE
Foreliggende oppfinnelse angår en kombinasjon av en peroksisom-proliferator-aktivert reseptor- (PPAR) aktivator og et benzokinon valgt fra et ubikinon og anvendelse av dem ved behandling og/eller forhindring av lidelserkarakterisert vedendotelial dysfunksjon, så som kardiovaskulær sykdom, slag og myokardialt infarkt.
BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN
Byrden av kardiovaskulær sykdom øker i både industri- og utviklings-land. Dette skyldes en akselerasjon i forekomst av diabetes og fedme så vel som andre kardiovaskulære risikofaktorer, omfattende hyperkolesterolemi, hypertensjon og røking. Alle disse tilstander har felles en mekanisme av vaskulær abnormalitet betegnet endotelial dysfunksjon (Rubanyi, 1993).
Nitrogenoksyd (NO), en kjemisk ustabil rest dannet ved enzymatisk omdannelse av L-arginin i nærvær av molekylært oksygen, fremkaller relaksasjon av vaskulære glattmuskelceller. NO motvirker også blodplate-adhesjon og aggregering. NO blir frigjort fra endotel-celler ved innvirkning av acetylcholin (ACh). Svikt i vaskulært endotel til å fremkalle NO-mediert vasodilatasjon kan forekomme på grunn av redusert dannelse av NO, øket nedbrytning av NO og/eller redusert biologisk sensitivitet for NO. Uavhengig av mekanismen, er dette referert til som endotel-dysfunksjon.
Vaskulært endotel er også stedet for dannelse av andre vasodilator-agenser (f.eks. prostacyklin, endotel-avledet hyperpolariserende faktor), så vel som vasokonstriktive faktorer (f.eks. tromboksan A2, endotelin).
Endotel-dysfunksjon er meget relevant for vaskulær sykdom og forekommer hovedsakelig som en konsekvens av forstyrrelser i L-arginin/NO-banen. Forekomsten ved type 2 diabetes er for eksempel i stor utstrekning støttet av både in vitro og in vivo undersøkelser (Cohen, 1993; Watts, 1998). Endotel-dysfunksjon kan faktisk være den initierende hendelse ved prosessen av aterosklerose som til slutt resulterer i klinisk koronararterie-sykdom. Hos individer med hyperkolesterolemi, er svekket endotel-avhengig vasodilatasjon vist før utvikling av aterosklerose. Hos pasienter med type 2 diabetes er endotel-funksjon unormal selv uten forhøyet plasma LDL-kolesterol-konsentrasjon.
Endotel-dysfunksjon ved diabetes kan ha implikasjoner ikke bare for koronararterie-sykdom, men også for perifer vaskulær sykdom og retinopati. Eksperimentelle og kliniske undersøkelser støtter konseptet at dyslipidemi (spesielt økede kretsløps-konsentrasjoner av modifiserte, små tette LDL), så vel som hyperoksydativt stress, er nær beslektet med utvikling av endotel-dysfunksjon som en konsekvens av endringer i rådigheten av nitrogenoksyd
NO.
Oksydativt stress representerer en utfordring for normale kroppsfunksjoner. Det kan oppstå fra en økning i eksponering for frie radikaler/oksydanter eller kan være et resultat av en reduksjon i anti-oksydant-kapasitet. Oksydativt stress er forårsaket av reaktive oksygenarter som kan være av både endogen eller eksogen opprinnelse. Endogen-kilder for frie radikaler, så som superoksyd-anionet O2<*>-, omfatter endotel-celler, aktiverte nøytrofiler og mitokondrier. Betegnelsen reaktive oksygenarter omfatter ikke bare oksygen-sentrerte radikaler (f.eks. superoksyd og hydroksyl), men også ikke-radikal-derivater av oksygen (H2O2), singlett oksygen og HOCI. Ved diabetes, så vel som ved myokardialt infarkt, slag og inflammasjon, er det en økning i plasmanivåer av lipide hydroperoksyder som blir dannet gjennom en fri-radikal-mediert mekanisme fra flerumettede fettsyrer.
Følgelig, gitt assosiasjonen mellom oksydativt stress, endotel-dysfunksjon og et område med betydningsfulle lidelser, er det et behov for å tilveiebringe en effektiv behandling for endotel-dysfunksjon forårsaket av oksydativt stress. Spesielt er type 2 diabetes forbundet med en markert øket risiko for kardiovaskulær sykdom, dens hovedkomplikasjon.
Behandlinger er ikke vist å være effektive. Det er et stort behov for nye forebyggende og terapeutiske strategier for kardiovaskulær sykdom.
BESKRIVELSE AV FORELIGGENDE OPPFINNELSE
Følgelig tilveiebringer foreliggende oppfinnelse et preparat omfattende en peroksisom-proliferator aktivert reseptor- (PPAR) aktivator og et ubikinon, mer foretrukket, koenzym Qi0.
Fortrinnsvis er PPAR-aktivator en PPARa- eller en PPARy-aktivator.
Fortrinnsvis er PPAR-aktivatoren et fibrat eller et tiazolidindion, mer foretrukket et fenofibrat.
PPAR-aktivatoren, så som fenofibrat, kan være sam-mikronisert med et fast overflateaktivt middel. Fortrinnsvis er det faste overflateaktive middel natriumlaurylsulfat.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også et farmasøytisk preparat omfattende et preparat ifølge foreliggende oppfinnelse sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre en peroksisom-proliferator aktivert reseptor- (PPAR) aktivator og et ubikinon for behandling eller forebygging av en lidelsekarakterisert vedlidelse hos et individ, lidelsen valgt fra kardiovaskulær sykdom, hypertensjon, slag, myokardialt infarkt, perifer vaskulær sykdom, angina pectoris, hjerte-svikt, diastolisk og/eller systolisk ventrikulær dysfunksjon, makro- og mikroangiopati hos pasienter med diabetes og vevskade relatert til ischemi eller reperfusjon.
PPAR-aktivatoren og ubikinon kan foreksempel administreres separat, sekvensielt eller samtidig.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en peroksisom-proliferator aktivert reseptor- (PPAR) aktivator og et ubikinon, for anvendelse i terapi.
