ES2608483T3 - Método mejorado de administración de beta-hidroxi-beta-metilbutirato (HMB) - Google Patents
Método mejorado de administración de beta-hidroxi-beta-metilbutirato (HMB) Download PDFInfo
- Publication number
- ES2608483T3 ES2608483T3 ES10838355.5T ES10838355T ES2608483T3 ES 2608483 T3 ES2608483 T3 ES 2608483T3 ES 10838355 T ES10838355 T ES 10838355T ES 2608483 T3 ES2608483 T3 ES 2608483T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- hmb
- acid
- composition
- beta
- cahmb
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- AXFYFNCPONWUHW-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxyisovaleric acid Chemical compound CC(C)(O)CC(O)=O AXFYFNCPONWUHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 9
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 title description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 117
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 claims abstract description 29
- 208000029549 Muscle injury Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims abstract description 8
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims abstract description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 230000028993 immune response Effects 0.000 claims abstract description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims abstract description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract 19
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 32
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 15
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 15
- 102000004420 Creatine Kinase Human genes 0.000 claims description 11
- 108010042126 Creatine kinase Proteins 0.000 claims description 11
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 8
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 8
- 230000008859 change Effects 0.000 claims description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 6
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 claims description 6
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 claims description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000004220 muscle function Effects 0.000 claims description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 claims 3
- 239000000902 placebo Substances 0.000 claims 3
- 101150089023 FASLG gene Proteins 0.000 claims 2
- 102100031988 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 6 Human genes 0.000 claims 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 1
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 claims 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 claims 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 42
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 34
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 22
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 17
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 16
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 14
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 13
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 11
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 11
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 9
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 8
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 8
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 7
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 6
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 6
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 5
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 5
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 5
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 5
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 5
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 5
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 4
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 4
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 3
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 3
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 3
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 3
- 102100026992 Dermcidin Human genes 0.000 description 3
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 description 3
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 description 3
- 101000911659 Homo sapiens Dermcidin Proteins 0.000 description 3
- 102100034170 Interferon-induced, double-stranded RNA-activated protein kinase Human genes 0.000 description 3
- 102000008133 Iron-Binding Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010035210 Iron-Binding Proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000013530 TOR Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 3
- 108010065917 TOR Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 238000013461 design Methods 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 238000012549 training Methods 0.000 description 3
- 230000006663 ubiquitin-proteasome pathway Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YYPNJNDODFVZLE-UHFFFAOYSA-N 3-methylbut-2-enoic acid Chemical compound CC(C)=CC(O)=O YYPNJNDODFVZLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 2
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 238000008789 Direct Bilirubin Methods 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 102000003855 L-lactate dehydrogenase Human genes 0.000 description 2
- 108700023483 L-lactate dehydrogenases Proteins 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 102000008934 Muscle Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010074084 Muscle Proteins Proteins 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- 102000038030 PI3Ks Human genes 0.000 description 2
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000008050 Total Bilirubin Reagent Methods 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFCXYSXJRRDDNZ-UHFFFAOYSA-N [N].N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 Chemical compound [N].N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 SFCXYSXJRRDDNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 2
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 2
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 125000002642 gamma-glutamyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 2
- -1 lysine amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006950 reactive oxygen species formation Effects 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 2
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 2
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- BKAJNAXTPSGJCU-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-oxopentanoic acid Chemical compound CC(C)CC(=O)C(O)=O BKAJNAXTPSGJCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010013238 70-kDa Ribosomal Protein S6 Kinases Proteins 0.000 description 1
- 101001082110 Acanthamoeba polyphaga mimivirus Eukaryotic translation initiation factor 4E homolog Proteins 0.000 description 1
- 102100026446 Aldo-keto reductase family 1 member C1 Human genes 0.000 description 1
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 101001082109 Danio rerio Eukaryotic translation initiation factor 4E-1B Proteins 0.000 description 1
- 101100072149 Drosophila melanogaster eIF2alpha gene Proteins 0.000 description 1
- 101710091919 Eukaryotic translation initiation factor 4G Proteins 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 101000718028 Homo sapiens Aldo-keto reductase family 1 member C1 Proteins 0.000 description 1
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 239000012828 PI3K inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 108010049395 Prokaryotic Initiation Factor-2 Proteins 0.000 description 1
- 108010034782 Ribosomal Protein S6 Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000009738 Ribosomal Protein S6 Kinases Human genes 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000035578 autophosphorylation Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 230000001612 cachectic effect Effects 0.000 description 1
- VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L calcium acetate Chemical compound [Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001639 calcium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000011092 calcium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229960005147 calcium acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 230000001925 catabolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 102000010982 eIF-2 Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108010037623 eIF-2 Kinase Proteins 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 210000000245 forearm Anatomy 0.000 description 1
- 239000012520 frozen sample Substances 0.000 description 1
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002505 iron Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 150000002614 leucines Chemical class 0.000 description 1
- 108010022197 lipoprotein cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 238000010197 meta-analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 235000021232 nutrient availability Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 102000002574 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010068338 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 229940043441 phosphoinositide 3-kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 210000003705 ribosome Anatomy 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Neurology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Una composición que comprende ácido beta-hidroxi-beta-metilbutírico (HMB) en forma de ácido libre (ácido HMB) para uso en la mejora de la efectividad de HMB tras la administración, en comparación con la administración de una dosificación similar de una composición HMB de sal de calcio en la disminución del daño muscular en el músculo sometido a estrés, la disminución del daño muscular en el músculo sometido a daño, mejorando la respuesta inmune de una persona o disminuyendo la emaciación asociada a la enfermedad.
Description
5
10
15
20
25
30
35
40
45
DESCRIPCION
Metodo mejorado de administracion de beta-hidroxi-beta-metilbutirato (HMB)
Esta solicitud reivindica prioridad a la Solicitud de Patente de Estados Unidos con numero de serie 61/287,857 presentada el 18 de diciembre de 2009.
Campo de la invencion
La invencion se refiere en general a un sistema de suministro mas eficiente y mas efectivo de p-hidroxi-p- metilbutirato (HMB) y mas espedficamente a la administracion de acido libre de HMB dando como resultado una forma mas eficiente y mas efectiva de administrar HMB durante la administracion de una dosificacion similar de la forma de sal de calcio de HMB (CaHMB).
Antecedentes de la invencion
Se ha encontrado que HMB es util dentro del contexto de una variedad de aplicaciones. Espedficamente, en la Patente de Estados Unidos No. 5,360,613 (Nissen), se describe que HMB es util para reducir los niveles sangumeos de colesterol total y colesterol de lipoprotemas de baja densidad. En la patente de Estados Unidos No. 5,348,979 (Nissen et al.), se describe que HMB es util para promover la retencion de nitrogeno en humanos. La Patente de Estados Unidos No. 5,028,440 (Nissen) discute la utilidad de HMB para incrementar el desarrollo de tejido magro en animales. Tambien, en la Patente de Estados Unidos No. 4,992,470 (Nissen), se describe que HMB es efectiva para potenciar la respuesta inmune de mairnferos. La Patente de Estados Unidos No. 6,031,000 (Nissen et al.) describe el uso de HMB y al menos un aminoacido para tratar la emaciacion asociada a la enfermedad. En la Patente de los Estados Unidos No. 6,103,764, se describe HMB como para incrementar la capacidad aerobica del musculo de un animal sin un incremento sustancial en la masa del musculo. Ademas, se ha descrito que HMB es util para mejorar la percepcion del humano de su estado emocional en la Patente de Estados Unidos No. 6,291,525.
Se ha demostrado que HMB tiene efectos positivos sobre el mantenimiento y el incremento de la masa muscular magra en la caquexia por cancer y la emaciacion por SIDA. Ademas, se observa un efecto positivo sobre el dano muscular y la respuesta inflamatoria resultante provocada por el ejercicio que conduce a mialgia muscular, perdida de fuerza y un incremento de citoquinas proinflamatorias con el uso de HMB.
Se ha observado previamente que HMB solo o en combinacion con otros aminoacidos es un suplemento efectivo para restaurar la fuerza muscular y la funcion en atletas jovenes. Ademas, se ha observado que el HMB en combinacion con dos aminoacidos, arginina y lisina, es efectivo para incrementar la masa muscular en personas mayores.
HMB es un metabolito activo del aminoacido leucina. El uso de HMB para suprimir la proteolisis se origina en las observaciones de que la leucina tiene caractensticas de ahorro de protemas (18, 24). El aminoacido esencial leucina puede ser usado bien sea para la smtesis de protemas o transaminado al a-cetoacido (a-cetoisocaproato, KIC) (24). En una ruta, HMB se forma en el dgado a traves de la oxidacion del producto de transaminacion de leucina a- cetoisocaproato. Aproximadamente el 5% de la oxidacion de la leucina procede a traves de esta ruta (28). HMB es superior a la leucina en la potenciacion de la masa muscular y la fuerza. Los efectos optimos de HMB se pueden lograr a 3.0 gramos por dfa, o 0.038 g/kg de peso corporal por dfa, mientras que los de leucina requieren mas de 30.0 gramos por dfa (29).
