NO332374B1 - Preparat som omfatter beta-hydroksy-beta-metylsmorsyre, L-arginin og L-lysin, og anvendelse av preparatet til fremstilling av ernaeringspreparater for bruk til dyr - Google Patents

Description

Oppfinnelsens tekniske område

Foreliggende oppfinnelse vedrører et preparat som omfatter p-hydroksy-p-metylsmørsyre og minst én aminosyre, og fremgangsmåter for anvendelse av preparatene til behandling av sykdomsassosiert utmagring av et dyr, å redusere serumnivået av triglyserider hos et dyr, å redusere serumvirusbelastningen på et dyr, å redistribuere fett til et dyr, å øke vekten av magert kjøtt hos et dyr uten i vesentlig grad å redusere fettvekten til dyret, og å øke HDL-kolesterolnivået til et dyr.

Oppfinnelsens bakgrunn

Det eneste produkt av leucinmetabolisme er ketoisokaproat (KIC). Et mindre viktig produkt av KIC-metabolisme er p-hydroksy-p-metylsmørsyre (HMB).

HMB er funnet å være nyttig innenfor mange forskjellige anvendelser. Nærmere bestemt er HMB beskrevet i US patentskrift nr. 5 360 613 (Nissen) som nyttig for å redusere blodnivåer av totalkolesterol og lavdensitets lipoproteinkolesterol. I US patentskrift nr. 5 348 979 (Nissen et al.) er HMB beskrevet som nyttig for å fremme nitrogenretensjon hos mennesker. I US patentskrift nr. 5 028 440 (Nissen) omtales nytten av HMB når det gjelder å øke utvikling av magert kjøtt hos kjøttproduserende dyr. Dessuten er, i US patentskrift nr. 4 992 470 (Nissen) HMB beskrevet som effektiv når det gjelder å øke immunresponsen hos pattedyr.

I DE patentskrift nr. 29 707 308 Ul (Kunzarmin) omtales preparater for å fremme muskeloppbygging, hvor preparatet omfatter HMB og en aminosyre som L-Leucin og/eller alfa-keto-isocaproat.

Selv om HMB tidligere er blitt beskrevet som nyttig for å øke utviklingen av vekten av magert kjøtt hos noen dyr, samtidig som vekten av fett reduseres, har det ikke vært noen omtale eller noe forslag innenfor teknikken om at HMB kan anvendes til å øke vekten av magert kjøtt hos et dyr uten å redusere fettvekten. Under visse omstendigheter er det likevel ønskelig å øke vekten av magert kjøtt hos et dyr uten å redusere vekten av fett hos dyret. Én slik omstendighet er f.eks. når et dyr lider av kroppsvevsvinn som resultat av sykdom, slik som det som er forbundet med ervervet immunsviktsyndrom (AIDS). Kroppsvevsvinn kan negativt påvirke prognosen til mennesker med AIDS, og kan til og med fremskynde deres sykdomsassosierte nedbrytning.

Én fremgangsmåte som er rettet mot kroppsvevsvinn, er beskrevet i US patentskrift nr. 5 756 469 (Beale). Beale-patentet beskriver bruken av et preparat som omfatter pyruvat og/eller et derivat derav (f.eks. pyruvylaminosyrer) og en kortisolblokker til å øke muskelvevsvekten hos et pattedyr, og foreslår at et slikt preparat ville være nyttig ved behand-lingen av katabolske tilstander forbundet med sykdommer, slik som kreft og AIDS. Beale-patentet gir imidlertid bare bevis på virkningsfullheten av et slikt preparat når det gjelder å øke vevsmengden av magert kjøtt (med 15% sammenlignet med kontrollrotter) hos behandlede friske rotter, som oppnådde 20% mindre fett enn kontrollrottene. Som fagfolk innenfor tek-

nikken lett vil forstå, betyr ikke det faktum at et bestemt preparat er virkningsfullt i en frisk organisme nødvendigvis at det samme preparatet vil være virkningsfullt i en sykdomsrammet organisme som lider av en katabolsk tilstand. I dette henseende verken lærer eller foreslår Beale-patentet hvordan et preparat som omfatter HMB og minst én aminosyre, kan anvendes til å behandle sykdomsassosiert uttæring. Beale-patentet verken lærer eller foreslår hvordan et preparat som omfatter HMB og minst én aminosyre, kan anvendes til å øke vekten av magert vev hos et dyr uten i vesentlig grad å redusere fettvekten til dyret. Anvendelsen av pyruvylaminosyrer i preparatet er dessuten ufordelaktig fordi pyruvylaminosyrer er kostbare og vanskelige å produsere.

På bakgrunn av det ovenfor nevnte gjenstår det et behov for et bevist og kostnadseffektivt preparat til behandling av sykdomsassosiert uttæring. Det gjenstår også et behov for et preparat til reduksjon av serumnivået av triglyserider hos et dyr, reduksjon av serumvirusbelastningen på et dyr, redistribuering av fett hos et dyr, økning av vekten av magert vev hos et dyr uten i vesentlig grad å redusere fettvekten til dyret, og å øke HDL-kolesterolnivået til et dyr. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer et slikt preparat samt fremgangsmåter for anvendelse av et slikt preparat til å behandle sykdomsassosiert uttæring, redusere serumnivået av triglyserider hos et dyr, redusere serumvirusbelastningen til et dyr, redistribuere fett hos et dyr, øke vekten av magert vev hos et dyr uten i vesentlig grad å redusere fettvekten til dyret, og øke HDL-kolesterolnivået til et dyr.

Kort oppsummering av oppfinnelsen

Foreliggende oppfinnelse gjelder et preparat som er kjennetegnet ved at det omfatter p-hydroksy-p-metylsmørsyre (HMB), L-arginin og L-lysin. Foreliggende oppfinnelse angir også an anvendelse av preparatet til fremstilling av et ernæringspreparat for behandling av sykdomsassosiert eller aldersassosiert uttæring av et dyr, for reduksjon av serumnivået av triglyserider hos et dyr, for reduksjon av serumvirusbelastningen på et dyr, for redistribuering av fett hos et dyr som har et innvollsområde og et subkutant område, for økning av vekten av magert vev hos et dyr uten i vesentlig grad å redusere fettvekten til dyret, og for økning av HDL-kolesterolnivået til et dyr. Alle behandlingsmåtene omfatter administrering til dyret av et preparat som omfatter HMB, L-arginin og L-lysin.