Videre tilveiebringer foreliggende oppfinnelse anvendelse av en peroksisom-proliferator aktivert reseptor- (PPAR) aktivator og et ubikinon, for fremstilling av et medikament for anvendelse ved behandling av lidelsene definert ovenfor.
Enda videre tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en metode for å produsere et preparat ifølge foreliggende oppfinnelse, hvilken metode omfatter blanding av nevnte PPAR-aktivator og et ubikinon.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en metode for å produsere et farmasøytisk preparat ifølge foreliggende oppfinnelse, hvilken metode omfatter blanding av nevnte PPAR-aktivator og et ubikinon med en farmasøytisk akseptabel bærer eller et fortynningsmiddel.
KORT BESKRIVELSE AV TEGNINGENE
Figur 1 er en kurve som viser prosent forandring i acetylcholin i underarm blodstrømningshastighet som et resultat av administrering av koenzym Q10og/eller fenofibrat; og Figur 2 er en kurve som viser prosent forandring i natriumnitroprussid i underarm blodstrømningshastighet som et resultat av administrering av koenzym Q10og/eller fenofibrat.
BESTE METODE(R) FOR A UTFØRE OPPFINNELSEN
Gjennom hele spesifikasjonen, hvis ikke sammenhengen krever noe annet skal ordet "omfatte" eller variasjoner så som "omfatter" eller "omfattende", forstås å bety inklusjon av en angitt enhet eller gruppe av enheter, men ikke eksklusjon av hvilken som helst annen enhet eller gruppe av enheter.
PPAR-aktivatorer
Peroksisom-proliferator aktivert reseptor (PPAR) (Issemann, 1990) er et medlem av familien av ligand-aktiverte nukleære reseptorer omfattende østrogen-reseptoren, retinsyrereseptoren (RXR) og androgenreseptoren. Disse nukleære reseptorer blir aktivert ved binding av en ligand, for eksempel østrogen, i tilfellet av østrogen-reseptor. Aktivering av reseptoren setter sistnevnte i stand til deretter å binde til en spesifikk DNA-sekvens, betegnet det mottagelig element, i promoteren av et gitt gen, og fører således til enten en økning eller i noen tilfeller en reduksjon i transkripsjonen av målgenet.
PPAR er til stede som 2 hovedundertyper, PPARa og PPARy. Begge undertyper binder ikke alene til DNA-promoteren, men må først dimerisere med RXR. Denne heterodimer, sammensatt av enten PPARa og RXR eller PPARy og RXR binder deretter til en spesifikk DNA-sekvens i promoteren, det peroksisom-proliferator mottagelige element. De endogene ligander for PPARa og PPARy er ikke kjent, men er antatt å være langkjedede fettsyrer og/eller deres metabolitter (Keller, 1993). PPARa og PPARy kontrollerer ekspresjon av gener involvert i fettsyre- og energi-anvendelse.
PPAR-aktivatorer ifølge foreliggende oppfinnelse er aktivatorer av PPARa og PPARy. Flere PPAR-aktivatorer er kjent på området omfattende fibrat- og tiazolidindion-klassene av medikamenter, av hvilke henholdsvis fenofibrat og rosiglitazon er velkjente eksempler. Aktivatorer av PPARa og PPARy har overlappende så vel som distinkte farmakologiske effekter. Hos mennesker så vel som i dyremodeller, fører aktivering av PPARa med et fibrat, så som fenofibrat eller PPARy med rosiglitazon til sammenlignbar nedsettelse av serum-triglycerider. Både PPARa og PPARy er uttrykt i muskel, mens PPARa er preferensielt uttrykt i hepatocytter og PPARy i adipocytter. Fibrater aktiverer hovedsakelig PPARa, men bezafibrat er vist å aktivere både PPARa og PPARy. Tilsvarende kan rosiglitazon, en aktivator av PPARy også modifisere ekspresjonen av gener normalt kontrollert av PPARa.
Foretrukne PPAR-aktivatorer ifølge foreliggende oppfinnelse er agonister av PPARa-aktivitet. Det er spesielt foretrukket å anvende fibrater, så som fenofibrat. Et ytterligere eksempel på et medlem av fibrat-familien er gitt i US 6,028,109.
Benzokinoner
Benzokinoner for anvendelse ved foreliggende oppfinnelse er et ubikinon (også kjent som koenzym Q) som er velkjent for fagmannen.
Ubikinoner kan inneholde ett eller flere asymmetriske karbonatomer og/eller én eller flere ikke-aromatiske karbon-karbon-dobbeltbindinger og kan derfor eksistere i to eller flere stereoisomere former. Således tilveiebringer foreliggende oppfinnelse også individuelle stereoisomerer av disse forbindelsene, så vel som blandinger derav, omfattende preparater omfattende samme.
Separering av diastereoisomerer eller cis- og trans- isomerer kan oppnås ved konvensjonelle metoder, f.eks. ved fraksjonert krystallisasjon, kromatografi eller HPLC av en stereoisomer-blanding av ubikinon eller et egnet salt eller derivat derav. En individuell enantiomer av ubikinon kan også fremstilles fra et tilsvarende optisk rent mellomprodukt eller ved spaltning, så som ved HPLC av et racemat ved anvendelse av en egnet chiral bærer eller ved fraksjonert krystallisasjon av de diastereoisomere salter dannet ved omsetning av et racemat med en egnet optisk aktiv syre eller base.
Ubikinoner for anvendelse ved de terapeutiske metoder ifølge foreliggende oppfinnelse bør ha antioksyderende egenskaper, så som evne til å fjerne aktive oksygen-specier. I tillegg må ubikinoner for anvendelse ved de terapeutiske metoder ifølge foreliggende oppfinnelse klart være fysiologisk akseptable ved administrering og ikke forårsake for store bivirkninger. For eksempel må de ikke i for høy grad være toksiske for pasienter. Toksisiteten til benzokinoner kan bestemmes ved anvendelse av en rekke metoder kjent på området omfattende in vitro helcelle-forsøk og LD50dyrefester.