Una vez producido o ingerido, HMB parece tener dos destinos. El primer destino es la simple excrecion en la orina. Despues de que el HMB es alimentado, las concentraciones de orina se incrementan, dando como resultado una perdida aproximada de 20-50% de HMB a la orina (26; 52). Otro destino se relaciona con la activacion de HMB a HMB-CoA (4; 6; 16; 17; 20; 35; 36; 41; 43; 54). Una vez convertido en HMB-CoA, puede producirse metabolismo adicional, bien sea deshidratacion de HMB-CoA a MC-CoA, o una conversion directa de HMB-CoA a HMGCoA (42), que provee sustratos para la smtesis intracelular de colesterol. Varios estudios han demostrado que el HMB se incorpora a la ruta sintetica del colesterol (2-4; 16) y podna ser una fuente de colesterol para las nuevas membranas celulares que se utilizan para la regeneracion de membranas celulares danadas (29). Los estudios en humanos han demostrado que el dano muscular despues del ejercicio intenso, medido por CPK plasmatica elevada (creatina fosfoquinasa), se reduce con la suplementacion con HMB. Se ha demostrado que el efecto protector de HMB se manifiesta por sf mismo durante al menos tres semanas con el uso diario continuado (14, 22, 23).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Estudios in vitro en musculos de rata aislada muestran que el HMB es un potente inhibidor de la proteolisis muscular (32), especialmente durante penodos de estres. Estos hallazgos han sido confirmados en humanos; Por ejemplo, HMB inhibe la proteolisis muscular en sujetos que participan en entrenamiento de resistencia (26). Los resultados se han duplicado en muchos estudios (14; 22; 33; 46; 53) (9-11; 47; 48; 48). En celulas musculares C2C12, HMB atenua el catabolismo inducido experimentalmente (por ejemplo,
Se han informado los mecanismos moleculares por los que HMB disminuye la descomposicion de protemas e incrementa la smtesis de protemas (10, 44). En ratones que portan el tumor inductor de la caquexia MAC16, HMB atenuo la degradacion de las protemas mediante la subregulacion de los activadores claves de la ruta ubiquitina- proteasoma (47). Adicionalmente, HMB atenuo la activacion del factor inductor de proteolisis (PIF) y el aumento de la expresion genica de la ruta ubiquitina-proteasoma en los miotubos murmicos, reduciendo asf la degradacion de la protema (48). PIF inhibe la smtesis de protemas en los miotubos murmicos en un 50% y HMB atenua esta depresion en la smtesis de protemas (9). Eley et al demostraron que HMB incrementa la smtesis de protemas por varios mecanismos, incluyendo la subregulacion de la fosforilacion eucariotica de factor de iniciacion 2 (eIF2) a traves de un efecto sobre la protema quinasa dependiente de ARNds (PKR) y la sobrerregulacion del objetivo mairnfero de la ruta rapamicina/70-kDa ribosomal S6 quinasa (mTOR/p70s6k). El resultado neto es una mayor fosforilacion de la protema de enlazante a 4E (4EBP1) y un incremento en el complejo eIF4G.eIF4E activo. La leucina comparte muchos de estos mecanismos con HMB, pero HMB parece ser mas potente en la estimulacion de la smtesis de protemas (9).
El HMB tambien puede incrementar la smtesis de protemas atenuando la ruta comun que media los efectos de otros factores catabolicos como el lipopolisacarido (LPS), el factor de necrosis tumoral a/interferon-y (TNF-a /IFN-y) y la angiotensina II (Ang II) (10; 11). HMB actua atenuando la activacion de las caspasas-3 y -8, y la subsecuente atenuacion de la activacion de PKR y la formacion de especies reactivas de oxfgeno (ROS) mediante la subregulacion de la protema quinasa activada por mitogeno p38 (p38MAPK). Se sabe que la formacion aumentada de ROS induce la degradacion de la protema a traves de la ruta de la ubiquitina-proteasoma. HMB realiza esta atenuacion a traves de la autofosforilacion PKR y la subsecuente fosforilacion de eIF2a, y en parte, a traves de la activacion de la ruta mTOR.
Un informe reciente puso a prueba la hipotesis de que HMB, como la leucina, estimulana mTORc1 independiente de la senalizacion de PI3K en myotubes C2C12 (19). HMB estimulo la fosforilacion de AKTSer473 (+129%), S6K1Thr389 (+50%) y 4EBP1Thr65/70 (+51%). HMB estimulo la senalizacion anabolica con mayor potencia que la leucina, por ejemplo S6K1Thr389 + 50% vs. +17%; respectivamente. Como se esperaba, la incubacion de HMB con rapamicina (inhibidor de mTORc1) recorto los incrementos en senalizacion de mTORc1, pero no de fosforilacion de AKT (+188%). Por el contrario, la incubacion con LY290042 (inhibidor de PI3K) abolio incrementos inducidos por HMB tanto en AKT como en senalizacion mTORc1, lo que sugiere que HMB senaliza mTORc1 de una manera dependiente de PI3K. Estos datos sugieren que HMB, a pesar de ser un metabolito de leucina, senaliza a mTORc1 a traves de mecanismos distintos de los de leucina.
Numerosos estudios han demostrado que una dosis efectiva de HMB es de 3,0 gramos al dfa como CaHMB (~ 38 mg/kg de peso corporal-dfa'1). Como suplemento dietetico, HMB se ha utilizado como la sal de calcio monohidratada, cuya formula empmca es Ca(HMB)2-H20. Esta dosificacion incrementa la masa muscular y las ganancias de fuerza asociadas con el entrenamiento de resistencia, mientras que minimiza el dano muscular asociado con el ejercicio extenuante (14, 26, 30, 33). HMB ha sido probado por seguridad, no mostrando efectos colateales en jovenes sanos o adultos mayores (15; 25). Tambien se ha demostrado que HMB en combinacion con L-arginina y L-glutamina es seguro cuando se complementa a pacientes con SIDA y cancer (38).
Los estudios en humanos tambien han demostrado que la suplementacion dietetica con 3,0 gramos de CaHMB por dfa mas aminoacidos atenua la perdida de masa muscular en diversas condiciones tal como el cancer y el SIDA (5; 12). Un metanalisis de los suplementos para incrementar la masa magra y la fuerza con el entrenamiento con pesas mostro que HMB era uno de solo 2 suplementos dieteticos que incrementaban la masa magra y la fuerza con el ejercicio (30). Mas recientemente se demostro que el HMB y los aminoacidos arginina y lisina incrementaron la masa magra en una poblacion de edad avanzada sin ejercicio durante un ano de estudio.
La oxidacion de la leucina se incrementa despues del ejercicio, y los niveles optimos de HMB durante y justo despues del ejercicio se desean para la prevencion optima del dano muscular y subsecuente recuperacion. Ademas, el proceso inflamatorio se estimula durante una lesion, que si no se controla es deletereo y retrasa la cicatrizacion. La inflamacion cronica y las citoquinas pro-inflamatorias han demostrado ser un factor subyacente y causante
5
10
15
20
25
30
35
40
importante en la enfermedad cardiovascular y la diabetes tipo II, asf como en el asma, enfermedades autoinmunes, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad pulmonar obstructiva cronica y artritis reumatoide.
Los estudios en humanos han demostrado un efecto positivo del ejercicio de resistencia en la smtesis de protemas musculares tan pronto como 1-2 horas despues del ejercicio y duran hasta 48 horas (8, 34). Los estudios tambien han demostrado que el momento en que la disponibilidad de nutrientes es cntica para la estimulacion maxima posterior al ejercicio de la smtesis de protemas, asf como la reduccion de la ruptura de las protemas (40). El momento mas optimo para el suministro de nutrientes parece estar dentro de las 2 horas posteriores al ejercicio. Dreyer al. (7) demostraron que la ingestion de una solucion nutritiva rica en leucina en 1 h despues de la recuperacion posterior al ejercicio dio como resultado una mejora significativa de la ruta de senalizacion de mTOR y la smtesis de protemas musculares.
La curva de disociacion de CaHMB es identica a la del acetato de calcio (49), lo que da como resultado niveles pico de HMB en plasma que oscilan entre 60 y 120 minutos despues de la ingestion dependiendo de la dosis dada. El tiempo hasta los niveles en plasma maximos despues de una dosificacion tfpica de 1 gramo fue de 2 horas (52), requiriendo asf que el CaHMB se tomara antes del ejercicio para un beneficio maximo.
Por lo tanto, el momento de administracion de HMB y el nivel de HMB en la sangre son importantes para la eficacia de HMB en el musculo. Existe la necesidad de un sistema de suministro mas rapido y mas eficiente para HMB.
Resumen de la invencion
La invencion se refiere a la administracion de HMB en forma de acido libre (“acido HMB”). La administracion usando acido libre de HMB mejora la disponibilidad de HMB a los tejidos y por lo tanto provee un metodo mas rapido y eficiente para obtener HMB a los tejidos que la administracion de CaHMB. La toma oral o administracion sublingual de un HMB de acido libre asociado con una matriz da como resultado una absorcion directa y rapida de HMB, ofreciendo un metodo de suministro mejorado que da como resultado una mayor disponibilidad de HMB para los tejidos.
En un ejemplo, el acido libre de HMB se suministra directamente neutralizando el acido libre de HMB en una matriz soluble tal como un gel. El acido libre de HMB se administra oralmente o sublingualmente a una persona en una cantidad efectiva.
Breve descripcion de las figuras
La Figura 1 muestra los niveles en plasma de CPK y LDH despues de una sesion de ejercicio extenuante.
La figura 2 muestra la fuerza muscular y la mialgia subjetiva despues de una sesion extenuante de ejercicio.
La Figura 3 muestra los niveles en plasma de HMB como se encuentran en el Ejemplo Experimental 1.
La Figura 4 muestra concentracion pico de HMB en plasma y el tiempo hasta la concentracion pico.
La Figura 5 muestra los niveles en plasma de HMB.
La Figura 6 muestra concentracion pico de HMB en plasma y el tiempo hasta la concentracion pico.
La Figura 7 muestra el porcentaje de la dosis de HMB excretada en la orina.
La Figura 8 muestra un regimen de tratamiento de la presente invencion.
La Figura 9 muestra los cambios en CPK despues de un episodio agudo de ejercicio excentrico.