Nærmere beskrivelse av oppfinnelsen

Det er nå overraskende og uventet blitt oppdaget at, i motsetning til HMB alene, kan et preparat som omfatter HMB, L-arginin og L-lysin, øke vekten av magert vev uten en ledsagende reduksjon i fettvekt. Dessuten er det, i motsetning til HMB alene, ikke påkrevet med noen aerob trening for å realisere en slik økning i vekt av magert vev når preparatet administreres til et dyr som lider av sykdomsassosiert uttæring. Som eksemplene nedenunder illustrerer, økes virkningsfullheten av preparatet når det gjelder å øke vekt av magert vev uten å redusere fettvekt, når dyret lider av sykdomsassosiert uttæring.

I tillegg er det foreliggende oppfinneriske preparat overraskende nyttig til reduksjon av serumnivået av triglyserider hos dyr og reduksjon av serumvirusbelastningen på dyr. Det foreliggende preparat er også overraskende nyttig til redistribuering av fett fra innvollsområdet hos et dyr til det subkutane område hos dyret. At det foreliggende preparat er nyttig til et slikt formål er spesielt overraskende i lys av det faktum at det er blitt observert at HMB alene forårsaker et skifte fra subkutane fettforråd til innvollsfettforråd (f.eks. intra-muskulære fettforråd). Selv om man ikke ønsker å være bundet til noen bestemt teori, synes det som om alt det ovenfor nevnte kan tilskrives en synergistisk effekt mellom HMB og den minst ene aminosyre i det foreliggende oppfinneriske preparat. I tillegg er det foreliggende preparat overraskende nyttig for å øke vekten av magert vev hos et dyr uten i vesentlig grad å redusere fettvekten til dyret, og til å øke HDL-kolesterolnivået til et dyr.

På bakgrunn av det ovenfor nevnte tilveiebringer foreliggende oppfinnelse ved én utførelsesform et preparat som omfatter HMB, L-arginin og L-lysin.

HMB, som også henvises til som p-hydroksy-p-metylsmørsyre, eller p-hydroksy-isovaleriansyre, kan vises i sin frie syreform som (CH3)2(OH)CCH2COOH. Uttrykket "HMB" henviser til forbindelsen som har den ovenfor nevnte kjemiske formel, både i dens frie syre- og i saltformene, og derivater derav. Selv om hvilken som helst egnet form av HMB kan brukes innenfor foreliggende oppfinnelses sammenheng, velges fortrinnsvis HMB fra gruppen som består av en fri syre, et salt, en ester og et lakton; mest foretrukket er HMB et salt.

Selv om hvilket som helst farmasøytisk egnet salt av HMB kan anvendes innenfor foreliggende oppfinnelses sammenheng, er HMB-saltet fortrinnsvis vannoppløselig eller blir vannoppløselig i magen eller tarmene til et dyr. Mer foretrukket er HMB-saltet valgt fra gruppen bestående av et natriumsalt, et kaliumsalt, et magnesiumsulfat, et kromsalt og et kalsiumsalt. Mest foretrukket er HMB-saltet et kalsiumsalt. Andre ikke-toksiske salter, slik som andre alkalimetall- eller jordalkalimetallsalter, kan imidlertid anvendes. Når HMB skal administreres i en spiselig form, er det foretrukket at saltet er tørt, ikke-klebende og finmalt for blanding med andre matvarer.

Likeledes kan en hvilken som helst farmasøytisk akseptabel ester anvendes i sammenheng med foreliggende oppfinnelse. På ønskelig måte omdannes HMB-esteren hurtig til HMB i dens frie syreform. Fortrinnsvis er HMB-esteren en metylester eller etylester. HMB-metylester og HMB-etylester omdannes hurtig til den frie syreform av HMB.

Likeledes kan hvilket som helst farmasøytisk akseptabelt lakton anvendes i sammenheng med foreliggende oppfinnelse. På ønskelig måte omdannes HMB-laktonet hurtig til HMB i dens frie syreform. Fortrinnsvis er HMB-laktonet et isovalaryllakton eller et lignende lakton. Slike laktoner omdannes hurtig til den frie syreform av HMB.

Fremgangsmåter for fremstilling av HMB og dets derivater er velkjente innenfor teknikken. For eksempel kan HMB syntetiseres ved oksidasjon av diacetonalkohol. Én egnet fremgangsmåte er beskrevet av Coffman et al., J. Am. Chem. Soc. 80:2882-2887 (1958). Som beskrevet der, syntetiseres HMB ved hjelp av en alkalisk natriumhypoklorittoksidasjon av diacetonalkohol. Produktet utvinnes i fri syreform og kan omdannes til det ønskede salt. For eksempel kan HMB fremstilles som dens kalsiumsalt ved hjelp av en lignende fremgangsmåte som den til Coffman et al. hvor den frie syre av HMB nøytraliseres med kalsiumhydroksid og utvinnes ved krystallisasjon fra en vandig etanoloppløsning. Kalsiumsaltet av HMB er kommersielt tilgjengelig fra Metabolic Technologies, Ames, Iowa.

Som definert her, betyr uttrykket "aminosyre" hvilken som helst naturlig forekommende eller syntetisk avledet aminosyre, bortsett fra pyruvylaminosyrer som er kostbare og vanskelige å produsere. Syntetisk avledede eller unaturlige aminosyrer og fremgangsmåter for fremstilling av dem er velkjent innenfor teknikken og er beskrevet f.eks. i US patentskrift nr. 5 710 249 (Hoeger et al.). Den minst ene aminosyre kan være hvilken som helst farmasøytisk akseptabel aminosyre. På ønskelig måte er den minst ene aminosyre en som, når den administreres med HMB, vil resultere i enøkning i den totale kroppsvekt til et dyr som lider av sykdomsassosiert uttæring, resultere i en reduksjon i serumnivået av triglyserider hos et dyr, resultere i en reduksjon i serumvirusbelastningen på et dyr, resultere i redistribuering av fettet til et dyr, resultere i økningen i vekten av magert vev hos et dyr uten i vesentlig grad å redusere fettvekten til dyret, eller resultere i økningen i HDL-kolesterolnivået til et dyr. Fortrinnsvis er aminosyren L-isomeren av en naturlig aminosyre. Mer foretrukket er aminosyren valgt fra gruppen bestående av L-arginin, L-glutamin, L-lysin, L-leucin, L-isoleucin, L-valin, L-metionin, L-cystein, glysin og kombinasjoner derav. Mest foretrukket er aminosyren kombinasjonen av L-arginin og L-glutamin.