US 5,229,385 beskriver for eksempel et område av benzokinon-derivater som har antioksydant-egenskaper som kan anvendes terapeutisk. EP-A-419905 beskriver også flere benzokinon-derivater egnet for terapeutisk anvendelse.
Det er spesielt foretrukket å anvende koenzym Q, et naturlig forekommende agens som virker som en elektronbærer i den mitokondriene elektronoverføring i den respiratoriske kjeden og som har mange andre funksjoner. CoQ blir syntetisert ved kondensering av en benzokinonring og en hydrofob sidekjede varierende i størrelse mellom specier, med forlengelse gjennom en trans-prenyl-transferase med multiple repetisjoner av isopentenyl-difosfat-enheter. Hos mennesker er sidekjeden sammensatt av ti slike repetisjoner, som er opprinnelsen til dens betegnelse som C0Q10.
In vivo blir det oksyderte C0Q10omdannet til redusert CoQi0H2 eller ubiquinol-10, en kraftig antioksydant i plasma, i lipoproteiner og i vev. Den oppfanger i plasma frie radikaler produsert av lipid-peroksydasjon. C0Q10-behandling er tidligere demonstrert å være sikker ved doser opptil 300 mg daglig for pasienten og i mange land er forskjellige presentasjoner tilgjengelig over disk. Fra tidligere bevis og som bekreftet her øker C0Q10plasmanivåer 3 til 4 ganger etter administrering av 200 mg daglig.
Administrering
Mengden av PPAR-aktivator og ubikinon som er nødvendig for å oppnå den ønskede biologiske effekt vil selvfølgelig avhenge av flere faktorer, for eksempel administreringsmetoden og den nøyaktige kliniske tilstand til mottageren. De følgende administreringsmetoder og doser beskrevet er ment bare som en rettledning siden en fagmann lett vil være i stand til å bestemme den optimale administreringsvei og dose for hvilken som helst spesiell pasient og lidelse.
Generelt vil den daglige dosen av hver komponent være i området
0,1 mg-100 mg/kg, typisk 0,1-20 mg/kg. En intravenøs dose kan for eksempel være i området 0,01 mg til 0,1 g/kg, typisk 0,01 mg til 10 mg/kg, som hensiktsmessig kan administreres som en infusjon av fra 0,1 ug til 1 mg, pr. minutt. Infusjonsvæsker egnet for dette formål kan inneholde for eksempel fra 0,01 ug til 0,1 mg, pr. milliliter. Enhetsdoser kan inneholde for eksempel fra 0.1 ug til 1 g av hver komponent. Således kan ampuller for injeksjon inneholde for eksempel fra 0.1 ug til 0,1 g og oralt administrerbare enhetsdose-preparater, så som tabletter eller kapsler, kan inneholde for eksempel fra 0,1 mg til 1 g.
Fortrinnsvis blir PPAR-aktivatoren, spesielt fenofibrat, administrert i en mengde fra ca. 50 til 450 mg daglig og ubikinon administrert i en mengde fra ca. 10 til 400 mg daglig.
PPAR-aktivatoren og ubikinonet kan administreres som forbindelsene perse, men blir fortrinnsvis presentert med en akseptabel bærer eller fortynningsmiddel i form av et farmasøytisk preparat. Bæreren eller fortynningsmidlet kan være et fast stoff eller en væske eller begge deler og blir fortrinnsvis formulert med aktivator og ubikinon som en enhetsdoseformulering, for eksempel en tablett, som kan inneholde fra 0,05% til 95 vekt% av den aktive komponent.
Preparatene omfatter de egnet for oral, rektal, topisk, buckal (f.eks. sublingual) og parenteral (f.eks. subkutan, intramuskulær, intradermal eller intravenøs) administrering.
Preparater egnet for oral administrering kan presenteres i adskilte enheter, så som kapsler, pulverkapsler, pastiller eller tabletter, hver inneholdende en forutbestemt mengde av en PPAR-aktivator og/eller ubikinon; som et pulver eller granuler; som en løsning eller en suspensjon i en vandig eller ikke-vandig væske; eller som en olje-i-vann eller vann-i-olje emulsjon.
Generelt blir preparatene fremstilt ved jevn og intim blanding av den aktive PPAR-aktivator og/eller ubikinon med en flytende eller findelt fast bærer eller begge og deretter, hvis nødvendig, forming av produktet. Foreksempel kan en tablett fremstilles ved sammenpressing eller forming av et pulver eller granuler av PPAR-aktivatoren og/eller ubikinonet eventuelt med én eller flere ekstra bestanddeler. Sammenpressede tabletter kan fremstilles ved sammenpressing i en egnet maskin, av forbindelsen i en fritt-strømmende form, så som et pulver eller granuler eventuelt blandet med et bindemiddel, smøremiddel, inert fortynningsmiddel og/eller overflateaktive/- dispergeringsmidler. Støpte tabletter kan fremstilles ved støping, i en egnet maskin, av den pulveriserte forbindelse fuktet med et inert flytende fortynningsmiddel.
Preparater egnet for buckal (sublingual) administrering omfatter pastiller omfattende en PPAR-aktivator og/eller ubikinon i en smakstilsatt base, vanligvis sukrose og akasie eller tragant og pastiller omfattende aktivatoren i en inert base så som gelatin og glycerin eller sukrose og akasie.
Preparater ifølge foreliggende oppfinnelse egnet for parenteral administrering omfatter hensiktsmessig sterile vandige preparater av en PPAR-aktivator og/eller ubikinon, fortrinnsvis isotonisk med blodet til den aktuelle mottager. Disse preparater blir fortrinnsvis administrert intravenøst, selv om administrering også kan utføres ved hjelp av subkutan, intramuskulær eller intradermal injeksjon. Slike preparater kan hensiktsmessig fremstilles ved å blande aktivatoren med vann og gjøre den resulterende løsning steril og isotonisk med blodet. Injiserbare preparater ifølge oppfinnelsen vil generelt inneholde fra 0,1 til 5% vekt/vekt av aktivatoren og 0,1 til 5% vekt/vekt av ubikinonet.