Descripcion detallada de las realizaciones preferidas
La invencion se refiere a un metodo de suministro de HMB a una persona, y espedficamente a un metodo de administracion de acido HMB a una persona, de tal manera que la administracion de HMB de acido libre da como resultado un incremento en la efectividad de HMB durante la administracion de otras formas de HMB, Incluyendo CaHMB. El uso de acido HMB da como resultado la mejora de la disponibilidad de HMB a los tejidos de una persona. La administracion de acido HMB incrementa la efectividad para proteger contra el dano muscular y la
5
10
15
20
25
30
35
40
45
respuesta inflamatoria que acompana durante la administracion de HMB en sus otras formas. Ademas, la administracion de acido libre de HMB tambien puede preservar el musculo en las condiciones caquecticas y de emaciacion y actuar para romper la inflamacion, incluyendo la inflamacion cronica que puede causar una serie de enfermedades, tal como las enfermedades cardiovasculares. El descubrimiento inesperado y sorprendente de que el acido libre de HMB disminuye el dano muscular mejor que CaHMB indica que tambien puede disminuir la respuesta inflamatoria resultante del dano. La administracion de acido libre de HMB tiene aplicaciones de dispersion amplia como suplemento nutricional o medico y puede afectar a una gran parte de la poblacion.
De acuerdo con la presente invencion, el HMB se administra a humanos en su forma de acido libre. El acido libre de HMB puede estar asociado con un vehfculo, tal como una matriz o un gel. En la realizacion preferida, el acido libre HMB se administra por ruta oral o sublingual, aunque cualquier medio de administracion de HMB es apropiado. El acido HMB esta disponible comercialmente.
HMB en su forma acida se denomina acido 3-hidroxi-3-metilbutmco, acido p-hidroxi-p-metilbutmco o acido p- hidroxiisovalarico y puede designarse "acido HMB". La formula estructural es (CH3)2C(OH)CH2COOH y la molecula es:
En la presente invencion, el acido HMB se administra a un humano en una cantidad efectiva. Una cantidad efectiva incluye un rango de aproximadamente 0.01 gramos a aproximadamente 0.2 gramos de acido HMB por kilogramo de peso corporal en veinticuatro (24) horas. El acido HMB tambien se puede administrar a un humano en una cantidad efectiva de aproximadamente 0.5 gramos a aproximadamente 30 gramos de acido HMB por dfa. Una cantidad efectiva de acido HMB dara como resultado un mayor incremento de los niveles en plasma de HMB y/o dara como resultado un tiempo mas rapido para alcanzar los niveles pico en plasma de HMB en relacion con la administracion de una dosificacion similar de CaHMB. El incremento en la efectividad con la administracion de acido HMB puede ser del 10%, 20%, 30%, 50%, 75%, 100%, 200%, 400%, 500% o mayor que la administracion de una dosis similar de CaHMB. La comparacion del acido HMB con otras formas de HMB puede basarse en la efectividad o eficiencia de HMB usando indices estandar conocidos por los expertos en la tecnica.
En los Ejemplos, el acido HMB se administra como un gel soluble, aunque la invencion no se limita al uso de un gel o matriz soluble con acido HMB. El acido HMB en cualquier forma farmaceuticamente aceptable, incluyendo pero no limitado a solidos, tabletas, capsulas y lfquidos tales como soluciones intravenosas orales, esta dentro del alcance de esta invencion. El acido HMB puede administrarse utilizando cualquier vetuculo farmaceuticamente aceptable, incluyendo pero no limitado a diversos almidones y soluciones salinas. En la realizacion preferida, una cantidad efectiva de acido HMB se administra como dos o tres dosis diarias, aunque se entendera que una dosis individual de una cantidad efectiva de acido HMB por dfa esta dentro del alcance de la invencion, como sena cualquier otro numero de dosis de HMB durante el dfa.
La administracion de acido HMB, mas tfpicamente como una matriz soluble en acido HMB tal como un gel, da como resultado una mejora significativa del efecto anabolico de HMB con reducciones marcadas en CPK sobre la administracion de HMB como una sal, incluyendo CaHMB o administracion de HMB en otras formas tales como un ester o lactona. En una realizacion, la administracion de gel de acido HMB da como resultado una duplicacion del pico en plasma de HMB en aproximadamente del tiempo como la administracion de una dosificacion similar de CaHMB, y tiene un 25% de eficacia mejorada de suministro, medida por el aclaramiento en plasma sobre una dosificacion similar de CaHMB.
Este metodo de suministro tiene aplicaciones de dispersion amplia. Los usos o beneficios conocidos de HMB incluyen, pero no se limitan a, retencion de nitrogeno mejorada y ahorro de protemas, mejorando la masa corporal magra, mejorando la funcion muscular y/o el rendimiento muscular, disminuyendo el dano muscular en el musculo sometido a estres o dano, disminuyendo la respuesta inflamatoria despues de que el musculo se somete a estres o dano, mejora la respuesta inmune del cuerpo despues del estres o dano, el tratamiento de la emaciacion asociada con la enfermedad (como la emaciacion asociada con cancer, enfermedad pulmonar cronica, la edad, enfermedad
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
renal cronica, hospitalizacion a largo plazo o SIDA), mejorar un perfil lip^dico tal lipoprotema de baja densidad (LDL) a lipoprotema de alta densidad (HDL) y mejorar el estado emocional de una persona. Una forma mas efectiva y mas eficiente de administrar HMB tiene aplicaciones de dispersion amplia en todos estos usos conocidos de HMB.
Aunque el uso de acido HMB se ha establecido anteriormente, se penso que HMB en forma de acido libre era equivalente a HMB en la sal de calcio y otras sales como formas de administracion propuestas en la tecnica anterior. Las diferencias en la efectividad de acido HMB y las sales de HMB no se probaron previamente.
Previamente, exisffan numerosos obstaculos tanto para pruebas extensas como para la utilizacion comercial de la forma de acido libre de HMB, y como se pensaba que no habfa diferencia, la sal de calcio se adopto como una fuente comercial de HMB. Hasta hace poco tiempo, el empaque y, en particular, la distribucion de suplementos dieteticos se ha adaptado mejor para manipular nutrientes en forma de polvo y por lo tanto la sal de calcio de HMB fue ampliamente aceptada. El acido HMB es un ffquido y mucho mas diffcil de suministrar o incorporar en los productos.
A diferencia de otras sales de calcio, se ha demostrado que los componentes de calcio y HMB de la molecula se disocian muy facilmente, por lo tanto, agregando a la suposicion de que no habna diferencia fisiologica entre el acido libre de HMB y la sal de calcio de HMB. (19)..(49).
Adicionalmente, la formacion y cristalizacion de la sal de calcio de HMB se habfa utilizado como una etapa de purificacion final en el proceso de fabricacion. Un compuesto en particular que la cristalizacion sirvio para limitar fue acido 3,3-dimetil acnlico. Este compuesto anade un sabor muy sobresaliente lo que es diffcil de enmascarar. En la actualidad, el proceso de fabricacion de HMB ha permitido que el acido libre HMB sea producido en una pureza que permita la ingestion oral del acido libre de HMB. Ademas de disponer actualmente de una fuente comercial suficientemente pura para la ingestion oral, el acido HMB necesita ser regulado para la ingestion oral, un proceso que se determino solo recientemente debido a los factores mencionados anteriormente que impidieron el uso previo de acido HMB.
Debido a que el calcio y HMB en la sal de calcio se asociaron de forma poco clara (49), se penso previamente que no habna diferencia en la administracion oral de HMB como acido libre o como una sal de calcio (19). Como se muestra en el Ejemplo 1, no solamente hay una sorprendente diferencia en los niveles en plasma alcanzados con la administracion oral de acido HMB, sino que hay un incremento del 25% en la eliminacion plasmatica lo que indica una mayor utilizacion de HMB por los tejidos con efectos mejorados resultantes sobre la masa y la funcion muscular. Cuando se da en equivalentes molares, HMB en forma de acido libre da como resultado el doble del nivel de HMB en plasma en aproximadamente un cuarto (1/4") el tiempo en comparacion con la sal de calcio de HMB. El efecto mejorado sobre el musculo se muestra claramente en el Ejemplo 2 en que el HMB administrado en forma de acido libre es mas protector que el CaHMB cuando el musculo se somete a ejercicio agudo.
Aunque se sabe que CaHMB es soluble en y se disocia facilmente en soluciones acuosas de pH neutro a acido, el experto en la tecnica predecina un corto tiempo de retraso en apariencia debido a esta etapa de disociacion. CaHMB administrado en una capsula de gelatina tiene un tiempo de disolucion de entre 10 y 15 minutos en el intestino. Por lo tanto, un experto en la tecnica esperana una absorcion similar y por tanto niveles pico en plasma de HMB si el HMB se administro como CaHMB o como acido HMB, sin embargo, se retraso ligeramente por las diferencias descritas. Contrario a estas expectativas, sin embargo, se encontro que habfa una diferencia significativa en plasma pico entre las dos formas. En algunos casos, la diferencia en los tiempos de plasma pico fue noventa (90) minutos, que es varias veces mas largo de lo que debena ser explicado por la disolucion de la capsula y la disociacion de la CaHMB.
Un experto en la tecnica tambien predecina picos y areas plasmaticas similares bajo la curva ya que una cantidad similar del nutriente HMB se estaba liberando en el intestino con la curva de CaHMB desplazada mas lejos en el tiempo. Un resultado inesperado de la administracion de acido HMB es la duplicacion de los niveles pico en plasma de HMB.
Un resultado adicional inesperado es el mayor aclaramiento (utilizacion) de HMB una vez en el plasma. Muchos nutrientes tienen perfiles en plasma y urinarios similares a menos que exista un mecanismo de conservacion en el rinon para ese nutriente. Ninguno se conoce actualmente para HMB y por lo tanto un experto en la tecnica podna suponer que un porcentaje mucho mayor de la dosificacion se excretana en la orina con la duplicacion del pico en plasma en las concentraciones de HMB. Una vez mas, esto no se observo y es un hallazgo inesperado. Esto junto
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
con la mayor tasa de aclaramiento muestran una mejor utilizacion de HMB por los tejidos lo cual fue de nuevo un hallazgo sorprendente.