Det foreliggende oppfinneriske preparat kan være i hvilken som helst farma-søytisk akseptabel form. Farmasøytisk akseptable former omfatter faste stoffer, slik som

tabletter eller kapsler, og væsker, slik som intravenøse oppløsninger. Dessuten kan preparatet administreres ved å benytte hvilken som helst farmasøytisk akseptabel bærer. Farmasøytisk akseptable bærere er velkjente innenfor teknikken, og eksempler på slike bærere omfatter forskjellige stivelser og saltoppløsninger.

Fortrinnsvis omfatter det foreliggende oppfinneriske preparat HMB i form av dens kalsiumsalt, L-arginin og L-glutamin. Fortrinnsvis omfatter et preparat i overensstemmelse med foreliggende oppfinnelse HMB i en mengde fra ca. 0,5 g til ca. 30 g, og minst én aminosyre i en mengde fra ca. 1 g til ca. 100 g.

På bakgrunn av det ovenfor nevnte tilveiebringer foreliggende oppfinnelse ved en annen utførelsesform en fremgangsmåte for behandling av den sykdomsassosierte uttæring av et dyr, slik som et pattedyr, fortrinnsvis et menneske. Fremgangsmåten omfatter administrering til dyret av det ovenfor beskrevne preparat som omfatter HMB, L-arginin og L-lysin, i tilstrekkelige mengder til å behandle den sykdomsassosierte uttæring, hvor den sykdomsassosierte uttæring behandles etter administrering av preparatet til dyret.

Mengdene av HMB, L-arginin og L-lysin som er tilstrekkelig til å behandle sykdomsassosiert uttæring hos et bestemt dyr, kan bestemmes i overensstemmelse med fremgangsmåter som er velkjente innenfor teknikken. Når den sykdomsassosierte uttæring av et dyr behandles, administreres på ønskelig måte preparatet som omfatter HMB og den minst ene aminosyre, til et dyr som lider av sykdomsassosiert uttæring i en slik mengde, på en slik måte og over et slikt tidsrom at dyrets vekt av magert vev vil øke uten ledsagende reduksjon i dyrets fettvekt. Fortrinnsvis er HMB, L-arginin og L-lysin til stede i preparatet i slike relative mengder at dyrets vekt av magert vev vil øke med minst ca. 10 g pr. dag over administreringstidsrommet, mer foretrukket med minst ca. 30 g pr. dag over administreringstidsrommet, og mest foretrukket med minst ca. 40 g pr. dag over administreringstidsrommet. Det er ogsåønskelig at mengden av den minst ene aminosyre er større enn mengden av HMB. Fortrinnsvis er mengden av den minst ene aminosyre minst fire ganger større enn mengden av HMB. Som et eksempel innenfor behandling av den AIDS-assosierte uttæring av et menneske, når preparatet administreres oralt ca. to ganger daglig i ca. 8 uker, omfatter preparatet fortrinnsvis fra ca. 0,5 g til ca. 50 g L-arginin, fra ca. 0,5 g til ca. 50 g L-glutamin, og fra ca. 0,5 g til ca. 30 g av kalsiumsaltet av HMB, mer foretrukket fra ca. 1 g til ca. 30 g L-arginin, fra ca. 1 g til ca. 30 g L-glutamin, og fra ca. 0,5 g til ca. 20 g av kalsiumsaltet av HMB, og mest foretrukket fra ca. 2 g til ca. 20 g L-arginin, fra ca. 2 g til ca. 20 g L-glutamin og fra ca. 0,5 g til ca. 10 g av kalsiumsaltet av HMB.

Ved nok en annen utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for reduksjon av serumnivået av triglyserider hos et dyr, slik som et pattedyr, fortrinnsvis et menneske, som trenger det. Fortrinnsvis oppstår behovet for dyret for å få sitt serumnivå av triglyserider redusert, fra en sykdom som forårsaker uttæring av dyret. Fremgangsmåten omfatter administrering til dyret av det ovenfor beskrevne preparat, som omfatter HMB og minst én aminosyre, i tilstrekkelige mengder til å redusere serumnivået av triglyserider hos dyret, hvor serumnivået av triglyserider hos dyret reduseres etter administrering av preparatet til dyret.

Mengdene av HMB, L-arginin og L-lysin som er tilstrekkelig til å redusere serumnivået av triglyserider hos dyret, kan bestemmes i overensstemmelse med fremgangsmåter som er velkjente innenfor teknikken. På ønskelig måte administreres preparatet som omfatter HMB, L-arginin og L-lysin, til et dyr som trenger en slik reduksjon i sitt serumnivå av triglyserider, i en slik mengde, på en slik måte og over et slikt tidsrom at dyrets serumnivå av triglyserider reduseres. Fortrinnsvis er HMB, L-arginin og L-lysin til stede i preparatet i relative mengder, slik at dyrets serumnivå av triglyserider reduseres med minst ca. 2% over tidsrommet for administrering, mer foretrukket med minst ca. 5% over tidsrommet for administrering, og mest foretrukket med minst ca. 10% over tidsrommet for administrering. Det er også ønskelig at mengden av den minst ene aminosyre er større enn mengden av HMB. Mengden av den minst ene aminosyre er fortrinnsvis minst fire ganger større enn mengden av HMB. Som et eksempel innenfor reduksjon av serumnivået av triglyserider hos et menneske, når preparatet administreres oralt ca. to ganger daglig i ca. 8 uker, omfatter preparatet fortrinnsvis fra ca. 0,5 g til ca. 50 g L-arginin, fra ca. 0,5 g til ca. 50 g L-glutamin, og fra ca. 0,5 g til ca. 30 g av kalsiumsaltet av HMB, mer foretrukket fra ca. 1 g til ca. 30 g L-arginin, fra ca. 1 g til ca. 30 g L-glutamin, og fra ca. 0,5 g til ca. 20 g av kalsiumsaltet av HMB, og mest foretrukket fra ca. 2 g til ca. 20 g L-arginin, fra ca. 2 g til ca. 20 g L-glutamin, og fra ca. 0,5 g til ca. 10 g av kalsiumsaltet av HMB.