Preparater egnet for rektal administrering er fortrinnsvis presentert som enhetsdose-suppositorier. Disse kan fremstilles ved blanding av en PPAR-aktivator og/eller ubikinon med én eller flere konvensjonelle faste bærere, for eksempel kakaosmør og deretter forming av den resulterende blanding.
Preparater egnet for topisk påføring på huden er fortrinnsvis i form av en salve, krem, losjon, pasta, gel, spray, aerosol eller olje. Bærere som kan anvendes omfatter vaselin, lanolin, polyetylenglykoler, alkoholer og kombinasjoner av to eller flere derav. PPAR-aktivatoren og/eller ubikinonet er generelt til stede i en konsentrasjon på fra 0,1 til 15% vekt/vekt av preparatet, for eksempel fra 0,5 til 2%.
Fortrinnsvis er PPAR-aktivatoren, så som fenofibrat, sammikronisert med et fast overflateaktivt middel (for eksempel som beskrevet i AU-A-614577). Et spesielt foretrukket fast overflateaktivt middel er natriumlaurylsulfat. Typisk blir det faste overflateaktive middel anvendt i en mengde på fra 1 til 4%.
PPAR-aktivatoren og ubikinonet kan administreres separat, sekvensielt eller samtidig (så som når administrert som et preparat omfattende både PPAR-aktivatoren og et ubikinon).
I tillegg kan det også være ønskelig å administrere, i tillegg til PPAR-aktivatoren og/eller ubikinon ifølge foreliggende oppfinnelse, ytterligere komponenter, så som farmasøytisk aktive forbindelser som forbedrer vaskulær tilstand. Som spesifikke eksempler kan det være ønskelig å administrere aspirin, en angiotensin-omdannende enzyminhibitor og/eller en kalsiumkanalblokker til pasientene før eller under behandling med PPAR-aktivatoren og ubikinon.
Terapeutiske anvendelser
Mekanismen for forbedring av vaskulær funksjon med kombinasjonen av en PPAR-aktivator så som fenofibrat og C0Q10skyldes sannsynligvis en direkte effekt på den vaskulære vegg, i stor grad uavhengig av de lipidnedsettende effekter av PPAR-aktivatoren. Denne synergi kan i det minste delvis forklares ved at enten en interaksjon med dannelse, diffusjon eller virkning av endogen NO eller endotel-avledet hyperpolariserende faktor forblir mulig. Dette er støttet ved funnet med acetylcholin (Ach), natriumnitroprussid (SNP) og saminfusjon av ACh + NG -monometyl-L-arginin (L-NMMA) aspirin- terapi-oppsett. Forbehandling med aspirin simulerer også beste kliniske praksis ved forebyggende medisin, gitt at aspirin er vist å minske kardiovaskulære hendelser hos pasienter med og uten diabetes.
Forbedring av endotel-dysfunksjon tilveiebragt av kombinasjonen av en PPAR-aktivator så som fenofibrat C0Q10utgjør en ny terapeutisk metode som er lett å implementere.
I tillegg til synergien demonstrert her med en kombinasjon av fenofibrat og koenzym Q10, kunne lignende effekter oppnås med en kombinasjon av andre fibrater eller PPAR-aktivatorer som som fenofibrat, har en effekt på ekspresjonen av multiple gener involvert i aterosklerose, lipid-metabolisme og regulering av karvegg-funksjon.
Således kan en kombinasjon av en PPAR-aktivator og et ubikinon anvendes for å behandle eller forhindre lidelserkarakterisert vedendotel-dysfunksjon eller en øket risiko for endotel-dysfunksjon. Eksempler på slike lidelser omfatter kardiovaskulære hendelser, kardiovaskulær sykdom, hypertensjon, slag, myokardialt infarkt, perifer vaskulær sykdom, angina pectoris, hjertesvikt, diastolisk og/eller systolisk ventrikulær dysfunksjon, makro- og mikroangiopati hos pasienter med diabetes og vevskade relatert til ischemi og reperfusjon. Spesielt kan en kombinasjon av en PPAR-aktivator og et ubikinon anvendes for å behandle pasienter med type 2 diabetes.
Mer spesifikt kan de fysiologiske effekter forbundet med administrering av en kombinasjon av en PPAR-aktivator og et ubikinon resultere i én eller flere av de følgende: forbedret kartonus, redusert blodkoagulering, redusert blodplateaggregering, redusert blodtrykk og øket blodstrøm til hjertet, redusert glattmuskelcelleproliferasjon og hemning av leukocytt-kjemotaksi.
Kartonus, blodplateaggregering, blodtrykk og blodstrøm, glattmuskelcelleproliferasjon og leukocytt kjemotaksi kan måles ved anvendelse av standard teknikker før og under behandling for å bestemme hvorvidt PPAR-aktivatoren og et ubikinon oppnår den ønskede effekt (se for eksempel Furchgott, 1980; Garg, 1989; Radomski, 1987 og Moncada, 1991).
Foreliggende oppfinnelse vil nå bli beskrevet ytterligere ved eksempler.
EKSEMPLER
Innføring
Vi har testet en kombinasjon av en peroksisom-proliferator aktivert reseptor- (PPAR) aktivator, dvs. fenofibrat og koenzym do for behandling av vaskulær dysfunksjon i et randomisert klinisk forsøk som involverer pasienter med type 2 diabetes.
Resultatene oppnådd demonstrerer for første gang en synergisme mellom et lipid-nedsettende middel (PPAR-aktivatoren) og en radikaloppfanger for reduksjon av vaskulær dysfunksjon. Denne synergistiske effekten ble betraktet å være både statistisk signifikant og klinisk relevant. Støtte for den kliniske relevans av disse funn er også funnet ved undersøkelser som viser en assosiering mellom endotel-dysfunksjon i perifere arterier og endotel-dysfunksjon i koronararteriene (Anderson, 1995; Sax, 1987) så vel som lengde-data som viser at endotel-dysfunksjon forutsier fremtidige koronare hendelser (Suwaidi, 2000; Schachinger, 2000).