Como se muestra en los Ejemplos Experimentales, y espedficamente en el Ejemplo 2, la administracion de acido HMB es efectivo mas rapidamente para minimizar el dano muscular despues del ejercicio que CaHMB. Este segundo ejemplo muestra un beneficio que no se pudo predecir directamente a partir de los hallazgos del Ejemplo 1.
El metodo de esta invencion se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos experimentales.
Parte experimental
Ejemplo 1 Absorcion de gel de acido HMB en comparacion con CaHMB en forma de capsula Materiales y metodos
Sujetos humanos. En el estudio 1, se estudiaron cuatro hombres y cuatro mujeres de edad universitaria. En el estudio 2, se estudiaron cuatro hombres y cuatro mujeres de edad universitaria adicionales. Los protocolos para ambos estudios fueron aprobados por el IRB de Iowa State University y cada sujeto dio su consentimiento informado para participar en el estudio. Debido a la naturaleza de los tratamientos, ni los sujetos ni los investigadores pudieron mantenerse a ciegas.
Tratamientos. Los mismos tratamientos se dieron a los sujetos en ambos grupos de estudio. Los tres tratamientos se dieron en orden aleatorio a cada sujeto con al menos un penodo de lavado de una semana entre los tratamientos. Los tratamientos fueron suministrados por Metabolic Technologies, Inc. (MTI, Ames, IA) y se prepararon con ingredientes de calidad alimentaria. Se administro a los sujetos un gramo de CaHMB o el HMB equivalente en acido libre en forma de gel. Las capsulas de CaHMB se obtuvieron de un fabricante comercial de suplementos (Optimum Nutrition, Aurora, IL) mientras que el gel de acido HMB se preparo en los laboratorios MTI. En resumen, el acido HMB se ajusto a un pH 4.5 con carbonato de potasio (K2CO3) y se anadieron entonces sabores y endulzantes. La capsula de CaHMB de 1.0 g se tomo con 355 ml de agua (aproximadamente 12 onzas). La dosificacion de gel de acido libre fue de 0.80 g y fue equivalente al acido libre contenido en el CaHMB en la capsula. Los tratamientos con gel de acido libre se tragaron (FASW) o se mantuvieron sublinguales durante 15 segundos y luego se tragaron (FASL). FASW consistio en expeler toda la dosis en la boca en una jeringa de 3 ml, tragar, y luego seguir esto con 355 ml de agua. Los sujetos FASL fueron instruidos para colocar toda la dosis bajo la lengua y mantener la dosis durante 15 segundos antes de tragar. Despues se enjuagaron y siguieron la dosis con 355 ml de agua.
Diseno de estudio 1. Para el estudio 1 los sujetos se reportaron al laboratorio en la manana despues de un ayuno durante la noche. Antes de la ingestion de uno de los tratamientos suplementarios, se inserto un cateter de polietileno esteril flexible en una vena del antebrazo utilizando procedimientos esteriles y se extrajo una muestra de sangre de pre-ingestion. Se tomaron muestras de sangre subsecuentes a 0, 2, 5, 10, 15, 25, 35, 45, 60, 90, 120 y 180 minutos despues de la ingestion del tratamiento. Se separo el plasma y se almacenaron las muestras congeladas a -70°C para el analisis de la concentracion de HMB. Ademas, se utilizo una parte de las muestras de sangre de la pre-ingestion y de 180 minutos para las mediciones (LabCorp, Kansas City, MO) de glucosa, acido urico, nitrogeno urico en sangre (BUN), creatinina, sodio, potasio, cloruro, dioxido de carbono, fosforoso, protema, albumina, globulina, relacion de albumina:globulina, bilirrubina total, bilirrubina directa, fosfatasa alcalina, lactato deshidrogenasa, aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT), gamma glutamil transpeptidasa (GGT) TIBC), capacidad de union a hierro, (TIBC) capacidad de union a hierro insaturado (UIBC), hierro, saturacion de hierro, colesterol total, trigliceridos, lipoprotema de alta densidad (HDL), lipoprotema de baja densidad (LDL) y relacion de colesterol. Tambien se realizo un hemograma completo (CBC) antes y despues del penodo de tratamiento de 180 min. Los sujetos tambien completaron un breve cuestionario para reportar cualquier smtoma ffsico (como nausea, dolor de cabeza, etc.) que pudieran haber experimentado durante el experimento.
Diseno de estudio 2. El estudio 2 se realizo similar al estudio 1 con las siguientes modificaciones. En el estudio 2, se midieron los niveles en plasma de HMB durante 1440 min (24 h) y se realizo tambien la recoleccion total de orina para medir la excrecion urinaria de HMB durante este penodo. Despues de la muestra de sangre de 180 minutos, se permitio a los sujetos abandonar el laboratorio y se les indico que regresaran al laboratorio para muestras de sangre adicionales a 360, 720 y 1440 minutos despues de la ingestion del suplemento. Como en el estudio 1, cada sujeto tomo cada uno de los tratamientos con al menos un penodo de lavado de una semana entre los tratamientos. Las muestras se almacenaron nuevamente congeladas a -70°C para el analisis de concentraciones de HMB en plasma y en orina. Las muestras de sangre de pre-ingestion, de 180 min y de 1440 min, se ensayaron nuevamente para las
mismas mediciones ya para el estudio 1. Los sujetos recibieron un almuerzo estandarizado despues del muestreo de sangre de 180 minutos y se les indico comer esto aproximadamente 240 minutes despues de la ingestion. Despues de la muestra de sangre de 720 min, a los sujetos se les indico que comieran una comida normal de la noche antes de las 10 pm. Los sujetos se repotaron de nuevo al laboratorio a la manana siguiente para la muestra de sangre de 5 1440 min en ayunas. Se proveyo un recipiente de recoleccion de orina y los sujetos recolectaron toda la orina
producida durante el pertedo experimental de 24 h experimental. La orina se almaceno refrigerada cuando ya no estaba siendo recogida. Se midieron los volumenes de orina y se tomaron muestras de la recoleccion total de orina y se almacenaron congeladas a -70°C hasta que se analizo para HMB.
Analisis de HMB. HMB en plasma y orina se analizo por cromatograffa de gases/espectrometna de masas (GC/MS) 10 como se describio anteriormente. (27)
Calculos y estadfsticas. Las areas bajo las curvas se calcularon para cada sujeto usando el metodo trapezoidal que suma el area sobre la lmea base (51). Se calculo la vida media del HMB en plasma para el estudio 2. Se usaron las siguientes ecuaciones:
k= (ln(Cp ico)-ln(Cdepresion))/T intervalo
tl/2=0.693/k
15 Para Cpico se usaron concentraciones pico en plasma para cada sujeto. Las concentraciones de depresion, Cdepresion
fueron las concentraciones medidas a 720 min, debido a que las concentraciones en plasma de 720 min no fueron significativamente diferentes de la lmea de base. Tpico fue el momento en que se midio Cpico y Tintervalo es el tiempo de Tpico hasta el tiempo en Cdepresion (720 min). Se supone que el compartimiento de fluido extracelular es 20% del peso corporal y se calcula usando la ecuacion 3 a continuacion (1). La depuracion en plasma de HMB se calculo entonces 20 multiplicando el compartimiento de fluido extracelular, Vd, por la constante de eliminacion, Kel, como se muestra en la ecuacion 4 {Thalhammer, 1998 9588/id}
Vd = Peso corporal(0.20)
Depuracion^ Vci(Ke])(50).
Los datos se analizaron utilizando un diseno de cruce con Proc GLM en SAS. (45) Para el muestreo cronometrado de HMB en plasma se utilizo un modelo polinomial de medidas repetidas. El modelo incluyo sujeto, orden y efectos 25 principales del tratamiento y el tiempo de interaccion del tratamiento cuando fue apropiado. Para otros parametros se uso tambien Proc GLM con sujeto, orden y efectos principales del tratamiento y se informaron los valores de p para el efecto principal del tratamiento. Se determino la significancia estadfstica para p <0.05 y se determino una tendencia para 0.05 <p <0.10.
Resultados
30 Los resultados de los estudios se muestran en las Figs. 1-7. La Figura 1 muestra los niveles en plasma de CPK y LDH despues de una sesion de ejercicio extenuante. La figura 2 muestra la fuerza muscular y la mialgia subjetiva despues de una extenuante sesion de ejercicio. La Figura 3 muestra los niveles en plasma de HMB en el estudio 1. Los valores son medias +/- SEM, n = 4 hombres y 4 mujeres. *= p,0.05, + =p,0.001, + p,0.0001 para tratamientos con acido libre versus capsulas de CaHMB. La figura 4 muestra la concentracion pico en plasma de HMB en el 35 Estudio 1 y el tiempo hasta la concentracion pico despues de que se ingirio una sola dosis de ya sea CaHMB, gel de acido HMB tragadas (FASW o gel de acido HMB mantenido sublingual y luego se trago (FASL) ** = p,0.0002. La Figura 5 muestra los niveles en plasma de HMB en el estudio 2. Los valores son medias +/- SEM, n = 4 hombres y 4 mujeres. *= p,0.05, += p,0.01, ++p,0.0001. La Figura 6 muestra la concentracion pico en plasma de HMB en el Estudio 2 y el tiempo hasta la concentracion pico despues de una sola dosis de ya sea CaHMB, gel de acido libre de 40 HMB tragado (FASW, o gel de acido libre de HMB retenido sublingual y luego tragado (FASL) **= p <0.0002 para concentracion y p <0.0001 para el tiempo. La Figura 7 muestra el porcentaje de la dosis de HMB excretada en la orina durante las 24 h posteriores a la ingestion y el porcentaje relativo de la dosis retenida *=p<0.002.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Caractensticas del sujeto. La Tabla 1 muestra las caractensticas del sujeto para los estudios 1 y 2. Cada estudio fue balanceado para el genera y cada grupo de tratamiento mantuvo pesos constantes durante los 3 penodos de prueba. En cada estudio, todos los sujetos completaron los 3 protocolos de prueba. No se reportaron efectos adversos en el tratamiento, tales como nauseas despues de tomar los tratamientos, en ninguno de los estudios.