En annen utførelsesform av foreliggende oppfinnelse er rettet mot en fremgangsmåte for reduksjon av serumvirusbelastningen på et dyr, slik som et pattedyr, fortrinnsvis et menneske, som trenger det. Fortrinnsvis oppstår behovet til dyret for å få sin serumvirusbelastning redusert, fra en sykdom som forårsaker uttæring av dyret. Fremgangsmåten omfatter administrering til dyret av det ovenfor beskrevne preparat som omfatter HMB, L-arginin og L-lysin, i tilstrekkelige mengder til å redusere serumvirus-belastningen på dyret, hvor serumvirusbelastningen på dyret reduseres etter administrering av preparatet til dyret.

Mengdene av HMB, L-arginin og L-lysin som er tilstrekkelig for å redusere serumvirusbelastningen på dyret, kan bestemmes i overensstemmelse med fremgangsmåter som er velkjente innenfor teknikken. Påønskelig måte administreres preparatet som omfatter HMB, L-arginin og L-lysin, til et dyr som trenger en reduksjon i sin serumvirusbelastning, i en slik mengde, på en slik måte og over et slikt tidsrom at dyrets serumvirusbelastning reduseres. Fortrinnsvis er HMB, L-arginin og L-lysin til stede i preparatet i slike relative mengder at dyrets serumvirusbelastning (som er kjennetegnet ved ligningen logio-endring i virusbelastning) reduseres med minst ca. 0,1 over tidsrommet for administrering, mer foretrukket med minst ca. 0,2 over tidsrommet for administrering, og mest foretrukket med minst ca. 0,3 over tidsrommet for administrering. Det er også ønskelig at mengden av den minst ene aminosyre er større enn mengden av HMB. Fortrinnsvis er mengden av den minst ene aminosyre minst fire ganger større enn mengden av HMB. Som et eksempel innenfor reduksjon av serumvirus-belastningen hos et menneske som trenger det, når preparatet administreres oralt ca. 2 ganger daglig i ca. 8 uker, omfatter preparatet fortrinnsvis fra ca. 0,5 g til ca. 50 g L-arginin, fra ca. 0,5 g til ca. 50 g L-glutamin, og fra ca. 0,5 g til ca. 30 g av kalsiumsaltet av HMB, mer foretrukket fra ca. 1 g til ca. 30 g L-arginin, fra ca. 1 g til ca. 30 g L-glutamin, og fra ca. 0,5 g til ca. 20 g av kalsiumsaltet av HMB, og mest foretrukket fra ca. 2 g til ca. 20 g L-arginin, fra ca. 2 g til ca. 20 g L-glutamin, og fra ca. 0,5 g til ca. 10 g av kalsiumsaltet av HMB.

Ved nok en annen utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for redistribuering av fett hos et dyr, slik som et pattedyr, fortrinnsvis et menneske, som trenger det. Fortrinnsvis oppstår behovet til dyret for å få sitt fett redistribuert, fra en sykdom som forårsaker uttæring av dyret. Fremgangsmåten omfatter administrering av det ovenfor beskrevne preparat som omfatter HMB, L-arginin og L-lysin, til et dyr med et innvollsområde og et subkutant område, i tilstrekkelige mengder til å redistribuere fett fra innvollsområdet til dyret og til det subkutane område hos dyret, hvor fettet fra innvollsområdet hos dyret redistribueres etter administrering av preparatet til dyret, til det subkutane område hos dyret.

Mengdene av HMB, L-arginin og L-lysin som er tilstrekkelig for å redistribuere fett fra dyrets innvollsområde til dyrets subkutane område, kan bestemmes i overensstemmelse med fremgangsmåter som er velkjente innenfor teknikken. På ønskelig måte administreres preparatet som omfatter HMB, L-arginin og L-lysin, til et dyr som trenger en redistribuering av fett, i en slik mengde, på en slik måte og over et slikt tidsrom at dyrets fett redistribueres fra dets innvollsområde til dets subkutane område. Fortrinnsvis er HMB, L-arginin og L-lysin til stede i preparatet i slike relative mengder at fettet fra dyrets innvollsområde redistribueres til dets subkutane område slik at mengden av fett i dyrets subkutane område øker med minst ca. 0,5% over tidsrommet for administrering, mer foretrukket med minst ca. 2% over tidsrommet for administrering, og mest foretrukket med minst ca. 3% over tidsrommet for administrering. Det er ogsåønskelig at mengden av den minst ene aminosyre er større enn mengden av HMB. Mengden av den minst ene aminosyre er fortrinnsvis minst fire ganger større enn mengden av HMB. Som et eksempel innenfor redistribuering av fett fra innvollsområdet til det subkutane område hos et menneske, når preparatet administreres oralt ca. to ganger daglig i ca. 8 uker, omfatter preparatet fortrinnsvis fra ca. 0,5 g til ca. 50 g L-arginin, fra ca. 0,5 g til ca. 50 g L-glutamin, og fra ca. 0,5 g til ca. 30 g av kalsiumsaltet av HMB, mer foretrukket fra ca. 1 g til ca. 30 g L-arginin, fra ca. 1 g til ca. 30 g L-glutamin, og fra ca. 0,5 g til ca. 20 g av kalsiumsaltet av HMB, og mest foretrukket fra ca. 2 g til ca. 20 g L-arginin, fra ca. 2 g til ca. 20 g L-glutamin, og fra ca. 0,5 g til ca. 10 g av kalsiumsaltet av HMB.

En annen utførelsesform av oppfinnelsen er rettet mot en fremgangsmåte for økning av vekten av magert vev hos et dyr, slik som et pattedyr, fortrinnsvis et menneske, uten i vesentlig grad å redusere fettvekten til dyret. Fortrinnsvis oppstår behovet til dyret for å få sin vekt av magert vev økt uten en vesentlig reduksjon i dets fettvekt, fra en sykdom eller en annen tilstand som forårsaker uttæring av dyret. Fremgangsmåten omfatter administrering til et dyr av det ovenfor beskrevne preparat som omfatter HMB, L-arginin og L-lysin, i tilstrekkelige mengder til å øke vekten av magert vev hos dyret uten i vesentlig grad å redusere fettvekten til dyret, hvor det etter administrering av preparatet til dyret er en økning i vekten av magert vev hos dyret uten en vesentlig reduksjon i fettvekten til dyret.