Sammenlignet med behandling med fenofibrat alene forbedrer kombinasjonen av fenofibrat med koenzym Q endotel-dysfunksjon og reduserer potensielt progresjon av makro- og mikro-vaskulær sykdom ved type 2 diabetes. Vi ville anta at dette resulterer i forbedringer med hensyn til koronar hjertesykdom, perifer vaskulær sykdom, ischemisk slag, nyresykdom og retinopati hos diabetes-pasienter og også, hos individer med insulinresistens, hypertensjon og fedme.
Studieutforming og metoder:
80 dyslipidemiske pasienter med velkontrollert type 2 diabetes ble tilfeldig fordelt i en dobbel-blind 2X2 faktoriell undersøkelse for å motta fenofibrat (F), C0Q10(Q), fenofibrat og C0Q10(FQ) eller placebo (P) i 12 uker. Menn eller kvinner under 70 år og uten alvorlig fedme (kroppsmasse-indeks under 35 kg/m<2>) ble omfattet etter en 6 ukers innkjøringsperiode hvis de hadde hemoglobin A1c under 9%, total kolesterol under 6,5 mmol/l og enten triglycerid over 1,8 mmol/l eller HDL-kolesterol under 1 mmol/l. De to terapeutiske midler alene eller i kombinasjon ble gitt hver med 200 mg én gang daglig. Kapsler identiske i utseende med hvert middel, men inneholdende placebo ble gitt for å opprettholde dobbel-blind-naturen av undersøkelsen.
Evalueringer av vaskulær funksjon ble utført ved bilateral vene-okklusjon pletysmografi uker 0 og 12. Disse besto av serielle målinger av underarm-blodstrøm før og etter intra-brakial arterie-infusjon av acetylcholin (ACh 7,5, 15 og 30 pg/min), natriumnitroprussid (SNP 1,5, 3 og 10 ug/min) og NG-monometyl-L-arginin (L-NMMA 4 umol/l). Disse tester ble utført etter opphør av midler som kunne endre vaskulær funksjon så som ACE-inhibitorer og kalsiumkanalblokkere. Forbehandling med acetylsalicylsyre (aspirin) (650 mg daglig tatt oralt) ble gitt i én uke for å blokkere prostacyklin- og tromboksan-dannelse.
Pletysmografi-undersøkelser ble utført ved en 5 minutters infusjon av hvert agens, fortynnet i saltvann og infusert med en hastighet på 1 ml/min inn i brakial-arterien av den ikke-dominante arm via en tynn plastkanyle. Hver infusjon av vasoaktive midler ble innledet med en periode med saltvanns-infusjon. Bilateral underarm blodstrøm ble målt samtidig med 15 sekunders intervaller for de endelige to minutter av hver 5 minutters infusjonsperiode ved anvendelse av kvikksølv i "silastic" strekklapp. Under målinger ble hender utelukket fra kretsløpet ved opp-pumping av håndledd-mansjett til 200 mm Hg og vene-okklusjon ble oppnådd ved cyklisk opp-pumping av overarm-mansjetter til 40 mmHg. Resultater ble uttrykt som området under kurven (AUC) av prosent økning i underarm blodstrømningshastighet (infusert arm mot kontroll arm) for å beregne eventuell systemisk effekt av disse vasoaktive medikamenter. AUC ga integrering over tid av doseresponsen på det anvendte agenset. AUC for prosent forandring i blodstrøm til ACh ble a priori beskrevet som det primære effektivitetskriterium i dette forsøk.
Statistiske analyser ble utført ved anvendelse av 2 x 2 variansanalyse ved anvendelse av SPSS-pakke.
Resultater:
Av de 80 randomiserte pasienter fullførte 77 den 12 uker lange behandlings-perioden og parede blodstrømsdata var tilgjengelig for 67; Tre uttak skjedde på grunn av tilfeldige medisinske tilstander og én for allergi mot fenofibrat. 10 pasienter nektet en andre kanylering eller kunne ikke kanyleres tilfredsstillende. De fire grupper var godt overensstemmende når det gjelder baselinje-karakteristika som vist i Tabell 1. Bare 8 pasienter gikk på orale hypoglykemiske midler, ingen gikk på insulin. De presenterte god diabetisk kontroll og med de typiske karakteristika av diabetisk dyslipidemi.
Tabell 2 viser hoved-undersøkelsesresultater hvor endringer i behandling er presentert i en 2X2 tabell i overensstemmelse med den faktorielle undersøkelsesutforming.
Den samlede effekt av fenofibrat- og CoQio-behandling førte til en 419% økning i underarm-blodstrømningshastighet, fenofibrat alene til en 131% økning mens det var ingen forandring med C0Q10alene eller placebo. Således var det en klar synergisme mellom fenofibrat og C0Q10som vist ved en betydelig interaksjons-effekt (p=0,029). Endringer i forhold til baselinje var betydelige for fenofibrat alene og fenofibrat +C0Q10grupper men når de 4 grupper ble sammenlignet med hverandre var bare kombinasjonsbehandlingen betydelig forskjellig fra de 3 andre grupper (se figur 1)
Når den vasodilaterende respons på ACh ble redusert ved saminfusjon av L-NMMA ble lignende resultater med en synergisme mellom fenofibrat og koenzym Q10observert (se Tabell 3).
Disse forbedringer i vaskulær endotel-funksjon ble ikke forklart av noen interaksjon mellom fenofibrat og C0Q10på de lipid-modifiserende egenskapene til fenofibrat; en økning i HDL-kolesterol, en reduksjon av totalt kolesterol, LDL- kolesterol, triglycerid eller fibrinogen. Videre avvek plasmanivåer av C0Q10etter behandling ikke mellom C0Q10alene og kombinasjonsgruppene. Det var ingen forandring i diabeteskontroll eller blodtrykkmålinger med kombinasjonen av fenofibrat og C0Q10. C0Q10alene hadde ingen lipidnedsettende effekter.
Alle publikasjoner nevnt i spesifikasjonen ovenfor inntas her ved referanse.