Resultados del estudio 1 (Tablas 2-4). La Tabla 2 ilustra las concentraciones pico en plasma (Cpico) y el tiempo para alcanzar las concentraciones pico en plasma (tpico). CaHMB tornado en capsulas dio como resultado un nivel pico de HMB en plasma de 131±10 nmol/mL, mientras que el HMB tomado por ya sea por suministro FASW en gel de acido libre o FASL dio como resultado significativamente mayor (259±24 y 231±21 nmol/mL respectivamente p <0.0001) y picos anteriores (33,1±4.6 y 36.3±1.3 min, respectivamente) en los niveles en plasma de HMB en comparacion con CaHMB por capsula a 121,9± 15.6 h (p <0.0001). A los 180 minutos, el HMB en plasma para todos los metodos de sministro segma siendo elevado por encima de la lmea base, y no hubo diferencias de tratamiento entre los tres grupos. Por consiguiente, las Areas bajo la Curva (AUC) para los niveles en plasma de HMB despues de los 3 tratamientos se muestran tambien en la Tabla 2. El HMB administrado en forma de gel de acido libre dio como resultado mayores areas bajo la curva (AUC) del 97% y 91% para FASW y FASL, respectivamente (p<0.0001). No hubo diferencias entre el gel de acido HMB suministrado por FASW o por FASL
La Tabla 3 muestra las qmmicas sangurneas para el estudio 1. No hubo diferencias significativas en el tratamiento del efecto principal para ninguno de los puntos o diferencias de tiempo medidos. La Tabla 4 muestra la hematologfa sangmnea medida en el estudio 1. El grupo FASW tuvo una disminucion significativamente mayor en el numero absoluto de linfocitos durante el penodo de medicion (p <0.04), debido principalmente al hecho de que el grupo FASW tendfa a tener un mayor numero de linfocitos al comienzo del estudio (p <0.09). No hubo diferencias significativas en el numero de linfocitos al final del estudio y todos los medios estaban dentro de los lfmites normales para el numero de linfocitos.
Resultados del estudio 2 (Tablas 2, 5-7). El estudio 2 se realizo para observar el HMB en plasma durante un penodo de 24 horas, asf como para medir las perdidas urinarias durante este mismo penodo de tiempo. Al igual que en el estudio 1, se observo un aumento rapido de HMB en plasma y significativamente mayor con HMB administrado en forma de gel de acido libre tanto para FASW como para FASL que con CaHMB en forma de capsula. A los 180 minutos, todos los tratamientos dieron como resultado niveles de HMB en plasmas similares (aproximadamente 110 nmol/ml). CaHMB por capsula mantuvo un nivel ligeramente mas alto de HMB plasma a 360 y 720 min (p <0.05).
La Tabla 5 lista las concentraciones pico de HMB en plasma (Cpico), el tiempo hasta las concentraciones pico de HMB en plasma (tpico) y la vida media de HMB en plasma. El nivel de HMB en plasma para CaHMB por capsula alcanzo un pico de 131,2±6.0 nmol/mL a 135.0±17.0 min, mientras que FASW y FASL dieron como resultado picos de HMB em plasma mayores (p <0.0003) en tiempo mas corto (p <0.0001), 238,6±16,0 nmol/Ml a 41,965,8 min y 247,6619,8 nmol/ml a 38,862,6 min para FASW y FASL, respectivamente.
La vida media en plasma como se muestra en la Tabla 5 para CaHMB por capsula fue 3.17±0.22 h. La vida media de HMB FASW y HMB FASL fueron 2.50±0.13 y 2.51±0.14 h, respectivamente (p <0.004). El area bajo la curva y el HMB urinario medido en el estudio 2 se muestran tambien en la Tabla 5. Durante el penodo de 24 horas, el AUC para HMB administrado como gel de acido libre fue significativamente mayor en 15.4 y 14.3% para FASW y FASL, respectivamente que para CaHMB administrado en capsulas (p <0.001). A pesar del incremento pico significativo de HMB en plasma y AUC, las perdidas urinarias de HMB no fueron significativamente mayores para los tratamientos con gel de acido libre; las perdidas urinarias de HMB fueron 14.7±2.0, 17.8±2.9 y 17.2±2.5% de la dosificacion inicial perdida para CaHMB, FASW y FASL, respectivamente. Hubo un incremento de aproximadamente 25% en el aclaramiento de HMB con la forma de gel de acido libre en comparacion con la forma CaHMB (P <0.003).
En la Tabla 6 se muestran las qmmicas sangurneas medidas durante el estudio 2 y la hematologfa hematica medida en el estudio 2 se muestra en la Tabla 7. El analisis estadfstico del cambio en los parametros durante el penodo de medicion de 24 h no mostro cambios estadfsticos significativos (p <0.05) para cualquiera de los valores de la qmmica o hematologfa medidos. Hubo una fuerte tendencia a la diferencia con el cloruro (p <0.06). FASL mostro un mayor incremento durante el penodo en comparacion con FASW; sin embargo, ni FASW ni FASL fue significativamente diferente de CaHMB. Tambien se observo una tendencia con el sodio donde FASW mostro un incremento mayor durante el penodo de medicion que FASW o CaHMB (p <0.07). Las medias para el cloruro y el sodio durante el penodo del estudio estaban bien dentro de valores normales.
Discusion
5
10
15
20
25
30
35
Es claro a partir de los presentes estudios que la administracion oral o sublingual de HMB en forma de gel de acido libre dio como resultado incrementos mas rapidos y sostenidos de HMB en plasma que cuando se comparo HMB administrado como la sal de calcio (CaHMB) en una capsula de gelatina dura. La administradon de gel de acido libre de HMB dio lugar a incrementos significativos (promedio + 14.8%) en el AUC para HMB en plasma sin ningun cambio mayor en la vida media de HMB en plasma o perdidas urinarias. Combinado esto dio como resultado una depuracion incrementada significativa de HMB y la utilizacion por los tejidos que fue un 25% mayor que la de la forma CaHMB. Los datos muestran la eficiencia mejorada de esta forma de suministro de HMB.
Los hallazgos de este estudio relacionados con la cinetica en plasma del suministro de CaHMB coinciden con los informados previamente por Vukovich et al. (52) Hay congruencia de los datos relacionados con los niveles pico en plasma, el tiempo hasta el pico y la vida media en plasma, se produjeron a pesar de las diferencias significativas en el modo de suministro de CaHMB Entrega de CaHMB (cuatro capsulas de 250 mg por Vukovich et al vs. 1 capsula de gramo en los presentes estudios). Curiosamente, el suministro de HMB como acido libre en forma de gel dio como resultado niveles pico mas rapidos (casi 90 minutos antes con el uso de la forma de acido libre), pero vidas medias similartes a pesar de que los niveles en plasma alcanzaron casi el doble de los obtenidos con la administradon oral de CaHMB. Varios estudios han apoyado el uso de HMB como suplemento nutricional durante el ejercicio. Se ha demostrado que HMB disminuye la protema muscular y la ruptura de membrana (22, 23, 26) y para potenciar la smtesis de protemas. (10) Por lo tanto, sena ventajoso tener altos niveles de HMB en plasma durante el penodo de ejercicio, y tener la retencion de HMB tan buena como o incluso mejor que la informada anteriormente (26; 29; 52). En este sentido, la administradon oral de CaHMB necesitana administrarse al menos 2 horas antes de cualquier sesion estresante seria de ejercicio, mientras que el gel de acido libre de HMB puede administrarse antes de la sesion de ejercicio y tener un efecto casi inmediato.
El suministro de la forma de acido libre de HMB tambien se asocio con retencion significativamente mayor de HMB. La administradon de la forma de gel de acido libre dio como resultado un incremento significativo en AUC sin incrementar significativamente la excrecion urinaria lo que indicana una mayor retencion y utilizacion de HMB por los tejidos en comparacion con la forma de CaHMB. La cantidad estimada de HMB retenida fue 25% mayor con el gel de acido HMB en comparacion con la forma de CaHMB basada en la eliminacion de plasma. Estudios previos de Vukovich et al demostraron que el suministro oral de 3 gramos de CaHMB dio como resultado niveles pico en plasma 3 veces superiores a los obtenidos con una dosis de 1 gramo (52). Nissen et al demostraron una respuesta dependiente de la dosis a la administradon oral de CaHMB dada dos veces al dfa a bien sea 1.5 o 3 gramos por dfa. Se demostro que la dosis optima de CaHMB es de 3.0 gramos por dfa, lo que resulta en una disminucion de la liberacion de creatina quinasa (CK), un indicador de dano muscular y 3-metilhistina, un indicador de la ruptura de las protemas (26). Hallazgos similares fueron informados por Gallagher quien tambien mostro que la administracion diaria de 6 gramos por dfa sena mas beneficiosa que 3 gramos por dfa (14). En conjunto, los estudios anteriores indican un beneficio de tener mas HMB disponible para los musculos durante el ejercicio.
El suministro de HMB por gel de acido libre da como resultado un pico mas rapido y mayor en los niveles en sangre de HMB, asf como niveles igualmente sostenidos cuando se compara con CaHMB administrado en una capsula. Esta forma de suministro es igualmente segura como las que se encuentran actualmente y previamente (15; 25) con la administracion oral de CaHMB.