Økningen av vekten av magert vev hos dyret og fraværet av en vesentlig reduksjon i fettvekten til dyret bestemmes i forhold til hva dyrets vekt av magert vev og fettvekten ville ha vært dersom det ovenfor beskrevne preparat som omfatter HMB, L-arginin og L-lysin, ikke var blitt administrert til dyret. På ønskelig måte realiseres økningen av vekten av magert vev hos dyret uten noen reduksjon i fettvekten til dyret.

Mengdene av HMB, L-arginin og L-lysin som er tilstrekkelig for å øke vekten av magert vev hos et bestemt dyr uten i vesentlig grad å redusere fettvekten til dyret, kan bestemmes i overensstemmelse med fremgangsmåter som er velkjente innenfor teknikken. På ønskelig måte administreres preparatet som omfatter HMB, L-arginin og L-lysin, til dyret i en slik mengde, på en slik måte og over et slikt tidsrom at dyrets vekt av magert vev vil øke uten en ledsagende vesentlig reduksjon i dyrets fettvekt. Fortrinnsvis er HMB, L-arginin og L-lysin til stede i preparatet i slike relative mengder at dyrets vekt av magert vev vil øke med minst ca. 10 g pr. dag over tidsrommet for administrering, mer foretrukket med minst ca. 30 g pr. dag over tidsrommet for administrering, og mest foretrukket med minst ca. 40 g pr. dag over tidsrommet for administrering. Det er også ønskelig at mengden av den minst ene aminosyre er større enn mengden av HMB. Fortrinnsvis er mengden av den minst ene aminosyre minst fire ganger større enn mengden av HMB. Som et eksempel innenfor økning av vekten av magert vev hos et friskt menneske uten i vesentlig grad å redusere fettvekten til mennesket, når preparatet administreres oralt ca. to ganger daglig i ca. fire uker, omfatter preparatet fortrinnsvis fra ca. 0,5 g til ca. 50 g L-arginin, fra ca. 0,5 g til ca. 50 g L-glutamin, og fra ca. 0,5 g til ca. 30 g av kalsiumsaltet av HMB, mer foretrukket fra ca. 1 g til ca. 30 g L-arginin, fra ca. 1 g til ca. 30 g L-glutamin, og fra ca. 0,5 g til ca. 20 g av kalsiumsaltet av HMB, og mest foretrukket fra ca. 2 g til ca. 20 g L-arginin, fra ca. 2 g til ca. 20 g L-glutamin, og fra ca. 0,5 g til ca. 10 g av kalsiumsaltet av

HMB.

Ved nok en annen utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte forøkning av HDL-kolesterolnivået til et dyr, slik som et pattedyr, fortrinnsvis et menneske, som trenger det. Fortrinnsvis oppstår behovet til dyret for å få sitt HDL-kolesterolnivå økt, fra en sykdom som forårsaker uttæring av dyret. Fremgangsmåten omfatter administrering til dyret av det ovenfor beskrevne preparat som omfatter HMB, L-arginin og L-lysin, i tilstrekkelige mengder til å øke HDL-kolesterolnivået til dyret, hvor HDL-kolesterolnivået til dyret økes etter administrering av preparatet til dyret.

Mengdene av HMB, L-arginin og L-lysin som er tilstrekkelig for å øke HDL-kolesterolnivået til dyret, kan bestemmes i overensstemmelse med fremgangsmåter som er velkjente innenfor teknikken. På en ønskelig måte administreres preparatet som omfatter HMB og den minst ene aminosyre, til et dyr som trenger en økning i sitt HDL-kolesterolnivå, i en slik mengde, på en slik måte og over et slikt tidsrom at dyrets HDL-kolesterolnivå øker. Fortrinnsvis er HMB og den minst ene aminosyre til stede i preparatet i slike relative mengder at dyrets HDL-kolesterolnivå økes med minst ca. 2% over tidsrommet for administrering, mer foretrukket med minst ca. 5% over tidsrommet for administrering, og mest foretrukket med minst ca. 10% over tidsrommet for administrering. Det er også ønskelig at mengden av den minst ene aminosyre er større enn mengden av HMB. Fortrinnsvis er mengden av den minst ene aminosyre minst fire ganger større enn mengden av HMB. Som et eksempel innenfor økning av HDL-kolesterolnivået til et menneske, når preparatet administreres oralt ca. to ganger daglig i ca. 8 uker, omfatter preparatet fortrinnsvis fra ca. 0,5 g til ca. 50 g L-arginin, fra ca. 0,5 g til ca. 50 g L-glutamin, og fra ca. 0,5 g til ca. 30 g av kalsiumsaltet av HMB, mer foretrukket fra ca. 1 g til ca. 30 g L-arginin, fra ca. 1 g til ca. 30 g L-glutamin, og fra ca. 0,5 g til ca. 20 g av kalsiumsaltet av HMB, og mest foretrukket fra ca. 2 g til ca. 20 g L-arginin, fra ca. 2 g til ca. 20 g L-glutamin, og fra ca. 0,5 g til ca. 10 g av kalsiumsaltet av HMB.

Enhver sykdom som uttæring er forbundet med, kan behandles med et ernæringspreparat fremstilt fra det foreliggende preparat og i overensstemmelse med de foreliggende fremgangsmåter. Sykdommen velges fortrinnsvis fra gruppen bestående av kreft, kronisk lungesykdom, aldersassosiert uttæring, kronisk nyresykdom, uttæring forbundet med langvarig hospitalisering som begrenser dyrets mobilitet, og AIDS. Mest foretrukket er sykdommen AIDS.

Preparatet som omfatter HMB, L-arginin og L-lysin, kan administreres til et dyr i forbindelse med foreliggende oppfinneriske fremgangsmåter på hvilken som helst egnet måte. Fortrinnsvis administreres preparatet enten i en spiselig form eller intravenøst.