Forskjellige modifikasjoner og variasjoner av de beskrevne metoder og system ifølge foreliggende oppfinnelse vil være klare for fagfolk på området uten å avvike fra omfanget og ideen ved foreliggende oppfinnelse. Selv om oppfinnelsen er beskrevet i forbindelse med spesifikke foretrukne utførelsesformer, skal det forstås at oppfinnelsen ikke skal være begrenset til slike spesifikke utførelsesformer. Forskjellige modifikasjoner av de beskrevne metoder for å utføre oppfinnelsen som er klare for fagfolk innen molekylærbiologi eller relaterte områder skal være innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse.
Referanser
ANDERSON TJ, UEHATA A, GERHARD MD, et al. Close relationship of endothelial function in the human coronary and peripheral circulation. J Am Coll Cardiol 1995;26:1235-41.
COHEN RA. Dysfunction of vascular endothelium in diabetes mellitus. Circulation 1993;97(Suppl V):V67-V76.
ISSEMANN I, GREEN S. Activation of a member of the steroid hormone receptor superfamily by peroxisome proliferators. Nature 1990;347:645-50.
FURCHGOTT RF, ZAWADZKI JV. The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine. Nature 1980: 299:373-376.
GARG UC, HASSID A. Nitric oxide-generating vasodilators and 8-bromo-cyclic guanosine monophosphate inhibit mitogenesis and proliferation of cultured rat vascular smooth muscle cells. J Clin Invest 1989: 83:1774-1777.
KELLER H., DREYER C, MEDIN J., MAHFOUDI A., OZATO K., WAHLI W.
Fatty acids and retinoids control lipid metabolism through activation of peroxisome proliferator-activated receptor-retinoid X receptor heterodimers. Proe. Nati. Acad. Sei. 1993;USA 90:2160-64.
MONCADA S, PALMER RM, HIGGS EA. Nitric oxide: physiology, pathophysiology, and pharmacology. Pharmacol.Rev 1991: 43:109-142.
RADOMSKI MW, PALMER RM, MONCADA S. Endogenous nitric oxide inhibits human platelet adhesion to vascular endothelium. Lancet 1987: 2:1057:1058.
RUBANYI GM. The role of endothelium in cardiovascular homeostasis and diseases. J Cardiol Pharmacol 1993;22(suppl 4):51-514.
SAX FL, CANNON RO III, HANSON C, EPSTEIN SE. Impaired forearm vasodilator reseve in patients with microvascular angina. Evidence of a generalized disorder of vascular function? N Engl J Med 1987;317:1366-70. SCHACHINGER V, BRITTEN MB, ZEIHER AM. Prognostic impact of coronary vasodilator dysfunction on adverse long-term outcome of coronary heart disease. Circulation 2000;101:1899-1906.
SUWAIDI JS, HAMASAKI S, HIGANO ST, et al. Long term follow-up of patients with mild coronary artery disease and endothelial dysfunction. Circulation 2000;101:948-54.
WATTS GF, PLAYFORD DA. Dyslipoproteinemia and hyperoxidative stress in the pathogenesis of endothelial dysfunction in non-insulin dependent diabetes mellitus: an hypothesis Atherosclerosis 1998;141:17-30.
Claims (10)
1. Preparat omfattende: - en peroksisom-proliferator aktivert reseptor- (PPAR) aktivator valgt fra et fibrat, et tiazolidindion og et farmasøytisk akseptabelt salt derav; - et benzokinon valgt fra et ubikinon, og et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
2. Preparat ifølge krav 1 hvor ovennevnte ubikinon er koenzym Qio.
3. Preparat ifølge krav 1 eller 2 hvor ovennevnte PPAR-aktivator er fenofibrat.
4. Preparat ifølge krav 3 hvor ovennevnte fenofibrat er sammikronisert med et fast overflateaktivt middel.
5. Preparat ifølge krav 4 hvor ovennevnte faste overflateaktive middel er natriumlaurylsulfat.
6. Farmasøytisk preparat omfattende et preparat ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 5, sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel.
7. Metode for å produsere et farmasøytisk preparat ifølge krav 6, som omfatter blanding av nevnte PPAR-aktivator og ubikinon med en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel.
8. Preparat omfattende en peroksisom-proliferator aktivert reseptor-(PPAR) aktivator og et ubikinon som definert i hvilket som helst av kravene 1 til 5 for anvendelse i terapi.
9. Anvendelse av et preparat ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 5 for fremstilling av et medikament for anvendelse ved behandling av en lidelsekarakterisert vedendotel-dysfunksjon som er valgt fra gruppen bestående av kardiovaskulær sykdom, hypertensjon, slag, myokardialt infarkt, perifer vaskulær sykdom, angina pectoris, hjertesvikt, diastolisk og/eller systolisk ventrikulær dysfunksjon, makro- og mikroangiopati hos pasienter med diabetes og vevskade relatert til ischemi eller reperfusjon.