Tabla 1. Descriptor de sujetos Tratamiento
- Capsula de
- Gel de acido Gel de
- CaHMB
- HMB Tragar acido HMB Sublingual
- Estudio 1
- Genero, masculino/femenino
- 4/4 4/4 4/4
- Edad, Peso corporal y, kg
- 23.8±±1.3 23.8±1.3 23.8±1.3
- Todos
- 68.5±3.9 68.5±3.8 68.6±4.0
- Mujeres
- 63.2±4.5 63.5±4.5 63.5±4.9
- Hombres
- 73.7±5.6 73.5±5.6 73.8±5.9
Estudio 2
- Genero, masculino/femenino
- 4/4 4/4 4/4
- Edad, Peso corporal y, kg
- 22.4±1.0 22.4±1.0 22.4±1.0
- Todos
- 72.0±4.2 72.4±4.1 72.3±4.1
- Mujeres
- 66.8±3.2 67.4±3.3 67.0±3.5
- Hombres
- 77.2±7.2 77.4±7.2 77.7±6.9
Tabla 2. Estudio 1 de Area Bajo la Curva, concentracion pico (Cpico) y tiempo para alcanzar la concentracion pico
(tpico). Estudio 1 Tratamiento1 2
- CaHMB Gel de acido libre Gel de acido Valor p
- Tragar libre
- Sublingual
- Cpico, nmol/mL
- 131.2±10.1 259.1±23.9 231.2±21.0 0.0001
- tpico, min
- 121.9±15.6 33.1±4.6 36.3±1.3 0.0001
- AUC, nmol/180 min
- 13,997±1,534 27,532±1,742 26,778±1,980 0.0001
1Media±SEM.
2Valor P para diferencias de tratamiento.
5
CaHMB Gel de acido libre Tragar Gel de acido libre Sublingual Valor p2
- Antes Despues % de cambio Antes Despues % de cambio Antes Despues % de cambio
- Glucosa, mg/dL
- 72.6 ±1.6 76.4 ±3.2 6 5.2% 70.5±1.7 73.3±4.1 3.9% 74.1±1.7 77.4±2.5 4.4%
- Acido urico, mg/dL
- 4.5±0.3 4.5±0.4 -1.4% 4.9±0.4 4.9±0.4 0.8% 4.0±0.4 4.0±0.5 -2.2%
- Nitrogeno urico en sangre, mg/dL
- 12.1 ±1.0 11.3+0.9 -7.2 % 15.4±1.6 14.4±1.5 -6.5% 14.4±0.8 12.9±0.8 -10.4%
- Creatinine, mg/dL
- 0.9±0.1 0.9±0.1 0.5% 1.0±0.1 0.9±0.1 -4.7% 1.0±0.1 1.0±0.04 -1.5%
- Sodio, mEq/L
- 139.1±0.5 139.4±0.8 0.2% 138.5±1.1 138.3±0.9 -0.2% 139.3±0.8 137.8±0.9 -1.1 %
- Potasio, mEq/L
- 4.1 ±0.1 4.7±0.2 13.4% 4.2±0.1 4.6±0.3 11.4% 4.0±0.03 4.5±0.1 10.6%
- Cloruro, mEq/L
- 103.3±0.6 103.1±0.7 -0.1% 103.6±0.8 103.3±0.5 -0.4% 102.9±0.6 102.4±1.1 -0.5%
- CO2, mEq/L
- 23.4±0.6 24.8±0.5 5.9% 22.4±0.7 24.3±0.5 8.1% 24.0±0.5 24.3±0.6 1.0%
- Fosforo. mg/dL
- 3.9±0.2 3.5±0.3 -10.8% 4.0±0.1 3.4±0.1 -15.6% 4.1±0.05 3.5±0.2 -13.2%
- Protefna, g/dL
- 6.3±0.2 6.5±0.3 3.2 % 6.2±0.2 6.3±0.2 1.4% 6.3±0.2 6.4±0.2 1.6%
- Albumina, g/dL
- 4.0±0.1 4.1±0.1 0.3% 4.0±0.2 4.1±0.2 1.9% 4.1 ±0.1 4.1±0.2 1.5%
- Globulina, g/dL
- 2.3±0.2 2.5±0.2 8.2% 2.2±0.1 2.2±0.1 0.6% 2.3±0.2 2.3±0.1 1.6%
- Relacion2 A:G
- 1.8±0.1 1.7±0.1 -8.9% 1.9±0.1 1.9±0.1 0.0% 1.9±0.1 1.8±0.1 -2.0%
- Bilirrubina Total, mg/dL
- 0.5±0.07 0.5±0.08 7.9 % 0.4±0.05 0.5±0.07 23.3% 0.4±0.05 0.5±0.05 22.6%
- Bilirrubina Directa, mg/dL
- 0.1±0.02 0.1±0.01 5.8% 0.1±0.01 0.1±0.01 7.9% 0.1±0.01 0.1±0.01 8.6%
- Alcalina Fosfatasa, IU/L
- 66.5±6.5 68.4±8.4 2.8% 63.9±5.8 64.4±6.7 0.8% 66.0±6.3 66.8±6.8 1.1%
- Lactato Deshidrogenasa, IU/L
- 160.9±9.5 165.6±10.7 3.0% 168.8±10.4 166.3±11.1 -1.5% 164.8±12.5 167.3±12.2 1.5%
- Aspartato Aminotransferasa, IU/L
- 21.4±1.5 22.4±1.8 4.7 % 24.0±2.2 23.1±2.0 -3.6% 28.0±7.9 28.3±8.2 0.9%
- Alanina Aminotransferasa, IU/L
- 14.1 ±1.5 15.6±2.0 10.6% 15.9±1.5 15.6±1.3 -1.6% 17.4±2.7 17.3+2.7 -0.7%
- Gamma-glutamil
- 13.8±0.9 13.1±0.9 -4.5 % 14.4±1.6 13.5±1.1 -6.1 % 13.3±1.2 13.4±1.2 0.9%
- Capacidad de enlazamiento a hierro, mg/dL
- 330.4±32.9 342.8±35.9 3.7 % 328.6±31.0 333.4±35.2 1.4% 328.0±32.8 339.5±30.8 3.5%
- UIBC, mg/dL
- 247.1±45.0 249.8±47.7 1.1% 243.1 ±47.4 237.1±49.2 -2.5% 244.8±42.3 244.9±39.5 0.1%
- Hierro, mg/dL
- 83.3±16.7 93.0±16.8 11.7% 85.5±19.2 96.3±17.3 12.6% 83.3±16.4 94.6±16.6 13.7%
- saturation de hierro, %
- 29.9±9.5 31.1±8.9 4.2 % 30.6±9.4 33.5±8.4 9.4% 29.1±9.0 30.9±8.5 6.0%
- Colesterol Total, mg/dL
- 153.4±9.1 153.9±9.7 0.3% 153.5±5.3 153.3±5.6 -0.2% 154.4±6.9 155.5±5.8 0.7%
- Trigliceridos, mg/dL
- 80.4±11.6 71.6± 11.2 -10.9% 91.3±17.0 87.5±14.8 -4.1% 91.8±16.1 83.8±15.8 -8.7%
- HDL, mg/dL
- 51.3±3.2 53.1±3.8 3.7 % 46.9±3.4 48.5±3.7 3.5% 48.6±4.6 49.3±4.3 1.3%
- LDL, mg/dL
- 86.1±5.3 8±.5±5.7 0.4% 88.4±3.0 85.6±4.1 -3.1 % 87.5±5.7 89.4±4.9 2.1%
- Relacion de colesterol
- 3.0±0.1 3.0±0.1 -2.5 % 3.4±0.2 3.3±0.3 -3.3% 3.3±0.2 3.3±0.2 -0.4%
1 Medial Error estandar de la media
2Valor P para el efecto de tratamiento de la diferencia en los valores de inicio y finalizacion indicados por % de cambio para cada tratamiento.
Claims (16)
- 5101520253035Reivindicaciones1. Una composicion que comprende acido beta-hidroxi-beta-metilbutmco (HMB) en forma de acido libre (acido HMB) para uso en la mejora de la efectividad de HMB tras la administracion, en comparacion con la administracion de una dosificacion similar de una composicion HMB de sal de calcio en la disminucion del dano muscular en el musculo sometido a estres, la disminucion del dano muscular en el musculo sometido a dano, mejorando la respuesta inmune de una persona o disminuyendo la emaciacion asociada a la enfermedad.
- 2. Una composicion para uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde el acido HMB se formula como un gel o un lfquido.
- 3. Una composicion de acuerdo con la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2 en forma de una composicion oral.
- 4. Una composicion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en forma de una composicion sublingual.
- 5. Una composicion para uso de acuerdo con cualquier reivindicacion precedente, en donde el acido HMB esta presente en una cantidad de 0.5 gramos a 30 gramos.
- 6. Una composicion para uso de acuerdo con la reivindicacion 5, en donde el acido HMB se administra una vez por penodo de veinticuatro horas.
- 7. Una composicion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el acido HMB se administra en una cantidad de 0.01 a 0.2 gramos de acido HMB por kilogramo de peso corporal por veinticuatro horas.
- 8. Un metodo no terapeutico para mejorar la retencion de nitrogeno, mejorar el ahorro de protemas, mejorar la masa corporal magra, mejorar la funcion muscular, mejorar el rendimiento muscular, mejorar el perfil lipfdico de una persona o mejorar el estado emocional de una persona, incluyendo administrar acido beta-hidroxi-beta metilbutmco) en forma de acido libre (acido HMB)
- 9. Un metodo de acuerdo con la reivindicacion 8, en donde el acido HMB se formula como un gel o un lfquido.