Når preparatet administreres oralt i en spiselig form, er preparatet fortrinnsvis i form av en matvare eller et farmasøytisk medium, mer foretrukket i form av en matvare. Enhver egnet matvare som omfatter preparatet, kan benyttes innenfor foreliggende oppfinnelses sammenheng. For å fremstille preparatet som en matvare, vil preparatet normalt bli blandet med den passende matvare på en slik måte at preparatet fordeles i det vesentlige jevnt i matvaren. Alternativt kan preparatet oppløses i en væske, slik som vann. Selv om ethvert egnet farmasøytisk medium som omfatter preparatet, kan benyttes innenfor foreliggende oppfinnelses sammenheng, blandes preparatet fortrinnsvis med en egnet farmasøytisk bærer, slik som dekstrose eller sukrose, og tabletteres eller innkapsles deretter som beskrevet ovenfor.

Når et HMB-salt administreres oralt i sin spiselige form til en drøvtygger, er HMB-saltet ikke gjenstand for betydelig nedbrytning i vommen. Etter oral administrering synes HMB-saltet å passere intakt gjennom vommen og inn i tarmene til drøvtyggeren hvor det absorberes og distribueres til blodomløpet.

Dessuten kan preparatet administreres intravenøst på hvilken som helst egnet måte. For administrering via intravenøs innsprøyting, er preparatet fortrinnsvis i en vannopp-løselig, ikke-toksiskform. Intravenøs administrering er særlig egnet for hospitaliserte pasienter som gjennomgår intravenøs (i.v.) terapi. For eksempel kan preparatet oppløses i en i.v.-oppløsning (f.eks. en saltoppløsning eller glukoseoppløsning) som administreres til pasienten. Preparatet kan dessuten tilsettes til i.v. næringsoppløsninger som kan omfatte andre aminosyrer og/eller lipider. Mengdene av preparatet som skal administreres intravenøst, kan være like med nivåer som brukes ved oral administrering, men det antas at maksimalisert retensjon bør være oppnåbarved lavere doser ved innsprøyting. Fordeler ved intravenøs innsprøyting sammenlignet med oral administrering, omfatter det faktum at administrering via intravenøs innsprøyting er mer kontrollert og nøyaktig.

Fremgangsmåter for beregning av hyppigheten hvorved preparatet administreres, er velkjente innenfor teknikken, og enhver egnet administreringshyppighet kan brukes innenfor foreliggende oppfinnelses sammenheng (f.eks. én 6 g dose pr. dag eller to 3 g doser pr. dag) og over hvilket som helst egnet tidsrom (f.eks. kan en enkeltdose administreres over et tidsrom på 5 minutter eller over et tidsrom på 1 time, eller alternativt kan flere doser administreres over et tidsrom på 8 uker).

Eksempler

De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen ytterligere, men de skal selvsagt ikke oppfattes som på noen måte å begrense dens omfang.

Eksempel 1

Dette eksemplet viser hvordan det foreliggende oppfinneriske preparat økte vekten av magert vev uten å redusere fettvekten til friske mennesker, uavhengig av trening, og reduserer serumnivå av triglyserider.

Før en undersøkelse vedrørende effektene av HMB/arginin/glutamin-sammensetningen (JUVEN) hos AIDS-pasienter, ble 40 HIV-negative menn plassert enten i en placebo- eller en JUVEN-gruppe. I løpet av undersøkelsen over fire uker gjennomgikk halvparten av individene i hver gruppe et treningsprogram, mens den andre halvparten fortsatte med en stillesittende livsstil. Hvert individ i JUVEN-gruppen fikk en behandling som omfatter 14 g arginin (fri base), 14 g glutamin og 3 g av kalsiumsaltet av HMB hver dag i 4 uker. Hver gruppe fikk sin supplering i en foliepakke, gitt i to like doser hver dag. Kroppssammensetning (f.eks. undervannsvekt) og styrke som vist ved hjelp av benkpress, ble målt før begynnelsen av undersøkelsen og ved slutten av undersøkelsen. Blodprøve ble tatt før forsøket og etter 2 og 4 uker for kjemiske skreeninger. Resultatene av undersøkelsen er oppsummert i tabell 1 nedenunder.

Resultatene av undersøkelsen ovenfor indikerer at administrering av JUVEN til HIV-negative mennesker forårsaket en 1 kg økning i total kroppsvekt (ca. 0,98 kg vekt av magert vev og ca. 0,01 kg fettvekt). Ca. 0,88 kg av en økning i total kroppsvekt (ca. 0,83 kg vekt av magert vev og ca. 0,05 kg fettvekt) ble observert i placebo-gruppen. Den JUVEN-behandlede gruppe realiserte følgelig en 12,5% økning i total kroppsvekt i forhold til placebo-gruppen, uansett trening. I tillegg ble serumnivået av triglyserider i JUVEN-gruppen redusert med 15% i forhold til placebo-gruppen.

Eksempel 2

Dette eksemplet viser hvordan det foreliggende oppfinneriske preparat reduserer serumnivået av triglyserider og serumvirusbelastningen, og øker total kroppsvekt (vekt av magert vev og fettvekt), uten en ledsagende reduksjon i fettvekt, hos AIDS-pasienter.

En undersøkelse ble startet opp ved et sykehus for å undersøke sikkerheten og virkningsfullheten av JUVEN-preparatet når det gjelder å endre forløpet av uttæring hos pasienter med etablerte HIV-infeksjoner og AIDS. HIV-infeksjonene ble bekreftet fra sykehus-journaler, og pasientene ble diagnostisert med AIDS basert på standard CDC-kriterier. Individer og/eller personell som var involvert i undersøkelsen, visste ikke hvorvidt de ble plassert i placebo-gruppen eller i testgruppen, dvs. gruppen behandlet med JUVEN-preparatet. 21 individer ble plassert i placebo-gruppen hvor hvert individ fikk maltodekstrin i løsvekt i 8 uker. Likeledes ble 23 individer plassert i testgruppen, hvor hvert individ fikk en behandling som omfattet 14 g arginin (fri base), 14 g glutamin og 3 g av kalsiumsaltet av HMB hver dag i 8 uker (JUVEN). Hver gruppe fikk sin supplering i en foliepakning, gitt i to like doser hver dag. Hver dose ble tilført i en separat pakning og ble tildelt ved hjelp av individnummer. Hver uke i 8 uker kom individene til det medisinske senter for å hente en en-ukes tildeling av supplementet tildelt dem, fastlegge kroppsvekt (fastet), måle vitale tegn og fylle ut forsøks-spørreskjemaene.