10. Anvendelse ifølge krav 9 hvor ovennevnte medikament er i en form tilpasset for administrering av nevnte peroksisom-proliferator aktivert reseptor-(PPAR) aktivator og ubikinon ved en separat, sekvensiell eller samtidig metode.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AUPR1038A AUPR103800A0 (en) | 2000-10-26 | 2000-10-26 | Compositions for the treatment of endothelial dysfunction |
| AUPR3424A AUPR342401A0 (en) | 2001-02-28 | 2001-02-28 | Compositions for the treatment of endothelial dysfunction |
| PCT/EP2001/012425 WO2002034259A1 (en) | 2000-10-26 | 2001-10-23 | Combination of fenofibrate and coenzyme q10 for the treatment of endothelial dysfunction |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20031851D0 NO20031851D0 (no) | 2003-04-24 |
| NO20031851L NO20031851L (no) | 2003-06-24 |
| NO332260B1 true NO332260B1 (no) | 2012-08-13 |
Family
ID=25646491
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20031851A NO332260B1 (no) | 2000-10-26 | 2003-04-24 | Preparat omfattende en peroksisom-proliferator aktivert reseptor-(PPAR) aktivator valgt fra et fibrat, et tiazolidindion og et benzokinon valgt fra ubikinon, farmasoytisk preparat omfattende samme samt metode for a fremstille slike, slike preparater for anvendelse i terapi samt anvendelse av slike preparater for behandling av sykdom |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7410983B2 (no) |
| EP (1) | EP1328266B1 (no) |
| JP (1) | JP4236464B2 (no) |
| KR (1) | KR100862129B1 (no) |
| CN (1) | CN1220488C (no) |
| AR (1) | AR035071A1 (no) |
| AT (1) | ATE316787T1 (no) |
| AU (1) | AU2176502A (no) |
| BG (1) | BG65979B1 (no) |
| BR (1) | BR0114701A (no) |
| CA (1) | CA2426625C (no) |
| CY (1) | CY1105007T1 (no) |
| CZ (1) | CZ301282B6 (no) |
| DE (1) | DE60117046T2 (no) |
| DK (1) | DK1328266T3 (no) |
| DZ (1) | DZ3442A1 (no) |
| EE (1) | EE05281B1 (no) |
| ES (1) | ES2257457T3 (no) |
| HK (1) | HK1057340A1 (no) |
| HU (1) | HUP0303566A3 (no) |
| IL (2) | IL155524A0 (no) |
| MA (1) | MA25847A1 (no) |
| MX (1) | MXPA03003733A (no) |
| NO (1) | NO332260B1 (no) |
| PL (1) | PL212952B1 (no) |
| PT (1) | PT1328266E (no) |
| RU (1) | RU2003111175A (no) |
| SK (1) | SK287992B6 (no) |
| TN (1) | TNSN01151A1 (no) |
| WO (1) | WO2002034259A1 (no) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1408950B1 (en) | 2001-07-11 | 2007-04-25 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. | Methods of treating cytokine mediated diseases |
| CA2481371A1 (en) * | 2002-03-11 | 2003-09-18 | Peter Zahradka | Use of ppar alpha agonists for the treatment of vascular and renal diseases |
| US20070225614A1 (en) | 2004-05-26 | 2007-09-27 | Endothelix, Inc. | Method and apparatus for determining vascular health conditions |
| FR2845602B1 (fr) * | 2002-10-11 | 2005-07-08 | Servier Lab | Association entre un ligand des recepteurs actives par les proliferateurs de peroxisomes et un agent antioxydant et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| GB0309154D0 (en) | 2003-01-14 | 2003-05-28 | Aventis Pharma Inc | Use of insulin glargine to reduce or prevent cardiovascular events in patients being treated for dysglycemia |
| JP2005104951A (ja) * | 2003-01-17 | 2005-04-21 | Kirin Brewery Co Ltd | 血圧降下用組成物および血管柔軟性改善用組成物並びにこれらの機能が付与された食品 |
| FR2868313B1 (fr) * | 2004-03-31 | 2008-08-15 | Servier Lab | Nouvelle association entre un compose heterocyclique et un agent antioxydant et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| EP1621200A1 (en) * | 2004-07-26 | 2006-02-01 | Fournier Laboratories Ireland Limited | Pharmaceutical combinations containing an inhibitor of platelet aggregation and a fibrate |
| DK2564843T3 (en) | 2005-06-01 | 2019-03-11 | Bioelectron Tech Corp | Redox-active therapeutics for the treatment of mitochondrial diseases and other conditions as well as modulation of energy biomarkers |
| EP1785133A1 (en) * | 2005-11-10 | 2007-05-16 | Laboratoires Fournier S.A. | Use of fenofibrate or a derivative thereof for preventing diabetic retinopathy |
| JP5374162B2 (ja) | 2006-02-22 | 2013-12-25 | エジソン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | ミトコンドリア病および他の症状の処置のためのレドックス活性化治療の側鎖変異体およびエネルギーバイオマーカーの調節 |
| WO2007106912A2 (en) * | 2006-03-16 | 2007-09-20 | University Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education | Peroxisome-proliferator activated receptor-alpha agonists for organ preservation |
| US20070225606A1 (en) * | 2006-03-22 | 2007-09-27 | Endothelix, Inc. | Method and apparatus for comprehensive assessment of vascular health |
| US20080027330A1 (en) * | 2006-05-15 | 2008-01-31 | Endothelix, Inc. | Risk assessment method for acute cardiovascular events |
| US20080081963A1 (en) * | 2006-09-29 | 2008-04-03 | Endothelix, Inc. | Methods and Apparatus for Profiling Cardiovascular Vulnerability to Mental Stress |
| KR100989093B1 (ko) | 2008-01-18 | 2010-10-25 | 한화제약주식회사 | 생강나무 가지의 추출물을 포함하는 심혈관계 질환의 예방 및 치료용 조성물 |
| US8314153B2 (en) | 2008-09-10 | 2012-11-20 | Edison Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of pervasive developmental disorders with redox-active therapeutics |
| EP2391219A4 (en) * | 2009-01-29 | 2013-03-06 | Joshua D Levine | METHOD FOR ADDING VEGETABLE SUBSTANCES / NUTRITIONAL AGGREGATES FOR PHARMACEUTICAL TREATMENT IN A PHARMACOTHERAPEUTIC TREATMENT |
| US8973851B2 (en) * | 2009-07-01 | 2015-03-10 | The Procter & Gamble Company | Apparatus and methods for producing charged fluid droplets |
| EP2551255B1 (en) * | 2010-03-26 | 2017-11-08 | Vivacell Biotechnology España, S.L | Cannabinoid quinone derivatives |
| RU2554500C2 (ru) * | 2013-09-20 | 2015-06-27 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова" (МГУ) | Способ лечения ишемического инсульта |
| CN108712903A (zh) | 2015-12-17 | 2018-10-26 | 生物电子技术有限公司 | 用于治疗氧化应急障碍的氟烷基、氟代烷氧基、苯氧基、杂芳氧基、烷氧基和胺1,4-苯醌衍生物 |
| WO2019084540A1 (en) | 2017-10-27 | 2019-05-02 | Zeta Biolongevity, Inc. | COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING AND PREVENTING PROTEINURY AND ENDOTHELIAL EROSION |