- 10. Un metodo de acuerdo con la reivindicacion 8 o la reivindicacion 9, en donde el acido HMB esta en forma de una composicion oral o sublingual.
- 11. Un metodo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, en donde el acido HMB esta presente en una cantidad de 0.5 gramos a 30 gramos.
- 12. Un metodo de acuerdo con la reivindicacion 11, en donde el acido HMB se administra una vez por penodo de veinticuatro horas.
- 13. Un metodo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 12, en donde el acido HMB se administra en una cantidad de 0.01 a 0.2 gramos de acido HMB por kilogramo de peso corporal por veinticuatro horas.
- 14. Una composicion que comprende acido beta-hidroxi-beta-metilbutmco (HMB) en forma de acido libre (acido HMB) como una formulacion en gel.
- 15. Una composicion que comprende acido beta-hidroxi-beta-metilbutmco (HMB) en forma de acido libre (acido HMB) como una formulacion lfquida
- 16. Una composicion de acuerdo con la reivindicacion 14 o 15 en forma de una composicion oral o una composicion sublingual.
imagen1 2000LDH1500100 qCPK >500Tiempo relacionado con sesion de ejercicio, hFIG. IFuerzaS'r ^40:_>CTi$1 MialgiaTiempo relacionado con sesion de ejercicio, hFIG. 2HMB mmol\mL en plasmaimagen2 30 60 90 120Tiempo, min150180FIG. 3A) Concentration PicoB) Tiempo para Concentracion Picoimagen3 - .
- 1
CaHMB FASW FASLCaHMB FASWFIG. 4HMB nrnoI\mL en plasmaimagen4 200400600 800 Time,min1000 1200 1400FIG. 5A) Concentracion PicoB) Tiempo para Concentracion Picoimagen5 CaHWE FASW FASLCaHMB FASWFIG. 6imagen6 1 HMB lelemdoS HuB unnanaCbHMBFAS1NFAS LhlG. 730 min despues de primera dosisEjercicio agudo flexor de rodillaTiefnpo, hDosmcacion de tratamiento 3 veces por dia con placebo apropiado para cegarLas muestras de sangre y onna se tomaron a 0, 24, 48, 72 y 96 hHG.Simagen7 450 1"250T lempo, hfin 9 Cambio de creatmina fosfoquinasa en suero (CPK) despues de ura sesion deejercicio excentnco. — ■ — placebo, -A- HMB de calcio pro-, -X- gel de acido libre de HMBpre-, HMB de calcio pre- y post ejercicio. andgel de acido libre de HMB Pre_ y P01*1ejercicio. * P < 0.03 contrasts con todos los otros tratamientos; ** p < 0.005 contrasto con todos losotros tratamientos y P < 0.06 contrasto con CaHMB solo y Placebo solo
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US28785709P | 2009-12-18 | 2009-12-18 | |
| US287857P | 2009-12-18 | ||
| PCT/US2010/061367 WO2011075741A1 (en) | 2009-12-18 | 2010-12-20 | Improved method of administering beta-hydroxy-beta-methylbutyrate (hmb) |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2608483T3 true ES2608483T3 (es) | 2017-04-11 |
Family
ID=44167737
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES10838355.5T Active ES2608483T3 (es) | 2009-12-18 | 2010-12-20 | Método mejorado de administración de beta-hidroxi-beta-metilbutirato (HMB) |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20120053240A1 (es) |
| EP (1) | EP2512236B1 (es) |
| JP (2) | JP6077857B2 (es) |
| CN (1) | CN102762097B (es) |
| CA (1) | CA2784836C (es) |
| DK (1) | DK2512236T3 (es) |
| ES (1) | ES2608483T3 (es) |
| HU (1) | HUE032486T2 (es) |
| PL (1) | PL2512236T3 (es) |
| PT (1) | PT2512236T (es) |
| WO (1) | WO2011075741A1 (es) |
Families Citing this family (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108114285A (zh) * | 2011-07-15 | 2018-06-05 | 纽斯尔特科学公司 | 用于调节代谢途径的组合物和方法 |
| PL3733171T3 (pl) * | 2012-09-10 | 2024-03-18 | Metabolic Technologies, LLC | Kompozycje zawierające hmb i atp oraz ich zastosowanie |
| JP2016513701A (ja) | 2013-03-14 | 2016-05-16 | アボット・ラボラトリーズＡｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ | 長期身体不活動に関連するインスリン抵抗性の治療 |
| EP2993994A4 (en) * | 2013-03-14 | 2016-11-23 | Metabolic Technologies Inc | LIQUIDS AND FOODS WITH BETA-HYDROXY-BETA-METHYLBUTYRATE (HMB) IN A FREE ACID FORM |
| US20140272000A1 (en) * | 2013-03-14 | 2014-09-18 | Metabolic Technologies, Inc. | Liquids and Foodstuffs Containing beta-hydroxy-beta-methylbutyrate (HMB) in the Free Acid Form and Methods of Manufacturing or Producing the Same |
| WO2014144048A1 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Abbott Laboratories | Nutritional compositions including calcium beta-hydroxy-beta-methylbutyrate, casein phosphopeptide, and protein |
| US20150057350A1 (en) * | 2013-08-23 | 2015-02-26 | Abbott Laboratories | Fibrosis biomarkers and methods of using same |
| EP3082778B1 (en) * | 2013-12-18 | 2019-04-03 | Capsugel Belgium NV | Stable liquid filled hard capsule comprising beta-hydroxy-beta-methylbutyric acid |
| WO2015105981A2 (en) * | 2014-01-09 | 2015-07-16 | Abbott Laboratories | Conditional essentiality of hmb |
| US10293337B2 (en) | 2014-01-28 | 2019-05-21 | The Methodist Hospital | Single-cell pipette assembly comprising single-cell pipette handle and single-cell pipette tip |
| JP6309287B2 (ja) * | 2014-01-29 | 2018-04-11 | 協和発酵バイオ株式会社 | ３−ヒドロキシ−３−メチル酪酸カルシウム含有飲料 |
| JP6480964B2 (ja) * | 2014-03-14 | 2019-03-13 | メタボリック・テクノロジーズ，インコーポレーテッド | 遊離酸形のβ−ヒドロキシ−β−メチル酪酸（ＨＭＢ）を含有する液体及び食品ならびにその製造法 |
| US20160184248A1 (en) * | 2014-12-15 | 2016-06-30 | University Of Central Florida Research Foundation Inc. | Compositions and methods of use of -hydroxy-methylbutyrate (hmb) resulting in an acute endocrine response |
| PL3302704T3 (pl) * | 2015-06-01 | 2023-05-22 | Metabolic Technologies, LLC | Kompozycje i sposoby zastosowania beta-hydroksy-beta-metylomaślanu (hmb) do zmniejszania masy tłuszczowej |
| US12208073B2 (en) | 2015-09-16 | 2025-01-28 | Metabolic Technologies, LLC | Compositions and methods of use of beta-hydroxy-beta-methylbutyrate (HMB) for enhancing recovery from soft tissue trauma |
| PT3349745T (pt) * | 2015-09-16 | 2024-03-18 | Metabolic Tech Inc | Composições e métodos de utilização de beta-hidroxi-beta metilbutirato (hmb) para melhorar a recuperação de traumatismos de tecidos moles |
| EP3373740B9 (en) | 2015-11-10 | 2021-07-21 | Metabolic Technologies, Inc. | Compositions and methods of use of -hydroxy- -methylbutyrate (hmb) as an animal feed additive |
| WO2017123922A1 (en) * | 2016-01-13 | 2017-07-20 | Metabolic Technologies, Inc. | COMPOSITIONS AND METHODS OF USE OF β-HYDROXY-β-METHYLBUTYRATE (HMB) FOR JOINT STABILITY |
| JP2019506393A (ja) | 2016-01-21 | 2019-03-07 | メタボリック・テクノロジーズ，インコーポレーテッド | オートファジーおよびリポファジーを調節するためのβ−ヒドロキシ−β−メチルブチレート（ＨＭＢ）の組成物および使用方法 |
| US11103470B2 (en) | 2017-11-22 | 2021-08-31 | Axcess Global Sciences, Llc | Non-racemic beta-hydroxybutyrate compounds and compositions enriched with the R-enantiomer and methods of use |
| US11241403B2 (en) | 2016-03-11 | 2022-02-08 | Axcess Global Sciences, Llc | Beta-hydroxybutyrate mixed salt compositions and methods of use |
| US11806324B2 (en) | 2018-04-18 | 2023-11-07 | Axcess Global Sciences, Llc | Beta-hydroxybutyric acid compositions and methods for oral delivery of ketone bodies |
| US10925843B2 (en) | 2018-04-18 | 2021-02-23 | Axcess Global Sciences, Llc | Compositions and methods for keto stacking with beta-hydroxybutyrate and acetoacetate |
| US12109182B2 (en) | 2016-04-19 | 2024-10-08 | Axcess Global Sciences, Llc | Administration of R-beta-hydroxybutyrate and related compounds in humans |
| WO2017205673A1 (en) | 2016-05-25 | 2017-11-30 | TSI Group Ltd. | Stabilization of beta-hydroxyisovaleric acid formulations in soft gel capsules |
| US10588877B2 (en) | 2016-07-21 | 2020-03-17 | Savind, Inc. | Compositions comprising β-hydroxybutyric acid and salt, and methods of using the same |
| US20200276143A1 (en) * | 2016-10-21 | 2020-09-03 | Metabolic Technologies, Inc. | Compositions and methods of use of beta-hydroxy-beta-methylbutyrate (hmb) and probiotics |
| WO2018075867A1 (en) | 2016-10-21 | 2018-04-26 | Metabolic Technologies, Inc. | COMPOSITIONS AND METHODS OF USE OF β-HYDROXY-β-METHYLBUTYRATE (HMB) AND PROBIOTICS |
| JP7022420B2 (ja) * | 2017-06-30 | 2022-02-18 | 株式会社東洋新薬 | 経口組成物 |
| US12090129B2 (en) | 2017-11-22 | 2024-09-17 | Axcess Global Sciences, Llc | Non-racemic beta-hydroxybutyrate compounds and compositions enriched with the R-enantiomer and methods of use |
| US11202769B2 (en) | 2017-11-22 | 2021-12-21 | Axcess Global Sciences, Llc | Ketone body esters of s-beta-hydroxybutyrate and/or s-1,3-butanediol for modifying metabolic function |
| US12329734B2 (en) | 2017-12-19 | 2025-06-17 | Axcess Global Sciences, Llc | Use of S-beta-hydroxybutyrate compounds for induction and maintenance of flow |
| US11944598B2 (en) | 2017-12-19 | 2024-04-02 | Axcess Global Sciences, Llc | Compositions containing s-beta-hydroxybutyrate or non-racemic mixtures enriched with the s-enatiomer |
| WO2019136249A1 (en) * | 2018-01-05 | 2019-07-11 | Texas Tech University Office of Research Commercialization | COMPOSITIONS AND METHODS OF USE OF β-HYDROXY-β-METHYLBUTYRATE (HMB) ASSOSIATED WITH INTERMITTENT FASTING |
| US11419836B2 (en) | 2019-02-13 | 2022-08-23 | Axcess Global Sciences, Llc | Racemic and near racemic beta-hydroxybutyrate mixed salt-acid compositions |
| US10888576B2 (en) | 2018-10-08 | 2021-01-12 | Metabolic Technologies, Inc. | Composition of HMB and ATP and methods of use |
| US12167993B2 (en) | 2019-06-21 | 2024-12-17 | Axcess Global Sciences, Llc | Non-vasoconstricting energy-promoting compositions containing ketone bodies |
| US11969430B1 (en) | 2023-03-10 | 2024-04-30 | Axcess Global Sciences, Llc | Compositions containing paraxanthine and beta-hydroxybutyrate or precursor for increasing neurological and physiological performance |
| US11950616B2 (en) | 2019-06-21 | 2024-04-09 | Axcess Global Sciences, Llc | Non-vasoconstricting energy-promoting compositions containing ketone bodies |
| US12186297B2 (en) | 2020-08-26 | 2025-01-07 | Axcess Global Sciences, Llc | Compositions and methods for increasing lean-to-fat mass ratio |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4857552A (en) * | 1988-06-08 | 1989-08-15 | E. I. Du Pont De Nemours And Co. | Stable pharmaceutical composition |
| US5028440A (en) * | 1990-01-30 | 1991-07-02 | Iowa State University Research Foundation, Inc. | Method of raising meat producing animals to increase lean tissue development |
| US5087472A (en) * | 1990-01-30 | 1992-02-11 | Iowa State University Research Foundation, Inc. | Feed compositions for domestics animals containing hydroxymethylbutyrate |
| US4992470A (en) * | 1990-02-08 | 1991-02-12 | Iowa State University Research Foundation, Inc. | Method of enhancing immune response of mammals |
| US5348979A (en) * | 1992-12-23 | 1994-09-20 | Iowa State University Research Foundation Inc. | Method of promoting nitrogen retention in humans |
| US6103764A (en) * | 1997-11-07 | 2000-08-15 | Iowa State University Research Foundation, Inc. | Method for increasing the aerobic capacity of muscle |
| US6031000A (en) * | 1998-06-23 | 2000-02-29 | Iowa State University Research Foundation, Inc. | Composition comprising β-hydroxy-β-methylbutyric acid and at least one amino acid and methods of use |
| US20010008641A1 (en) * | 1998-11-25 | 2001-07-19 | R. Douglas Krotzer | Nutritionally active composition for bodybuilding |
| ATE451928T1 (de) * | 2001-08-31 | 2010-01-15 | Univ Rutgers | Verfahren zur behandlung von krankheiten mit pflanzenextrakten |
| DE10215007A1 (de) * | 2002-04-05 | 2003-10-16 | Degussa Bioactives Deutschland | Verwendung von Kreatinpyruvat zur Steigerung der Ausdauer bei hochintensiven körperlichen Intervallbelastungen |
| US20040220266A1 (en) * | 2002-09-09 | 2004-11-04 | Wiley David B. | Composition and method for enhancing the bioavailability of calcium and magnesium in dietary supplements and food additives |
| WO2005096846A1 (en) * | 2004-03-11 | 2005-10-20 | Wiley Organics, Inc. | Composition and method for enhancing the bioavailability of calcium and magnesium in dietary supplements and food additives |
| US20050215640A1 (en) * | 2004-03-26 | 2005-09-29 | Baxter Jeffrey H | HMB compositions and uses thereof |
| US20080317886A1 (en) * | 2005-11-03 | 2008-12-25 | Sparkman Dennis R | Compositions for Preventing and Reducing Delayed Onset Muscle Soreness |
| US8815280B2 (en) * | 2008-12-09 | 2014-08-26 | Metabolic Technologies, Inc. | Nutritional intervention for improving muscular function and strength |
| JP2009155336A (ja) * | 2009-03-31 | 2009-07-16 | Tsujido Chemical Corp | 治療剤 |
-
2010
- 2010-12-20 EP EP10838355.5A patent/EP2512236B1/en active Active
- 2010-12-20 PT PT108383555T patent/PT2512236T/pt unknown
- 2010-12-20 ES ES10838355.5T patent/ES2608483T3/es active Active
- 2010-12-20 HU HUE10838355A patent/HUE032486T2/en unknown
- 2010-12-20 DK DK10838355.5T patent/DK2512236T3/en active
- 2010-12-20 WO PCT/US2010/061367 patent/WO2011075741A1/en active Application Filing
- 2010-12-20 PL PL10838355T patent/PL2512236T3/pl unknown
- 2010-12-20 CA CA2784836A patent/CA2784836C/en active Active
- 2010-12-20 US US12/973,803 patent/US20120053240A1/en not_active Abandoned
- 2010-12-20 CN CN201080064031.3A patent/CN102762097B/zh active Active
- 2010-12-20 JP JP2012544948A patent/JP6077857B2/ja active Active
-
2015
- 2015-09-25 JP JP2015188107A patent/JP2016026181A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2013515009A (ja) | 2013-05-02 |
| WO2011075741A1 (en) | 2011-06-23 |
| PL2512236T3 (pl) | 2017-06-30 |
| PT2512236T (pt) | 2016-12-29 |
| EP2512236A1 (en) | 2012-10-24 |
| HUE032486T2 (en) | 2018-05-02 |
| US20120053240A1 (en) | 2012-03-01 |
| DK2512236T3 (en) | 2017-01-16 |
| CN102762097B (zh) | 2015-06-17 |
| CA2784836C (en) | 2019-08-20 |
| CN102762097A (zh) | 2012-10-31 |
| JP6077857B2 (ja) | 2017-02-08 |
| JP2016026181A (ja) | 2016-02-12 |
| EP2512236B1 (en) | 2016-10-19 |
| CA2784836A1 (en) | 2011-06-23 |
| EP2512236A4 (en) | 2013-06-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2608483T3 (es) | Método mejorado de administración de beta-hidroxi-beta-metilbutirato (HMB) | |
| JP5064609B2 (ja) | β−ヒドロキシ−β−メチル酪酸および少なくとも１つのアミノ酸を含む組成物および使用法 | |
| JP2925326B2 (ja) | ヒトの窒素保持の促進方法 | |
| EP2976073A1 (en) | Compositions and methods for producing elevated and sustained ketosis | |
| ES2621002T3 (es) | Producto dietético destinado a la prevención del riesgo cardiometabólico | |
| WO2004073706A1 (ja) | リバビリン／インターフェロン併用療法の副作用軽減剤 | |
| EP3290034A1 (en) | Use of trimethazine in preparation of drugs for preventing and treating liver diseases | |
| WO2008122190A1 (fr) | Composition comprenant de la l-carnitine ou ses dérivés et son utilisation | |
| EP3115047B1 (en) | Debility preventative | |
| JP4419390B2 (ja) | 炎症性疾患治療予防剤 | |
| WO2002100193A1 (en) | Body temperature-raising agent of amino acids for eating or drinking and for medical use | |
| JP5067160B2 (ja) | 肝癌発生・進展抑制剤 | |
| JP5555401B2 (ja) | Ｃ型肝炎ウイルス陽性ヒト肝硬変患者用肝癌発生・進展抑制剤 | |
| KR20160048812A (ko) | 숙면 촉진, 운동 및 스트레스 회복 증진 및 면역 시스템 강화용의 아미노산을 포함하는 맛이 좋은 액상 제형 식품 보충제 | |
| JP2006516030A (ja) | Ｃｏｐｄ及びその他の疾患に罹患した患者の状態を改善するための組成物及び方法 | |
| JP2003055215A (ja) | 肝線維化抑制剤 | |
| WO2004096207A1 (ja) | 体温低下抑制剤 | |
| WO2004047565A1 (ja) | 体温上昇性アミノ酸含有飲食品用又は医療用の剤 | |
| HK1170632B (en) | Improved method of administering beta-hydroxy-beta-methylbutyrate (hmb) | |
| HK1170632A (en) | Improved method of administering beta-hydroxy-beta-methylbutyrate (hmb) | |
| Braverman | The Healing Nutrients Within (Volume 2 of 2)(EasyRead Large Bold Edition) | |
| JP2011093861A (ja) | 急性肝機能障害の予防、治療剤 | |
| EA011489B1 (ru) | Средство для лечения простудных заболеваний |