Blodprøver ble tatt før begynnelsen av undersøkelsen og etter 2, 4, 6 og 8 uker for analyse av blodkjemi, leverfunksjonstester, blodlipider og hematologibestemmelser (Lab Corp., New Jersey). Det ble tatt ytterligere blodprøve før begynnelsen av undersøkelsen og etter 4 og 8 uker for CD4<+->tellinger (Lab Corp.) og før begynnelsen av undersøkelsen og etter 8 uker for HIV-virusbelastningsmålinger (Lab Corp.). Overensstemmelse med protokollen ble indikert ved hjelp av en ytterligere prøve tatt etter 0, 2,4,6 og 8 uker, hvor blod-HMB-nivåer ble målt.

Kroppssammensetning ble fastlagt ved å bruke fire metoder. Endringer i vekt av magert vev og fettvekt ble bestemt ved hjelp av hudfoldtykkelse og luftfortrengnings-pletysmografi ("Bod-Pod", LMI, California) før begynnelsen av undersøkelsen og etter 4 og 8 uker. Omkretser av underarmen, overarmen og lår ble bestemt før begynnelsen av under-søkelsen og etter 4 og 8 uker. Resultatene av blodundersøkelsen er oppsummert i tabell 2 nedenunder. Tabell 3 nedenunder oppsummerer resultatene av undersøkelsen når det gjelder økninger i vekt av magert vev og fettvekt.

Som tabell 2 indikerer, fikk JUVEN-gruppen, når det gjelder mennesker som lider av AIDS, en 20% reduksjon i sitt serumnivå av triglyserider i forhold til placebo-gruppen. Serumvirusbelastningen (som kjennetegnet ved ligningen logio-endring i virusbelastning) til JUVEN-gruppen avtok dessuten med 0,32, mens placebo-gruppen fikk en virusbelastningsøkning på 0,40.

Som tabell 3 indikerer, økte JUVEN-gruppen ca. 3 kg i total kroppsvekt (ca. 2,55 kg eller ca. 1,6 kg vekt av magert vev, bestemt ved hjelp av hhv. "Bod-Pod"- og hudfoldtykkelsesmålinger, og ca. 0,43 kg eller 1,4 kg fettvekt som bestemt ved hjelp av hhv. "Bod-Pod"- og hudfoldtykkelsesmålinger). I motsetning til dette økte placebo-gruppen ca. 0,3 kg i total kroppsvekt. Selv om økningen i total kroppsvekt var den samme for både "Bod-Pod"- og hudfold-tykkelsesmålingene (måler subkutan vekt), er det sannsynlig at forskjellene mellom målingene er et resultat av fettredistribuering fra innvollsområdet til det subkutane område hos individet (se eksempel 3 nedenunder).

Etter administrering av JUVEN økte pasientene som lider av AIDS, ca. 3,0 kg i total kroppsvekt, mens de HIV-negative pasienter (eksempel 1) økte ca. 1,0 kg. Det foreliggende oppfinneriske preparat bevirket derfor overraskende og uventet en større økning i total kroppsvekt hos AIDS-pasienter som lider av sykdomsassosiert uttæring, enn hos HIV-negative pasienter som ikke led av sykdomsassosiert uttæring.

Eksempel 3

Dette eksemplet viser hvordan det foreliggende oppfinneriske preparat redistribuerer fett fra innvollsområdet til det subkutane område hos et menneske.

Undersøkelsen ble utført på HIV-negative pasienter som beskrevet i eksempel 1 ovenfor, og på AIDS-pasienter som beskrevet i eksempel 2 ovenfor. Totalt kroppsfett ble målt ved hjelp av "Bod-Pod" som beregner totalt kroppsfett basert på kroppstetthet. Subkutant kroppsfett ble målt ved å måle tykkelsen av en hudfold i syv områder av kroppen (dvs. bryst, armhule, triceps, subskapular, supra iliac, buk og lår). Resultatene av de syv subkutane fettmålingene ble så oppsummert. Alle målingene ble tatt før undersøkelsen begynte, og ved slutten av den 8 uker lange undersøkelsen. Resultatene av målingene er oppsummert i tabell 4 nedenunder.

Som tabell 4 indikerer, økte placebo-gruppen av AIDS-pasienter sitt subkutane fett med ca. 3,04 mm, mens JUVEN-gruppen av AIDS-pasienter økte sitt subkutane fett med ca. 9,5 mm. Økningen i subkutant fett hos AIDS-pasienter var således tre ganger større i JUVEN-gruppen enn hos placebo-gruppen, mens økningen i totalt kroppsfett hos JUVEN-gruppen var bare halvparten av økningen hos placebo-gruppen (0,43 kg av totalt kroppsfett for JUVEN-gruppen mot 1,07 kg av totalt kroppsfett for placebo-gruppen). Administrering av JUVEN resulterte derfor i redistribuering av fett fra innvollsområdet hos mennesket til det subkutane område hos mennesket.

Eksempel 4

Dette eksemplet viser ytterligere hvordan det foreliggende oppfinneriske preparat økte vekt av magert vev uten å redusere fettvekt og økte HDL-kolesterolnivået hos friske, eldre mennesker, uansett trening. 43 menn og kvinner i alderen 65 år ble rekruttert som individer for en 12 ukers undersøkelse. Hvert av individene var fritt for leversykdom, nyresykdom, ukontrollert hyperten-sjon, sukkersyke og alle andre alvorlige medisinske sykdommer, som bestemt ut fra den medisinske forhistorie til hvert individ før begynnelsen av undersøkelsen.

Næringssupplementer ble tildelt vilkårlig til hvert individ under anvendelse av datamaskingenererte vi I kå r I ighetsta 11 før starten av undersøkelsen på en dobbeltblind måte. Individer fikk enten tildelt en placebo-behandling (n=21) og fikk maltodekstrin i løsvekt; eller ble plassert i forsøksbehandlingsgruppen (n=22) og fikk en blanding som omfatter 2 g av kalsiumsaltet av HMB, 5 g L-arginin og 1,5 g L-lysin (HMB/Arg/Lys). Av de 43 individene som begynte undersøkelsen, fullførte seks av individene i placebo-gruppen og fire av individene i forsøksbehandlingsgruppen ikke den 12 uker lange undersøkelsen.

Tabell 5 nedenunder oppsummerer målingene som ble tatt under forløpet av undersøkelsen, og når under forløpet av undersøkelsen målingene ble tatt.

Helsespørreundersøkelsene som ble gitt til individene, omfattet spørsmål vedrørende opptreden av eventuelle ugunstige virkninger, en SF-36 helseundersøkelse (Ware, Kosinski et al., 1994), og en psykologisk profil (Russell, Lewicka et al., 1989). Kroppsvekt, høyde og blodtrykk ble målt ved å anvende vanlige midler.

Analyse av bioelektrisk impedans (Body Composition Analyzer, BIA-101S, RJL Systems, Clinton Township, Ml) ble gjennomført for å bestemme endringer i kroppscellevekt, totalt kroppsvann, intracellulært vann, ekstracellulært vann, fettfrivekt (dvs. vekt av magert vev) og fettvekt. Data ble analysert i overensstemmelse med "Bioelectrical impedance analysis in body composition measurement: National Institutes of Health Technology Assessment Conference Statement 1996", og ved å anvende ligningene fra Fluid & Nutrition Analysis programvare, versjon 3.1b (RJL Systems, Clinton Township, Ml).

Omkretsmålinger ble tatt av armen, underarmen, låret, magen og brystet for å bestemme om noen regionale endringer i kroppssammensetning oppsto og for å bestemme endringer i vekt av magert vev og fettvekt. Når det gjelder individenes underarmer, ville en økning i omkretsen til underarmen indikere en økning i vekten av magert vev hos individene.

Funksjonalitetstester som omfattet en "get-up-and-go"-test og en "get-up"-test, ble også utført på individene for å bestemme hvorvidt det inntrådte en forbedring i funk-sjonaliteten til individene (dvs. en økning i styrke og hurtighet), og for å bestemme hvorvidt det inntrådte en økning i vekt av magert vev. I "get-up-and-go"-testen hvor tiden ble målt, satt individene i en stol med individenes hender hvilende på fanget. Individene ble så bedt om å reise seg opp og gå ut av stolen uten å bruke hendene, gå 20 fot og vende tilbake til en sittende stilling i stolen. I "get-up"-testen, hvor tiden også ble målt, ble individene bedt om bare å reise seg opp av stolen. En reduksjon i tidsforløpet som det tok for individene å utføre "get-up-and-go"-testen og/eller "get-up"-testen ville indikere en økning i styrke samt en økning i vekten av magert vev hos individene.

Blodkjemiprofiler inkluderte målinger av ALT, albumin, albumin/globulin-forhold, alkalisk fosfatase, AST, bilirubin (totalt), BUN, BUN/kreatinin-forhold, kalsium, klorid, kolesterol (totalt), kreatinin, GGT, globulin (totalt), glukose, jern (totalt), LDH, fosfor, kalium, protein (totalt), natrium, triglyserider og urinsyre.

Hematologitester inkluderte målinger av differensialtellinger, hemakrit, hemoglobin, MCV, MCH, MCHC, prosentvise og absolutte tellinger, blodplatetellinger, tellinger av røde blodlegemer og tellinger av hvite blodlegemer.

Tabell 6 nedenunder oppsummerer resultatene av undersøkelsen.

Som tabell 6 illustrerer, realiserte HMB/Arg/Lys-forsøkstestgruppen en økning i styrke, hurtighet og vekt av magert vev i forhold til placebo-gruppen. HMB/Arg/Lys-forsøks-testgruppen realiserte også en økning i sitt HDL-kolesterolnivå (p<0,01) og en økning i sitt hemoglobinnivå sammenlignet med placebo-gruppen. Dessuten forble fettvekten til HMB/Arg/Lys-forsøkstestgruppen uendret i forhold til placebo-gruppen (p<0,74).

Claims (15)

1. Preparat, karakterisert vedat det omfatter p-hydroksy-p-metylsmørsyre (HMB), L-arginin og L-lysin.

2. Preparat ifølge krav 1, hvor nevnte HMB er i en form valgt fra gruppen bestående av en fri syre, et salt, en metylester, en etylester og et isovalaryllakton.

3. Preparat ifølge krav 2, hvor nevnte HMB er i form av et salt valgt fra gruppen bestående av et natriumsalt, et kaliumsalt, et magnesiumsalt, et kromsalt og et kalsiumsalt.

4. Preparat ifølge krav 3, hvor nevnte HMB er i form av kalsiumsaltet.

5. Preparat ifølge hvilket som helst av kravene 1-4, hvor det videre omfatter minst én aminosyre valgt fra gruppen bestående av L-glutamin, L-leucin, L-isoleucin, L-valin, L-metionin, L-cystein, glysin og kombinasjoner derav.

6. Preparat ifølge hvilket som helst av kravene 1-5, hvor HMB er til stede i en mengde fra 0,5 g til 30 g, og L-lysinet og L-argininet er til sammen til stede i en mengde fra 1 g til 100 g.

7. Anvendelse av preparatet ifølge hvilket som helst av kravene 1-6, til fremstilling av et ernæringspreparat for behandling av sykdomsassosiert uttæring hos et dyr.

8. Anvendelse av preparatet ifølge hvilket som helst av kravene 1-6, til fremstilling av et ernæringspreparat for reduksjon av serumnivået av triglyserider hos et dyr.

9. Anvendelse av preparatet ifølge hvilket som helst av kravene 1-6, til fremstilling av et ernæringspreparat for reduksjon av serumvirusbelastningen på et dyr.

10. Anvendelse av preparatet ifølge hvilket som helst av kravene 1-6, til fremstilling av et ernæringspreparat for redistribuering av fett hos et dyr som har et innvollsområde og et subkutant område.

11. Anvendelse av preparatet ifølge hvilket som helst av kravene 1-6, til fremstilling av et ernæringspreparat for økning av vekten av magert vev hos et dyr uten å redusere fettvekten til dyret.

12. Anvendelse av preparatet ifølge hvilket som helst av kravene 1-6, til fremstilling av et ernæringspreparat for økning av HDL-kolesterolnivået hos et dyr.

13. Anvendelse av preparatet ifølge hvilket som helst av kravene 1-6, til fremstilling av et ernæringspreparat for behandling av aldersassosiert uttæring av et dyr.

14. Anvendelse ifølge krav 7, hvor nevnte HMB, L-lysinet og L-argininet er til stede i tilstrekkelige mengder til å øke vekten av magert vev hos dyret med minst 10 g pr. dag.

15. Anvendelse ifølge krav 12, hvor dyret er et friskt eldre menneske.