| CN110907407B (zh) * | 2019-12-03 | 2022-02-25 | 东北石油大学 | 一种基于spr的高灵敏度光子准晶体光纤折射率传感器 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5229385A (en) * | 1986-01-30 | 1993-07-20 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Quinone derivatives, their production and use |
| FR2627696B1 (fr) | 1988-02-26 | 1991-09-13 | Fournier Innovation Synergie | Nouvelle forme galenique du fenofibrate |
| FI102273B (fi) | 1989-09-11 | 1998-11-13 | Eisai Co Ltd | Kinonijohdannaiset, niiden valmistaminen ja niiden farmakologinen käyt tö |
| FR2730231B1 (fr) * | 1995-02-02 | 1997-04-04 | Fournier Sca Lab | Association de fenofibrate et de vitamine e, utilisation en therapeutique |
| US6063407A (en) * | 1995-02-16 | 2000-05-16 | The General Hospital Corporation | Treatment of vascular thrombosis and restenosis with inhaled nitric oxide |
| AU1856997A (en) * | 1996-02-02 | 1997-08-22 | Merck & Co., Inc. | Method for raising hdl cholesterol levels |
| GB9606805D0 (en) * | 1996-03-30 | 1996-06-05 | Glaxo Wellcome Inc | Medicaments |
| EP1034791A1 (en) * | 1997-11-28 | 2000-09-13 | Nikolai Vasilievich Karsanov | Anti-hypoxic and anti-ischemic drug |
| US6423742B1 (en) * | 1999-09-02 | 2002-07-23 | Drake Larson | Compositions for reducing vascular plaque formation and methods of using same |
-
2001
- 2001-10-23 IL IL15552401A patent/IL155524A0/xx active IP Right Grant
- 2001-10-23 JP JP2002537311A patent/JP4236464B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-23 ES ES01988586T patent/ES2257457T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-23 CA CA2426625A patent/CA2426625C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-23 KR KR1020037004793A patent/KR100862129B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-10-23 EE EEP200300165A patent/EE05281B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-10-23 DK DK01988586T patent/DK1328266T3/da active
- 2001-10-23 SK SK508-2003A patent/SK287992B6/sk unknown
- 2001-10-23 RU RU2003111175/15A patent/RU2003111175A/ru not_active Application Discontinuation
- 2001-10-23 CZ CZ20031148A patent/CZ301282B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-10-23 DZ DZ013442A patent/DZ3442A1/fr active
- 2001-10-23 PT PT01988586T patent/PT1328266E/pt unknown
- 2001-10-23 HU HU0303566A patent/HUP0303566A3/hu unknown
- 2001-10-23 MX MXPA03003733A patent/MXPA03003733A/es active IP Right Grant
- 2001-10-23 US US10/399,639 patent/US7410983B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-23 PL PL361635A patent/PL212952B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-10-23 EP EP01988586A patent/EP1328266B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-23 CN CNB01817972XA patent/CN1220488C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-23 AT AT01988586T patent/ATE316787T1/de active
- 2001-10-23 BR BR0114701-3A patent/BR0114701A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-10-23 WO PCT/EP2001/012425 patent/WO2002034259A1/en active IP Right Grant
- 2001-10-23 DE DE60117046T patent/DE60117046T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-23 AU AU2176502A patent/AU2176502A/xx active Pending
- 2001-10-25 TN TNTNSN01151A patent/TNSN01151A1/en unknown
- 2001-10-26 AR ARP010105032A patent/AR035071A1/es unknown
-
2003
- 2003-04-21 IL IL155524A patent/IL155524A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-04-24 NO NO20031851A patent/NO332260B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-04-25 BG BG107765A patent/BG65979B1/bg unknown
- 2003-04-25 MA MA27124A patent/MA25847A1/fr unknown
-
2004
- 2004-01-14 HK HK04100253A patent/HK1057340A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-03-21 CY CY20061100400T patent/CY1105007T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO332260B1 (no) | Preparat omfattende en peroksisom-proliferator aktivert reseptor-(PPAR) aktivator valgt fra et fibrat, et tiazolidindion og et benzokinon valgt fra ubikinon, farmasoytisk preparat omfattende samme samt metode for a fremstille slike, slike preparater for anvendelse i terapi samt anvendelse av slike preparater for behandling av sykdom | |
| McVeigh et al. | Dietary fish oil augments nitric oxide production or release in patients with type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus | |
| JP6490782B2 (ja) | ドナリエラ属（Ｄｕｎａｌｉｅｌｌａ）の粉末の治療的使用 | |
| US4970076A (en) | Fatty acid composition | |
| EP1283054A1 (en) | Drugs for complications of diabetes and neuropathy and utilization thereof | |
| EA011637B1 (ru) | Лечение с использованием омега-3 жирных кислот и агониста и/или антагониста ppar и их комбинированный продукт | |
| NO332374B1 (no) | Preparat som omfatter beta-hydroksy-beta-metylsmorsyre, L-arginin og L-lysin, og anvendelse av preparatet til fremstilling av ernaeringspreparater for bruk til dyr | |
| JP2021529167A (ja) | ドライアイ疾患及び瞼板腺炎の治療のための組成物 | |
| CA2073913A1 (en) | Preparation of fatty acid medicaments | |
| JP2013216679A (ja) | 非アルコール性脂肪性肝炎の予防及び／又は治療のための医薬 | |
| AU2002221765B2 (en) | Combination of fenofibrate and coenzyme Q10 for the treatment of endothelial dysfunction | |
| RU2387448C2 (ru) | Незаменимые жирные кислоты, предназначенные для предупреждения и/или лечения депрессии у пациентов, страдающих коронарной болезнью сердца или болезнью коронарной артерии | |
| AU2002221765A1 (en) | Combination of fenofibrate and coenzyme Q10 for the treatment of endothelial dysfunction | |
| ZA200303126B (en) | Combination of fenofibrate and coenzyme Q10 for the treatment of endothelial dysfunction. | |
| RU2775972C2 (ru) | Композиции и способы применения форболовых эфиров для лечения инсульта | |
| JP2019519505A (ja) | 血管炎症の治療または血管内皮機能の改善におけるトリアセチル−３−ヒドロキシフェニルアデノシンの応用 | |
| WO1993009773A1 (en) | Preventive or curative for dysmenorrhea and food having function of preventing dysmenorrhea |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |